CN1083813A - 含鸟嘌呤的抗病毒剂的制备方法及用于此法中的嘌呤盐 - Google Patents

含鸟嘌呤的抗病毒剂的制备方法及用于此法中的嘌呤盐 Download PDF

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Abstract

将嘌呤盐与式Z1-X化合物反应，产生I式的嘌 呤。
其中X为一离去基团，Z1是糖代用品Z的被保 护形式。还公开了数条合成路线将该中间体转变为 II式的抗病毒剂。

Description

在糖代用品上具有鸟嘌泠取代基的抗病毒剂是已知的。例如，下式所代表的化合物
即[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，就是一种抗病毒剂，它对1型和2型单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、人类巨细胞病毒、半痘病毒、鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒具有抗病毒活性。美国专利5，064，961号和5，153，352号以及欧洲专利申请358，154号公开了这种抗病毒剂的制备方法。
欧洲专利申请55，239号和458，363号公开了2-氨基-6-苄氧嘌呤的四丁基铵盐。
本发明涉及下式（Ⅰ）的抗病毒化合物的制备方法
Figure 931080177_IMG30
其中Z为一糖类代用品。所述方法是通过将下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG31
与式（Ⅲ）化合物Z1-X反应，生成式Ⅳ的嘌呤
Figure 931080177_IMG32
其中，X为一离去基团;Z1为糖代用品Z的保护形式;Y1为碘、溴或氯;R1、R2、R3和R4各自分别为C1-10直链或支链烷基，或被取代的C1-10直链或支链烷基。然后再将式Ⅳ化合物转变成式Ⅰ的抗病毒剂。
本发明的优选方法中，式Ⅰ的抗病毒剂是[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，它的制备是将式Ⅱ的嘌呤盐与式Ⅴ的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应
Figure 931080177_IMG33
其中的“Prot”为羟基保护基。这一反应生成式Ⅵ的环丁基嘌呤
Figure 931080177_IMG34
然后再将其转变为抗病毒剂[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）-环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。
式Ⅴ的双（2，3-保护的羟甲基）-环丁烷具有光学活性，画出取代基X的相对立体化学式以表明离去基团X对于邻位的被保护的羟甲基是顺式的，而两个被保护的羟甲基则互为反式。
本发明也涉及式Ⅰ的新的嘌呤盐。
“烷基”一词指的是C1-10的直链和支链基团。“取代的烷基”则指具有一个、二个或三个（优选是一个）取代基的C1-10烷基，所述取代基选自C1-6烷氧基和芳基。“芳基”一词指的是苯基和具有一个、两个或三个（优选是一个）取代基的苯基，这些取代基选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，氯、溴、碘和氟。
糖类代用品Z包括环化的和无环的部分，当用一个鸟嘌呤部分取代时，这些部分具有抗病毒活性。适用的Z基团包括：
Figure 931080177_IMG35
Figure 931080177_IMG36
Z1代表Z部分，其中羟基被保护。适用的羟基保护基团包括：有位阻的甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、（三苯甲基）二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基;苄基和取代的苄基，如对甲氧基苄基;式
Figure 931080177_IMG37
的酰基，其中R5为C1-6的直链或支链烷基、或苯基，特别是乙酰基或苯甲酰基;三苯甲基和取代的三苯甲基，如4-一单甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基。
式Ⅲ化合物中的X为一离去基团：如氯、溴、碘;或芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基;或烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基;或取代的烷基磺酰氧基;优选全氟代烷磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基如对硝基苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基。
式Ⅲ化合物是按已知的方法或按下述方法制备的。例如，式Ⅴ的双（2，3-保护的羟甲基）-环丁烷可按Bisacchi等在美国专利5，064，961号中所述的方法制备。例如，当X为一个全氟代烷磺酰氧基（如三氟甲基磺酰氧基）时，在有碱（如吡啶或三乙胺，优选吡啶）存在的条件下，在一种惰性溶剂（如二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷）中使全氟代烷磺酸酐（如三氟甲磺酸酐）与下式的二保护的2，3-羟甲基环丁醇反应
Figure 931080177_IMG38
在从约-20℃到溶剂的沸点温度范围内反应均可进行，优选的反应温度为从约0℃到室温。
当X为一硝基取代的苯磺酰氧基（如对硝基苯磺酰氧基）时，将式Ⅶ的环丁醇与硝基取代的苯磺酰化剂（如对硝基苯磺酰氯）反应，反应在吡啶中或在含碱（如吡啶或三乙胺）的惰性溶剂（如二氯甲烷或氯仿）中进行。
当X为氟代磺酰氧基时，将式Ⅶ的环丁醇与氟代磺酸酐反应，反应在吡啶中或在一种含碱（如吡啶或三乙胺）的惰性溶剂（如二氯甲烷或氯仿）中进行。
Figure 931080177_IMG39
可由式Ⅷ或式Ⅸ所示的吡喃来制备。
例如，于吡啶中用对甲苯磺酰氯、或用甲磺酰氯和三乙胺、或三氟甲磺酸酐和吡啶处理式Ⅷ化合物，得到相应的式Ⅲ化合物，其中X分别为对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
或者，这些式Ⅲ化合物（其中X为对甲苯磺酰氧基）也可按已知的方法（参见[I.Galynker    et    al.，Tetrahedron    Letters，23，4461（1982）]，由式Ⅸ的异构体化合物来制备。例如，在有三苯膦和对甲苯磺酸锌存在下，用偶氮二羧酸二乙基或二异丙基酯处理式Ⅸ化合物生成式Ⅲ的化合物，其中X为对甲苯磺酰氧基。或者，这些式Ⅲ化合物（其中X为对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基）也可在有三乙胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙基或二异丙基酯存在下，在一种惰性溶剂（如甲苯、乙醚或二烷）中使式Ⅸ的化合物分别与对甲苯磺酸或甲磺酸反应来制备。
在一种惰性溶剂（如二甲基甲酰胺）中用甲基三苯氧基鏻卤化物或甲基三苯鏻卤化物（即氯、溴或碘）处理式Ⅸ化合物，可制备其中X为氯、溴或碘的那些式Ⅲ化合物。或者，这些X为氯、溴或碘的式Ⅲ化合物可按本专业已知的方法[例如：H.Loibner    et    al.，Helv.chim.Acta.，59，2100（1976）]，用三苯膦、偶氮二羧酸二乙基或二异丙基酯及一种卤化物源（如碘甲烷、溴甲烷或二氯甲烷），由式Ⅸ化合物来制备。
式Ⅷ和式Ⅸ化合物可从已知的式Ⅹ化合物来制备（参见M.Okabe    et    al.，Tetrahedron    Letters，30，2203（1989）;M.Kugelman    et    al.，J.Chem.Soc.Perkin    I，1113（1976）;式Ⅹ化合物的制备参见：B.Fraser-Reid    et    al.，J.Amer.Chem.Soc.，92，6661（1970）），略述如下：
Figure 931080177_IMG41
用本专业已知的各种羟基保护试剂处理式Ⅹ化合物生成式Ⅺ化合物。
式Ⅺ化合物（其中羟基保护基为乙酰基）也可通过直接使三-O-乙酰基-D-己烯糖，即
Figure 931080177_IMG42
还原而制得，参见N.Greenspoon    et    al.，J.Org.Chem.，53，3723（1988）。或者，也可在有Cu（I）Br和四（三苯膦）-钯（O）存在下，在一种对质子惰性的溶剂（如四氢呋喃和/或二甲氧基乙烷）中用硼氢化钠处理三-O-乙酰基-D-己烯糖而得到式Ⅺ的化合物。
用甲硼烷-四氢呋喃配合物使式Ⅺ的化合物硼氢化，再用碳酸氢钠水溶液和30%过氧化氢处理，生成式Ⅷ化合物和式Ⅸ异构体化合物的混合物，该混合物可用例如硅胶色谱法分离。
Zahler等在欧洲专利申请458，363号中给出了式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG43
Slusarchyk在欧洲专利申请352，013号中给出了下列式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG44
Zahler等在美国专利5，059，690号中给出了如下的式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG45
Ravenscroft在美国专利4，658，044号中给出了如下的式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG46
Borthwick等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，p.656-658中给出了如下的式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG47
Hanna等在J.Heterocyclic    Chem.，vol.25，p.1899-1903（1988）中给出了如下的式Ⅲ化合物
Figure 931080177_IMG48
同样，式Ⅲ的非环化合物参见下述文献：
Martin    et    al.，Nucleosides    &    Nucleotides，Vol.8，p.923-926（1989）;Bronson    et    al.，J.Med.Chem.，Vol.32.，p.1457-1463（1989）;Harden    et    al.，J.Med.Chem.，Vol.30，p    1636-1642（1987）    and    J.Med.Chem.，Vol.32，p.1738-1743（1989）;and    Kim    et    al.，J.Med.Chem.，Vol.33，p.1207-1213（1990）    and    J.Med.Chem.，Vol.33，p.1797-1800（1990）.
式Ⅱ的嘌呤盐系通过式Ⅻ的嘌呤化合物
Figure 931080177_IMG49
与式ⅩⅢ的化合物
Figure 931080177_IMG50
在一种溶剂（如乙醇或二氯甲烷和水）中反应，然后再从反应物中分离出盐。
式Ⅻ的嘌呤化合物（其中Y1为氯）有市售，或可通过已知方法制备。Y1为溴的式Ⅻ嘌呤化合物可按R.K.Robins等所述方法（J.Org.Chem.，27，98（1962））制备。Y1为碘的式Ⅻ化合物可通过Y1为氯的式Ⅻ化合物在约1℃下与含水氢碘酸反应而制备。
式ⅩⅢ化合物是本专业已知的，或有市售，或可通过已公开的方法制备。
式Ⅱ的嘌呤盐与式Ⅲ化合物的反应是在一种对质子惰性的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃之类）中进行的，反应温度从约-20℃到100℃，反应时间从约30分钟到约24小时，优选的反应时间为约1小时到约12小时。当X为一全氟代烷磺酰氧基（如三氟甲磺酰氧基）时，所用的溶剂最好是二氯甲烷，反应温度为约0℃到约30℃。当X为硝基取代的苯磺酰氧基（如对硝基苯磺酰氧基）时，所用溶剂优选乙腈，反应在约30℃到约90℃温度下进行。
通过有选择地除去Z1中的一个或多个羟基保护基并将Y1基变成6-氧代基团，可将所生成的式Ⅳ中间体转变成所希望的式Ⅰ的抗病毒剂。例如，当式Ⅳ化合物中的一个或几个羟基保护基为酰基时，用催化的甲醇钠在甲醇中处理，生成式ⅩⅣ化合物
同样，当式Ⅳ化合物中的一个或几个羟基保护基为有位阻的甲硅烷基时，用氟化物离子（如氟化四丁铵）处理，生成式ⅩⅣ的化合物;当式Ⅳ化合物中的一个或几个羟基保护基为苄基或取代的苄基时，用三氯化硼处理，生成式ⅩⅣ的化合物。将式ⅩⅣ化合物进行酸水解（如用热的盐酸水溶液），则得到所希望的式Ⅰ的抗病毒剂。
或者，将式Ⅳ的化合物（其中一个或几个羟基保护基为酰基、苄基或取代的苄基），用热的酸水溶液处理，则会有选择性地将Y1基转变成6-氧代基，产生式ⅩⅤ的化合物
Figure 931080177_IMG52
其中Z1中的一个或几个羟基被酰基、苄基或取代的苄基所保护。在这个反应中，当一个或几个保护基为酰基，且Y1为碘时，用热的含水乙酸处理式Ⅳ化合物，产生式ⅩⅤ的化合物。当一个或几个羟基保护基为苄基或取代的苄基，且Y1为氯、溴或碘时，用热的含水盐酸处理式Ⅳ化合物，生成式ⅩⅤ的化合物。然后可用上述方法或专业人员共知的方法将式ⅩⅤ化合物中的羟基保护基去掉，生成所希望的式Ⅰ抗病毒剂。例如，当一个或几个羟基保护基为酰基（如苯甲酰基）时，在甲醇中用含水氢氧化钠或甲醇钠处理，可生成所希望的最终产物。同样，当一个或几个羟基保护基为苄基或取代的苄基时，经氢解可给出所希望的产物。
在进一步的替代方法中，将式ⅩⅣ的化合物或羟基被保护的式Ⅳ化合物（其中的一个或几个羟基保护基为酰基）在回流的甲醇中用过量的甲醇钠处理，生成式ⅩⅥ的化合物。
Figure 931080177_IMG53
将式ⅩⅥ化合物解水解（如用热的盐酸水溶液），则生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒剂。
或者，将式Ⅳ化合物（其中的一个或几个羟基保护基为酰基）用热的氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）水溶液或一种酸（例如盐酸）处理后再加氢氢化钠或氢氧化钾并加热，即生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒剂。
本发明的方法最好利用式Ⅲ化合物，其中Z1-X为：
Figure 931080177_IMG55
Prot为乙酰基或苯甲酰基。
X为对硝基苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
用于本发明的制备方法中优选的式Ⅰ的嘌呤盐为下述化合物，其中：
Y1为氯或碘，特别是碘;
R1、R2、R3和R4各自为正丁基，或R1、R2和R3为乙基而R4为苄基。
这种优选的方法，特别是当Z1-X为
Figure 931080177_IMG56
可以在比以前所报道的制备式Ⅰ抗病毒剂的方法更温和的条件下，更短的时间内进行，而且收率也更高。
下列诸实施例用以说明本发明。
实施例1
[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）-环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
a）6-碘-9H-嘌呤-2-胺
将6-氯-9H-嘌呤-2-胺（5.0g.，29.5mmol）加到用冰浴冷却的47%的碘化氢中（61ml，12.2ml/g）。5小时后，加入61ml水，在冰浴中将混合物搅拌30分钟。将黄色的固体滤出，用水洗滤饼。将湿的滤饼放到一只烧杯中，并用水（30ml）将漏斗中的残渣也洗到烧杯里。加入7ml    6M的氢氧化钠，同时搅拌直到所有的固体都溶解（pH14）。将此溶液加到含3ml乙酸的30ml沸水中。将混合物煮开一小会儿，室温下搁置1小时。将产物滤出，水洗，真空干燥过夜，得到6.88g产物，其熔点约为240℃（分解）。
分析计算值：C5H4N5I·0.014 H2O：
C，22.99;H，1.55;N，26.81;I，48.57;
H2O，0.10
测定值：C，23.32;H，1.52;N，26.75;I，48.14;
H2O，0.09.
b）6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1-），三乙基-（苯甲基）铵（1∶1）盐
将氢氧化苯基三乙基铵（24.6ml，43.3mmol，40%（w/w）的甲醇液）加到6-碘-9H-嘌呤-2-胺（10.0g，38.3mmol）的无水乙醇（22ml）悬液中，搅拌直到几乎所有的悬浮物都溶解。再加0.4g    6-碘-9H-嘌呤-2-胺并将混合搅拌15分钟。将过量的6-碘-9H-嘌呤-2-胺滤去，用无水乙醇洗涤，使滤液蒸发直到冷凝器上不见任何乙醇为止。将残渣快速搅拌，同时即刻加入25ml乙酸乙酯。这样形成的溶液中有固体沉淀出来。在30分钟的时间内滴加另外175ml乙酸乙酯。沉淀完全后将混合物搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后生成15.16g所希望的盐产物，熔点：156-159℃（泡腾）。
分析计算值：C18H25N5I·0.065 H2O·0.02
原料：
C，47.39;H，5.54;N，18.63;I，28.22;
H2O，0.26
测定值：C，47.45;H，5.50;N，18.89;I，27.94;
H2O，0.26.
c）[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
于5分钟时间内将在4ml无水二氯甲烷中的4.02ml三氟甲烷磺酸酐（24.0mmol）滴加到[1S-（1α，2β，3α）]-3-羟基-1，2-环丁烷-二甲醇二苯甲酸酯（6.80g，20.0mmol）和吡啶（2.56ml，30.0mmol）在30ml二氯甲烷中的溶液中，以冰浴冷却。20分钟后用冰使反应停止，用二氯甲烷将反应物洗到一分液漏斗中，依次用冷水（2×30ml）、5%硫酸氢钠（30ml）和水（30ml）洗涤。每一次的水层都用几毫升二氯甲烷洗，并将有机相合并。二氯甲烷层用硫酸镁并搅拌5分钟干燥。将混合物过滤，用二氯甲烷将硫酸镁洗三次。二氯甲烷滤液的总量约为75ml（约0.25M三氟甲磺酸酯溶液）。
加入6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）三乙基（苯甲基）铵（1∶1）盐（10.49g，22.0mmol），将混悬液在室温下搅拌。6小时后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液蒸发。将残渣溶解在水（50ml）和乙酸乙酯（100ml）中。将水层分离，依次用水（3×50ml）、30%磷酸（2×10ml）、水（50ml）、5%碳酸氢钠水溶液（30ml）与盐水（20ml）的混合物和盐水（10ml）洗涤乙酸乙酯层。用硫酸镁使有机层干燥5分钟，加入10g木炭（Dacro，细筛）。将混合物搅拌15分钟，通过硅藻土过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗五次。将滤液蒸发，得泡沫状物（11.67g）。残渣于二氯甲烷（10ml）和无水乙醇（10ml）的混合液中蒸发，得固体。用无水乙醇（80ml，7ml/g泡沫物）在蒸汽浴上将此固体加热2分钟，将此混合物置于室温下3小时，过滤，用冷的95%乙醇洗两次。将此固体真空干燥过夜，得到8.07g所希望的产物。
[α]D＝-20.5°（c＝1，氯仿）.TLC（硅胶：乙酸乙酯，Rf＝0.65）.
元素分析计算值：C25H22IN5O4·0.06H2O·0.02
C2H5OH：
C，51.38;H，3.83;N，11.96;I，21.68;
H2O，0.18
实测值：C，51.19;H，3.77;N，11.89;I，21.86;
H2O，0.18.
d）[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
用注射器将甲醇钠溶液（5.3ml，3.9M，由钠/甲醇制备）加到[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（8.0g，13.7mmol）的甲醇（40ml）悬浮液中。将混合物回流1.5小时。用1N    HCl（10.1ml）中和此溶液使成pH7。将甲醇蒸发后得到含[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-基）1，2-环丁烷二甲醇的反应混合物。
用水（2×8ml）将此混合物洗到一只分液漏斗中，用浓HCl（3.6ml，43.9mmol）使之酸化到pH约为0.5。用二氯甲烷（3×15ml）洗涤此混合物以除去苯甲酸甲酯，将水层用旋转蒸发器蒸发几分钟以除去任何残留的二氯甲烷。在95℃油浴上将水层加热3小时，加入4N氢氧化钠10.6ml将pH调到7。结晶立即形成。将混合物慢慢地冷却到室温。在室温下留置过夜，将混合物在0℃下冷却1小时，过滤，用冷水洗涤。用35ml水将此湿产物洗到一只250ml的烧瓶中。将混合物加热至沸腾，加30ml水使产物全部溶解。将此溶液置于室温下3小时，再于0℃冷却1小时。将结晶过滤，用冷水洗，用五氧化二磷真空干燥，得3.4g所希望的产物，熔点：约290℃（分解）。
[α]D＝-24.4°（C＝1，二甲基亚砜），+25.3°（C＝1，0.1N氢氧化钠）。TLC（硅胶;四氢呋喃，甲醇，氢氧化铵，6∶3∶1，Rf＝0.45）。
元素分析计算值：C11H15N5O3·1.04H2O：
C，46.51;H，6.06;N，24.65;H2O，6.60
实测值：C，46.71;H，6.02;N，24.88;H2O，6.62.
实施例2
[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
a）6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐
用研钵将6-碘-9H-嘌呤-2-胺研磨后用1.5升二氯甲烷将其洗入一只2升的罐子中。加入氢氧化四丁铵（1.53M，333ml，510mmol）水溶液，将此混合物用机械搅拌30分钟，然后用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤五次，将二氯甲烷层分离出来，用MgSO4干燥，蒸发。残渣于300ml甲苯中蒸发，再用1升乙酸乙酯将残渣溶解。并加热一小会儿，形成一种两相混合物。室温下将此混合物机械搅拌30分钟。将析出的结晶过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥过夜，得产物213.5g。取20g该产物，在真空下50℃用五氧化二磷使之进一步干燥过夜，得6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐，熔点：114-116℃。
元素分析计算值：C5H3IN5·C16H36N·0.13H2O：
C，49.96;H，7.84;N，16.65;I，25.14;
H2O，0.46
实测值：C，50.17;H，7.91;N，16.86;I，25.33;
H2O，0.48.
b）[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
将[1S-（1α，2β，3α）]-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（3.40g，10.0mmol）溶于15ml二氯甲烷中并用冰浴冷却。加入吡啶（1.28ml，15.0mmol）。在滴液漏斗中放入3ml二氯甲烷，用注射器向其中加三氟甲烷磺酸酐（2.01ml，12.0mmol）。在5分钟内将此三氟甲烷磺酸酐溶液滴加到上述冷却的反应混合物中。总共25分钟后，反应在低于20℃的温度下进行。用冰使反应混合物骤冷并用二氯甲烷将其稀释到100ml。用冰水（2×25ml）、冷的5%硫酸氢钠、和冰水洗涤有机层。每次的水层均用2ml二氯甲烷回洗。将有机层合并后用硫酸镁干燥。过滤后，将溶液在冰水浴中蒸发浓缩，得一流动的油。
将6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐（6.02g，12mmol，用P2O5在50℃真空下干燥，0.13M%水）溶解在7ml二氯甲烷中，用冰浴冷却。用二氯甲烷（5×1ml）将上述三氟甲烷磺酰氧基物质洗到此溶液中。30分钟后将冰浴移开，在室温下将反应混合物搅拌过夜。形成沉淀。将二氯甲烷蒸发掉，残渣溶于50ml乙酸乙酯中，以蒸汽浴短暂加热。用50ml甲苯稀释此混合物，用30%磷酸（25ml和10ml）和水（6×150ml）洗涤。然后将有机层用50ml 5%碳酸氢钠和50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥。向此干燥溶液中加入5g木炭（Darco），搅拌30分钟，用硅藻土过滤。以乙酸乙酯（5×10ml）洗涤滤饼。将滤液蒸发后得到5.51g粗产品。
在蒸汽浴上用90ml无水乙醇将残渣加热至沸腾。产物形成油状，加热时在沸腾的混合物中它结晶。将热的混合物冷却至室温，留置4小时后置于0℃下过夜。将结晶滤出，用冷的95%乙醇（2×20ml）洗涤，然后真空干燥，得到4.43g物质，其熔点为148-149℃。
将该物质（1.0g）溶解在二氯甲烷（3ml）中，用无水乙醇（10ml）稀释。将此溶液真空蒸发直到呈混浊状。用蒸汽浴将其加热一小会儿然后置于室温下2小时。置于0℃下过夜后，将产物过滤，用冷的95%乙醇洗两次，真空干燥后得到0.946g希望的产物，熔点：149-150℃;
[α]D＝-20.5°（c＝1，氯仿 ）.TLC（硅胶;乙醇 Rf＝0.59）.
计算值：C25H22IN5O4·0.13 H2O·0.15 C2H5OH;
C，51.28;H，3.94;N，11.82;I，21.41;
H2O，0.4
实测值：C，51.46;H，3.75;N，11.76;I，21.09;
H2O，0.4.
实施例3
[2S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇
分析纯的该中间体样品的制备如下：
将[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（2.915g，5mmol）和在20ml甲醇中的甲醇钠（0.35ml，4.63M甲醇溶液，1.62mmol）形成的悬浮液在室温下通氮搅拌。3.5小时后得到一种清澈的溶液。4.5小时后加入甲醇钠（1.5ml，4.63M甲醇溶液，6.9mmol），将混合物于65℃加热5小时，冷却到室温后加乙酸（0.48g，8mmol，用电极测pH约为8.5，用湿pH纸测约为pH5）。将溶剂真空蒸发，残渣在丙酮（15ml）中加热，然后过滤。不溶物用丙酮（15ml）洗涤。除去滤液中的溶剂，用己烷（5ml）将残渣洗三次。将未溶的部分再溶于热丙酮（15ml）中。产物析出结晶。置于冰浴中过夜后将固体过滤，用丙酮（5ml）洗涤，真空下用P2O5干燥3小时，得1.04g粗产物。2天后可从母液中获第二批产物（0.236g）。把两批产物合并到一起，将1.236g不纯的产物溶解在热的乙酸乙酯（15ml）中。加入硅胶（EM-60，60g），在旋转蒸发器上除去溶剂。然后将这种吸附的物质装上硅胶柱（约25×250mm），依次用乙酸乙酯（100ml）、含10%乙醇的乙酸乙酯（1700ml）和含20%乙醇的乙酸乙酯（1100ml）进行洗脱。将TLC同质部分合并，除去溶剂，得0.7g所希望的产物。将固体在丙酮中（15ml）加热，置于室温下7小时。将产物过滤，用丙酮洗涤，真空下用P2O5干燥15小时，得到0.55g所希望的产物，熔点：144-145℃;[α]D＝-21.4°（C＝1，二甲基亚砜）。TLC（硅胶;乙醇：己烷，1∶1，Rf＝0.5）。
计算值：C12H17N5O3：
C，51.61;H，6.13;N，25.07
实测值：C，51.52;H，6.07;N，25.28.
实施例4
[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）-环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
a）6-氯-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐
在室温下将氢氧化四丁铵的水溶液（1.53M，2.5ml，3.83mmol）滴加到含6-氯-9H-嘌呤-2-胺（1.69g，10mmol）的二氯甲烷（40ml）浆液中。10分钟后用一个烧结的玻璃漏斗将此双相溶液吸滤以除去少量的不溶固体。将滤液倒入一个分液漏斗，把有机层分离出来，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空蒸发，残渣用乙酸乙酯（20ml）研磨后过滤。将产物在室温下用P2O5真空干燥5小时，得3.41g所希望的产物，熔点高于89℃。
计算值：C21H39N6Cl·0.65 H2O：
C，59.66;H，9.61，N，19.88;Cl，8.39;
H2O，2.79
实测值：C，59.22;H，9.88，N，19.86;Cl，8.74;
H2O，2.77.
b）[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
将三氟甲磺酸酐（5.97ml，35.5mmol）的无水二氯甲烷（10ml）溶液在5分钟内滴加到由[1S-（1α，2β，3α）]-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（10.06g，29.6mmol）和吡啶（3.7ml，44.4mmol）在二氯甲烷（45ml）中构成的溶液中，以冰浴冷却。20分钟后用冰使反应停止，用二氯甲烷将反应物洗到一只分液漏斗中，用冰冷的水（2×100ml）、5%硫酸氢钠（150ml）和冰冷的水（100ml）洗涤。每次的水层都用二氯甲烷（10ml）洗涤，然后将其加到前面的二氯甲烷层中去。用硫酸镁并搅拌20分钟使微带颜色且混浊的二氯甲烷层干燥，过滤后得到几乎是清澈的溶液。将溶剂蒸发到25ml，然后用于二氯甲烷将溶液稀释到101ml，得0.29克分子三氟甲磺酰氧基化合物的溶液。将该溶液加硫酸镁并贮存于-20℃的氩气氛中。
将6-氯-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐（2.47g，6mmol）加到上述三氟甲磺酰氧基化合物中（17.2ml，0.29M二氯甲烷溶液，5mmol），将此悬液在室温下搅拌。6小时后将反应物烧瓶置于-20℃过夜。将混合物加热到室温后过滤。在滤液中加入Baker硅胶（60-200目筛，10ml），将溶剂在真空下蒸发。将固体装上硅胶柱（25×260mm，用含25%乙酸乙酯的己烷制备）。相继用含25%、50%和75%乙酸乙酯的己烷（每次100ml）和乙酸乙酯（300ml）洗脱产物，收集每50ml一部分。将9-12部分（TLC，硅胶，乙酸乙酯，Rf＝0.56）合并，蒸发，得1.54g所希望的产物。
c）[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇
用注射器将甲醇钠（0.39M甲醇溶液，0.081ml，0.32mmol）溶液加到[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（1.54g，3.14mmol）的无水甲醇混悬液中。室温下搅拌2小时后，将混合物置于-20℃下贮存2天。在室温下再搅拌2小时，产物析出结晶。将混合物置于0℃下3小时。将固体过滤，用冷甲醇洗涤，真空干燥得0.52g所希望的产物，熔点：198-201℃.TLC（硅胶;乙醇：乙醇乙酯，1∶9，Rf＝0.49）。
计算值：C11H14ClN5O2：
C，46.43;H，4.99;N，24.61;Cl，12.46;
H2O，0.30
实测值：C，46.81;H，5.01;N，24.24;Cl，12.54;
H2O，0.36.
d）[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）-环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
将[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇和2N HCl的混合物通氮下加热（95℃）1小时后，用4N氢氧化钠（约0.6ml）和数滴1N氢氧化钠中和至约pH8.0。形成一白色沉淀。将混合物在冰浴上搅拌约1.5小时，过滤，用冰水（2ml）洗涤，以P2O5真空干燥，即得所希望的产物。
实施例5
[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
a）[1S-（1α，2β，3α）]-3-[[（4-硝基苯基）-磺酰基]-氧基]-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
将对硝基苯磺酰氯（5.9g，24.0mmol）加到吡啶（20ml）中的[1S-（1α，2β，3α）]-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（6.8g，20.0mmol）溶液中。室温下搅拌过夜后在混合物中加8ml水再搅拌1小时。将吡啶蒸发掉，用乙酸乙酯（150ml）处理残渣。依次用水、1%HCl、水、5%NaHCO3、水和盐水洗涤混合物。将溶液干燥（MgSO4），用活性炭搅拌15分钟，用硅藻土过滤。将溶液蒸发得8.7g粗产物。加乙醚（25ml）研磨此固态的粗产物，然后搅拌1小时。将产物过滤，用乙醚洗涤，真空干燥后得7.89g[1S-（1α，2β，3α）]-3-[[（4-硝基苯基）磺酰基]氧基]-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯;熔点：100-101℃。
计算值：C26H23NO9S·0.11 H2O：
C，59.19;H，4.44;N，2.65;S，6.08;
H2O，0.39
实测值：C，59.17;H，4.02;N，2.61;S，6.19;
H2O，0.39.
b）[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
将6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）三乙基（苯甲基）铵（1∶1）盐（4.97g，11.0mmol）加到上述a）产物（5.25g，10.0mmol）的乙腈（20ml）溶液中，将混合物回流8.5小时。将溶液蒸发，残渣溶于200ml乙酸乙酯中。将溶液用水（4×200ml）洗涤，干燥（MgSO4），蒸发。用闪色谱法通过硅胶柱（25×200mm）使粗产物纯化。将产物依次用含10%、30%、60%和80%乙酸乙酯的己烷溶液（各500ml）及500ml乙酸乙酯洗提。将含产物部分合并，蒸发，得3.73g所希望的产物。
实施例6
[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）-环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
a）[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双[（苯甲酰氧基）甲基]环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
将[1S-（1α，2β，3α）]-3-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（1.755g，3.0mmol）和57%含水乙酸的混合物通氮下加热到100℃。4.5小时后将溶液冷却并用NaHCO3（252mg，3.0mmol）处理。用旋转蒸发器使溶液蒸发，残渣再真空干燥1小时。将固体成分溶于水（10ml），过滤，再用水洗。将产物真空干燥过夜。用10ml NaHCO3水溶液使固态产物成浆液。搅拌45分钟后将固态成分过滤，水洗，用P2O5真空干燥，得1.4g粗产物。
将粗产物的乙酸乙酯溶液装上硅胶柱（200ml，用己烷制备）。依次用100ml乙酸乙酯、1.5升含10%甲醇的乙酸乙酯和500ml含50%甲醇的乙酸乙酯洗柱。一旦柱子中的黄色条带开始洗脱出来，立即将洗脱级分收集起来（每次约35ml）。洗脱级分3-17中共得1.1g淡黄色的固体产物。通过用乙酸乙酯结晶，再用丙酮/水再结晶的方法得到纯净的产物，熔点：160-161℃;[α]D＝-11.5°（c＝1，二甲基甲酰胺）。TLC（硅胶;甲醇：二氯甲烷，1∶9，Rf＝0.43）。
计算值：C25H23N5O5·0.5 H2O：
C，62.23;H，5.01;N，14.52;H2O，1.87
实测值：C，62.00;H，4.68;N，14.56;H2O，1.59.
b）[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
在100℃油浴上将含上述a）部分的产物（95mg，0.2mmol）的含水氢氧化钠（1ml，1N）悬浮液通氩下加热。3小时后使混合物冷却到室温并用1N    HCl使其酸化到pH3。酸化过程中苯甲酸部分结晶出来。用二氯甲烷（3×2ml）洗涤混合物以除去苯甲酸。用1N    NaOH将水层的pH调到6。将水溶液（总量约7ml）在旋转蒸发器上浓缩成约4ml，蒸发过程中产物结晶出来。将烧瓶用冰浴冷却。3小时后将产物过滤，用冰水洗涤，用P2O5真空干燥，得48mg白色结晶产物，熔点高于280℃（分解）。
此外，所希望的最终产物也可按下述方法制备：
将上述a）部分产物（95mg，0.2mmol）在甲醇钠甲醇（2ml，0.2M）悬浮液中于油浴上通氩气回流。2.5小时后将混合物冷却到室温并将溶剂蒸发。用1.5ml 1N HCl处理残渣。用二氯甲烷（3×2ml）洗涤混合物以除去苯甲酸甲酯。用1N NaOH将水层的pH调到6。几分钟后产物即结晶出来。将烧瓶用冰浴冷却。3小时后将产物过滤，用冰水洗涤，用P2O5真空干燥过夜，得42mg灰黄色结晶样产物，熔点275℃（分解）。
实施例7
[3S-（3α，5β，6α）]-2-氨基-1，9-二氢-9-[四氢-5-羟基-6-（羟甲基）-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮
a）（2R-反式）-3-（乙酰氧基）-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯
将硼氢化钠（3.14g，83.0mmol）的无水四氢呋喃（226ml）和1，2-二甲氧基乙烷（113ml）的悬浮液回流1.5小时。冷却后加入溴化铜（Ⅰ）（297mg，2.07mmol）并使混合物再回流2小时。室温下向此浆液中加入三-O-乙酰基-D-己烯糖（11.30g，41.53mmol）和四-（三苯基-膦）钯（O）（2.39g，2.076mmol）。将混合物在室温下搅拌过夜，然后50℃加热5小时。将反应混合物冷却到室温，0℃下用饱和NaHCO3（11ml）和30%过氧化氢（22ml）处理。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和Na HCO3洗涤，干燥和真空浓缩。用硅胶柱色谱法使浓缩的残余物纯化，用含0.1%三乙胺的乙酸乙酯（5%-10%）-己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体（2.18g，10.10mmol）。
b）[2R-（2α，3β，5β）]-2-[（乙酰氧基）甲基]四氢-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯
于0℃向部分a）产物（2.055g，9.59mmol）的无水四氢呋喃溶液（22ml）中通氮下滴加0.1M甲硼烷-四氢呋喃复合物（9.59ml，9.59mmol）。2.5小时后，于0-5℃用饱和的NaHCO3（9ml）和30%过氧化氢处理混合物并搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，用乙酸乙酯稀释，NaHCO3洗涤，真空干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，用含乙酸乙酯（50%，75%）的己烷洗脱，得标题化合物，无色油（0.654g，Rf＝0.44），及其差向异构醇[2R-（2α，3β，5α）]-2-[（乙酰氧基）-甲基]四氢-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯，白色结晶状固体（0.325g，Rf＝0.34）。
c）[2R-（2α，3β，5α）]-3-（乙酰氧基）-5-（2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基）四氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯
室温下向6-碘-2-氨基嘌呤（1.21g，4.637mmol）的二氯甲烷混合物（12ml）中加入1.5M氢氧化四（正丁基）铵（2.7ml，4.05mmol），将反应混合物搅拌10分钟，真空除去挥发性物质。向白色残渣中加入二氯甲烷（12ml），将生成的溶液干燥（MgSO4），过滤，将滤液真空浓缩，得6-碘-2-氨基嘌呤的四（正丁基）铵盐，白色残余物。
在-20℃，向[2R-（2α，3β，5β）]-2-[（乙酰氧基）甲基]四氢-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯（0.633g，2.72mmol）的二氯甲烷（12ml）溶液中边搅拌边加入吡啶（0.33ml，4.09mmol）和三氟甲磺酸酐（0.504ml，3.0mmol）。将反应物升温到室温。将混合物用二氯甲烷稀释，用10%硫酸、饱和NaHCO3和水洗涤。将有机层分离出来，干燥，真空浓缩，产生的三氟甲磺酰基粗产物为深桃红色的油。
将这种三氟甲磺酰基产物的二氯甲烷（4ml）溶液加到含6-碘-2-氨基嘌呤的四（正丁基）铵盐的二氯甲烷（10ml）混合物中，并将反应物在室温下搅拌16小时。使混合物真空浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯（120ml）和水（120ml）中，用AG-MP50阳离子交换树脂（Na+型，30g）处理2小时，用硅藻土过滤。以硅胶柱色谱法使粗产物纯化，用含乙酸乙酯（50%，75%，100）的己烷洗脱，得标题化合物，泡沫状黄色固体（0.587g，1.235mmol）。
d）[3S-（3α，5β，6α）]-2-氨基-1，9-二氢-9-[四氢-5-羟基-6-（羟甲基）-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮
将甲醇钠溶液（0.43M，4.22ml）加到部分c）产物（0.58g，1.2mmol）的甲醇（5ml）溶液中。室温下将此混合物搅拌45分钟，然后回流5小时。冷却到室温后，用1N HCl（1.4ml）将混合物的pH调到7.0，并真空浓缩。向残渣中再加1N HCl（2.5ml），然后将此混合物于50℃加热18小时，再于85℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用3N NaOH（0.8ml）将pH调为7.0。将混合物真空浓缩，残余物上CHP-20柱，用连续梯度液（水-含25%乙腈的水）洗脱，得黄色残余物，用二氯甲烷将此粗产物研磨，用热水重结晶，用活性炭处理产生48mg标题化合物，白色结晶;[α]D＝-3.46°（0.0866，二甲基亚砜）。
1H NMR（270 MHz，DMSO-d6）：δ10.57（s，1H，-NH）;
（s，1H，C8H）;6.47（s，2H，-NH2）;4.92（d，J＝5.28Hz，1H）;
4.67-4.62（t，J＝5.86Hz，1H）;4.52（s，1H）;
4.06（d，J＝2.34Hz，1H）;3.83-3.78（dd，J＝2.34Hz，12.3Hz，
1H）;3.66（m，1H）;3.5（m，1H）;3.16（m，1H）;2.51
（m，1H）;2.20（m，1H）;1.85-1.79（m，1H）.
I.R.（KBr）：3435，3194，2648，2903，1697，1639，
1606，1398，1180，1066cm-1.
计算值：C11H15N5O4·0.36 H2O：
C，45.90;H，5.51;N，24.33
实测值：C，46.07;H，5.06;N，24.16.
实施例8
[3S-（3α，4β，5α）]-2-氨基-1，9-二氢-9-[四氢-4，5-双（羟甲基）-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮
a）[3S-（3α，4β，5α）]-6-碘-9-[四氢-4，5-双[（苯甲氧基）甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺
将[3R-（3α，4α，5β）]-四氢-4，5-双[（苯甲氧基）甲基]-3-呋喃醇4-甲基-苯磺酸酯（54.24g，112.5mmol，按美国专利5，059，690号中实施例1所述方法制备）和6-碘-9H-嘌呤-2-胺离子（1）四丁铵（1∶1）盐（89.1g，177.5mmol）及无水二甲基甲酰胺（600ml）的混合物在85-90℃通氮下加热12小时。将此黄色溶液在水（1.5升）和乙酸乙酯（1.5升）中分配。使有机层干燥（硫酸钠）、蒸发，得66g油状物。用硅胶（K-60，5升）柱层析，乙酸乙酯/己烷（2/1）洗脱，产生31.2g产物（Rf＝0.42，乙酸乙酯/己烷，2/1），贮存后形成结晶，熔点：84-86℃。
b）[3S-（3α，4β，5α）]-6-甲氧基-9-[四氢-4，5-双[（苯甲氧基）甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺
将部分a）产物（31.2g，54.64mmol）溶于温热甲醇（500ml）中，立即用10%NaOH（50ml）处理，然后在一蒸汽罐上加热1小时。用10%HCl（45ml）将pH调至7，然后将混合物蒸发使成树胶状。在乙酸乙酯和水中分配，有机层用硫酸钠干燥，蒸发后生成24.9g泡沫状产物。TLC（硅胶;乙酸乙酯）Rf＝0.57。
c）[3S-（3α，4β，5α）]-6-甲氧基-9-[四氢-4，5-双（羟甲基）-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺
用95%乙醇（800ml）将部分b）的所有产物浸没，加20g氢氧化钯/炭催化剂，再加400ml环己烷。将混合物于85-90℃回流2小时。将催化剂在硅藻土上过滤，用300ml甲醇洗涤滤饼。将滤液蒸发，得17.8g油状产物。TLC（硅胶;氯仿：甲醇：氢氧化铵，6∶3∶1）Rf＝0.75。
d）[3S-（3α，4β，5α）]-2-氨基-1，9-二氢-9-[四氢-4，5-双（羟甲基）-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮
将部分c）的所有粗产物溶于200ml 1N HCl中，在70-75℃通氮下加热10小时。将生成的溶液冷却到室温，用硅藻土垫过滤。加20ml浓的氢氧化铵将滤液碱化，使其pH约为8。将所生成的白色浆液放在一块热板上加热直到溶解，然后使之恢复到室温，留置2小时。将固体物过滤，用75ml水洗涤，使之尽可能地干燥，先用200ml乙腈，最后用200ml乙醚洗涤滤饼。真空干燥后得11.6g固体，熔点240-245℃，电色谱法证实其纯度达99%。用此方法再制取少量（1.1g）产物，两批产物合并到一起，溶于热水（200ml）中，趁热迅速过滤，用冰浴使之冷却到室温而使产物重结晶。将固体过滤并用100ml冷水洗涤。用P2O5真空干燥18小时，得到10.96g产物为白色固体，熔点270-275℃，[α]D＝-46.8°（c＝0.22，二甲基亚砜）。
计算值：C11H15N5O4·0.23H2O·0.088NH4Cl：
C，45.54;H，5.49;N，24.57;Cl，1.08
实测值：C，45.54;H，5.40;N，24.23;Cl，1.08.

Claims (14)

1、下式的化合物
Figure 931080177_IMG2
其中：
Y1为氯、溴、或碘；
R1、R2、R3和R4各自选自：C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基；
取代的C1-10直链或支链烷基指的是这样一些烷基，它们具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自C1-6的烷氧基和芳基；
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
2、权利要求1的化合物，其中：
Y1为碘;和
R1、R2、R3和R4各自为正丁基;或者
Y1为碘;和
R1、R2和R3各自为乙基而R4为苄基;或者
Y1为氯;和
R1、R2、R3和R4均为正丁基。
3、制备下式的环丁基嘌呤的方法：
Figure 931080177_IMG3
该方法包括将下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG4
与下式的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应，
Figure 931080177_IMG5
其中：
“Prot”为羟基保护基，它选自有位阻的甲硅烷基、苄基、取代的苄基、和如式
Figure 931080177_IMG6
所示的酰基，其中R5为C1-6直链或支链烷基或苯基;
X为全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;
Y1为氯、溴、或碘;
R1、R2R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基;
取代的C1-10直链或支链烷基指的是具有一个、两个或三个取代基的所述烷基，所述的取代基选自C1-6烷氧基和芳基;
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
4、权利要求3的方法，其中：
“Prot”选自叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、（三苯甲基）二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、或苯甲酰基;
X选自三氟甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基;
Y1为氯或碘;和
R1、R2、R3和R4各自为正丁基，或R1、R2和R3各自为乙基而R4为苄基。
5、权利要求4的方法，其中：
“Prot”为苯甲酰基;
X为三氟甲磺酰氧基;
Y1为碘;和
R1、R2、R3和R4各自为正丁基;或者
“Prot”为苯甲酰基;
X为三氟甲磺酰氧基;
Y 1 为碘;和
R 1 、R 2 和R 3 各自为乙基而R 4 为苄基;或者
“Prot”为苯甲酰基;
X为三氟甲磺酰氧基;
Y1为氯;和
R1、R2、R3和R4各为正丁基;或
“Prot”为苯甲酰基;
X为对硝基苯磺酰氧基;
Y1为碘;和
R1、R2、R3各自为乙基而R4为苄基。
6、制备抗病毒剂[1R-（2α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括：
a）将下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG7
与下式的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应
Figure 931080177_IMG8
生成下式所示的环丁基嘌呤
其中：
“Prot”为羟基保护基，它选自有位阻的甲硅烷基、苄基、取代的苄基、和式
Figure 931080177_IMG10
的酰基，其中R5为C1-6直链或支链烷基或苯基;
X为全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;
Y1为氯、溴、或碘;
R1，R2，R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基;
取代的C1-10直链或支链烷基指的是具有一个、两个或三个取代基的所述烷基，所述的取代基选自C1-6烷氧基和芳基;
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;
b）处理a）部分的产物以除去羟基保护基，得到下式的环丁基嘌呤
Figure 931080177_IMG11
c）处理b）部分的产物将Y1取代基转变为6-氧代取代基，然后从反应混合物中分离所需要的抗病毒产物。
7、权利要求6的方法，其中：
“Prot”为有位阻的甲硅烷基，步骤b）包括用一种氟化物离子处理部分a）的产物，和步骤c）包括酸水解;或
“Prot”为苄基或取代的苄基，步骤b）包括用三氯化硼处理步骤a）的产物，和步骤c）包括酸水解;或
“Prot”为乙酰基或苯甲酰基，步骤b）包括用催化的甲醇钠的甲醇溶液处理步骤a）的产物，和步骤c）包括酸水解。
8、制备抗病毒剂[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括：
a）用下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG12
与下式的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应
Figure 931080177_IMG13
生成下式所示的环丁基嘌呤
Figure 931080177_IMG14
其中：
“Prot”为一羟基保护基，选自苄基、取代的苄基、式 的酰基，其中R5为C1-6直链或支链烷基或苯基;
X为全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;
Y1为氯、溴、或碘;
R1、R2、R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基;
取代的C1-10直链或支链烷基指的是具有一个、两个或三个取代基的所述烷基，所述的取代基选自C1-6烷氧基和芳基;
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;
b）处理部分a）的产物，将Y1取代基转变为6-氧代基;和
c）处理部分b）的产物除去羟基保护基，然后从反应混合物中分离所需要的抗病毒产物。
9、权利要求8的方法，其中：
“Prot”为苯甲酰基;
Y1为碘;
X为对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;
R1、R2、R3和R4各自为正丁基或R1、R2和R3为乙基而R4为苄基;
步骤（b）中的处理包括将（a）步的产物与热的乙酸水溶液反应;和
步骤（c）中的处理包括将（b）步的产物与NaOH水溶液或甲醇钠的甲醇溶液反应;或者
“Prot”为苄基或取代的苄基;
Y1为氯、溴、或碘;
X为对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;
R1、R2、R3和R4各自为正丁基，或R1、R2和R3为乙基而R4为苄基;
步骤（b）中的处理包括将步骤（a）的产物与热的HCl水溶液反应;和
步骤（c）中的处理包括将步骤（b）的产物氢解。
10、制备抗病毒剂[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括：
a）使下式所示的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG16
与下式的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应
Figure 931080177_IMG17
生成下式的环丁基嘌呤
Figure 931080177_IMG18
其中：
“Prot”为式 的酰基，其中R5为C1-6直链或支链烷基或苯基;
X为全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;
Y1为氯、溴、或碘;
R1、R2、R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基;
取代的C1-10直链或支链烷基指的是具有一个、两个或三个取代基的所述烷基，所述的取代基选自C1-6烷氧基和芳基;
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;
b）处理（a）步所得产物以除去羟基保护基，将Y1转变为6-甲氧基;和
（c）处理（b）步反应所得的产物，将6-甲氧基转变为6-氧代基，然后从反应混合物中分离所需要的抗病毒产物。
11、权利要求10中的制备方法，其中：
“Prot”为苯甲酰基;
X为对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;
R1、R2、R3和R4各自为正丁基，或R1、R2和R3为乙基而R4为苄基;
Y1为碘;
步骤（b）的处理包括将（a）步反应的产物与过量的甲醇钠的甲醇溶液反应;和
步骤（c）的处理包括将（b）步反应的产物用热的HCl水溶液酸水解。
12、制备抗病毒剂[1R-（1α，2β，3α）]-2-氨基-9-[2，3-双（羟甲基）环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括：
a）使下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG20
与下式的双（2，3-保护的羟甲基）环丁烷反应
生成下式的环丁基嘌呤
Figure 931080177_IMG22
其中：
“Prot”为式 的酰基，其中R5为C1-6直链或支链烷基或苯基;
X为全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;
Y1为氯、溴、或碘;
R1、R2、R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基和取代的C1-10直链或支链烷基;
取代的C1-10直链或支链烷基指的是具有一个、两个或三个取代基的所述烷基，所述的取代基选自C1-6烷氧基和芳基;
芳基指的是苯基和具有一个、两个或三个取代基的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;
b）用热的NaOH或KOH水溶液处理（a）步反应的产物;或用酸（如HCl）处理（a）步反应的产物，然后用NaOH或KOH处理并加热;以除去保护基，并将Y1取代基转变为6-氧代基;和
c）从反应混合物中分离所需要的抗病毒产物。
13、制备下式化合物的方法：
Figure 931080177_IMG24
该方法包括用下式的嘌呤盐
Figure 931080177_IMG25
与式Z1-X的化合物反应;
其中Y1为氯、溴、或碘;
R1、R2、R3和R4各自选自C1-10直链或支链烷基或取代的C1-10，直链或支链烷基;
X为一离去基团，选自氯、溴、碘、芳磺酰氧基、烷磺酰氧基、取代的烷磺酰氧基，硝基取代的苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基，Z1为糖代用品Z的羟基被保护的形式。
14、权利要求13的方法，其中Z选自下列基团：
Figure 931080177_IMG27
Z1代表Z的部分，其中羟基取代基被选自下述的基团所保护：有位阻的甲硅烷基、苄基、取代的苄基、式
Figure 931080177_IMG28
的酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基;
R5为C1-6直链或支链烷基或苯基。
CN93108017A 1992-07-13 1993-07-13 抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的制备方法 Expired - Fee Related CN1036712C (zh)

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