CN1084079A - 眼用组合物 - Google Patents

眼用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1084079A
CN1084079A CN93107203A CN93107203A CN1084079A CN 1084079 A CN1084079 A CN 1084079A CN 93107203 A CN93107203 A CN 93107203A CN 93107203 A CN93107203 A CN 93107203A CN 1084079 A CN1084079 A CN 1084079A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ophthalmic composition
cyclosporins
eyes
sandimmune
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN93107203A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1074932C (zh
Inventor
河洋一
桑野光明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma KK
Original Assignee
Sandoz Yakuhin KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929210226A external-priority patent/GB9210226D0/en
Priority claimed from GB929224367A external-priority patent/GB9224367D0/en
Application filed by Sandoz Yakuhin KK filed Critical Sandoz Yakuhin KK
Publication of CN1084079A publication Critical patent/CN1084079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1074932C publication Critical patent/CN1074932C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种滴眼剂眼用组合物特别适于治疗眼睛及其 周围区域疾病。该组合物含有环孢多肽和选自聚氧 乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚，和聚氧乙烯烷 基醚或基混合物的表面活性剂。

Description

本发明涉及眼用组合物，特别是滴眼剂配方，它含有一种环孢多肽作活性组分，适用于治疗眼睛及其周围区域的疾病。
环孢多肽包括具有药用的大的和可识别的肽类化合物，例如免疫抑制剂，消炎和/或抗寄生物活性，和/或消除肿瘤以抗肿瘤活性或抑制细胞的药物治疗活性。该环孢多肽包括，如天然存在的真菌代谢物，如环孢多肽A、B、C、D和G，以及各种合成和半合成的环孢多肽，例如-氢-和异-环孢多肽（见US4108985，US4210581和US4220641），[（D）-Ser]8-环孢多肽（见US4384996），[邻-乙酰基，（D）-Ser]8-环孢多肽（见US4764503），[β-氟-（D）Ala]8-环孢多肽（见UK专利申请2206119A，[Val]2-[（D）]2-[（D）甲硫基-Sar]3-和[二氢-MeBmt]′-[Val]2-[（D）甲硫基-Sar]3-环孢多肽[见US4703033]，[邻-（2-羟乙基）-（D）Ser]8-环孢多肽和[3′-脱羟基-3′-酮-MeBmt]′-[Val]2-环孢多肽等等。
这些环孢多肽中，至今研究最广泛的是环孢多肽A，它可从市场上买到，其注册商标为SANDIMMUN或SANDIMMUNE。已证明环孢多肽A具有选择性地抑制各种T-淋巴细胞的作用，包括预防化脓，以及在细胞间免疫反应中致敏T-淋巴细胞的表达，现在已成功地广泛用于抑制器官移植的排异反应。环孢多肽A还系统地用于治疗眼内炎症或自身免疫疾病，例如，眼色素层炎。然而，由于全身治疗量会产生副作用，环孢多肽A只限用于治疗眼科疾病。
环孢多肽A对眼的有效局部给药，由于它对待治疗病部位的限制活性，可大大减少或消除全身副作用，文献中提及已产生这种效果（参见如，US4649047）。然而，直到现在，环孢多肽A在治疗眼科疾病方面的应用和效果仍有障碍，其原因是没有适用于眼的合适滴眼剂。对滴眼剂的要求是：不会使病人不舒服，能用简便的给药方式，并无须非常频繁给药，又能提供足够的药剂输送到体内，尤其是眼的内部区域。另一个困难是环孢多肽A在水中的溶解度很小。这常常会导致环孢多肽A在水基滴眼剂中沉淀，以使眼睛受到强烈刺激。
为克服这些困难已作了如下尝试，使环孢多肽A溶于植物油中[眼科学，96，1144-1150（1989）]，和用环糊精笼形环孢多肽A（日本未审专利出版物SHO-64-85921/1989）。
可是，在油性溶液中的环孢多肽A在眼中分布差[Folia        Ophthalmologica        Japonica，40，（5），902-908（1989）]，临床治疗需要高浓度（2%）的环孢多肽A[眼科学，96，1144-1150（1989）]。而且，这些油性滴眼剂会使眼睛感觉不舒服。
而用环糊精笼形化溶解的环孢多肽滴眼剂在眼中的分布无疑地得到了改善（Folia        Ophthalmologica        Japonica，40，（5），902-908（1989）），可是，已溶解的环孢多肽还会再沉淀。正如对兔的试验表明，这至少对眼前部有强烈刺激，而且会使睑结膜充血和水肿，并产生结膜分泌物，以这种方式应用环孢多肽A会带来问题。
因此，迫切需要研制一种局部的对眼不会有刺激的眼配方，在眼中环孢多肽A分布较好，而且没有环孢多肽的沉淀问题。
在试图解决这些问题时，对目前用于配制水中溶解度小的药物的各种表面活性剂，特别是最常用的表面活性剂多乙氧基醚和聚氧乙烯氢化蓖麻油进行了研究。可是，发现当用多乙氧基醚制备滴眼剂时，其溶解效果差，而且环孢多肽的溶解不充分。还发现，将聚氧乙烯氢化蓖麻油用于滴眼剂时，会强烈刺激眼睛。
因此，事实证明这些常用的表面活性剂不能成功地用于制备含高浓度环孢多肽并减少对眼的刺激的滴眼剂。
意想不到的是将环孢多肽配制在选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性剂中可克服这些困难。
因此，一方面，本发明提供一种眼用组合物，它含有环孢多肽，尤其是环孢多肽A，和选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚，和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性剂。
该眼用组合物最好按滴眼剂配方配制。最好它们是含水基剂。
用这些眼用组合物，可得到很好的治疗效果，即使环孢多肽以低浓度存在：例如约0.005-1.0%（w/v），优选约0.005-0.1%（w/v），更理想约为0.01-0.075%（w/v）。本说明书中所用的1%（w/v）等于1g/100ml。
优选的聚氧乙烯脂肪酸酯基于饱和脂肪酸，最好不含任何取代基。链长为14-22个碳原子，最好16-18个碳原子。优选的脂肪酸是硬脂酸酯。最好该酯是单酯。聚氧乙烯部分的聚合数最好约为20-60。一个优选例子是硬脂酸-40-聚烃氧基酯。例如商品名称为Myrz52的公知的硬脂酸-40-聚烃氧基酯（由Atlas        chemie，Essen，德国购得）。
优选的聚氧乙烯芳烷基酯是基于由1个或多个烷基取代的酚;烷基例如有4-10个碳原子，最好8或9个碳原子。苯基最好只有一个烷基作取代基。聚氧乙烯部分的聚合数优选约为1-50，更优选为40左右。优选实例具有Cosmetic，Toiletry&Fragrance        Association，Inc（CTFA）Cosmetic        ingredients        directory中所列性能。例如octoxynols如商品名称为“Triton”的那些，它们可以Rohm和Haas，philadelphia，美国得到。
优选的聚氧乙烯烷基醚是基于如具有4-20个碳原子的脂肪醇。聚氧乙烯部分的聚合数最好为10-60。已知的聚氧乙烯烷基醚的例子如Cetomacrogol        1000，其酸值小于0.5，羟基值为40-52.5，折射率为1.448-1.452。
优选的表面活性剂是聚氧乙烯脂肪酸脂，更优选的是硬脂酸40聚烃氧基酯。
表面活性剂与环孢多肽的重量比优选约为10∶1-50∶1。
在眼用组合物中表面活性剂的浓度约为0.1%-3.0%（w/v），约为0.15-2.5%（w/v）更好，最好为0.75%-2.5%（w/v）。
该眼用组合物还可含增稠剂（增加粘性）或粘弹性的），因为这些试剂可用于改善环孢多肽在眼中的分布。优选的增稠剂是纤维素和纤维素衍生物增稠剂如烷基纤维素和羟烷基纤维素，还有非纤维素增稠剂如羧乙烯聚合物，聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。合适的例子是甲基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素8（例如在日本和美国药曲中限定的2208或2906号）和羟乙基纤维素。合适的聚乙烯聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇，合适的聚乙烯吡咯烷酮是聚-N-乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
对所用增稠剂的浓度要求不高。一般约为0.05-5.0%（w/v），更理想的是约0.1-3.0%（w/v）。
为弄清环孢多肽在眼中的分布，将含环孢多肽A和增稠剂的滴眼剂对兔进行试验。将用环糊精溶解的环孢多肽A的滴眼剂用作对照物。试验表明含增稠剂的滴眼剂在角膜中环孢多肽A的浓度比对照物高1.7倍。
由于该眼用组合物中的环孢多肽在眼睛中的分布极好，即使该组合物中环孢多肽的浓度很低。也有可能得到该滴眼剂中足够疗效的环孢多肽A。
最好还含有抗氧化剂，但这不是必不可少的。对可用的抗氧化剂的选择要求不高，但最好使用丁基化的羟基茴香醚，或抗坏血酸，优选硫代硫酸钠或丁基化的羟基甲苯。如果不用抗氧化剂。还可将眼用组合物贮存在含氮和选择性地含游离氧吸收剂（如Fe）的容器中。
用丁基化的羟基甲苯作抗氧化剂的代表进行了稳定性研究，研究中发现没有抗氧化剂情况下在40℃贮存一个月后环孢多肽（特别是环孢多肽A）的含量降至85.3%。相反，在上述含抗氧化剂的组合物中环孢多肽没有明显损失。这说明具有非常高的稳定性。例如，实例5D的组合物（如下所述）在25℃和40℃，3个月后没有明显分解。但是，不是所有的组合物都要求抗氧化剂稳定。
当然所含抗氧化剂的浓度应低到对眼睛无刺激。一般，抗氧化剂的浓度应约为0.00005-0.1%（w/v），更理想的是约为0.001-0.01%（w/v）以免刺激眼睛。
优选的眼用组合物含有约0.01-0.075%（w/v）的环孢多肽A;约0.15-2.5%（w/v）的硬脂酸-40-聚烃氧基酯;约0.1-3.0%（w/v）选自羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素的纤维素增稠剂;约0.0001-0.01%（w/v）的选自丁基化的羟基甲苯或硫代硫酸钠的抗氧化剂。
表面活性剂如硬脂酸-40-聚烃氧基酯或聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯辛基苯基醚与环孢多肽（尤其是环孢多肽A）的结合会生成极好的对眼睛不会引起刺激的滴眼剂，它在眼睛中的分布较好，含有的环孢多肽A的浓度低，使其沉淀问题减至最小，还具有较高的稳定性，而且，所含的抗氧化剂和纤维素增稠剂还可改善环孢多肽在眼中的分布及稳定性。
若需要的话可含其它赋形剂，如等渗剂，缓冲剂，防腐剂，和/或PH调节剂。还可含适量无菌纯水以得到所需要的滴眼剂。
通常还含如浓度约为0.01-0.5%（w/v）的乙醇。
该眼用组合物的PH在通常用于眼制剂的范围内，但最好为4-8。
该眼用组合物可通过将环孢多肽与上述表面活性剂混合，以及按需要与增稠剂和抗氧化剂以及其它赋形剂混合而制备。
将眼用组合物装入合适的容器中以便于对眼给药，例如配有合适滴管的点滴器。
因此，另一方面本发明提供了在容器中的上述眼组合物，该容器适于该组合物的眼用途，例如，该眼用组合物适合用于眼睛或用在眼睛表面（如角膜或角膜上皮）。
本发明还提供了治疗眼睛或周围或与眼睛有关器官或组织的疾病（需用本发明组合物）的方法，特别是治疗免疫媒介或有炎症的患病器官或组织，该方法包括将上述眼用组合物对眼睛局部给药，例如对眼睛或在眼睛表面（如角膜或角膜上皮给药）。该方法适用的眼的特定区间、部位或组织如本说明书所述。该方法所适用的特定的眼疾病同样如本说明书所述。
另一方面，本发明提供了用于上述方法中的上述眼用组合物。
又一方面，本发明提供了用于上述方法中的制备眼用组合物时环孢多肽的应用。
下列实施例是对本发明眼用组合物的说明。在下列文献中给出了更详细的组分，即“Lexicon        for        pharmazie，Kosmetic        and        angrenzende        Gebiete”by        H.P.Fiedler，3rd        Edition，1989        published        by        Editio        cantor        Auiendorf，Germany;Hand        book        of        Pharmaceutical        Excipients，1st        Edition，1986，joint        publication        of        American        pharmaceutical        Association，Washington，USA        and        the        Pharmaceutical        society        of        Great        Britain，London，England;或从有关的制造者得到。在下列实施例中，粘度是在25℃，经牛顿粘度测得的，例如用HAAKE生产的CV20型粘度测定仪测得的。
实施例中所用的硬脂酸-40-聚烃氧基酯是KIKKOL（注册商标）MYS-40，日本Nikko化学有限公司的产品，它的凝固点为39-44℃，酸值低于1，皂化值为25-35。
实施例所用的聚氧乙烯辛基苯基醚是NONION        HS240，日本Nippon        oil和Fats有限公司的产品。平均聚合数是40，平均分子量是1968。
实施例中所用的羟丙基甲基纤维素（也称为HPMC）是METOLOSE        65SH-4000，日本Shin-Etsu化学有限公司的产品，相当于羟丙基甲基纤维素2906。
实施例1，滴眼剂配方（在100ml中）
环孢多肽A        0.05g
硬脂酸-40-聚烃氧基酯        2.0g
羟丙基甲基纤维素        0.3g
丁基化的羟基甲苯        0.001g
乙醇        0.1g
氯化钠        0.73g
磷酸二氢钠        0.2g
依地酸钠（Sodium        edethate）        0.1g
氢氧化钠        适量
无菌纯水        适量
制备方法：
将环孢多肽A溶于含丁基化羟基甲苯的乙醇溶液中，向其中加入硬脂酸-40-聚烃氧基酯。加热该混合物后，加入羟丙基甲基纤维素（预先溶于少量经灭菌的纯水中），将剩余的无菌纯水加到该混合物中以得到澄清的溶液。最后，将氯化物，磷酸二氢钠和依地酸钠加到该混合物中，用氢氧化钠调节PH至6.0。
下列配方可以上述相同的方法制备。
实施例2：滴眼剂配方（在100ml中）
环孢多肽A        0.025g
硬脂酸-40-聚烃氧基酯        0.5g
羟丙基甲基纤维素        0.2g
丁基化的羟基甲苯        0.0005g
乙醇        0.1g
氯化钠        0.73g
磷酸二氢钠        0.2g
依地酸钠        0.1g
氢氧化钠        适量
无菌纯水        适量
实施例3：滴眼剂配方（在100ml中）
环孢多肽A        0.075g
硬脂酸-40-聚烃氧基酯        2.5g
羟丙基甲基纤维素        0.2g
丁基化的羟基甲苯        0.002g
乙醇        0.1g
氯化钠        0.73g
磷酸二氢钠        0.2g
依地酸钠        0.1g
氢氧化钠        适量
无菌纯水        适量
实施例4：滴眼剂配方（在100ml中）
环孢多肽A        0.1g
硬脂酸-40-聚烃氧基酯        3.0g
羟乙基纤维素        0.3g
硫代硫酸钠        0.01g
乙醇        0.1g
氯化钠        0.73g
磷酸二氯钠        0.2g
依地酸钠        0.1g
氢氧化钠        适量
无菌纯水        适量
实施例5：
A B C*D
环孢多肽A        0.075%        0.075%        0.05%        0.05%
硬脂酸-40-聚烃氧基酯        1.125%        1.125%        0.75%        1%
HPMC        -        -        0.3%        0.3%
丁基化的羟基甲苯        -        -        -        0.0001%
丙二醇        -        0.25%        -        -
乙醇        0.1%        -        0.1%        0.1%
浓缩的丙三醇        2.1%        1.92%        -        -
NaH2PO4·2H2O 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
依地酸钠        -        -        0.1%        0.1%
NaCl        -        -        0.72%        0.72%
HCl/NaOH(至PH为7)        适量        适量        -        -
纯水        适量        适量        适量        适量
＊粘度6.2厘泊
上述实施例中硬酯酸-40-聚烃氧基酯可用等量聚乙烯辛基苯基醚或聚氧乙烯烷基醚代替。
该眼用组合物可象其它含环孢多肽的局部眼用组合物那样用于同样的病症。如影响角膜、眼房水、晶状体、虹膜、睫、脉络膜或视网膜的疾病。尤其是该眼用组合物可用于治疗眼睛或眼睛四周或有关器官或组织的自身免疫或有炎症的病症，不希望增加免疫反应或炎症反应或作部分病因学。该眼用组合物优选用于治疗眼睛的前或后部分。例如用于治疗前或眼色素层炎，慢性角膜炎，干性角膜结膜炎，春天发生的角膜结膜炎，结膜炎，包括春季结膜炎，或用于角膜成形术中。
该眼用组合物的良好治疗特性可在临床试验中，例如按上述方法对患病的眼睛给药而得到证实。
眼用组合物的极好耐受性可用常规试验确定。例如，将该组合物对6组兔局部给药，用滴注法滴入一个眼内，每隔30分钟滴一次，每次滴一滴（约50微升），共滴10次，即5个小时。用另一只眼（未经治疗）作对照。然后用显微镜观察最后给药后1，5，和18小时对眼的刺激，根据角膜中浊斑和不透气的面积，虹膜，结膜睑的充血和水肿，结膜球充血，mictating膜的状态和结膜分泌物判断该组合物的效果。
实验表明了该眼用组合物具有良好的耐受性。例如，实例5A和B的组合物在上述所有测定中，除结膜睑充血的测定外结果为零。而在这次测定中，只是在最后给药后1小时有到结膜睑边缘充血，该结果与用重量盐水（0.9%氯化钠）得到的结果很接近或相同。
通过常规试验可测定由眼用组合物进入角膜（没有上皮）的环孢多肽A。一次试验中，将50微升试验溶液滴入5组兔的眼睛中，并测定角膜中环孢多肽A的量。通过耳静脉注射戊巴比妥钠，给药30分钟后戳死动物。摘出眼球，用1ml生理盐水清洗其表面，用微型剃刀除去角膜上皮。然后沿其四周切出角膜，用生理盐水洗3次，用一片滤纸将它吸干至完全无水。称重该角膜，并保存在-80℃下。
然后将角膜搅化在1ml甲醇中，同时用冰冷却，在室温下，以3000转/分速度均化离心10分钟。收集上清液，加入1ml甲醇，使混合物进行Boltex处理，然后再离心。合并上清液，在40-50℃下蒸发，将1ml甲醇加到残余物中。取出50μl该溶液，用标准放射免疫测定法测定其中环孢多肽A的量。
环孢多肽A能很好的输入角膜中，这可用上述试验中实例5C的组合物说明，测得平均值为479.2ng/g（S.D+/-245.8）。
为达到该试验目的或为用于实际治疗，将眼用组合物（如实例1的组合物）以特定的量适当给予眼睛表面。例如一天4次，1次约0.1-0.2ml，这取决于待治疗的病情或症状，其临床情况和所要效果。经过连续治疗，如1-2周和更长周期，与未治疗的对照物相比可观察到病情明显好转。发现该眼用组合物使进行这种治疗的对象有较好的耐受性，即没有明显的或难受的刺激。

Claims (10)

1、一种眼用组合物含有环孢多肽和选自聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基苯基醚和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性剂。
2、按权利要求1的一种眼用组合物，还含有一种增稠剂。
3、按权利要求2的一种眼用组合物，其增稠剂选自纤维素增稠剂，羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。
4、按权利要求1的一种眼用组合物，含有约0.01-0.075%（w/v）的环孢多肽A;（1）约0.15-2.5%（w/v）硬脂酸-40-聚烃氧基酯;（2）约0.1-3.0%（w/v）纤维素增稠剂，它选自羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素;和（3）约0.0001-0.01%（w/v）选自丁基化羟甲苯或硫代硫酸钠的抗氧化剂。
5、按权利要求1-4之任一项的一种眼用组合物还含有一种含水载体。
6、按权利要求1-3之任一项的一种眼用组合物，其中环孢多肽是环孢多肽A。
7、按权利要求1-4之任一项的一种眼用组合物在适于该组合物局部用于眼的容器中。
8、一种需用眼用组合物治疗的眼睛或眼睛四周或者有关器官或组织疾病或病症的治疗方法，该方法包括将权利要求1-4之任一项的组合物对眼睛局部给药。
9、用于需用眼用组合物治疗的眼睛或眼睛四周或有关器官或组织疾病或病症治疗方法的权利要求1-4之任一项要求保护的一种眼用组合物。
10、用于制备权利要求1-4之任一项组合物的一种环孢多肽。
CN93107203A 1992-05-13 1993-05-12 眼用组合物 Expired - Lifetime CN1074932C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929210226A GB9210226D0 (en) 1992-05-13 1992-05-13 Pharmaceutical compositions
GB9210226.8 1992-05-13
GB9224367.4 1992-11-20
GB929224367A GB9224367D0 (en) 1992-11-20 1992-11-20 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1084079A true CN1084079A (zh) 1994-03-23
CN1074932C CN1074932C (zh) 2001-11-21

Family

ID=26300871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93107203A Expired - Lifetime CN1074932C (zh) 1992-05-13 1993-05-12 眼用组合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5951971A (zh)
EP (1) EP0642332B1 (zh)
JP (2) JP3631490B2 (zh)
KR (1) KR100344083B1 (zh)
CN (1) CN1074932C (zh)
AT (1) ATE147619T1 (zh)
DE (1) DE69307505T2 (zh)
DK (1) DK0642332T3 (zh)
ES (1) ES2098739T3 (zh)
GR (1) GR3022990T3 (zh)
HK (1) HK1004520A1 (zh)
SG (1) SG45449A1 (zh)
TW (1) TW279801B (zh)
WO (1) WO1993023010A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896160A (zh) * 2006-10-17 2010-11-24 阿勒根公司 环胞菌素组合物
CN103747780A (zh) * 2011-07-29 2014-04-23 雷根斯堡大学 亲脂性物质的水溶液，特别是药物物质溶液
CN108025080A (zh) * 2015-07-29 2018-05-11 国际药品株式会社 含环孢霉素且无刺激性的眼药组合物及便利的制备方法
CN108024951A (zh) * 2015-05-29 2018-05-11 奥库里斯公司 环孢菌素a/环糊精纳米颗粒的形成

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147619T1 (de) * 1992-05-13 1997-02-15 Sandoz Ag Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
DE29824679U1 (de) 1997-01-30 2002-03-28 Novartis Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen
MX9701946A (es) * 1997-03-14 1998-04-30 Arturo Jimenez Bayardo Solucion oftalmica transportadora.
ATE273704T1 (de) 1999-06-03 2004-09-15 Maxim Pharm Inc Ophthalmische histamin-enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung
JP4880808B2 (ja) * 1999-11-15 2012-02-22 久光製薬株式会社 人工涙液型点眼剤組成物
DK1142566T3 (da) 2000-04-07 2004-02-09 Medidom Lab Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat
EP1412384B1 (en) 2001-06-28 2007-12-26 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
US20030165545A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-04 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same
WO2004096261A1 (es) * 2003-05-02 2004-11-11 Arturo Jimenez Bayardo Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante
CN102940879B (zh) 2003-06-03 2017-06-06 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
WO2004105790A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
CN104826116A (zh) 2003-11-20 2015-08-12 诺沃挪第克公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
US7241674B2 (en) * 2004-05-13 2007-07-10 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Method of forming silicided gate structure
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
JP5175103B2 (ja) 2004-11-12 2013-04-03 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチド製剤
US7151085B2 (en) * 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
CN101171000A (zh) * 2005-04-12 2008-04-30 依兰药物国际有限公司 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
CA2610881A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drop containing roflumilast
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
EP1937290A1 (en) * 2005-10-14 2008-07-02 Allergan, Inc. Prevention and treatment of drug-associated ocular side effects with a cyclosporin
JP2009514969A (ja) * 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20080146497A1 (en) * 2006-07-25 2008-06-19 Graham Richard S Cyclosporin Compositions
AU2016203191B2 (en) * 2006-07-25 2018-03-01 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
DE202007008971U1 (de) 2007-06-27 2008-11-06 Weber, Erhard, Dr. Abstandshalter aus Schaumstoff zur Füllung von Matratzenkernen, Polsterungen und Kissen
US20090286718A1 (en) * 2008-01-04 2009-11-19 Sirion Therapeutics, Inc. Stable Aqueous Cyclosporin Compositions
JP5288970B2 (ja) * 2008-09-26 2013-09-11 シスメックス株式会社 血液試料希釈用試薬を用いた平均赤血球容積の測定方法
US20100279951A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aileen Morgan Method of treating allergic conjunctivitis with cyclosporin compositions
US9119827B2 (en) * 2009-06-30 2015-09-01 Lion Corporation Ophthalmic composition
US8501796B2 (en) 2010-09-16 2013-08-06 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure
US20120135947A1 (en) * 2010-11-29 2012-05-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Oil-in-water emulsion composition containing difluprednate and tobramycin
US9018202B2 (en) 2010-12-03 2015-04-28 Allergan, Inc. Methods for treating diseases of the retina
US9095576B2 (en) 2011-11-21 2015-08-04 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases
RU2014129268A (ru) * 2011-12-16 2016-02-10 Аллерган, Инк. Офтальмологические составы, которые содержат привитые сополимеры поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоля
WO2013116186A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Allergan, Inc. Brimonidine for treating visual disorders mediated by central visual projections from the eye
FR2988297B1 (fr) 2012-03-22 2014-03-28 Thea Lab Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur
KR101211902B1 (ko) * 2012-04-30 2012-12-13 주식회사 휴온스 사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물
CA3050298A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions
JP6353365B2 (ja) * 2012-09-27 2018-07-04 千寿製薬株式会社 水性液剤
ES2664053T3 (es) * 2012-11-19 2018-04-18 Bausch & Lomb Incorporated Composición líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenil-láctico
CN104955453B (zh) * 2012-12-19 2018-09-18 原生质生物科学股份有限公司 Lfa-1抑制剂制剂
BR112017001017A2 (pt) * 2014-07-18 2018-01-23 Allergan Inc composições em suspensão de ciclosporina a para injeção subconjuntival e periocular
WO2016013993A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Imuneks Farma Llac Sanayi Ve Ticaret A.Ş. Stable preservative free ophthalmic formulations of opioid antagonists
JP7072517B2 (ja) * 2016-02-29 2022-05-20 サン ファーマ グローバル エフゼットイー 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用
CA3032695C (en) 2016-08-19 2021-11-23 Akrivista, LLC Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye
JP6869336B2 (ja) * 2016-09-23 2021-05-12 ノバリック ゲーエムベーハー シクロスポリンを含む眼科用組成物
US11583496B2 (en) * 2016-10-12 2023-02-21 PS Therapy Inc. Drug vehicle compositions and methods of use thereof
BR112020003276A2 (pt) 2017-08-18 2020-09-01 Akrivista, LLC métodos de diagnóstico e tratamento da síndrome do olho seco e composições para tratamento de um olho humano
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
US20220354869A1 (en) * 2019-07-01 2022-11-10 Oculis SA Method for stabilizing the ph of an aqueous composition comprising a drug
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB616190A (en) 1945-11-06 1949-01-18 Procter & Gamble Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3947573A (en) * 1969-12-01 1976-03-30 Burton, Parsons And Company, Inc. Opthalmic solution
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US4029817A (en) * 1973-09-24 1977-06-14 Allergan Pharmaceuticals Soft contact lens preserving solutions
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
DE2907460A1 (de) 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
CH636013A5 (en) 1978-03-07 1983-05-13 Sandoz Ag More readily absorbable pharmaceutical composition
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
NZ199915A (en) 1981-03-11 1985-07-12 Unilever Plc Treating edible oils to raise melting point thereof
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3315805A1 (de) 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0365044A3 (en) 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
DE3444893A1 (de) 1984-12-08 1986-06-12 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern
US4649047A (en) * 1985-03-19 1987-03-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
CA1318589C (en) 1986-08-14 1993-06-01 Bernard Ecanow Drug delivery system
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
ES2059558T3 (es) * 1987-06-17 1994-11-16 Sandoz Ag Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
EP0391909B1 (en) 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US4839342A (en) 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
ES2033086T3 (es) 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica.
CH679119A5 (zh) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5338761A (en) 1988-09-29 1994-08-16 Shiseido Company Ltd. Emulsified composition
CH679210A5 (zh) 1988-10-26 1992-01-15 Sandoz Ag
JPH0738771B2 (ja) 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
AU5157590A (en) 1989-02-06 1990-08-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
GB2230440B (en) 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
AU6785490A (en) 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
JP3065734B2 (ja) * 1991-08-27 2000-07-17 昭和電工株式会社 桂皮酸誘導体
FR2683225B1 (fr) 1991-10-31 1993-12-31 Gattefosse Sa Procede pour ameliorer une huile glycerolysee.
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
ATE147619T1 (de) * 1992-05-13 1997-02-15 Sandoz Ag Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896160A (zh) * 2006-10-17 2010-11-24 阿勒根公司 环胞菌素组合物
CN103747780A (zh) * 2011-07-29 2014-04-23 雷根斯堡大学 亲脂性物质的水溶液，特别是药物物质溶液
CN108024951A (zh) * 2015-05-29 2018-05-11 奥库里斯公司 环孢菌素a/环糊精纳米颗粒的形成
CN108025080A (zh) * 2015-07-29 2018-05-11 国际药品株式会社 含环孢霉素且无刺激性的眼药组合物及便利的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG45449A1 (en) 1998-01-16
WO1993023010A1 (en) 1993-11-25
TW279801B (zh) 1996-07-01
US5951971A (en) 1999-09-14
GR3022990T3 (en) 1997-07-30
JPH07506579A (ja) 1995-07-20
JP3631490B2 (ja) 2005-03-23
CN1074932C (zh) 2001-11-21
DE69307505T2 (de) 1997-07-24
US20020045601A1 (en) 2002-04-18
ATE147619T1 (de) 1997-02-15
DK0642332T3 (da) 1997-06-16
DE69307505D1 (de) 1997-02-27
JP2004346085A (ja) 2004-12-09
KR100344083B1 (ko) 2002-11-23
ES2098739T3 (es) 1997-05-01
EP0642332B1 (en) 1997-01-15
KR950701515A (ko) 1995-04-28
EP0642332A1 (en) 1995-03-15
US6582718B2 (en) 2003-06-24
HK1004520A1 (en) 1998-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1074932C (zh) 眼用组合物
JP6570513B2 (ja) 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム
JP5696121B2 (ja) α−２アドレナリン受容体アゴニスト含有生分解性眼内インプラント
EP0093380B1 (en) Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
CN1046094C (zh) 多糖体用于制备原位胶凝的眼科组合物的用途
KR20070083941A (ko) 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달
JP2014014694A (ja) 血管拡張薬を含有する持続放出性眼内インプラント
IE65582B1 (en) Ocular cyclosporin composition
WO2001041806A1 (fr) Compositions ophtalmiques
US20070053964A1 (en) Ophthalmic percutaneously absorbed preparation containing muscarinic receptor agonist
CN1078464C (zh) 用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物,方法和装置
KR20100072333A (ko) 약물 전달을 위한 비히클로서의 비-수성 수혼화성 물질
CN101810563B (zh) 他克莫司眼用在体凝胶制剂及其制备方法
CN1914211A (zh) 糖尿病黄斑症的预防或治疗剂
CA2146006C (en) Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
CN1564683A (zh) 抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法
CN1302812C (zh) 含海藻糖和玻璃酸的眼部用药传递系统及其制备方法
EP0403360B1 (fr) Utilisation de phényléthanolamines pour la préparation de médicaments pour les affections oculaires
CN1373661A (zh) 眼液
CN1814299A (zh) 大环内酯类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统
CN1148810A (zh) 治疗青光眼的药物组合物
EP2424535B1 (en) Methods and compositions for treating dry eye
CN1283639C (zh) 治疗近视眼的哌仑西平有机酸盐及其滴眼剂
CN115779072B (zh) 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物
Mundada Update on Polymers for Ocular Drug Delivery

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20130512

Granted publication date: 20011121