CN1096847C - 含水包油乳化体和维甲酸类的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

一种包含水包油乳化体基质的维甲酸护肤组合物，具有良好的物理和化学稳定性，还包含一种选自下述的稳定体系：a)至少一种油溶性抗氧剂；b)一种螯合剂和至少一种油溶性抗氧剂；c)一种螯合剂；和d)共同存在于所述乳化体的油相和水相中的一种螯合剂和一种抗氧剂。

Description

含水包油乳化体和维甲酸类的局部组合物
于1995年9月6日递交的申请号为08/523836和于1996年3月1日递交的申请号为08/609588的美国专利申请及于1994年9月7日递交的申请号为平6-238639的日本专利申请均引入本文以供参考，并且本发明要求享有这些优选权益。
发明领域
本发明涉及皮肤护理组合物，它可含有维甲酸类(retinoids)和其它一般改善皮肤，尤其是人面部皮肤质量的成分。更具体地说，本发明是涉及化学稳定的皮肤护理组合物，所述组合物含水包油乳化体和某些维甲酸类，还涉及制备这类组合物的方法。本发明还涉及确保这类组合物化学稳定性的包装和包装所述组合物的方法。
发明背景
近几年含维甲酸类的皮肤护理组合物已成为人们关注的热点。视黄酸，也称为维生素A酸或维生素甲酸(retinonin)，是公知用于治疗皮肤病如痤疮的物质，Dermatoligical Division of Ortho Pharmaceutical Corporation生产的各种形式的含视黄酸的制剂均有市售。这类制剂，例如包括Retin A*霜，一种含丁基化的羟基甲苯(BHT)作为油溶性抗氧剂的视黄酸水包油乳化体；Retin*A液，一种视黄酸在聚乙二醇/乙醇溶剂中的溶液，也采用BHT作为抗氧剂；和Retin*A凝胶，该凝胶在含乙醇作为溶剂、羟丙基纤维素作为增稠剂或胶凝剂和BHT为抗氧剂的凝胶载体中含视黄酸。据证明这些含视黄酸的制剂经较长时间的储存后仍稳定并能够提供活性成分。
最近，有建议广泛使用维甲酸类治疗除痤疮以外的皮肤病，如治疗皮肤光致老化和日光灼伤。许多在儿时日晒较多的人在他们随后的成年期中将会表现出下述恶劣的皮肤变化：褶皱、革化、发黄、无光泽、粗糙、干燥、色斑(过度色素沉着)和各种不良生长(通常被认为是亚临床期症状)。这些变化在易于被灼伤和晒黑的光敏皮肤者最为显著。日光的这些累积作用通常被称为“光致老化”。虽然年龄较大者的组织恶化最快，但过度日晒的破坏作用在第二个十年中就已显现出来。严重表皮和真皮微观变化在临床症状出现之前就已发生了数十年。褶皱、发黄、革化和失去弹性是很晚期的变化。
美国专利4603146中论述了皮肤老化的问题，其中建议将维生素A酸加到润肤载体中。此外，美国专利4877805中还建议多种维甲酸可用于恢复和逆转人类皮肤的日光灼伤。
当考虑将维甲酸用到护肤产品中时，某些维甲酸如视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)和视黄基酯(如视黄基乙酯和视黄基棕榈酸酯)被认为优于视黄酸。这是由于它们是人体中产生的内源性化合物并为表皮组织和再生的良好的生长和分化所必需。另外，储存在人体中的过量视黄醇大部分以失活的酯形式(如视黄基棕榈酸酯和一定量的视黄基乙酸酯)存在。视黄醛也是一种优选形式，它是视黄醇的活性代谢物。因此，注意力转移到配制含这些优选的、天然产生的维甲酸的护肤组合物上。
在配制含这类维甲酸的产品中，含其它维甲酸的组合物也应与视黄酸配制品具有同样的性质。具体地说，提供一种在经相当长贮存期后仍外观宜人并能释放活性成分的组合物应特别加以注意。一点也不出乎意料，在配制含这类维甲酸的产品中，现有技术给出了由已经存在的含视黄酸的产品中获得的经验。通常，这类配制品含有水包油乳化体，其中的视黄酸位于油相并采用油溶性抗氧剂加以保护。与油包水乳化体相比较为优选的水包油乳化体的形式例如是透气、无油腻感、与其它乳化体产品相容、易于从皮肤上除去、并被认为更为美观宜人且制造经济的乳化体。关于活性成分的化学稳定性，其经验是油相中的视黄酸主要通过油相中所含的油溶性抗氧剂得到较好的保护。
各种含有视黄酸和BHT作为油溶性抗氧剂的水包油乳化体已有描述和出售，例如参考美国专利3906108、美国专利466805和美国专利4247547。这些专利中描述的含视黄酸组合物据述是化学上稳定的。因此，市场上以出现了各种掺有其它维甲酸，包括例如视黄醇、视黄醛和视黄基酯(如视黄基乙酸酯和视黄基棕榈酸酯)的护肤产品，它们都模仿了市售视黄酸组合物的配方，即是采用油溶性抗氧剂保护的水包油乳化体。不幸地是，已发现此类组合物中的其它维甲酸会很快丧失其活性，它们或氧化或异构化为无效的化学形式，结果实际上用以提供产品有益效果的维甲酸量在不适宜的短时间内减少到无效的量，甚至是仅剩痕量。
例如，美国专利4826828中曾尝试配制一种在水包油乳化体中含视黄醇、视黄醛、视黄基乙酸酯和视黄基棕榈酸酯的稳定组合物。美国专利4826828的专利权人Avon Products，Inc.销售名为Bioadvance和Bioadvance 2000的两种护肤产品。这两种产品都是各自盛装在两个瓶中，在使用前将它们混合。美国专利4720353(Bell)描述了适用于各种局部应用于皮肤的药物的油包水乳化体载体。其它油包水型乳化体记载于EP 0343444A2(Siemer等)和EP 0330496 A2(Batt)。
Clum等在申请号为07/719264的美国专利申请(现已放弃)中描述了稳定在油包水组合物，它含维甲酸和一种选自下述的稳定体系：(a)一种螯合剂和至少一种油溶性抗氧剂；(b)一种螯合剂和至少一种水溶性抗氧剂；和(c)一种共同存在于乳化体的油相和水相中的抗氧剂。在40℃贮存13周后，该组合物保留有至少约60％的维甲酸。尽管这种体系相当稳定，可用于含维甲酸的产品，但它是一种油包水乳化体而具有所有这类产品的优点和缺点。因此，本发明的目的是提供一种适用于皮肤的稳定的水包油配制品。
发明概述
本发明出乎意料地发现通过将某些维甲酸掺入含特定稳定体系的水包油乳化体中可成功地稳定这些维甲酸，从而防止它们发生化学降解。此外，本发明还涉及美容用的水包油乳化体组合物。
按照本发明的原理，可使其稳定从而防止其化学降解的维甲酸是视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)、视黄基乙酸酯、视黄基棕榈酸酯和它们的混合物。从理论上说，在本发明的产品中包含其它包括合成维甲酸和类维甲酸化学物质的维甲酸类也是有益的。
本文采用的维甲酸的“化学稳定性”或“稳定性”定义为组合物在特定温度贮存特定时期后以其原始化学形式保留的特定维甲酸的百分数。因此，如果在无水乙醇溶液中全反式视黄醇的原始浓度为0.20％(w/w)，在室温(21℃±1℃)贮存两(2)周后，全反式视黄醇的浓度为0.18％(w/w)，则原始溶液的特征为在室温贮存两周后的其化学稳定性为90％。同样，如果含全反式视黄醇的乳化体起始浓度为0.30％(w/w)，在40℃贮存13周后，全反式视黄醇的浓度为0.24％(w/w)，则原始乳化体在40℃贮存13周后，其视黄醇保留了80％。
具体地说，市售的组合物在40℃贮存13周后其活性维甲酸的稳定性应至少为约60％。但本发明的组合物在40℃贮存13周后表现出的稳定性优选至少为约70％。
因此，根据本发明的技术提供了一种护肤组合物，它含有水包油乳化体和选自视黄醇、视黄醛、视黄基乙酸酯和视黄基棕榈酸酯以及它们的混合物的维甲酸，所述组合物的pH介于约4-约10之间；所述组合物还包含油相，所述油相的不饱和程度水平相对较低；所述组合物还包含选自下述的稳定体系：
a)至少一种油溶性抗氧剂；
b)一种螯合剂和至少一种油溶性抗氧剂；
c)一种螯合剂；和
d)共同存在于所述乳化体的油相和水相中的一种螯合剂和一种抗氧剂；所述组合物在40℃贮存13周后保留了至少约70％的所述维甲酸。
因此，本文提供了具有新乳化体系的水包油乳化体。本发明的水包油乳化体组合物优选含有：
a)选自下述的乳化体系：
  i)甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物；
  ii)鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)和鲸蜡硬脂基葡糖苷；
  iii)下式的硬脂醇聚乙二醇醚：
            CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH
      其中n是21和下式的硬脂醇聚乙二醇醚：
            CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH
      其中n是2，
      的混合物；以及
iv)脱水山梨醇硬脂酸酯和聚山梨醇酯60(山梨醇和脱水山梨醇的硬脂酸酯与20摩尔氧化乙烯缩合的混合物)的混合物；
b)选自鲸蜡醇、硬脂醇和它们的混合物的辅助乳化剂；
c)含量为乳化体组合物总量约2％-约20％(w/w)的油相，含有：
  i)轻质、干性可吸收油和
  ii)基质润肤油或蜡
其中的干性可吸收油和基质润肤油的含量比为约1∶3-约10∶1。优选实施方案详述
如上所述，本发明的组合物是特定类型，即水包油型乳化体形式的。本文中采用的乳化体的通用概念是即两种不相混溶的液体的紧密混合物，该混合物在适宜的贮存期内或在大约室温下保持不分离。通常，当对两种不相混溶的液体进行机械搅拌时，两相在开始时都趋向于形成小液滴。之后，当搅拌停止后，小液滴迅速结合，两种液体趋于分离。另一方面，如果将一种被称之为乳化剂的化合物加到不相混溶的液体中，可形成乳化体并使其具物理稳定化并且大大增加了紧密混合物中小液滴的存在时间。通常仅一相以小液滴形式长时间持续存在，该相称之为内相，该内相被外相包围。水包油乳化体是一种其中外相(也称之为连续相)含水或水溶液且内相(也称之为非连续相或分散相)含油或混合互溶油的体系。
适于释放护肤活性成分的载体应同时具备多种特性。它应基本上为该目的所接受，即应与包括化妆颜料在内的其它产品相容，应低臭或无臭，易于涂布，能快速被吸收并应留下无油腻感但可被感觉到的官能性残余物。但，它们还应是容易和快速生产的和物有所值的，并在各种不利条件下(如高温和低温下)具有适当的物理稳定性。它在正常销售和居住环境下还应具有相对较长的贮存期。
本发明的新组合物应含有美观适用的由非挥发性化合物组成的油相，该油相在应用后保留在皮肤上。它们还应含有可接受的乳化体系，该体系有助于维持产品的物理稳定性。出人意料地发现本发明的乳化体系在维持组合物的物理稳定性的同时还可用以“平衡”组合物的美丽外观和感觉。
本发明的组合物中使用的乳化剂可选自：i)甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物(市售的如ICI Amercias的Arlacel 165)；ii)鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)和鲸蜡硬脂基(cetearyl)葡糖苷(优选与鲸蜡硬脂醇混合的)，市售的如SEPPIC的Montanov 68；iii)下式的硬脂醇聚乙二醇醚：
           CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH其中n是21和下式的硬脂醇聚乙二醇醚：
           CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH其中n是2，的混合物(市售的如ICI Americas的苄泽721和苄泽72)；以及iv)脱水山梨醇硬脂酸酯和聚山梨醇酯60(山梨醇和脱水山梨醇的硬脂酸酯与20摩尔氧化乙烯缩合的混合物)的混合物，分别作为ICI Americas司盘60和吐温60市售。
两种特别优选的乳化体系包括(a)甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物和(b)鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷。这些乳化体系允许水与油相结合从而使得油相在水相中形成小液滴。当将体系(a)掺入本发明的组合物中时，甘油硬脂酸酯与聚乙二醇100硬脂酸酯的比例为约1∶1。当将体系(b)掺入本发明的组合物中时，鲸蜡硬脂醇与鲸蜡硬脂基葡糖苷的比例为约6∶1-约3∶1。本发明的组合物中乳化剂的量应为约1-约10％(w/w)。更优选地，为约1-约6％(w/w)。最优选为约1-约5％(w/w)。
为维持液滴的独立完整性和防止相分离，常采用辅助乳化剂。这些辅助乳化剂防止油相聚结或分层并在应用于皮肤之前使乳化体保持各相物理稳定。它们对“机体”提供乳化体并通过给予组合物粘性而赋予制剂以乳液和膏霜特征。现已发现特别有用的辅助乳化剂是脂肪醇，如鲸蜡醇和硬脂醇等。在大多数情况下，优选将鲸蜡醇和硬脂醇的混合物用作辅助乳化剂。鲸蜡醇与硬脂醇的比例优选为约2∶1-1∶2。辅助乳化剂优选占组合物重量的约1-约5％(w/w)。乳化剂与辅助乳化剂的优选比例为约3∶1-约1∶10。该比例更优选为约3∶1-约1∶3。
本发明还提供了含有至少一种维甲酸化合物的水包油乳化体组合物，该乳化体的物理稳定性和活性成分的化学稳定性极佳。本发明还提供了这类乳化体组合物的制备方法以及在贮存期间和顾客使用之前维持这类乳化体稳定性的贮存这种乳化体组合物的方法和装置。值得一提的是，本发明的乳化体基质，包括乳化剂、辅助乳化剂和油相不仅可与维甲酸结合使用，还可与包含或不包含维甲酸物质的各种局部活性成分结合使用。
包含水包油乳化体的本发明皮肤护理组合物按照需要可通过改变乳化体油相和水相的相对用量配制为膏霜或乳液形式。组合物的pH应为约4-约10；优选为约6-约8。还发现在pH为约6或更高的组合物中的维甲酸较pH低于6的组合物中稳定。另外，在pH为6或更高的制剂中，视黄醇的稳定性基本上不依赖于实际应用的材料。
本发明的组合物中使用的油优选是相对较高饱和程度的，并优选那些具有相对较低碘值的油。组合物中各种油的不饱和度、密度C的贡献计算如下：
C＝A×B其中A是水包油乳化体中使用的不饱和油或脂肪的百分数，B是不饱和油的碘值。如果在油相中使用的是混合油，则总的不饱和密度应是所有各C值之和。因此，本发明的制剂中应使用不饱和密度或总C值为1200或更低，优选为500或更低的油相。从理论上说，饱和油和/或脂肪与不饱和油和脂肪相比具有较低的反应性，这是由于不饱和油和脂肪中有反应性双键存在，这些双键可引起维甲酸和本发明组合物中的其它原料的反应。可使用的合成油是脂肪酸酯，脂肪醇，例如羟基硬脂酸辛酯、棕榈酸鲸蜡酯、鲸蜡醇、甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯、硬脂醇和壬酸辛酯等。优选的油的实例是如下的：Finsolv TN(可从新泽西的Finetex购得)、Miglyol812(可从纽约的Huls Corporation购得)、硅油(Michigan的Dow Corning)和矿物油等，具有很低碘值的油特别适用于本发明的组合物。此外，与本发明的组合物中油的百分含量也相关：组合物中高碘值油的百分含量越低，则维甲酸越稳定。
当本发明乳化体组合物应用于皮肤时，组合物的水性部分挥发，同时本发明组合物中的非挥发性部分仍保留在皮肤上。油相成分与辅助乳化剂和乳化剂构成了组合物的非挥发性部分。这样，在制造本发明的组合物中非挥发性部分的舒适感是十分重要的。
理想地是构成一种既含至少一种“干性”可吸收润肤油又含至少一种基质油或蜡的油相。干性可吸收润肤油是使组合物快速被皮肤吸收所需的。这种干性可吸收润肤油一般没有油腻感，这是一种良好的性属。但如果干性可吸收油是油相中仅有的油时，这种属性令人不快。因为这种油易于吸收，皮肤上不会留有良好“感觉”。因此，应使用一种或多种调理皮肤的基质油或蜡加以平衡，这种油或蜡可软化皮肤并覆盖在皮肤上，令使用者感觉到“用后感觉”。这些基质油和蜡具有这些理想的性质，但当使用过量时，可对皮肤产生油腻感。因此，本发明的乳化体基质的优点是就油相而言，它可以平衡组合物的舒适感；就其它成分而言，它具有再平衡舒适感的能力，所述其它成分可提供积极的皮肤调理和/或治疗效果。干性可吸收润肤油与调节皮肤的基质油的比例为约1∶3-约10∶1。该比例更优选为约1∶3-约5∶1。该比例最优选应为约1∶1。干性可吸收润肤油最优选是苯甲酸的C12-15烷基酯(如市售的Finetex的Finsolv TN)、癸酸-辛酸甘油三酯(如市售的Huls的Miglyol 812)或本领域技术人员公知的其它合适的合成甘油三酯。基质油或蜡可选自白凡士林、羟基硬脂酸辛酯、棕榈酸鲸蜡酯等。油相的总量可占总组合物的很低水平，如约2％至约20％。为提供理想的涂布性和稠度并且皮肤上不会感觉到油腻和油膜感的过量残余物，更优选油相占组合物的约5％-约12％。在该范围内的变化取决于所加入成分，包括维生素和防晒剂等的特性，所述加入成分均用作适用于皮肤的活性成分的载体，有时用于改善由于这些成分带来的不舒适感。
除这些油以外，乳化体中还可掺入其它润肤剂和表面活性剂，包括甘油三油酸酯、乙酰化的蔗糖二硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(1)-硬脂酸酯、甘油一油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚乙二醇(50)一硬脂酸酯、辛基苯氧基聚(氧乙烯)乙醇、十甘油五-异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、羟基化的羊毛脂、羊毛脂、三甘油二异硬脂酸酯、聚氧乙烯(2)油基醚、硬脂酰-2-乳酸钙、葡糖苷倍半硬脂酸甲酯、脱水山梨醇一棕榈酸酯、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基甘醇共聚物(Elfacos E200)、聚乙二醇-45/十二烷基甘醇共聚物(Elfacos ST9)、聚乙二醇400二硬脂酸酯和羊毛脂衍生的甾醇提取物、甘醇硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯；醇类，鲸蜡醇和羊毛脂醇；肉豆蔻酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯；棕榈酸鲸蜡酯；胆甾醇；硬脂酸；丙二醇；甘油和山梨醇等。
本发明的组合物中还优选含有至少一种油溶性抗氧剂。可用于本发明组合物的油溶性抗氧剂包括丁基化的羟基甲苯(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、苯胺或萘胺、氢醌、棓酸丙酯、去甲二氢愈创木脂酸、迷迭香提取物和它们的混合物以及与组合物中其它成分相容的任何其它公知的油溶性抗氧剂。
优选水溶性抗氧剂存在于本发明组合物的水相。可用于本发明组合物的水溶性抗氧剂包括抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、异抗坏血酸、硫甘油、硫代山梨醇、硫脲、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、1，4-二氮杂双环-(2，2，2)-辛烷、苹果酸、富马酸、licopene和它们的混合物以及与组合物中其它成分相容的任何其它公知的水溶性抗氧剂。
如果需要，本发明的组合物可含有添加剂，如保湿剂、抗氧剂、防腐剂、调味剂、芳香剂、表面活性剂、粘合剂等以及皮肤保护剂、治疗剂和“美容剂”。
本发明的组合物中优选掺入抗粘(detackifying)物质。当乳化体应用于皮肤时，它们会破乳。通常，乳化体在其完全破乳和被吸收到皮肤中之前干燥时会留下粘滞感。含有鲸蜡醇和硬脂醇的乳化体尤其如此，这是由于这些材料的液晶特性，因为当应用于皮肤时，它们释放水的速度相当慢。现在出人意料地发现为解决这种粘滞问题，可将某些抗粘物质加到本发明的组合物中。具有“滑石样”性质的，即结晶为片状的物质是优选使用的，因为可增加本发明组合物的润滑性。其它非片状固体，虽然不是优选的，但也可用作抗粘剂。用于本发明组合物的抗粘物质应优选是月桂酰赖氨酸、二氧化钛、氧化锌、细碎的尼龙、燕麦粉和表面处理过的燕麦粉、二氧化硅、云母、硫酸钡、淀粉铝、琥珀酸辛烯基酯、微粉化的聚乙烯、一氮化硼、玉米淀粉、滑石或硅橡胶蜡或油和其它不会在皮肤上留下明显残迹的不溶性颗粒。抗粘剂更优选为月桂酰赖氨酸、一氮化硼、云母和滑石。抗粘剂最优选为月桂酰赖氨酸(如市售的Ajinomoto的Amihope LL)。抗粘剂优选以很低浓度，如约0.01％-约7％(w/w)存在。更优选以约0.5％-约1％(w/w)的浓度存在。于脂肪乳化体相容的其它抗粘剂也适用于本发明的组合物。
现出人意料地发现低浓度的低级烷醇对本发明组合物的舒适感也有贡献。还发现加入低级烷醇溶剂可降低皮肤上乳化体的蜡质感，这种蜡质感是由于鲸蜡醇和硬脂醇的存在。据信低级烷醇有助于增加由这些脂肪醇形成的液晶结构的溶解度。本发明的组合物中优选使用含一至四个碳原子的低级烷醇。本发明的组合物中最优选使用乙醇。它们的含量优选占组合物的约2％-约10％(w/w)。
保湿剂的实例包括甘油、山梨醇、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇、聚丙二醇、木糖醇、甘露糖醇(maltitol)、乳糖醇(lactitol)等。它们可单独或联合使用。
防腐剂的实例包括水杨酸、盐酸洗必太、苯氧基乙醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等。
调味剂和芳香剂的实例包括薄荷醇、茴香脑、香芹酮、丁子香酚、柠檬烯、罗勒烯、正十二烷醇、香茅醇、α-萜品醇、水杨酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸香茅醇酯、桉叶素、沉香醇、沉香醇乙酯、香兰素、百里酚、留兰香精油、薄荷油、柠檬油、橙子油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、多香果油、肉桂叶油、紫苏油、冬青油、丁香油、桉叶油等。
表面活性剂的实例包括烷基硫酸钠(如月桂基硫酸钠和肉豆蔻基硫酸钠)、N-酰基肌氨酸钠(如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉桂酰基肌氨酸钠)、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠和N-酰基谷氨酸盐(如N-棕榈酰谷氨酸盐)、N-甲基酰基牛磺酸钠盐、N-甲基酰基丙氨酸钠盐、α-烯基磺酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；N-烷基氨基甘油(如N-月桂基二氨基乙基甘油和N-肉豆蔻基二氨基乙基甘油)、N-烷基-N-羧甲基甜菜铵和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠盐；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油一脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、Pluronic类表面活性剂和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇一月桂酸酯)。本发明的组合物中也可使用本领域技术人员公知的乳化剂类型的表面活性剂。
粘合剂或增稠剂的实例包括纤维素衍生物如羧甲基纤维素的碱金属盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素钠，碱金属藻酸盐如藻酸钠，藻酸丙二醇酯，树胶类如角叉菜胶、黄原胶、西黄蓍胶、caraya胶和阿拉伯胶，及合成粘合剂如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。这类组合物中常包括增稠剂例如天然树胶和合成聚合物，防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯氧基乙醇，以及着色剂和芳香剂。
抗氧剂应以稳定有效量使用，其总量可占组合物总重的约0.001％-5％(w/w)，优选约0.01％-约1％。本发明的组合物中使用的抗氧剂的量部分取决于所选择的特定抗氧剂、被保护的特定维甲酸的量和制造条件。
在本发明的某些情况下，组合物应包括螯合剂。本发明的维甲酸化合物对金属离子，尤其是二价和三价阳离子敏感，在某些情况下会由于它们的存在而降解。螯合剂与金属离子形成配合物，因此使它们失活，从而防止它们对维甲酸化合物产生影响。可用于本发明组合物的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和盐、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸和它们的混合物。螯合剂应以稳定有效量使用，其用量可占组合物总重的约0.01％-约2％(w/w)，优选约0.05％-约1％(w/w)。最优选的螯合剂是EDTA。
可用于本发明组合物的维甲酸化合物包括维生素A醇(视黄醇)、维生素A醛(视黄醛)和维生素A酯(乙酸视黄酯和棕榈酸视黄酯)，但本发明的乳化体组合物中也可掺入其它维甲酸。这些维甲酸以治疗有效量加到本发明的组合物中，所述治疗有效量是组合物总重的约0.001％-约5％(w/w)，优选为约0.001％-约1％(w/w)。
本发明的组合物中还可使用与组合物中其它成分物理和化学上相容的其它活性成分，如防晒物质和抗菌物质。为提供产品的保湿性连同与维甲酸有关的活性，本发明的含维甲酸制剂中还可加入保湿剂，如丙二醇、尿囊素、乙酰胺(acetamine)MEA、燕麦蛋白和透明质酸以及其它的保湿剂。也可掺入其它蛋白和氨基酸。防晒剂包括有机或无机的防晒剂，如甲氧基肉桂酸辛酯和其它肉桂酸酯化合物，二氧化钛和氧化锌等。
本发明的组合物中可掺入各种刺激减轻剂。含维甲酸的组合物容易刺激皮肤、因此刺激减轻剂有助于避免使用者的不舒适感，同时可允许维甲酸的剂量增加，从而使产品更有效。可加入的刺激减轻剂是例如α-甜没药萜醇、泛醇、绿茶提取物、尿囊素、白果、硬脂酰甘草次酸(甘草提取物)、茶树油、假椴树、金盏花和人参等。
还出人意料地发现有些物质减轻由维甲酸产生的刺激，这是未被预先证实的和可预计到的活性。例如与相同组成但不含甲氧基肉桂酸辛酯的组合物相比，同时含维甲酸和甲氧基肉桂酸辛酯的组合物对皮肤具有较低的刺激性。通常，还发现在含类似水平维甲酸的制剂中含有某些化合物的制剂与不含这类刺激减轻剂的制剂相比，所产生的刺激性低。
据观察，那些具有与维甲酸化合物相似溶解性的化合物易于减轻由这类化合物产生的刺激作用(下文称“刺激减轻剂”)。两种或多种物质的溶解性彼此之间一般用“溶解度参数”，δ反映，以单位(cal/cm3)1/2表示。据信有具有与维甲酸化合物类似溶解度的刺激减轻剂的存在会有助于维甲酸在油相中的溶解。由于维甲酸易溶于油中的事实，本发明的刺激减轻剂还应优选是油溶性的，这样刺激减轻剂和维甲酸存在于同一油相中。据信油相中的刺激减轻剂还可使维甲酸保留在油相中并延迟和/或调节它们在局部应用时向皮肤的释放。因此，维甲酸易于以更平均的剂量向皮肤释放，而不是象“快速浓注”那样以高剂量释放。这种向皮肤的释放调节可能是减轻刺激的最主要原因。
据信在本发明的组合物中使用溶解度参数δ与维甲酸化合物接近的刺激减轻剂将调节其向皮肤的释放，从而降低由于维甲酸产生的刺激。溶解度参数的值可由例如Fedors所述的表中列出的分子取代基常数估算。这取代基常数可参见Kenneth C.James的Solubility and Related Properties，第185-187页，MarcelDekker，Inc.(1986)。通常，如果两种物质的溶解度参数差小于约2单位，可参照Textbook of Polymer Science(第2版，Billmeyer)预计其溶解度。更优选溶解度参数差小于1.5单位，最优选小于1单位。
按照本发明，在给定的组合物中可使用一种或多种刺激减轻剂以起到刺激减轻作用。据认为油相是根据该相和/或其成分的溶解性提供刺激减轻作用的。此外，还可将单独使用时可能无效的物质混合使用以减轻刺激，这取决于混合物的溶解度参数。混合物的溶解度可按下式计算：
          δ混合物＝∑1-n{(δ1×V1)+(δ2×V2)+…+(δn×Vn)}其中V表示组合物中特定物质的体积份(参见Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology，3rd Ed.)。
本发明的刺激减轻剂优选是油溶性化合物，更优选是有机酯化合物。溶解度参数在维甲酸化合物的2单位以内的油溶性有机酯化合物可用于减轻维甲酸刺激。例如，刺激减轻剂可选自脂肪酸和/或脂肪醇酯。最优选的油溶性有机酯化合物选自：苯甲酸C12-15烷基酯、甲氧基肉桂酸辛酯、氰双苯丙烯酸辛酯、氨茴酸_基酯、水杨酸高_基酯、硬脂酸甘油酯等，PEG100硬脂酸酯和乳酸硬脂基酯或其混合物。有效化合物还可选自以下成分：二甲基对氨基苯甲酸辛酯、鲸蜡醇、硬脂醇等，即具有约12至18个碳原子的碳链和适宜溶解度参数的有机化合物。
刺激减轻剂(如甲氧基肉桂酸辛酯)优选占制剂的约3％-约12％(w/w)。刺激减轻剂更优选占组合物的约3％-约6％(w/w)。
据信这些有机酯可控制维甲酸的释放，因为它们可增溶或影响维甲酸。或者，这些酯的水解可产生芳族羧酸，它们可用作弱抗炎剂。
其它成分包括有助于防止皮肤老化的物质，如防晒剂，抗氧化的维生素如抗坏血酸、维生素B、生物素、泛酸、维生素D、维生素E和维生素C。通过如减轻刺激、减缓氧化、治疗、影响维甲酸代谢和抑制弹性蛋白酶产生等手段有助于防止皮肤老化的其它成分有酵母提取物、白果、没药醇、泛醇、α-羟基酸和寡糖如蜜二糖。
本发明的产品中加入皮肤颜色匀化成分和增白剂也是有效的。这类成分可以包括氢醌、甘草提取物、曲酸、gatuline A(马里兰玄参提取物)、熊果酸(丁二醇和苹果提取物)、谷光甘肽、熊果苷、胎盘提取物、抗坏血酸、L-抗坏血酰-2-磷酸镁等。
有助于减少皮肤线和皱纹的组合物也可加到本发明组合物中。例如α-羟基酸、透明质酸、Gatuline R(欧洲水青冈提取物)、颜料和掩蔽助剂如云母、氧化锌和二氧化钛也可用于本发明的组合物。也可加入各种天然提取物如鞣质、黄酮、皂甙等。
本发明的组合物中也可使用抗炎剂。这些物质不仅有助于减轻刺激，它们还有助于维甲酸治疗皮肤皱纹和线。可使用的甾类抗炎剂包括，但不限于皮质类甾醇，如氢化可的松、羟基去炎松、α-羟基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯氟美松、丙缩羟强龙、乙酸去氧皮甾酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟松、二氟米松、丙酮索氟羟龙、氟氯奈德、氟氢可的松、氟米松、fluosinoloneacetonide、醋酸氟轻松、氟轻松丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(flupredylidene)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、醋酸曲安缩松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、二醋酸二氟松、丙酮缩氟氢缩松、6α-甲-11β-羟孕酮、amciafel、amcinafide、倍他米松及其酯、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼松、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼龙、帕拉米松、泼尼龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、去炎松和它们的混合物。氢化可的松是优选的。
本发明在组合物中也可以使用非甾类抗炎剂，如水杨酸酯(包括水杨酸烷基酯和芳基酯)、乙酸衍生物(丙烯酰乙酸及其衍生物)、灭酸酯类、丙酸衍生物和吡唑类或它们的混合物。还可使用其它合成和天然的抗炎剂。
本发明的组合物中也可使用其它具有局部活性的成分。本发明的组合物中可使用碱形式的唑类抗真菌剂和抗菌剂。例如酮康唑、霉康唑、依曲康唑、甲硝唑、elubiol等相关的咪唑类抗真菌剂和抗菌剂可用于本发明的局部制剂中。
本发明的组合物可采用熟知的搅拌或混合方法制备。除了在开始时通常优选不加入维甲酸化合物外，优选用各相中含有的所有成分分别制备乳化体各相。然后，通过在搅拌下将油相加入水相中形成乳化体。优选将水相加到油相中，因为这样可提高稳定性。优选在无氧条件下，如在氮气或氩气套中制备各相。最优选在与油相混合之前将氮气或氩气吹入水相中。在商业上，可预见这种除氧的大气可通过在真空条件下操作获得，产品在使用前可贮存于封闭容器，优选铝管中。
本发明不仅涉及稳定和舒适的维甲酸护肤组合物和这类组合物的制备方法，还涉及这类组合物使用前的贮存装置和方法。以前，市场上的许多含视黄醇或其酯或醛的产品的包装都是按照个人护理产品的包装惯例，用含色素的主要由低或高密度聚乙烯或聚丙烯组成的包装树脂包装。这种包装技术通常适用于盥洗用品，但发现这种包装用于维甲酸物质，尤其是视黄醇和视黄醛不能令人满意，原因是它们会传递足够的光和氧，导致维生素物质降解为非通常在哺乳动物代谢中发现的外源性物质，如维甲酸侧链的多烯部分转化为各种顺式异构体以及氧化降解产物是水解产物。现发现结合所述的适宜制造方法可提供适合消费者形式的新鲜产品，但随时间的迁移，不排除光和氧对稳定性的不良影响的情况下，外源性降解物累积，会降低产品所需的特性。
在某些情况下，如市售的法国Pierre Fabre的含视黄醛产品“Ystheal”使用了在开启产品之后使吸入空气减少到最少的包装结构，这样使产品与空气的接触降到最低。但是包装是由加有色素的聚丙烯制成的，因此不足以防止光侵入产品。许多包装形式，如塑料管、瓶或罐，都不能有效地防止产品与空气或光接触。
护肤组合物既不应直接与氧或含氧的气体，如空气接触，也不应与透过容器壁的氧接触。构成容器的与外界接触的部分，如容器的壁、开口部分等应具有突出的氧屏障特性。容器还应设计为当将护肤组合物填充到容器中或当将组合物从容器中取出时，它是不能透过氧的。
还发现仅通过使用部分铝构成的包装就可完全排除这些不良影响，这种包装是完全不透光的和完全杜绝了氧透过包装壁。此外，已知铝是不具有弹性的，不象塑料管那样，它可使产品开启使用后回吸的空气减到最少。另一种足以保护含维甲酸产品的包装结构由包括一层铝箔的塑料膜层构成。铝箔提供了铝管的保护，塑料膜层使其更具常规的包装美感。另一种对维甲酸产品保护十分理想的结构是由薄而宽的铝箔或铝塑料层制膜构成，尺寸较小，它在产品开启使用后可阻止空气吸入，但在产品挤出时，这种包装会塌陷。这类箔结构可被包围在具有物理保护性的和美观的常规塑料外套内，便于安全运输、生产加工和顾客操作。
还发现使用其中组合物不能与氧接触的袋状容器时，适用的组合物不仅可以是油包水型乳化体，还可以是水包油型乳化体形式。此外，甚至的开始使用后，仍可阻止与氧的接触，从而能够基本阻止护肤组合物中维甲酸的分解或降解。
更具体地说，本发明涉及一种容器，其中的护肤组合物不与氧接触它是例如袋状的两室容器；还涉及贮存在两室容器中的护肤组合物，所述容器由膜制成。内部容器的膜材料由单层膜或多层膜形成。膜材料优选选自下列材料：铝和AAS与乙烯醇共聚物。袋状容器更优选包含以下列顺序层制的膜材料，从膜的最内层开始依次为：聚乙烯对苯二酸酯、尼龙、铝和AAS树脂或聚丙烯。此外，本发明还涉及贮存在有使用液化气或压缩气的气溶胶系统的容器中的护肤组合物。
在本发明中，一旦这种条件得以满足，那么对其中组合物不与氧接触的容器的形状则没有特殊限制，可以是管、唧筒式分散器、压缩分散器、瓶、喷雾器或扁囊等。就生产、处理和氧屏障类型而言，两室容器是优选的，尤其优选袋状容器。这种两室袋状容器通常是指由外部容器和内部容器组成的容器，内部容器位于外部容器中并有内容物贮存其中，但只要容器可存放和使内容物与外界隔离对其本身就没有特殊限制。“袋状容器”是指具有外部容器和位于外部容器内的袋状容器，它有开启阀门并可于其中贮存内容物。
袋是一种囊袋状容器，它的壁由膜形成并具有使内容物通过的开口。实际采用的两室容器优选是气溶胶系统。在此，气溶胶系统是指其中容器的内部是以抛射剂加压的状态保持的并且用抛射剂将内容物经开启阀门喷雾而出的系统，或者是用抛射剂的压力将其中的内容物释放到容器外界的系统。
液化气或压缩气体被用作抛射剂。液化气的实例包括氯氟烃、甲二醚、液化石油气(LPG)和氯代烃。压缩气体的实例包括氮气、二氧化碳气、一氧化二氮(N2O)和氩气。考虑到内容物分配量的均匀性，优选液化气；在考虑将与内容物的反应降低到最小程度和对人体的影响等时，则优选压缩气。
普通的气溶胶常是将储备液和抛射剂填充到容器中，然后将容器用阀门密封形成。在一般的填充方法中，是将内容物从开口处填充到容器中，并将容器用阀门密封后充入抛射剂。按照这种常规的填充方法，很难阻止内容物如乳液等与氧接触。还有一个问题就是在袋中内容物直接与抛射剂接触(可能是部分混合)。考虑到维甲酸化合物的稳定性问题，其中内容物与抛射剂混合的常规气溶胶系统容器不能用于本发明的护肤组合物。
因此，本发明的两室容器不象常规容器那样，它由外部容器和带有阀门的袋构成。只有内容物(护肤组合物)包含在内部容器中，而抛射剂不包含在其中；抛射剂与内部容器一起贮存在外部容器中。类似地，本发明的袋状容器由外部容器和带有阀门的袋构成。只有护肤组合物包含在袋中，而抛射剂不包含在其中；抛射剂与袋一起贮存在外部容器中。采用这种方法可阻止护肤组合物与抛射剂接触，因此可阻止护肤组合物中维甲酸的分解和降解。
对将内容物填充到内部容器中的方法没有特殊限定，如本领域普通技术人员公知的那些使氧不能侵入内部容器并不与内容物接触的方法均可采用。优选避免氧与本发明的护肤组合物的接触，因此填充应在惰性气体，如氮气或氩气氛中进行。将内容物按如下步骤填充到袋中。首先，将袋与抛射剂置于外部容器中，然后将所述外部容器用阀门密封。在这种状态下，借助抛射剂的压力将袋中的气体排出，这样，袋的内部几乎完全脱气。之后，将内容物加压填充到袋中。采用这种方法填充时，在填充时内容物几乎不与氧接触。优选将内容物在惰性气体，如氮气或氩气中填充，这样更是完全阻断了内容物与氧的接触。
再者，甚至在内容物填充之后，可通过袋和外部容器中使用的氧不可透过膜令内容物和外部空气经双重隔离，从而使这种环境大气中的氧与袋中的护肤组合物之间的接触也完全被阻止了。
常规的管状容器在第一次打开之前是完全密封的。尽管在贮存期间可用盖阻止与氧的接触，但它一旦被打开和开始使用之后，在打开使用时氧气就会进入。然而，当使用两室容器时，甚至在开始使用后，氧气也不会进入。
对其中组合物不与氧接触的本发明容器的材料没有特殊限制。但基于密封持久性、氧隔离特性和护肤组合物的稳定性，两室容器中的内部容器优选由多层膜构成。更优选由至少两种选自下述的材料组成的多层膜：聚乙烯对苯二酸酯、尼龙、铝、聚丙烯、AAS树脂和乙烯/乙烯醇共聚物。尤其优选通过将聚乙烯对苯二酸、尼龙、铝和AAS树脂经依次层制获得的多层膜作为袋由最内层至最外层的膜材料，以及优选通过依次层制聚乙烯对苯二酸酯、尼龙、铝和聚丙烯获得的多层膜作为由最内层至最外层的材料。
聚乙烯对苯二酸酯是一种聚酯树脂，具有通过对苯二酸与乙二醇缩聚获得的化学结构。尼龙包括各种聚酰胺树脂。AAS树脂是一种树脂聚合物，采用包括丙烯酸酯和丁二烯的共聚物成分与作为主要成分的丙烯腈经接枝聚合形成，例如市售的Mitsui Toatsu Chemicals，Inc.的商品名为“BAREX”的产品。
乙烯/乙烯醇共聚物是一种通过皂化乙烯和乙烯基乙酸酯的随机聚合物而得的树脂聚合物，例如Kuraray Co.，Ltd.的商品名为“EVAL”的产品。
由于上面所解释的明显理由，本发明的两室容器不仅可用于含维甲酸的护肤组合物，还可用于各种形式的液体物质，如乳化体、混悬液、水溶液和油等。它尤其适于贮存需与外部环境，如空气隔离的物质。
附图1是一外部容器实例的正面图，其中放置有本发明的袋。当盖被打开时，护肤组合物从阀门开口注入。
附图2是本发明的袋的正面图。附图3是袋用多层膜的截面图。
本发明的优点和按照本发明制备的护肤组合物的具体实施方案将通过下面的实施例加以说明。应该清楚和理解，本发明的范围并不受各实施例描述的具体限定，而是依所附加的权利要求来限定。实施例1：
该实施例1的制剂通过首先制备水相，然后制备油相来制得。两相制得后，将它们混合并加入视黄醇。水相制备：首先称重去离子水，加入烧杯中，在高速搅拌下缓慢地加入羧基聚合物(卡波姆)。然后将该混合物搅拌数分钟。往混合物中加入EDTA和抗坏血酸并继续搅拌45分钟直至充分溶解。然后将水相加热到80℃，此时加入丙二醇。为制备油相，将油相的所有成分称重并一起加到另一烧杯中。然后在搅拌下将油相加热到80℃直至均匀。然后在搅拌下将油相缓慢地加到水相中使其乳化(phasing)。待乳化后，将乳化体分为四份，并在80℃下往各份中分别加入氢氧化钠，以调整乳化体的pH。将四份的pH分别调至4.5、6.0、7.0和9.0。搅拌10分钟后，将乳化体冷却到45℃。然后往乳化体中加入视黄醇40％并搅拌直至均匀。该操作在黄光下和氩气蓝中进行，以使与氧的接触降到最低。采用下实施例2中所述的通用HPLC方法测定视黄醇的浓度，但使用含65％乙腈和35％磷酸盐缓冲液为流动相的不同柱和C18柱以及325nm的UV检测器。
该实施例制剂的组成如下：成分                              含量(％W/W)羧乙烯基聚合物                     0.300丙二醇                             5.00对羟基苯甲酸甲酯                   0.15抗坏血酸                           0.10甘油单硬脂酸酯及PEG 100硬脂酸酯                    5.00鲸蜡醇(Cetanol)                    1.00硬脂醇0.50白凡士林                           1.50BHT                                0.05对羟基苯甲酸丙酯                   0.10对羟基苯甲酸丁酯                   0.05棕榈酸鲸蜡酯                       1.00苯甲酸C12-C15烷基酯                4.00苄醇                               0.30乙醇                               4.00EDTA二钠                           0.05视黄醇40％                         0.366氢氧化钠(10％)                     以调整pH水                                 适量
将四份乳化体每份再分为两份，将两份中的一份保持在50℃，另一份保持在40℃。经过八周，测定所有四种乳化体的稳定性。稳定性数据如表1所示。
                    表1
周 温度  pH 视黄醇％(基于起始量)
2 50℃  4.56.07.09.0  80.1993.6797.0796.01
4 40℃50℃  4.56.07.09.04.56.07.09.0  82.6595.7297.6495.7764.3594.4395.9294.74
8 40℃50℃  4.56.07.09.04.56.07.09.0  74.9894.4896.2494.7645.1390.9994.3389.68
由此可见，虽然在pH约4.5时具有可接受的稳定性，但较高pH下本发明制剂提高了稳定性。实施例1A：
按照实施例1所示方法，使用下列成分制备水包油乳化体。将乳化体再分为四份并调整pH，这次分别为4.5、6.0、8.0和10.0。再将每份分为两份，一份在40℃，另一份在50℃保存七周。
下表1A显示了稳定性测定结果。再次可见，当pH增加时，稳定性也增加了。成分                                    含量(％W/W)EDTA二钠                                 0.10抗坏血酸0.10对羟基苯甲酸甲酯0.15矿物油                                   8.00硬脂醇                                   1.00BRIJ 721(Steareth 21)                    2.00BRIJ 72(Steareth-2)                      2.00BHT                                      0.05对羟基苯甲酸丙酯                         0.10视黄醇40％                               0.366去离子水                                 适量氢氧化钠10％                             以调整pH
                  表1A
周  温度  pH 视黄醇％(基于起始量)
2  50℃  4.56.08.010.0  87.8795.6398.3796.95
7  40℃50℃  4.56.08.010.04.56.08.010.0  89.494.095.496.375.089.291.594.5
实施例2：
按照实施例1所示方法，制备表2所示配方的水包油型乳液形式的维甲酸护肤组合物。维甲酸用视黄醇。可采用任何适宜的分析方法测定视黄醇和其他维甲酸，如视黄醛(维生素A醛)、乙酸视黄酯和棕榈酸视黄酯的浓度。
               表2
成分 含量(％W/W)
羧乙烯基聚合物 0.1
丙二醇 5.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
氢氧化钠 0.041
抗坏血酸 0.1
甘油单硬脂酸酯及PEG 100硬脂酸酯 5.0
鲸蜡醇 1.0
硬脂醇 0.5
白凡士林 1.5
BHT 0.05
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
对羟基苯甲酸丁酯 0.05
棕榈酸鲸蜡酯 1.0
高级醇苯甲酸酯 4.0
苄醇 0.3
乙醇 5.0
乙二胺四乙酸二钠 0.05
视黄醇 0.075
纯水 适量
总计 100
贮存试验使用本发明的三种袋状气溶胶容器进行，这些容器包括一个袋并含有LPG为抛射剂，相应的三种试验温度如表3所示。所述气溶胶容器的袋是用四层的膜作为由最内层至最外层的膜材料生产的，所述四层的膜是由聚乙烯对苯二酸、尼龙、铝和AAS树脂经依次层制而成。将上述护肤组合物分装到三个容器中形成三种样品。分装护肤组合物的方法如下。首先，将袋放置在外部容器中，并在外部容器中和袋的外部充入LPG并密封，然后借助LPG的压力排出袋中的气体。在这种状态下，加压将护肤组合物填充到袋中。将三种样品分别放置在调至40℃±1℃、4℃±1℃和室温的恒温室中。分别在试验开始前、试验开始4周后、8周后和13周后借助抛射剂的压力通过注射喷嘴从同一样品中采集分析样品。精确称重并采集每份一克的分析样品。用乙酸乙酯和甲醇混合溶液萃取维甲酸，使用液相色谱在325nm波长通过光吸收分析测定维甲酸的量。在本文中，通过高压液相色谱(HPLC)法测定维甲酸的浓度，其中色谱安装有反相5微米C-8柱(25厘米长×4.6毫米直径)和340nmUV检测器。待分析样品用50％(w/w)甲醇和50％(w/w)乙酸乙酯溶液稀释为18微克/毫升浓度，在340nm检测维甲酸。梯度流动相由5％四氢呋喃的乙腈溶液的有机部分和0.05N乙酸铵的水溶液部分组成。溶剂程序为起始组合物为70％有机溶液/30％水溶液，随后线性增加，到3分钟时组成为80％有机溶液/20％水溶液，然后继续线性增加，到15分钟时为100％有机溶液，并持续到19分钟时。向色谱柱注入15微升样品溶液后，在流速为2ml/min和温度调节为40℃的分析条件进行。视黄醇(维生素A醇)保留时间约为6.4分钟。视黄醛(维生素A醛)、乙酸视黄酯和棕榈酸视黄酯的保留时间分别约为7.5分钟、10.1分钟和18.7分钟。HPLC的结果发现重现性好于标准偏差的3％。结果如下表3所示。实施例3
为测定维甲酸的量，以与实施例2相同的方法进行贮存试验，不同在于袋是用四层的膜作为由最内层至最外层的膜材料生产的，所述四层的膜是由聚乙烯对苯二酸、尼龙、铝和聚丙烯经依次层制而成，用氮气作为抛射剂，并且护肤组合物的分布按照下述方法填充：将袋放置在外部容器中，然将护肤组合物填充到袋中，用阀门将袋密封，再将氮气充入外部容器中和袋的外部，最后密封。结果如表3所示。对比实施例1和2
为测定维甲酸的量，以与实施例1相同的方法，在下表3列出的温度下进行贮存试验，不同在于在对比实施例1中使用密封的铝管，在对比实施例2中使用未使用袋的气溶胶容器。结果如表3所示。当使用铝管时，制备九种密封的样品。在各种温度条件下，分别在未打开的密封样品打开4周后、8周后和13周后，采集分析样品。
                               表3
实施例号 温度     4周后     8周后    13周后
实施例1 40℃室温4℃     90.793.495.1     88.990.393.0     93.292.094.9
实施例2 40℃室温4℃     89.092.093.2     87.087.991.2     86.288.691.6
对比实施例1 40℃室温4℃     83.586.689.5     80.988.086.8     80.782.188.7
对比实施例2 40℃室温     85.089.3     85.386.5     81.486.9
实施例4
制备表4所示配方的水包油型乳液。将乳液填充到袋状气溶胶容器中，除试验氮气为抛射剂外，象实施例2那样进行4周和8周的贮存试验。
                  表4
组成 含量(％w/w)
羧乙烯基聚合物 0.25
丙二醇 5.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
氢氧化钠 0.041
抗坏血酸 0.1
甘油单硬脂酸酯及PEG 100硬脂酸酯 5.0
鲸蜡醇 1.0
硬脂醇 0.5
白凡士林 1.5
BHT 0.05
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
对羟基苯甲酸丁酯 0.05
棕榈酸鲸蜡酯 1.0
高级烷基苯甲酸酯 4.0
苄醇 0.3
乙醇 5.0
乙二胺四乙酸二钠 0.05
视黄醇 0.075
纯水 适量
总计 100
对比实施例3
将实施例3制备的乳液填充到罐状容器中并如实施例3进行4周和8周的贮存试验。实施例3和对比实施例3的结果如表5所示。
                    表5
实施例号 温度 4周后 8周后
实施例3 40℃室温4℃ 95.796.497.0 94.496.099.9
对比实施例3 40℃室温4℃ 70.094.696.1 62.890.398.9
实施例4
制备表6所示配方的水包油型乳液。
                  表6
组成 含量(％w/w)
羧乙烯基聚合物 0.3
丙二醇 5.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
氢氧化钠 0.041
抗坏血酸 0.1
甘油单硬脂酸酯及PEG 100硬脂酸酯 5.0
鲸蜡醇 1.0
硬脂醇 0.5
白凡士林 1.5
BHT 0.05
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
对羟基苯甲酸丁酯 0.05
鲸蜡基棕榈酸酯 1.0
高级烷基苯甲酸酯 4.0
苄醇 0.3
乙醇 5.0
乙二胺四乙酸二钠 0.05
视黄醇 0.075
纯水 适量
总计 100
除使用抛射剂为LPG的两室容器和在惰性气体中填充护肤组合物外，以与实施例1相同的方法进行贮存试验。结果如表7所示。对比实施例4
将实施例4制备的乳液填充到罐状容器中并如实施例4进行贮存试验。对比实施例4的结果如表7所示。
                      表7
实施例号 温度 4周后 8周后 13周后
实施例4 40℃室温4℃ 92.693.498.1 89.290.795.2 87.491.093.5
对比实施例4 40℃室温4℃ 81.191.192.4 77.682.691.7 52.584.892.7
实施例5
除使用下列成分外，按照实施例1所述的方法制备制剂。
组成     含量(％w/w)
配方A 配方B
去离子水 适量 适量
山梨醇 5.0 5.00
对羟基苯甲酸甲酯 0.15 0.15
EDTA二钠 0.02 0.02
司盘60 3.00 3.00
吐温60 4.00 4.00
蜂蜡 0.95 0.95
红花油 3.33 0.00
液体石蜡 4.94 8.27
BHT 0.03 0.03
对羟基苯甲酸丙酯 0.10 0.10
香料 0.15 0.15
视黄醇40％ 0.37 0.37
将制剂A和B分为两份。制剂A和B的一份在40℃，制剂A和B的另一份在50℃保持一周。一周后，测定视黄醇的稳定性。结果如下表8所示。可以看出，一周后含红花油(一种不饱和油)的制剂A中视黄醇的量明显低于不含不饱和红花油的制剂B。
                    表8
    周     温度   视黄醇％(w/w)(基于起始量)
    配方A     配方B
    1     40℃50℃     89.084.0     92.091.5
实施例6
采用实施例1的方法制备该实施例6的制剂。组成              6-I         6-II          6-III         6-IV         6-V维生素A醇          0.166       0.166         0.166         0.166        0.166卡波姆             0.30        0.30          0.30          0.30         0.30丙二醇             5.00        5.00          5.00          5.00         5.00对羟基苯甲酸甲酯   0.15        0.15          0.15          0.15         0.15氢氧化钠10％溶液   1.00        1.00          1.00          1.00         1.00抗坏血酸           -           -             -             -            0.10甘油硬脂酸酯及PEG 100硬脂酸酯    5.00        5.00          5.00          5.00         5.00鲸蜡醇             1.00        1.00          1.00          1.00         1.00硬脂醇             0.50        0.50          0.50          0.50         0.50白凡士林           1.50        1.50          1.50          1.50         1.50丁基化的羟基甲苯   -           -             0.05          0.05         0.05对羟基苯甲酸丙酯   0.10        0.10          0.10          0.10         0.10对羟基苯甲酸丁酯   0.05        0.05          0.05          0.05         0.05苯甲酸C12-C15      4.00        4.00          4.00          4.00         4.00烷基酯棕榈酸鲸蜡酯       1.00        1.00          1.00          1.00         1.00苄醇               0.30        0.30          0.30          0.30         0.30SD醇40-B           5.00        5.00          5.00          5.00         5.00EDTA二钠           -           0.05          -             0.05         0.05去离子水           适量        适量          适量          适量         适量
通过测定在40℃贮存不同时间后全-反式视黄醇的量来测量制剂的稳定性。
附图4中的图给出了该实施例6的结果。经13周老化后，所有制剂I-V均保留了起始组合物中至少70％的全-反式视黄醇。制剂6-II中螯合剂和EDTA的加入较小程度地改善了稳定性。制剂6-III中BHT(一种油溶性抗氧剂)的加入对稳定性有相当大的改善。制剂6-IV中EDTA和BHT的同时使用也使稳定性获得了改善。6-V中螯合剂、油溶性抗氧剂和抗坏血酸(一种水溶性抗氧剂)的使用获得了极佳的稳定性，不仅在13周，甚至在25周时仍保留了起始组合物中至少90％的全-反式视黄醇。实施例7
另一种本发明制剂含有如下成分：成分                          ％W/W去离子水                       83.38卡波姆                         0.35对羟基苯甲酸甲酯               0.20EDTA二钠                       0.10D-泛醇                         0.50甘油                           3.00苯甲酸C12-15烷基酯             4.00羟基硬脂酸辛酯                 1.00二甲基硅油100cs                1.00鲸蜡醇                         2.50鲸蜡硬脂醇及鲸蜡基硬脂葡糖苷   1.40BHT                            0.10生育酚乙酸酯                   0.50对羟基苯甲酸丙酯               0.10三乙醇胺99％                   0.40生育酚                         0.05视黄醇40％                     0.118日本茶提取物                   1.00重氮lidinyl脲                  0.30
发现该实施例7的制剂相当稳定，是一种面部和其他处皮肤使用可接受的乳化体。实施例8
另一种本发明制剂含有如下成分：
                             实施例8-I成分                                        ％W/W去离子水                                     适量卡波姆                                       0.35对羟基苯甲酸甲酯                             0.20EDTA二钠                                     0.10D-泛醇                                       0.50甘油                                         3.00苯甲酸C12-15烷基酯                           4.00羟基硬脂酸辛酯                               1.00二甲基硅油100厘沲                            1.00鲸蜡醇                                       2.50硬脂醇及鲸蜡基硬脂葡糖苷                     1.40BHT                                          0.10生育酚乙酸酯                                 0.50对羟基苯甲酸丙酯                             0.10去离子水                                     1.50三乙醇胺99％                                 0.40生育酚                                       0.05视黄醇40％                                   0.3825日本茶提取物                                 1.00去离子水                                     2.00重氮lidinyl脲                                0.30
该实施例8-I的制剂相当稳定，是一种面部和其他处皮肤使用可接受的乳化体。在40℃贮存13周后，该实施例的组合物中仍含有起始水平97％的全-反式视黄醇。
按照该实施例的方法，制备配方如下的另一种制剂：
                        实施例8-II成分                                   ％W/W去离子水                                适量卡波姆                                  0.35对羟基苯甲酸甲酯                        0.20EDTA二钠                                0.10D-泛醇                                  0.50甘油                                    3.00苯甲酸C12-15烷基酯                      4.00羟基硬脂酸辛酯                          2.00鲸蜡醇                                  2.50鲸蜡基硬脂葡糖苷                        2.50BHT                                     0.10生育酚乙酸酯                            0.50对羟基苯甲酸丙酯                        0.10去离子水                                1.50三乙醇胺99％                            0.40生育酚                                  0.05视黄醇40％                              0.3825日本茶提取物                            1.00去离子水                                2.00重氮lidinyl脲                           0.30
该实施例8-II的制剂相当稳定，是一种面部和其他处皮肤使用可接受的乳化体。在40℃贮存13周后，该实施例的组合物中仍含有起始水平88％的全-反式视黄醇。实施例9A
按照实施例1描述的方法可制备含防晒剂的制剂，该制剂含有视黄醇、活性无机防晒成分、二氧化钛。该实例的配方如下：成分                                 ％W/W去离子水                              适量卡波姆                                0.350甘油                                  3.00D-泛醇                                0.50EDTA二钠                              0.10苯甲酸C12-15烷基酯                    4.00羟基硬脂酸辛酯                        12.00二氧化钛                              4.00二甲基硅油                            1.00鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷              1.40视黄醇10％                            0.46鲸蜡醇                                2.50生育酚乙酸酯                          0.50丁基化的羟基甲苯                      0.10乙醇胺                                0.40聚山醇酯20                            0.102对羟基苯甲酸丙酯                      0.10生育酚                                0.05对羟基苯甲酸酯合物                    0.40实施例9B
制备含有机防晒剂和视黄醇的另一种制剂。使用的有机防晒剂是甲氧基肉桂酸辛酯。该制剂具有阳光遮挡活性以及含视黄醇制剂的其他特性。配方如下：成分                                ％(W/W)去离子水                             66.84甘油                                 5.00泛醇                                 0.50EDTA二钠                             0.20尿囊素                               0.15卡波姆                               0.30偏亚硫酸氢钠                         0.10甲氧基肉桂酸辛酯                     6.00甘油硬脂酸酯及                       5.00PFG100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                  4.00白凡士林                             1.50月桂酰赖氨酸                         1.00鲸蜡醇                               1.00棕榈酸鲸蜡基酯                       1.00硬脂醇                               0.50视黄醇10％                           0.46丁基化的羟基甲苯                     0.05SD醇40-B                             5.00氢氧化钠                             1.00对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异   0.40丁酯、N-丁基对羟基苯甲酸酯实施例10
制备另一种局部用含视黄醇的组合物制剂。该组合物按照上述实施例1的方法制备。成分如下：成分                                  ％(W/W)去离子水                               72.84甘油                                   5.00泛醇                                   0.50EDTA二钠                               0.20尿囊素                                 0.15卡波姆                                 0.30偏亚硫酸氢钠                           0.10甘油硬脂酸酯及                         5.00PFG100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                    4.00白凡士林                               1.50月桂酰赖氨酸                           1.00鲸蜡醇                                 1.00棕榈酸鲸蜡基酯                         1.00硬脂醇                                 0.50视黄醇10％                             0.46丁基化的羟基甲苯                       0.05SD醇40-B                               5.00氢氧化钠                               1.00对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异0.40丁酯、N-丁基对羟基苯甲酸酯实施例11
按照本发明也可制备含唑类化合物，如依曲康唑、霉康唑和酮康唑的制剂。但不应使用咪唑类的硝酸盐或其他盐形式，因为它们会使制剂含有的维甲酸不稳定。在该实施例中，根据本发明的技术将下述成分混合制备含咪唑的制剂。成分                                        ％(W/W)水相                          11-I               11-II              11-III去离子水                      适量100％          适量100％          适量100％卡波姆940                     0.22               0.22               0.22EDTA二钠二水合物              0.10               0.10               0.10丙二醇                        5.00               5.00               5.00油相Arlacel 165                   5.0                5.0                5.0鲸蜡醇                        1.0                1.0                1.0硬脂醇                        0.5                0.5                0.5白凡士林                      1.5                1.5                1.5BHT                           0.05               0.05               0.05对羟基苯甲酸甲酯              0.15               0.15               0.15对羟基苯甲酸丙酯              0.1                0.1                0.1对羟基苯甲酸丁酯              0.05               0.05               0.05苯甲酸C12-C15烷基酯           4.0                4.0                4.0棕榈酸鲸蜡基酯                1.0                1.0                1.0酮康唑                        2.0                -                  -霉康唑碱                      -                  2.0                -霉康唑硝酸盐                  -                  -                  2.0乙醇                          5.0                5.0                5.0苄醇                          0.3                0.3                0.3视黄醇40％                    0.332              0.332              0.332氢氧化钠(调至pH)
除在将油相加到水相中乳化之前的瞬时将咪唑类加到油相中以外，按照实施例1所述方法制备该制剂。制剂11-I于40℃贮存13周时的稳定性为起始视黄醇含量的82％。制剂11-II在4周后，仍保留起始视黄醇90％，相比之下，制剂11-III在4周后仅保留了起始视黄醇的71％。因此，按照本发明获得的含咪唑类制剂具有良好的稳定性。实施例12
制备另一种水包油乳化体形式的下述组合物制剂。成分                                ％(W/W)水相去离子水                             65.74Carbopol 934(羧乙烯基聚合物)         0.30EDTA钠盐                             0.05硫酸氢钠                             0.10对羟基苯甲酸丁酯                     0.05对羟基苯甲酸甲酯                     0.15对羟基苯甲酸丙酯                     0.01尿囊素                               0.15泛醇                                 0.50丙二醇                               5.00油相Arlcel 165                           5.00鲸蜡醇                               1.00硬脂醇                               1.50白凡士林                             1.50甲氧基肉桂酸辛酯                     6.00BHT                                  0.05苯甲酸C12-C15烷基酯                  4.00棕榈酸鲸蜡基酯                       1.00视黄醇相10％氢氧化钠(溶液w/w)                1.00乙醇                                 5.00苄醇                                 0.30月桂酰赖氨酸                         1.00视黄醇10％                           1.59
将去离子水称重到适宜的烧杯中。往水中吹入氮气，加热并搅拌水。在高速搅拌下，将卡波姆缓慢地加到去离子水中并搅拌5分钟。将EDTA二钠和硫酸氢钠加到该混合物中。于60℃下，加入对羟基苯甲酸甲酯、丙酯和丁酯，还有尿囊素和泛醇并继续搅拌。于80℃下，加入丙二醇并搅拌该组合物。
在另一烧杯中，在加热的同时将油相成分一一称重。将混合物加热到80℃并搅拌直至均匀。将油相混合物缓慢地加到水相中搅拌乳化，开始冷却。于60℃，分别加入氢氧化钠、月桂酰赖氨酸和视黄醇。在约35℃，加入乙醇和苄醇并持续约10分钟。加入水并将配制品搅拌约5分钟直至该批制剂均匀。
该实施例制剂的pH约为6.6。该批制剂呈乳状、有光泽、细滑、均匀，为近白色。实施例13
按照下述方法制备含视黄醛的组合物。在黄光和氩气蓝中进行操作。在烧杯中称重去离子水。缓慢地加入卡波姆并充分搅拌该组合物直至其分散。往该混合物中加入EDTA二钠和对羟基苯甲酸甲酯并将该混合物加热至80℃。于80℃加入丙二醇。将油相成分称重并置于另一烧杯中。搅拌下将该混合物加热到80℃，加入二甲基硅油。在两相均为80℃的情况下，将油相加到水相中并搅拌。在制剂13-I中，加入50％氢氧化钠用以调至pH。在加入视黄醛之前，将混合物在80℃加热10分钟，然后冷却到30℃。将视黄醛与苄醇混合，然后加到混合物中。在制剂13-II中，将柠檬醛加到含苄醇和视黄醛的预混物中。成分                                         ％(W/W)水相                                 13-I                 13-II去离子水                             82.29                82.29卡波姆941(羧乙烯基聚合物)            0.30                 0.30丙二醇                               4.00                 4.00对羟基苯甲酸甲酯                     0.30                 0.30EDTA二钠                             0.10                 0.10油相肉豆蔻基肉豆蔻酸酯                   1.50                 1.50甘油硬脂酸酯                         1.25                 1.25硬脂酸                               1.25                 1.25油酸                                 1.25                 1.25聚山梨醇酯61                         1.20                 1.20棕榈酸异丙酯                         1.00                 1.00硬脂氧基三甲硅烷                     1.00                 1.00二甲基硅油                           1.00                 1.00脱水山梨醇硬脂酸酯                   0.80                 0.80合成蜂蜡                             0.50                 0.50鲸蜡醇                               0.50                 0.50硬脂醇                               0.50                 0.50BHT                                  0.02                 0.02对羟基苯甲酸丙酯                     0.10                 0.10对羟基苯甲酸丁酯                     0.05                 0.05苄醇                                 0.30                 0.30氢氧化钠                             0.2                  0.2柠檬醛                               -                    1.6视黄醛                               0.05                 0.05
如下制备其他两种含视黄醛的制剂。在烧杯中称重去离子水，在高速搅拌下，缓慢地加入卡波姆。数分钟后，加入EDTA以及抗坏血酸。继续搅拌约45分钟直至混合物均匀。将混合物加热到80℃，加入丙二醇。在另一烧杯中，放入油相成分。将烧杯在搅拌下加热到80℃直至混合物均匀。在搅拌下，将油缓慢地加到水相中。于80℃加入氢氧化钠并将乳化体搅拌约10分钟。开始冷却。于35℃，加入苄醇。该批制剂中使用适量到997克水。将乳化体搅拌约5分钟直至均匀。然后将该批制剂分为两份。一份加入预混并溶解的乙醇和视黄醛。第二份加入乙醇、柠檬醛和视黄醛的预混物。然后将这两批制剂填充到封口的铝管中，于40℃贮存13周。配方如下：成分                                         ％(W/W)水相                                   13-III                   13-IV去离子水                               75.85                    74.25卡波姆934P                             0.30                     0.30EDTA二钠                               0.05                     0.05抗坏血酸                               0.10                     0.10丙二醇                                 5.00                     5.00油相甘油单硬脂酸酯及                       5.0                      5.0PEG 100硬脂酸酯鲸蜡醇                                 1.0                      1.0硬脂醇                                 0.5                      0.5白凡士林                               1.5                      1.5BHT                                    0.05                     0.05对羟基苯甲酸甲酯                       0.15                     0.15对羟基苯甲酸丙酯                       0.1                      0.1对羟基苯甲酸丁酯                       0.05                     0.05苯甲酸C12-C15烷基酯                    4.0                      4.0棕榈酸鲸蜡基酯                         1.0                      1.0氢氧化钠10％(w/w溶液)                  1.0                      1.0乙醇                                   4.0                      4.0苄醇                                   0.3                      0.3视黄醛                                 0.05                     0.05柠檬醛                                 -                        1.6
将该实施例的所有四种制剂于40℃贮存13周，稳定性如下；
稳定性       13-I       13-II        13-III        13-IV
条件
13周/40℃      65％        53％         65％           69％
虽然据述视黄醛不如视黄醇稳定，但使用本发明的方法制备的制剂的稳定性得到了提高。例如在这些制剂中pH的增加提高了稳定性。在实施例13-I和13-II中，C-值也应降低。实施例14
制备配方如下的水包油乳化体形式的含或不含甲氧基肉桂酸辛酯的视黄醇护肤组合物。制备方法与前述实施例相同。成分                             14A                 14B去离子水                          64.45                70.45卡波姆                            0.3                  0.3甘油                              5.0                  5.0泛醇，DL                          0.5                  0.5尿囊素                            0.15                 0.15偏亚硫酸氢钠                      0.1                  0.1EDTA二钠                          0.2                  0.2甲氧基肉桂酸辛酯                  6.0                  0.0甘油硬脂酸酯及                    5.0                  5.0PEG 100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯               4.0                  4.0白凡士林                          1.5                  1.5月桂酰赖氨酸                      1.0                  1.0鲸蜡醇                            1.0                  1.0棕榈酸鲸蜡基酯                    1.0                  1.0硬脂醇                            0.5                  0.5丁基化的羟基甲苯                  0.05                 0.05SD醇40B                           5.0                  5.0视黄醇                            0.165                0.165豆油                              1.485                1.485氢氧化钠溶液                      1.0                  1.0对羟基苯甲酸酯的混合物和苯氧      1.5                  1.5基乙醇二氢茉莉酮酸甲酯                  0.1                  0.1
对实施例14A和14B进行人类临床研究，以评价制剂的刺激性。将制剂重复地涂放在受试者(n＝200)的背部直至三周连续试验期结束。应用新鲜制剂时，将制剂产生的刺激强度划分为0-4级(0表示没有刺激，4表示有水肿和水疱的深度红斑)。不含甲氧基肉桂酸辛酯的视黄醇制剂(14B)的刺激评分为267。含甲氧基肉桂酸辛酯的制剂(14A)的刺激评分为95，约是不含甲氧基肉桂酸辛酯的制剂的三分之一。为重复该试验和证实这种观察，制备配方如下第二种含和不含甲氧基肉桂酸辛酯配方的两种制剂：
                                      14C             14D去离子水                                  68.075           74.075卡波姆                                    0.3              0.3甘油                                      5.0              5.0泛醇，DL                                  0.5              0.5尿囊素                                    0.15             0.15EDTA二钠                                  0.2              0.2水和Thea Sinensis(绿茶)提取物             1.0              1.0甲氧基肉桂酸辛酯                          6.0              0.0甘油硬脂酸酯及                            5.0              5.0PEG 100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                       4.0              4.0白凡士林                                  1.5              1.5月桂酰赖氨酸                              0.5              0.5鲸蜡醇                                    1.0              1.0棕榈酸鲸蜡基酯                            1.0              1.0硬脂醇                                    0.5              0.5丁基化的羟基甲苯                          0.05             0.05SD醇40B                                   2.5              2.5视黄醇                                    0.165            0.165豆油                                      1.485            1.485氢氧化钠溶液(20％)                        0.675            0.675对羟基苯甲酸异丙基、异丁基和丁基酯        0.4              0.4
对n＝52名受试者进行类似的试验。不含甲氧基肉桂酸辛酯的产品(14D)的刺激评分为105.5，含甲氧基肉桂酸辛酯的产品(14C)的刺激评分为40.5，仍约是不含甲氧基肉桂酸辛酯的制剂的三分之一。
这些结果令人出乎意料，因为甲氧基肉桂酸辛酯被认为是一种潜在的刺激物。从前的刺激性试验表明往不含维甲酸的配方中加入6％的甲氧基肉桂酸辛酯也增高其刺激性。两种制剂制备如下：
                               14E                 14F去离子水                           65.66                71.88卡波姆                             0.3                  0.3甘油                               5.0                  5.0泛醇，DL                           0.5                  0.5尿囊素                             0.15                 0.15偏亚硫酸氢钠                       0.1                  0.1EDTA二钠                           0.2                  0.2甲氧基肉桂酸辛酯                   6.0                  0.0甘油硬脂酸酯及                     5.0                  5.0PEG 100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                4.0                  4.0白凡士林                           1.5                  1.5月桂酰赖氨酸                       1.0                  1.0鲸蜡醇                             1.0                  1.0棕榈酸鲸蜡基酯                     1.0                  1.0硬脂醇                             0.5                  0.5丁基化的羟基甲苯                   0.05                 0.05SD醇40B                            5.0                  5.0豆油                               0.44                 0.22氢氧化钠溶液                       1.0                  1.0对羟基苯甲酸酯和苯氧基乙醇的混     1.5                  1.5合物二氢茉莉酮酸甲酯                   0.1                  0.1
如上所示，用这些制剂对人受试者背部(n＝200)进行贴敷试验。不含甲氧基肉桂酸辛酯的产品(14F)的刺激评分为12.5，而含6％甲氧基肉桂酸辛酯产品(14E)的评分为52，是前者的两倍还多。出乎意料，这种现象也出现在含视黄醇的制剂中，甲氧基肉桂酸辛酯的加入减轻了制剂的刺激作用。实施例16
使用下列成分制备本发明的制剂，它含有用于本发明组合物的载体基质：组成CTFA名称                         ％(W/W)去离子水                              78.285甘油                                  5.000卡波姆                                0.300EDTA二钠                              0.200氢氧化钠                              0.135乙醇                                  2.780对羟基苯甲酸甲酯                      0.230对羟基苯甲酸丙酯                      0.070甘油硬脂酸酯及                        5.000PEG 100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                   4.000白凡士林                              1.500棕榈酸鲸蜡基酯                        1.000鲸蜡醇                                1.000硬脂醇                                0.500总计                                  100.00
在适当的容器中称量配方重量的水制备水相。缓慢地加入卡波姆使其水合。然后将容器加热到约70℃。在70℃，加入甘油和EDTA。使组合物保持该温度并搅拌直至成分溶解。然后用TEA中和水相。在适当的容器中称量所有如下油溶性成分，单独制备油相：苯甲酸C12-C15烷基酯、甘油硬脂酸酯和PEG 100硬脂酸酯，白凡士林、棕榈酸鲸蜡基酯、鲸蜡醇和硬脂醇。然后将油相加热到70℃并加入对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。然后将水相缓慢地加入到油相中，形成乳化体。使乳化体冷却。当乳化体温度达35℃时，加入乙醇，将乳化体搅拌均匀。将该批制剂称重并加入水以补偿加热蒸发掉的水。调整pH。
或者，前述制剂的制备可采用将油相加到水相中进行制备。但是，将水相加到油相中通常可获得较好的物理稳定性。实施例17
使用下列成分制备本发明的制剂：组成CTFA名称                     ％(W/W)去离子水                          85.95卡波姆                            0.350对羟基苯甲酸甲酯                  0.200EDTA二钠                          0.100甘油                              3.000苯甲酸C12-C15烷基酯               4.000羟基硬脂酸辛酯                    1.000二甲基硅油                        1.000鲸蜡醇                            2.500鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖        1.400苷对羟基苯甲酸丙酯                  0.100三乙醇胺                          0.400总计                              100.00
在适当的容器中称量配方重量的水制备水相。缓慢地加入卡波姆使其水合。然后加热到75℃。在该温度下，加入甘油和EDTA。使组合物保持该温度并搅拌直至成分溶解。在适当的容器中称量所有如下油溶性成分，单独制备油相：苯甲酸C12-C15烷基酯、羟基硬脂酸辛酯、二甲基硅油、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷。然后将油相加热到75℃并加入对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。在两相均在75℃的情况下，将油相缓慢地加入到水相中。该体系用TEA中和。将该批制剂匀化至少1分钟。使合并的相匀化的步骤导致了乳化体形成。将该批制剂称重并加入水以补偿加热蒸发掉的水。调整pH。
或者，前述制剂的制备可采用将油相加到水相中进行制备。但是，将水相加到油相中通常可获得较好的物理稳定性。实施例18
按照本发明制备不含低级烷醇或抗粘物质的乳化体。按照实施例15的描述方法制备含下列成分的乳化体：成分CTFA名称                   ％(W/W)去离子水                        73.055甘油                            5.000泛醇                            0.500尿囊素                          0.150卡波姆                          0.300EDTA二钠                        0.200氢氧化钠                        0.135苯氧基乙醇                      0.700对羟基苯甲酸甲酯                0.230对羟基苯甲酸丙酯                0.070甘油硬脂酸酯及                  5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                6.000苯甲酸C12-C15烷基酯             4.000白凡士林                        1.500棕榈酸鲸蜡基酯                  1.000鲸蜡醇                          1.000硬脂醇                          0.500豆油                            0.460BHT                             0.100维生素E乙酸酯                   0.100
该制剂功能象乳化体，但应用于皮肤时表现出拉丝感和干燥后有发粘感，而且还有油腻感。实施例19
制备含有抗粘物质、月桂酰赖氨酸，但不含低级烷醇的下列成分的本发明乳化体组合物：成分CTFA名称                     ％(W/W)去离子水                          72.555甘油                              5.000泛醇                              0.500尿囊素                            0.150卡波姆                            0.300EDTA二钠                          0.200氢氧化钠                          0.135苯氧基乙醇                        0.700对羟基苯甲酸甲酯                  0.230对羟基苯甲酸丙酯                  0.070甘油硬脂酸酯及                    5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                  6.000苯甲酸C12-C15烷基酯               4.000白凡士林                          1.500棕榈酸鲸蜡基酯                    1.000鲸蜡醇                            1.000硬脂醇                            0.500豆油                              0.460BHT                               0.100维生素E乙酸酯                     0.100月桂酰赖氨酸                      0.500
该制剂易于擦用并具有可见的舒适感，无颗粒感。实施例20
制备含低级烷醇，但不含抗粘物质、月桂酰赖氨酸的下列成分的本发明乳化体组合物：成分CTFA名称                 ％(W/W)去离子水                      70.275甘油                          5.000泛醇                          0.500尿囊素                        0.150卡波姆                        0.300EDTA二钠                      0.200氢氧化钠                      0.135乙醇                          2.780苯氧基乙醇                    0.700对羟基苯甲酸甲酯              0.230对羟基苯甲酸丙酯              0.070甘油硬脂酸酯及                5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯              6.000苯甲酸C12-C15烷基酯           4.000白凡士林                      1.500棕榈酸鲸蜡基酯                1.000鲸蜡醇                        1.000硬脂醇                        0.500豆油                          0.460BHT                           0.100维生素E乙酸酯                 0.100
该制剂应用于皮肤时有光滑感，干燥后发粘且有拉丝感，但仍具有令人满意的外观和舒适感。实施例21
制备同时含低级烷醇、抗粘物质和月桂酰赖氨酸的下列成分的本发明乳化体组合物：成分CTFA名称                     ％(W/W)去离子水                          69.775甘油                              5.000泛醇                              0.500尿囊素                            0.150卡波姆                            0.300EDTA二钠                          0.200氢氧化钠                          0.135乙醇                              2.780苯氧基乙醇                        0.700对羟基苯甲酸甲酯                  0.230对羟基苯甲酸丙酯                  0.070甘油硬脂酸酯及                    5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                  6.000苯甲酸C12-C15烷基酯               4.000白凡士林                          1.500棕榈酸鲸蜡基酯                    1.000鲸蜡醇                            1.000硬脂醇                            0.500豆油                              0.460BHT                               0.100维生素E乙酸酯                     0.100月桂酰赖氨酸                      0.500
该制剂具有出色的外观，即光滑而洁白，易于涂敷于皮肤并且干燥后没有发粘感。实施例22
制备含约15％(w/w)乙醇的制剂，组成如下：成分CTFA名称                  ％(W/W)去离子水                       57.555甘油                           5.000泛醇                           0.500尿囊素                         0.150卡波姆                         0.300EDTA二钠                       0.200氢氧化钠                       0.135乙醇                           15.00苯氧基乙醇                     0.700对羟基苯甲酸甲酯               0.230对羟基苯甲酸丙酯               0.070甘油硬脂酸酯及                 5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯               6.000苯甲酸C12-C15烷基酯            4.000白凡士林                       1.500棕榈酸鲸蜡基酯                 1.000鲸蜡醇                         1.000硬脂醇                         0.500豆油                           0.460BHT                            0.100维生素E乙酸酯                  0.100月桂酰赖氨酸                   0.500
该制剂有乙醇的芳香，应用于皮肤时有湿润感。这表明为获得舒适的制剂，乙醇的含量为约15％(w/w)或更低。实施例23
制备含约7％(w/w)月桂酰赖氨酸的制剂，组成如下：成分CTFA名称                      ％(W/W)去离子水                           63.275甘油                               5.000泛醇                               0.500尿囊素                             0.150卡波姆                             0.300EDTA二钠                           0.200氢氧化钠                           0.135乙醇                               2.780苯氧基乙醇                         0.700对羟基苯甲酸甲酯                   0.230对羟基苯甲酸丙酯                   0.070甘油硬脂酸酯及                     5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                   6.000苯甲酸C12-C15烷基酯                4.000白凡士林                           1.500棕榈酸鲸蜡基酯                     1.000鲸蜡醇                             1.000硬脂醇                             0.500豆油                               0.460BHT                                0.100维生素E乙酸酯                      0.100月桂酰赖氨酸                       7.000
该制剂有令人满意的舒适感，但额外量的月桂酰赖氨酸不再可能提供额外的舒适感，而只能使乳化体成为糊状。实施例24
为获得具舒适感的制剂，制备下列几种制剂，以说明平衡油相的干性润肤油部分和油相的基质油或蜡部分之需。组合物24A既不含干性润肤油，也不含基质油或蜡。组合物24B仅含基质油或蜡，羟基硬脂酸辛酯。组合物24C含有干性润肤油，苯甲酸C12-C15烷基酯。组合物24D同时含有羟基硬脂酸酯和苯甲酸C12-C15烷基酯。组成如下：
                       24A       24B       24C       24D去离子水                   89.498     88.498     85.498     84.498卡波姆                     0.350      0.350      0.350      0.350EDTA二钠                   0.100      0.100      0.100      0.100泛醇                       0.500      0.500      0.500      0.500甘油                       3.000      3.000      3.000      3.000苯甲酸C12-C15烷基酯        -          -          4.000      4.000羟基硬脂酸辛酯             -          1.000      -          1.000二甲基硅油                 1.000      1.000      1.000      1.000鲸蜡醇                     2.500      2.500      2.500      2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖     1.400      1.400      1.400      1.400苷BHT                        0.100      0.100      0.100      0.100维生素E乙酸酯              0.500      0.500      0.500      0.500对羟基苯甲酸丙酯           0.100      0.100      0.100      0.100三乙醇胺                   0.400      0.400      0.400      0.400生育酚                     0.050      0.050      0.050      0.050聚山梨醇酯                 0.102      0.102      0.102      0.102对羟基苯甲酸酯混合物       0.400      0.400      0.400      0.400
发现组合物24A颗粒感相当明显，应用于皮肤时发干。它迅速干燥，不能提供用来涂布于皮肤上的足够时间，因此不能作为护肤产品。不含润肤油的组合物24B不易涂敷，应用于皮肤时有严重的覆盖感。含有干性润肤油但不含基质油或蜡的组合物24C，尽管易于涂敷，但由于干燥迅速，用后感觉较差，缺乏基本的有益感觉。同时含有两种类型油的组合物24D具有良好的涂敷性、吸收性和用后感觉。实施例25
制备分别含有高百分含量的干性润肤油和高百分含量基质油的组合物，组成如下：成分                        25A                   25B去离子水                     76.498                 73.498卡波姆                       0.350                  0.350EDTA二钠                     0.100                  0.100泛醇                         0.500                  0.500甘油                         3.000                  3.000苯甲酸C12-C15烷基酯          12.000                 4.000羟基硬脂酸辛酯               1.000                  12.000二甲基硅油                   1.000                  1.000鲸蜡醇                       2.500                  2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖       1.400                  1.400苷BHT                          0.100                  0.100维生素E乙酸酯                0.500                  0.500对羟基苯甲酸丙酯             0.100                  0.100三乙醇胺                     0.400                  0.400生育酚                       0.050                  0.050聚山梨醇酯                   0.102                  0.102对羟基苯甲酸酯混合物         0.400                  0.102
发现含12％苯甲酸C12-C15烷基酯的组合物25A有油腻感，而含12％羟基硬脂酸辛酯的组合物25B用后有拉丝感并有大量存留物。实施例26
根据本发明，可以如下制备含一种或多种维生素、抗氧剂、防晒剂和润肤/防护剂的组合物：成分CTFA名称                    ％(W/W)去离子水                         69.775甘油                             5.000泛醇                             0.500尿囊素                           0.150卡波姆                           0.300EDTA二钠                         0.200氢氧化钠                         0.135乙醇                             2.780苯氧基乙醇                       0.700对羟基苯甲酸甲酯                 0.230对羟基苯甲酸丙酯                 0.070甘油硬脂酸酯及                   5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                 6.000苯甲酸C12-C15烷基酯              4.000白凡士林                         1.500棕榈酸鲸蜡基酯                   1.000鲸蜡醇                           1.000硬脂醇                           0.500豆油                             0.460BHT                              0.100维生素E乙酸酯                    0.100月桂酰赖氨酸                     0.500实施例27
根据本发明，可以如下制备含抗炎化合物，包括甾类化合物、非甾类化合物和/或天然得到的抗炎化合物的组合物：组合物27A： 成分CTFA名称                      ％(w/w)去离子水                           72.498卡波姆                             0.350EDTA二钠                           0.100泛醇                               0.500甘油                               3.000苯甲酸C12-C15烷基酯                4.000羟基硬脂酸辛酯                     12.000氢化可的松及其相应盐               1.000二甲基硅油                         1.000鲸蜡醇                             2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷           1.400BHT                                0.100维生素E乙酸酯                      0.500对羟基苯甲酸丙酯                   0.100三乙醇胺                           0.400生育酚                             0.050聚山梨醇酯20                       0.102对羟基苯甲酸酯混合物               0.400组合物27B：成分CTFA名称                      ％(w/w)去离子水                           71.498卡波姆                             0.350EDTA二钠                           0.100泛醇                               0.500甘油                               3.000苯甲酸C12-C15烷基酯                4.000羟基硬脂酸辛酯                     12.000布洛芬                             2.000二甲基硅油                         1.000鲸蜡醇                             2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷           1.400BHT                                0.100维生素E乙酸酯                      0.500对羟基苯甲酸丙酯                   0.100三乙醇胺                           0.400生育酚                             0.050聚山梨醇酯20                       0.102对羟基苯甲酸酯混合物               0.400组合物27C： 成分CTFA名称                  ％(w/w)去离子水                       70.298日本绿茶提取物                 1.000卡波姆                         0.350EDTA二钠                       0.100泛醇                           0.500甘油                           3.000苯甲酸C12-C15烷基酯            4.000羟基硬脂酸辛酯                 12.000甘草酸                         1.000硬脂基甘草次酸酯               1.000甜没药醇                       0.200二甲基硅油                     1.000鲸蜡醇                         2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷       1.400BHT                            0.100维生素E乙酸酯                  0.500对羟基苯甲酸丙酯               0.100三乙醇胺                       0.400生育酚                         0.050聚山梨醇酯20                   0.102对羟基苯甲酸酯混合物           0.400实施例27
可以如下制备含油溶性维生素和维生素A棕榈酸酯的组合物：成分CTFA名称                  ％(w/w)去离子水                       83.498卡波姆                         0.350EDTA二钠                       0.100泛醇                           0.500甘油                           3.000苯甲酸C12-C15烷基酯            4.000羟基硬脂酸辛酯                 1.000二甲基硅油                     1.000鲸蜡醇                         2.500鲸蜡醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷       1.400BHT                            0.100维生素E乙酸酯                  0.500对羟基苯甲酸丙酯               0.100三乙醇胺                       0.400生育酚                         0.050维生素A醇                      0.102维生素A棕榈酸酯                1.000对羟基苯甲酸酯混合物           0.400实施例28
按照本发明，可以制备如下的含蛋白和/或氨基酸的组合物：成分CTFA名称                  ％(W/W)去离子水                       69.075甘油                           5.000泛醇                           0.500尿囊素                         0.150透明质酸钠                     0.200卡波姆                         0.300EDTA二钠                       0.200氢氧化钠                       0.135乙醇                           2.780苯氧基乙醇                     0.700对羟基苯甲酸甲酯               0.230对羟基苯甲酸丙酯               0.070甘油硬脂酸酯及                 5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯               6.000水解胶原                       0.500苯甲酸C12-C15烷基酯            4.000白凡士林                       1.500棕榈酸鲸蜡基酯                 1.000鲸蜡醇                         1.000硬脂醇                         0.500豆油                           0.460BHT                            0.100维生素E乙酸酯                  0.100月桂酰赖氨酸                   0.500实施例29
按照本发明，可以制备如下的掺入天然提取物如皂甙、黄酮、鞣质等的组合物：成分CTFA名称                        ％(W/W)去离子水                              67.775甘油                                  5.000金缕梅提取物                          1.000泛醇                                  0.500尿囊素                                0.150欧洲水青冈提取物                      0.500卡波姆                                0.300EDTA二钠                              0.200氢氧化钠                              0.135乙醇                                  2.780苯氧基乙醇                            0.700对羟基苯甲酸甲酯                      0.230对羟基苯甲酸丙酯                      0.070甘油硬脂酸酯及                        5.000PEG 100硬脂酸酯甲氧基肉桂酸辛酯                      6.000马里兰玄参提取物                      0.500苯甲酸C12-C15烷基酯                   4.000白凡士林                              1.500棕榈酸鲸蜡基酯                        1.000鲸蜡醇                                1.000硬脂醇                                0.500豆油                                  0.460BHT                                   0.100维生素E乙酸酯                         0.100月桂酰赖氨酸                          0.500实施例30
制备如下的含视黄醇化合物和可有效均匀皮肤颜色的去色素物质的组合物：成分                            ％(W/W)去离子水                         74.6102羟乙基纤维素                     1.00黄原胶                           0.20EDTA二钠                         0.10D泛醇                            0.50甘油                             3.00谷光甘肽                         0.20L-抗坏血酰-磷酸镁                3.00柠檬酸                           0.05苯甲酸C12-C15烷基酯              4.00羟基硬脂酸辛酯                   1.00二甲基硅油                       1.00鲸蜡醇                           2.50鲸蜡硬脂基葡糖苷                 1.40二-α-生育酚(tocopheryl)乙酸酯   0.50甲氧基肉桂酸辛酯                 4.00对羟基苯甲酸甲酯                 0.2％对羟基苯甲酸丙酯                 0.0987％苯氧基乙醇                       0.7333％10％氢氧化钠                     0.80二-α-生育酚                     0.05维生素A/土温45％                 0.0686卵磷脂70％抗坏血酰棕榈酸酯25％α-生育酚5％                     0.001茶叶蒸馏溶液                     1.00实施例31
与下面的实施例31-对照设计的对照制剂比较，评价各种刺激减轻剂。采用实施例14描述的方法对含刺激减轻剂的制剂进行临床评价，以确定它们相对于对照制剂的刺激减轻程度。对照制剂如下：成分                              重量百分比视黄醇(10％豆油液)                 1.725甘油硬脂酸酯及                     5.000PEG 100硬脂酸酯苯甲酸C12-C15烷基酯                4.000凡士林                             1.500月桂酰赖氨酸                       0.500鲸蜡醇                             1.000棕榈酸鲸蜡基酯                     1.000硬脂醇                             0.500BHT                                0.100苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯和对   1.000羟基苯甲酸丙酯维生素E乙酸酯                      0.100甘油                               5.000D泛醇                              0.500尿囊素                             0.150卡波姆                             0.300EDTA二钠                           0.200氢氧化钠                           0.135变性酒精                           2.780水                                 适量至100
在RIPT评价中，实施例31(31A)-对照制剂的刺激评分为146。在实施例31A的平行试验中，含5％(w/w)氨茴酸_基酯实施例31B的刺激评分为65。实施例31C含5％(w/w)水杨酸高_基酯。实施例31C的刺激评分为61.5。实施例31D含有氰双苯丙烯酸辛酯。实施例31D得到的刺激评分为73.5。实施例31E含有5％(w/w)二甲基对氨基苯甲酸辛酯。该制剂得到的刺激评分为68.5。
为比较油溶性刺激减轻剂与水溶性化合物，配制实施例31F和31G。实施例31F含有5％(w/w)TEA水杨酸酯，一种水溶性有机酯。该制剂得到刺激评分为177。实施例31G含有5％(w/w)DEA甲氧基肉桂酸酯，另一种水溶性有机酯。该实施例得到的刺激评分为191。
为测定苯甲酸C12-C15烷基酯是否对由本发明组合物中的维甲酸引起的刺激有影响，配制实施例31H，它除含有实施例31A对照制剂中存在的4％(w/w)，还含有另外8％(w/w)的过量的苯甲酸C12-C15烷基酯。应用该制剂得到刺激评分为91。
前述的实施例31A-31H是水包油乳化体组合物。为确定一种刺激减轻剂，即甲氧基肉桂酸辛酯，是否能减轻油包水乳化体的刺激，如下配制实施例31：成分                         对照                制剂31IEDTA二钠                      0.100                0.100抗坏血酸                      0.100                0.100对羟基苯甲酸甲酯              0.150                0.150轻质矿物油                    15.000               9.000硬脂醇                        5.000                5.000Steareth-21                   3.250                3.250Steareth-2                    1.750                1.750BHT                           0.050                0.050对羟基苯甲酸丙酯              0.100                0.100氧化锌                        5.000                5.000视黄醇(45％于吐温TM20中)      0.330                0.330甲氧基肉桂酸辛酯              ---                  6.000水                            69.170               69.170
对照制剂的刺激评分为516，而含甲氧基肉桂酸辛酯的制剂的刺激评分为240，显示刺激降低了50％还多。可见，刺激减轻剂均可有效地降低刺激，无论使用了减轻剂的释放体系是什么类型。
在下列实施例31J中，制备对照制剂和含有实施例31I中一半量的视黄醇的刺激减轻剂的组合物，以确定该因素是否会降低刺激的程度。实施例31J 成分                          对照                 制剂31JEDTA二钠                       0.100                 0.100抗坏血酸                       0.100                 0.100对羟基苯甲酸甲酯               0.150                 0.150轻质矿物油                     15.000                9.000硬脂醇                         5.000                 5.000Steareth-21                    3.250                 3.250Steareth-2                     1.750                 1.750BHT                            0.050                 0.050对羟基苯甲酸丙酯               0.100                 0.100氧化锌                         5.000                 5.000视黄醇(45％于吐温TM20中)      0.170                 0.170甲氧基肉桂酸辛酯               ---                   6.000水                             69.330                69.330
对照制剂的刺激评分为269，而含甲氧基肉桂酸辛酯的制剂的刺激评分55，表明刺激降低远远超过50％。
因此，前述实施例表明油溶性刺激减轻剂可降低由本发明的含维甲酸制剂产生的刺激。上面实施例31A-31J中使用的化合物的溶解度参数，δ和δN与δ视黄醇的差如下表所示：化合物                   δ N                δ N - δ 视黄醇苯甲酸C12烷基酯           9.25               -0.31苯甲酸C15烷基酯           9.15               -0.40甲氧基肉桂酸辛酯          9.27               -0.29氨茴酸_基酯              9.69               0.13水杨酸高_基酯            10.7               1.14氰双苯丙烯酸辛酯          10.3               0.74二甲基对氨基苯甲酸辛酯    9.23               -0.33TEA水杨酸酯               15.4               5.84DEA甲氧基水杨酸酯         12.5               2.94视黄醇                    9.56
因此，本发明的制剂优选包含刺激减轻剂。

Claims (10)

1.一种局部水包油乳化体组合物，该组合物含有
a)一种乳化剂体系；
b)一种辅助乳化剂，该辅助乳化剂为鲸蜡醇、硬脂醇或其混合物；
c)含量为乳化体组合物总量2％-20％重量的油相，该油相含有：
  i)轻质干性可吸收油；
  ii)基质润肤油或蜡，
其中所述轻质干性可吸收油和所述基质润肤油或蜡的含量比为1∶3-10∶1；
d)一种维甲酸化合物，该维甲酸化合物为维生素A醇、维生素A醛、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯或其混合物，
其特征在于，所述乳化剂体系含有鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷。
2.权利要求1的组合物，其中所述维甲酸化合物为维生素A醇。
3.权利要求1或2的组合物，其中轻质干性可吸收油为苯甲酸C12-15烷基酯或甘油三酯。
4.权利要求3的组合物，其中轻质干性可吸收油为苯甲酸C12-15烷基酯。
5.权利要求1或2的组合物，其中基质润肤油或蜡为白凡士林、羟基硬脂酸辛酯、棕榈酸鲸蜡酯、或二甲基硅油。
6.权利要求5的组合物，其中基质润肤油或蜡为羟基硬脂酸辛酯。
7.权利要求1或2的组合物，该组合物还含有苯甲酸C12-C15烷基酯、甲氧基肉桂酸辛酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、氰双苯丙烯酸辛酯、氨茴酸_基酯、水杨酸高_基酯、甘油硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯或硬脂酰乳酸酯或其混合物作为刺激减轻剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述刺激减轻剂包括甲氧基肉桂酸辛酯。
9.权利要求1或2的组合物，该组合物的pH为4-10。
10.权利要求1或2的组合物，该组合物含有一种油相，该油相包含一种或更多种总不饱和密度或C值为1200或更低的油，其中C值如下计算：
C＝A×B其中A为所述组合物中不饱和油或脂肪的百分数，B为所述油或脂肪的碘值。
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