CN1098256C - 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 - Google Patents

作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1098256C
CN1098256C CN97193747A CN97193747A CN1098256C CN 1098256 C CN1098256 C CN 1098256C CN 97193747 A CN97193747 A CN 97193747A CN 97193747 A CN97193747 A CN 97193747A CN 1098256 C CN1098256 C CN 1098256C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
alkyl
alkylsulfonyl
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN97193747A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1216043A (zh
Inventor
J·J·塔莱
J·W·马勒查
S·伯藤肖
M·J·格拉内托
J·S·卡特尔
J·李
S·纳加拉彦
D·L·布朗
小D·J·罗吉尔
T·D·彭宁
I·K·康纳
X·徐
R·M·维尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of CN1216043A publication Critical patent/CN1216043A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1098256C publication Critical patent/CN1098256C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

本发明描述了可用于治疗炎症和与炎症有关的疾病的式(I)的COX-2前药或其可药用盐，式中，A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、杂芳基、环烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基、卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羟烷基、卤代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧烷基、羧基烷氧基烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、杂环氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；其中R2选自氢和烷氧羰基烷基；且其中R3选自烷基、羧基烷基、酰基、烷氧羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸残基和烷基羰基氨基烷基羰基；条件是A不是四唑鎓或吡啶鎓；进一步的条件是当R3是烷基或羧基烷基时，A不是二氢茚酮。

Description

作为COX-2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
                     发明领域
本发明属于抗炎药物领域，具体地说是涉及选择性抑制环氧酶-2的化合物的前药。
                     发明背景
在治疗与炎症有关的疼痛和肿胀中使用非甾类抗炎药(NSAIDs)会产生严重的副作用，包括威胁生命的溃疡。与炎症有关的诱导酶(“前列腺素G/H合成酶II”或“环氧酶-2(COX-2)”)的新近发现提供了抑制的活靶，这种抑制能更有效地降低炎症反应并产生较少的较为轻微的副作用。
选择性抑制环氧酶-2的化合物已有记载。美国专利5380738描述了选择性抑制环氧酶-2的噁唑。美国专利5344991描述了选择性抑制环氧酶-2的环戊烯类。美国专利5393790描述了选择性抑制环氧酶-2的螺化合物。WO 94/15932描述了选择性抑制环氧酶-2的噻吩和呋喃衍生物。WO 94/27980描述了选择性抑制环氧酶-2的噁唑。WO 94/13635描述了选择性抑制环氧酶-2的化合物。WO 94/20480描述了选择性抑制环氧酶-2的化合物。WO 95/15316描述了选择性抑制环氧酶-2的吡唑基磺酰胺衍生物。然而，在某些情况下，抗炎化合物的前药是有益的，尤其是在前药具有提高的水溶性或延迟的作用开始的情况下。
取代的磺酰胺已有记载。具有可能的降血糖活性的吡唑基磺酰基脲已有描述[H.Faid-Allah和H.Mokhtar，Ind.J.Chem，27，245(1988)]。JP 1045374描述了在测定还原物质的分析中可用的水溶性四唑鎓化合物。D.Mukerjee等[Acta.Pharma.Jugosl.，31，151，(1981)]描述了作为抗病毒剂的四唑鎓磺酰胺。JP 4277724描述了作为非线性光学材料的三苯基吡唑啉。JP 5323522描述了杂环化合物在黑白摄影材料中的应用。美国专利5389635描述了作为血管紧张素II拮抗剂的取代的咪唑化合物。美国专利5387592描述了作为血管紧张素II拮抗剂的苯并咪唑衍生物。G.Dorofeenko等[Khim.Farm.Zh.，16，920(1982)]描述了作为抗病毒剂的吡啶鎓盐。美国专利5338749描述了作为抗关节炎剂的二芳基取代的杂环化合物。WO94/26731描述了选择性抑制环氧酶-2的噻吩化合物。WO 95/00501描述了选择性抑制环氧酶-2的化合物，并具体描述了3-(4-(三氟乙酰基氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩。T.Ivanov[Mh.Chem.，97，1499(1966)]描述了作为可能的指示剂的二芳基二氢茚酮衍生物的制备，并具体描述了2-(4-(N-甲氨基磺酰基)苯基)-3-苯基二氢茚酮。
J.Larsen和H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)]对作为潜在的前药衍生物的N-酰基磺酰胺进行了评价。J.Larsen等[Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)]对作为潜在的前药衍生物的N-甲基磺酰胺进行了评价。
目前仍需要适于可注射的抗炎物质。本发明的化合物显示出了作为前药的价值。
                     发明描述
式I定义了可用作前药的一类取代的磺酰胺化合物：
Figure C9719374700241
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、杂芳基、环烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基、卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羟烷基、卤代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧烷基、羧基烷氧基烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、杂环氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；
其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；
其中R2选自氢(hydrido)和烷氧羰基烷基；且
其中R3选自烷基、羧基烷基、酰基、烷氧羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸残基和烷基羰基氨基烷基羰基；
条件是A不是四唑鎓或吡啶鎓；进一步的条件是当R3是烷基或羧基烷基时，A不是二氢茚酮；
或其可药用盐。
式I化合物可用于(但不限于)治疗患者的炎症，以及用于治疗其他环氧酶-2介导的疾病，例如在疼痛和头痛治疗中作为镇痛药，或作为发烧治疗中的解热药。例如本发明的化合物可用于治疗关节炎、包括(但不限于)类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎。本发明的这类化合物可用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、早产阵痛、腱炎、粘液囊炎，皮肤疾病如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮炎，以及包括眼科手术(如白内障和恢复术)的术后炎症。本发明的化合物还可用于治疗胃肠病症如肠炎、节段性回肠炎、胃炎、肠应激性综合症和溃疡性结肠炎。本发明的化合物可用于治疗或预防癌症，如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌和皮肤癌。本发明的化合物可用于治疗下述各种疾病中的炎症：如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、sclerodoma、风湿性发烧、I型糖尿病、包括重症肌无力的神经肌肉接界病、包括多发性硬化症的白质病、肉样瘤病、肾病综合症、贝切特氏综合症、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏症、伤后肿胀、心肌缺血等。本发明的化合物还可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎、恐光症以及眼组织急性损伤。本发明的化合物还可用于治疗肺炎，如与病毒感染和囊纤维化有关的肺炎。所述化合物还可用于治疗中枢神经系统疾病如皮层性痴呆，包括阿耳茨海默氏痴呆，以及由于中风、缺血和损伤导致的中枢神经系统损伤。本发明的化合物可用作抗炎剂，如治疗关节炎，同时它们具有明显较小的副作用的优点。这些化合物还可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸抑制综合症、内毒素性休克综合症和动脉粥样硬化。所述化合物还可由于治疗疼痛，但不限于术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和癌症导致的疼痛。所述化合物还可用于预防痴呆，如阿耳茨海默氏病。
除应用于人类治疗外，本发明的化合物还可应用于包括哺乳动物、啮齿类动物等的配对(companion)动物、野生动物和农场动物的兽医治疗。较优选的动物对象包括马、狗和猫。
本发明的化合物还可部分或完全地用于共同治疗，替代其他常用抗炎药与例如甾类、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂以及LTA4水解酶抑制剂合用。
适宜的LTB4抑制剂包括依布硒啉、拜尔Bay-x-1005、汽巴嘉基化合物CGS-25019C、Leo Denmark化合物ETH-615、Lilly化合物LY-293111、Ono化合物ONO-4057、Terumo化合物TMK-688、Lilly化合物LY-213024、264086和292728、ONO化合物ONO-LB457、Searle化合物SC-53228、calcitrol、Lilly化合物LY-210073、LY223982、LY233469和LY255283、ONO化合物ONO-LB-448、Searle化合物SC-41930、SC-50605和SC-51146、以及SK&F化合物SKF-104493。LTB4抑制剂优选选自依布硒啉、拜尔Bay-x-1005、汽巴嘉基化合物CGS-25019C、Leo Denmark化合物ETH-615、Lilly化合物LY-293111、Ono化合物ONO-4057和Terumo化合物TMK-688。
适宜的5-LO抑制剂包括马索丙考、替尼达帕、zileuton、pranlukast、tepoxalin、利洛吡司、盐酸flezelastine、磷酸enazadrem和bunaprolast。
本发明的化合物还可用于与鸦片类和其他镇痛剂，如吗啡、度冷丁或可待因的联合治疗。
术语“环氧酶-2抑制剂”包括相对于环氧酶-1选择性抑制环氧酶-2的化合物。化合物对于环氧酶-2的IC50优选小于0.5μM，并且对环氧酶-2的抑制与对环氧酶-1的抑制的选择性比率至少为50，更优选为100。甚至更优选的是，化合物对环氧酶-1的IC50超过大约1μM，更优选的是超过20μM。这种优先选择性表明了减少普通NSAID引起的副作用的发生的能力。
短语“治疗有效的”是指在避免了通常与替换的治疗有关的不利副作用的同时，与各药物本身相比，各种药物在将要实现改善疾病的严重程度或发作频率的目的的联合治疗中的应用的量。
短语“联合治疗”(或“共同治疗”)定义为环氧酶-2抑制剂与另一种药物一起使用，包括将提供所述药物联合的有益效果的、以顺序方式给药各药物的方案，还包括以基本上同时的方式共同给药这些药物，例如以含有固定比例的这些活性物质的同一胶囊或以多个独立含有各药物的胶囊形式给药。
术语“前药”是指在给药于被治疗对象并被吸收后，在体内经某些过程，如代谢过程转化为活性成分的药物前体。转化过程的其他产物很容易为机体所处置。更优选的是前药从转化过程产生的产物通常是安全可接受的。
抑制环氧酶-2的一类优选化合物包括式I化合物，其中A选自部分不饱和的杂环基、5元或6元杂芳基、低级环烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、低级烷基羰基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基、氨基羰基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级羟烷基、低级卤代烷基磺酰氧基、低级烷氧基烷基氧基烷基、低级羧基烷氧基烷基、低级环烷基烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环氧基、低级烷硫基、低级环烷基、苯基、5-6元杂环基、低级环烯基、低级苯烷基、5-6元杂环基烷基、低级烷硫基烷基、苯甲酰基、低级苯烷基羰基、低级苯基链烯基、低级烷氧基烷基、低级苯硫基烷基、低级苯氧基烷基、低级苯烷硫基烷基、低级苯基烷氧基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级氨基羰基烷基、低级烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、低级N-烷基-N-苯基氨基羰基、低级烷基氨基羰基烷基、低级烷氨基、N-苯氨基、低级N-苯基烷氨基、低级N-烷基-N-苯烷基氨基、低级N-烷基-N-苯氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级N-苯氨基烷基、低级N-苯烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-苯烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、低级苯烷氧基、苯硫基、低级苯烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、N-苯氨基磺酰基、苯磺酰基和低级N-烷基-N-苯氨基磺酰基；其中R1选自5或6元杂环基、低级环烷基、低级环烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、苯氨基、硝基、低级烷氧基烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低级烷硫基；其中R2选自氢和低级烷氧羰基烷基；且其中R3选自低级烷基、低级羧基烷基、链烷酰基、芳酰基、氨基酸残基、低级烷氧羰基、低级烷氧基烷基羰基、(5或6元杂环基)羰基、低级烷氧羰基烷基羰基、低级烷氧羰基羰基和低级烷基羰基氨基烷基羰基；或其可药用盐。
抑制环氧酶-2的一类更优选化合物包括式I化合物，其中A选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、甲基羰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羟甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氢或乙氧羰基甲基；并且其中R3选自甲基、羧甲基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、羟乙基羰基、苄基羰基、苯基(羟基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基乙基羰基、苯甲酰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、羧乙基羰基、羧甲基羰基、羧基(1，2-二(羟基)乙基))羰基、甲氧羰基甲基羰基、氨甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可药用盐。
在式I化合物中，有一小类引人高度注意的式II表示的化合物：
Figure C9719374700291
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、5或6元杂芳基、低级环烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基、氨基羰基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级羟烷基、低级烷基羰氧基烷基和苯基；
其中R4选自杂环基、环烷基、环烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、低级苯氨基、硝基、低级烷氧基烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低级烷硫基；并且
其中R5选自氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、苯基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧羰基、低级氨基烷基、低级烷氧羰基氨基烷基和低级烷基羰基氨基烷基；
或其可药用盐。
优选的一类化合物包括式II化合物，其中A是环状取代基，选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基、氨基羰基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级烷基羰氧基烷基、苯基和低级羟烷基；其中R4选自5-6元杂环基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、苯氨基、硝基、低级烷氧基烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低级烷硫基；并且其中R5选自氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、苯基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧羰基、低级氨基烷基、低级烷氧羰基氨基烷基和低级烷基羰基氨基烷基；或其可药用盐。
一类尤其引人注意的化合物包括那些式II化合物，其中A是环状取代基，选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羟甲基；其中R4选自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且其中R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；或其可药用盐。
在式I化合物中，有一小类引人高度注意的式III表示的化合物：
其中R6选自羟基、低级烷基、羧基、卤素、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基烷基氧基烷基、低级芳烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级芳基(羟烷基)、低级卤代烷基磺酰氧基、低级烷氧基烷基氧基烷基、低级羧基烷氧基烷基、低级环烷基烷基和低级环烷基；
其中R7是一个或多个基团，选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、苯氨基、硝基、低级烷氧基烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低级烷硫基；并且
其中R8选自氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、苯基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧羰基、低级氨基烷基、低级烷氧羰基氨基烷基和低级烷基羰基氨基烷基；
或其可药用盐。
一类优选的化合物包括那些式III化合物，其中R6选自低级烷基、低级卤代烷基和低级羟烷基；其中R7是一个或多个基团，选自氢、低级烷基、卤素和低级烷氧基；并且R8选自低级烷基、苯基和低级氨基烷基；或其可药用盐。
一类更优选的化合物包括那些式III化合物，其中R6选自甲基、二氟甲基和羟甲基；其中R7是一个或多个基团，选自氢、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可药用盐。
在式I-III化合物中，有一族尤其引人注意的化合物，它们是下列化合物和其可药用盐：
1.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
2.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
3.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
4.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
5.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
6.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
7.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
8.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
9.N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
10.N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
11.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
12.N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
13.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
14.N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
15.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
16.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
17.N-[[4-[1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
18. 2-羟基-3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸；
19. 2-羟基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
20.α-羟基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺；
21.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺；
22.N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
23. 2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
24.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
25.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；
26. 2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
27.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；
28.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；
29.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；
30. 3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
31. 2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
32.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
33.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
34.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
35.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
36.N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
37.N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
38.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
39.N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
40.[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；
41. 2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
42.N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
43.N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
44. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸；
45.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺；
46.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
47.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸；
48. 2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
49. 2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
50. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
51.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸酯；
52.N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸乙酯；
53. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸；
54.N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
55. 3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；
56. 4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；
57.N-(1，1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
58. 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；
59.N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
60.N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
61.N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
62. 1，1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯；
63.N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
64. 4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；
65. 4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；
66.N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
67.N-[[4-[3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
68.N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
69.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
70.N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；和
71.N-[[4-(3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺。
在式I-III化合物中，有一族尤其引人注意的优选化合物，它们是下列化合物：
1.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
2.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
3.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
4.N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
5.N-[[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
6.N-[[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
7.N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
8.N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
9.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
10.N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
11.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
12.N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
13.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
14.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
15.N-[[4-[1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
16. 2-羟基-3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸，钠盐；
17. 2-羟基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
18.α-羟基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺，钠盐；
19.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺，钠盐；
20.N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
21. 2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
22.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
23.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，钠盐；
24. 2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
25.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
26.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，钠盐；
27.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，钠盐；
28. 3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
29. 2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
30.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钾盐；
31.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
32.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
33.N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
34.N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
35.N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
36.N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
37.N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
38.[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，钠盐；
39. 2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
40.N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
41.N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
42. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸，钠盐；
43.N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]甲酰胺，钠盐；
44.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，钠盐；
45.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，钠盐；
46. 2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
47. 2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
48. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯，钠盐；
49.N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸，钠盐；
50. 4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸，钠盐；
51.N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
52. 3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯，钠盐；
53.N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
54.N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
55. 1，1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯，钠盐；
56.N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
57.N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
58.N-[[4-[3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
59.N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
60.N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
61.N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；和
62.[[4-(3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐。
术语“氢”是指单个氢原子(H)。该氢可例如与氧原子连接形成羟基或者两个氢可与碳原子连接形成亚甲基(-CH2-)。无论是单独或包含在其他术语如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟烷基”中使用，术语“烷基”包括含1至约20个碳原子，或优选含1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是含1至约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是含1至约6个碳原子的低级烷基。这类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。术语“链烯基”包括有至少一个碳-碳双键的含2至约20个碳原子，或优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基是含2至约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”是指有至少一个碳-碳叁键的含2至约20个碳原子，或优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是含2至约10个碳原子“低级炔基”。最优选的是含2至约6个碳原子的低级炔基。这类炔基的实例包括丙炔基、丁炔基等。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括“顺”和“反”方向的基团，或者是“E”和“Z”方向的基团。术语“环烷基”包括含3至约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是含3至约8个碳原子的“低级环烷基”。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”包括含3至12个碳原子的部分不饱和的碳环基团。更优选的环烯基是含4至约8个碳原子的“低级环烯基”。这类基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。术语“卤素”是指卤原子，例如氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”包括其中的一个或多个烷基碳原子上被上述定义的卤素取代的基团。具体包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。一卤代烷基，例如可以是其中含碘、溴、氯或氟的基团。二卤代和多卤代烷基可含有两个或多个相同的卤原子或不同的卤原子的结合。“低级卤代烷基”包括含1至6个碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氯乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟烷基”包括含1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中的任一碳原子可被一个或多个羟基取代。更优选的羟烷基是含1至6个碳原子并且含一个或多个羟基的“低级羟烷基”。这类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”包括直链或支链含氧基团，所述基团各含1至约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是含1至6个碳原子的“低级烷氧基”。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括带有一个或多个与烷基相连的烷氧基的烷基基团，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”基团可进一步被一个或多个卤素原子如氟、氯或溴取代，得到卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是含1至约6个碳原子和一个或多个卤素基团的“低级卤代烷氧基”。这类基团的实例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。单独或与其他术语结合使用的术语“芳基”意指含一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中的环可以悬连(pendent)方式相连或可以稠合。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基。芳基部分还可以在可取代的位置上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基。术语“杂环基”包括饱和的、部分不饱和和不饱和的含杂原子的环形基团，其中的杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含1-4个氮原子的饱和的3-6元杂单环基(如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基(如吗啉基等)；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基(如噻唑烷基等)。部分不饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基可含有五价氮，如在四唑鎓和吡啶鎓基团中。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。杂芳基的实例包括含1-4个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1-5个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；含一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基，例如吡喃基、呋喃基等；含一个硫原子的不饱和3-6元杂单环基，如噻吩基等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；以及含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基(如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。术语“杂芳基”还包括其中杂环基是与芳基稠合的基团。这类稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可带有1-3个取代基，如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基和烷氨基。术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子相连的1至约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是含1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基”。这类低级烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”包括含通过二价硫原子与含1至约10个碳原子的烷基相连的烷硫基的基团。更优选的烷硫基烷基是具有含有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基烷基”。这类低级烷硫基烷基基团的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰基”包括含与二价-S(＝O)-相连的1至约10个碳原子的烷基的基团。更优选的烷基亚磺酰基是含1-6个碳原子的烷基的“低级烷基亚磺酰基”。这类低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。单独或在其他术语如“烷基磺酰基”中使用的术语“磺酰基”是指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基相连的烷基基团，其中的烷基定义如上。更优选的烷基磺酰基是含1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这类低级烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。术语“烷基磺酰基”还可被一个或多个卤素原子如氟、氯或溴取代形成卤代烷基磺酰基。术语“氨基磺酰基”和“氨磺酰”是指NH2O2S-。术语“酰基”是指从有机酸去掉羟基后得到的基团。这类酰基的实例包括链烷酰基和芳酰基。这类链烷酰基的实例甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和由琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、扁桃酸、泛酸、β-羟基丁酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸形成的基团。术语“芳酰基”包括带定义如下的羰基的芳基。芳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基等，所述芳酰基中的芳基另外还可被取代，如在对羟基苯甲酰基和水杨酰中。单独或与结合在其他术语如“烷氧羰基”中使用的术语“羰基”是指-(C＝O)-。单独或与结合在其他术语如“羧基烷基”中使用的术语“羧基”是指-CO2H。术语“羧烷基”包括被羧基取代基的烷基。更优选的是包括上述定义的低级烷基的“低级羧基低级”，该基团的烷基上另外还可被卤素取代。这类低级羧基烷基的实例包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。术语“烷氧羰基”意指含有通过氧原子与羰基相连的上述定义的烷氧基的基团。更优选的是含1-6个碳原子的烷基部分的“低级烷氧羰基”。这类低级烷氧基(酯)的实例包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括含与羰基相连的上述定义的烷基、羟烷基、芳基、芳烷基和芳基羟烷基的基团。这些基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、羟甲基羰基、羟乙基羰基、苯甲酰基、苄基羰基和苯基(羟甲基)羰基。术语“羧基烷基羰基”包括被羧基取代的烷基羰基。更优选的是包含上述定义的低级烷基的“低级羧基烷基羰基”，该基团的烷基上另外还可被羟基取代。这类低级羧基烷基羰基的实例包括羧甲基羰基、羧乙基羰基、羧丙基羰基、HO2C(CHOH)4C(O)-、HO2C(CHOH)2C(O)-、HO2C(CH2)(CHOH)C(O)-和HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-。术语“羧基链烯基羰基”包括马来酸和富马酸的衍生基团。这类羧基链烯基羰基的实例包括(Z)-羧基乙烯基羰基和(E)-羧基乙烯基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基另外还可被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基可以互换。术语“杂环烷基”包括饱和的和部分不饱和的杂环基取代的烷基，例如吡咯烷基甲基，以及杂芳基取代的烷基如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基和喹啉乙基。所述杂芳烷基中的杂芳基另外还可被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的芳基。术语“芳硫基”包括与硫原子相连的芳基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的芳烷基。术语“杂环氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的杂环基。术语“芳烷氧基烷基”包括通过氧原子与烷基相连的芳烷氧基。术语“芳烷硫基”包括与硫原子相连的芳烷基。术语“芳烷硫基烷基”包括通过硫原子与烷基相连的芳烷硫基。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更优选的是“低级氨基烷基”。这类基团的实例包括氨甲基、氨乙基等。术语“烷氨基”是指被一个或两个烷基取代的氨基。优选的是烷基部分含1-6个碳原子的“低级烷氨基”。适宜的低级烷氨基可以是单取代的N-烷基氨基或二取代的N，N-二烷基氨基，N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等。术语“芳基氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，如N-苯氨基。“芳基氨基”的芳环部分还可进一步被取代。术语“芳烷基氨基”包括被一个或两个芳烷基取代的氨基。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”是指分别被一个芳基或一个芳基和一个烷基取代的氨基烷基。这类基团的实例包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲氨基甲基。术语“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰胺基。术语“烷基氨基羰基”是指在氨基氮原子上被一个或两个烷基取代的氨基羰基。优选的是“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”。更优选的是含有上述定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”和“低级N，N-二烷基氨基羰基”。术语“烷基氨基烷基”包括含与氨基烷基相连的一个或多个烷基的基团。术语“芳基氧烷基”包括含通过二价氧原子与烷基相连的芳基的基团。术语“芳硫基烷基”包括含通过二价硫原子与烷基相连的芳基的基团。“氨基酸残基”意指任何天然存在的α-、β-和γ-氨基羧酸，包括它们的D和L光学异构体以及它们的外消旋混合物；合成氨基酸；以及这些天然和合成氨基酸的衍生物。氨基酸残基通过氨基酸的氨基或酸功能基键合连接。可结合到本发明中的天然存在的氨基酸包括，但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、环己基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸和γ-氨基丁酸。可结合到本发明中的氨基酸衍生物包括，但不限于具有被保护和被改性的羧酸的氨基酸，包括酸的酯和酰胺、被保护的胺，以及取代的苯环，包括但不限于烷基、烷氧基和卤素取代的酪氨酸和苯丙氨酸。
本发明包括含有治疗有效量的式I化合物和至少一种可药用的载体、助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包括治疗患者的炎症和炎症相关性疾病的方法，该方法包括使用式I’的化合物治疗患有或易患此类炎症或与炎症相关性疾病的患者，
Figure C9719374700451
式I’中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、杂芳基、环烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基、卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧羰基、羧基烷基、氰基烷基、羟烷基、卤代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、杂环氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；其中R2选自氢和烷氧羰基烷基；且其中R3选自烷基、羧基烷基、酰基、烷氧羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸残基和烷基羰基氨基烷基羰基；或其可药用盐。
本发明的方法还包括预防性处理。本发明的一种优选方法是通过注射给药式I-III的水溶性化合物。
式I化合物族中还包括其立体异构体。本发明的化合物可存在有一个或多个不对称碳原子，因此可以光学异构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。故本发明的一些化合物可以外消旋混合物形式现在，这些形式也包括在本发明的范围内。光学异构体可通过常规方法拆分外消旋混合物，例如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映体盐来拆分。适宜酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映体，再从这些盐释放光学活性的碱。另一种分离光学异构体的方法包括使用最佳选择的手性色谱柱使对映体的尽可能地分离。还有一种可利用的方法包括将式I化合物前体的胺功能基与活化形式的光学纯的酸或光学纯的异氰酸酯反应合成共价非对映体分子。或者，可通过将式I化合物的前体的羧基功能基与光学纯的胺碱反应制备非对映体衍生物。合成了的非对映体可通过常规方法，如色谱法、蒸馏法、结晶法或升华法分离，然后水解得到对映体纯化合物。式I的光学活性化合物同样可通过利用光学活性的原料获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐形式的。
式I化合物族还包括其可药用盐。术语“可药用盐”包括常用于形成碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐的盐。对盐的性质并没有严格限定，只要它是可药用的即可。式I化合物的适宜的可药用酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环基羧酸和磺酸类的有机酸，它们的实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。式I化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属盐或有机盐。更优选的金属盐包括，但不限于合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理上可耐受的金属盐。这类盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可由叔胺和季胺盐制备，部分包括trometamine、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐均可以采用常规方法由相应的式I-III化合物与例如合适的酸或碱反应来制备。
                    一般合成方法
本发明的环氧酶-2抑制剂前药可按照下列方案I-XVII的方法合成，除非另有说明，其中R1-R8取代基如上述式I-III中所定义。
方案I
合成方案I显示了如WO 95/15316中描述的环氧酶-2抑制剂化合物的制备方法，该文献结合到本文中以供参考。在步骤1中，酮1用碱，优选NaOMe或NaH和酯或酯等同物处理，形成中间体二酮2(烯醇形式的)，该中间体无需进一步纯化即可使用。在步骤2中，将无水质子溶剂如无水乙醇或乙酸中的二酮2用取代的肼的盐酸盐或游离碱回流处理，得到吡唑3和4的混合物。重结晶或色谱得到通常是固体形式的3。类似的吡唑化合物可采用美国专利5401765、5434178、4146721、5051518、5134142和4914121中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案II
方案2显示了从酮5形成如美国专利5486534中描述的环氧酶-2抑制剂吡唑化合物8(其中Ra是氢或烷基)的四步方法。在步骤1中，酮5与碱，如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)反应形成负离子。在步骤2中，该负离子与乙酰化试剂反应得到二酮6。在步骤3中，二酮6与肼或取代的肼反应，得到吡唑7。在步骤4中，将吡唑7用氧化剂如Oxone_(过一硫酸钾)、3-氯过苯甲酸(MCPBA)或过氧化氢氧化，得到所需3-(烷基磺酰基)苯基-吡唑8和5-(烷基磺酰基)苯基-吡唑异构体的混合物。磺酰胺9可例如采用Huang法(四面体通讯，35，7201-04(1994))制备。
或者，二酮6可通过将酮5用碱(如氢化钠)在溶剂(如二甲基甲酰胺)中处理并进一步与腈反应形成氨基酮形成。该氨基酮用酸处理形成二酮6。类似的吡唑化合物可采用美国专利3984431描述的方法制备，该文献结合到本文中以供参考。
Figure C9719374700491
环氧酶-2抑制剂二芳基/杂芳基噻吩化合物(其中T是S，并且Rb是烷基)可采用美国专利4427693、4302461、4381311、4590205和4820827及PCT文本WO 95/00501和WO 94/15932中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。类似的吡咯(其中T是N)、呋喃酮和呋喃(其中T是O)化合物可采用PCT文本WO 95/00501和WO94/15932中描述的方法制备。
方案IV
环氧酶-2抑制剂二芳基/杂芳基噁唑化合物可采用美国专利5380738、3743656、3644499和3647858以及PCT文本WO 95/00501和WO 94/27980中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案V
Figure C9719374700511
环氧酶-2抑制剂二芳基/杂芳基异噁唑化合物可采用PCT申请US96/01869、PCT文本WO 92/05162和WO 92/19604以及欧洲公开EP 26928中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。磺酰胺27可由水合的异噁唑26开始用两步方法形成。首先，在约0℃下将水合的异噁唑26用两或三当量的氯磺酸处理形成相应的磺酰氯。在第二步中，将如此形成的磺酰氯用浓氨水处理，得到磺酰胺衍生物27。
方案VI
Figure C9719374700521
方案VI显示了环氧酶-2抑制剂咪唑类化合物33的三步制备方法。在步骤1中，取代的腈28(R1CN)与伯苯基胺29在烷基铝试剂(如三甲基铝、三乙基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝)的存在下在惰性溶剂(如甲苯、苯和二甲苯)中反应，得到脒30。在步骤2中，脒30与2-氯代酮(其中X是Br或Cl)在碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或受阻叔胺，如N，N’-二异丙基乙基胺)的存在下反应，得到4，5-二氢咪唑31(其中Rb是烷基)。该反应的一些适宜溶剂是异丙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。该反应可在约20℃至约90℃的温度下进行。在步骤3中，4，5-二氢咪唑31可在酸催化剂(如4-甲苯磺酸或无机酸)的存在下脱水，形成本发明的1，2-二取代基的咪唑32。该脱水步骤的合适溶剂是例如甲苯、二甲苯和苯。三氟乙酸可作为溶剂和催化剂用于该脱水反应。磺酰胺33可例如采用Huang法[四面体通讯，35，7201-04(1994)]制备。
在一些情况下(如其中R＝甲基或苯基)，中间体31不易分离。在所述条件下进行的反应可直接得到目的咪唑化合物。
类似地，也可制备在2位连接有磺酰基苯基和在1位氮原子上连接有R1的咪唑化合物。二芳基/杂芳基咪唑化合物可采用美国专利4822805和PCT文本WO 93/14082和WO 96/03388中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案VII
Figure C9719374700531
咪唑类环氧酶-2抑制剂化合物41可按照方案VII概括的顺序合成。通过在催化剂，如碘化锌(ZnI2)或氰化钾(KCN)的存在下，与三烷基甲硅烷基氰化物，如三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)反应，醛34可转化为被护的氰醇35。氰醇35与强碱反应，然后用苯甲醛36处理并再依次使用酸和碱处理，经后处理，得到苯偶姻37。适用于该反应的强碱实例是二异丙基氨基锂(LDA)和六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)。苯偶姻37通过与适宜氧化剂，如氧化铋或二氧化锰反应，或者通过使用二甲亚砜(DMSO)和三氟乙酸酐的Swern氧化转化为苯偶酰38。苯偶酰38也可通过氰醇35的负离子与取代的苯甲酸卤化物反应直接获得。按照本领域技术人员公知的和记载于M.R.Grimmett，杂环化学进展，12，104(1970)中的“咪唑化学进展”中的方法，化合物37和38均可作为转化为咪唑39的中间体。38向咪唑39的转化可通过与乙酸铵和适宜的醛(RCHO)在乙酸中反应进行。苯偶姻37可通过与甲酰胺反应转化为咪唑39。此外，苯偶姻37还可通过首先用合适的酰基(RCO-)酰化，然后用氢氧化铵处理转化为咪唑。本领域技术人员将认识到硫化物氧化为砜的反应可在沿由化合物36开始的路线的任何位置进行，并包括使用例如试剂(如过氧化氢的乙酸溶液、间氯过苯甲酸(MCPBA)和过一硫酸钾(OXONE_)氧化咪唑39。磺酰胺41可通过例如Huang法[四面体通讯，35，7201-04(1994)]制备。
二芳基/杂芳基咪唑化合物可采用美国专利3707475、4686231、4503065、4472422、4372964、4576958、3901908、PCT申请US95/09505和欧洲公开372445以及PCT文本WO 95/00501中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案VIII
二芳基/杂芳基环戊烯环氧酶-2抑制剂可采用美国专利5344991和PCT文本WO 95/00501中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案IX
Figure C9719374700552
同样，合成方案IX显示了由2-溴联苯基中间体49(类似与合成方案VIII的描述制备)和适当取代的苯基硼酸制备1，2-二芳基苯环氧酶-2抑制剂的方法。采用Suzuke等[Synth.Commun.，11，513(1981)]发展的偶联方法，使中间体49与硼酸在Pd°催化剂(如四(三苯膦)钯(0))和2M碳酸钠的存在下在甲苯/乙醇中回流反应，得到相应的本发明的1，2-二芳基苯抗炎剂50。磺酰胺51可例如通过Huang法[四面体通讯，35，7201-04(1994)]制备。这类三联苯化物也可通过美国专利申请08/346433描述的方法制备，该文献结合到本文中以供参考。
方案X
二芳基/杂芳基噻唑环氧酶-2抑制剂可采用美国专利4051250、4632930、欧洲文本EP 592664和PCT文本WO 96/03392以及WO95/00501中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。异噻唑可按照PCT文本WO 95/00501中描述的方法制备。
二芳基/杂芳基吡啶环氧酶-2抑制剂可采用美国专利5169857、4011328、4533666、PCT申请US96/01110和PCT申请US96/01111中描述的方法制备，这些文献均结合到本文中以供参考。
方案XI
合成方案XI说明了酰化的磺酰胺57的制备方法。该方法包括用适宜的酰化试剂如酸酐、酰氯、酰基咪唑或活泼酯在碱和适宜溶剂如四氢呋喃(THF)的存在下未取代的处理磺酰胺56，得到酰化的磺酰胺57。然后通过色谱法或结晶法分离产物57。
方案XII
Figure C9719374700572
合成方案XII显示了57的相应盐的制备方法。用适宜的强碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等处理57形成相应的盐产物58。许多溶剂都可以使用，只要它们不与加入的强碱反应即可，如溶剂乙醇和四氢呋喃是优选的。
方案XIII
Figure C9719374700581
合成方案XIII显示了取代的磺酰胺60的制备方法。其步骤包括用胺处理适宜的磺酰氯59产生取代的磺酰胺59。胺可以是伯胺(R3NH2)或仲胺(R3R2NH)。该反应通常在有碱的存在下进行。该反应也可以在过量的胺存在下进行。在过量胺的存在下，胺功能基可作为亲核试剂和碱。
方案XIV
合成方案XIV显示了N-取代的酰基磺酰胺61的合成方法。该方法包括用烷基卤化物(R2-X)处理酰化的磺酰胺58的盐，产生相应的N-烷基化的酰基磺酰胺61。该方法可在各种溶剂中用许多亲电子试剂进行。
方案XV
Figure C9719374700583
合成方案XV说明了某些N-酰化的磺酰胺57的合成方法。该方法包括用过量的酸酐、酰氯或氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下处理磺酰胺56，得到相应的二(N-酰化的)磺酰胺62。然后，该二(N-酰化的)磺酰胺62用两当量的强碱，如氢氧化钠处理，得到钠盐58。
方案XVI
合成方案XVI说明某些N-烷化的吡咯磺酰胺的合成方法。醇65通过文献记载的方法(有机化学杂志，57，2195，1992)合成。醇65通过在合适的溶剂，如二氯甲烷或DMSO中用草酰氯处理氧化。加入如格利雅试剂，产生醇67。用吡啶鎓氯铬酸盐氧化产生酮68。在对甲苯磺酸的存在下用[(N-取代的氨基)磺酰基]苯胺处理进行缩合反应产生取代的吡咯磺酰胺69。
方案XVII
Figure C9719374700601
合成方案XVII说明酰化的异噁唑磺酰胺71的合成方法。其步骤包括用适宜的酰化试剂如酸酐、酰氯、酰基咪唑或活泼酯处理未取代的磺酰胺70，得到酰化的磺酰胺71。产物71可通过色谱法或结晶法分离。
下列实施例详细说明了式I-III化合物的制备方法。这些详细说明均包括于本发明的范围内，用于举例说明构成本发明部分的上述一般合成方法。这些详细描述仅用于说明目的而不作为对本发明范围的限制。除非另有说明，所有的份数均以重量计，温度以摄氏度表示。所有化合物显示的NMR广谱均与其确认的结构一致。
采用下列缩略语：
HCl-氢氯酸
DMSO-二甲亚砜
DMSOd6-氘代二甲亚砜
CDCl3-氘代氯仿
MgSO4-硫酸镁
NaHCO3-碳酸氢钠
KHSO4-硫酸氢钾
DMF-二甲基甲酰胺
NaOH-氢氧化钠
BOC-叔丁氧羰基
CD3OD-氘代甲醇
EtOH-乙醇
LiOH-氢氧化锂
CH2Cl2-二氯甲烷
h-小时
hr-小时
min-分钟
THF-四氢呋喃
TLC-薄层色谱
Et3N-三乙胺
DBU-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP-4-二甲氨基吡啶
                      实施例1
N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
将4-[2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g，1.36mmol)、乙酸酐(0.42g，4.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.083g，0.68mmol)和三乙胺(0.17g，1.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.5g(90％)N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，为无色固体：熔点(DSC)：244-246℃。元素分析计算值(C17H13F3N4O3S)：C，49.76；H，3.19；N，13.65；S，7.81.实测值：C，49.66；H，3.06；N，13.53；S，8.11.
                        实施例2
N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例1)(0.41 g，1.0mmol)在10ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.04g，1.0mmol)在0.4ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.33g(76％)N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：291℃(分解)。元素分析计算值(C17H12F3N4O3SNa·0.5H2O)：C，46.26；H，2.97；N，12.69；S，7.26.实测值：C，45.88；H，3.02；N，11.69；S，7.13.
                        实施例3
Figure C9719374700622
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]
苯基]磺酰基]乙酰胺
将4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g，1.3mmol)、乙酸酐(0.40g，3.9mmol)、DMAP(0.09g，0.7mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.4g(72％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，为无色固体：熔点(DSC)：268-270℃。元素分析计算值(C18H15F3N4O3S)：C，50.94；H，3.56；N，13.20；S，7.56.实测值：C，50.68；H，3.47；N，12.53；S，7.43.
                        实施例4
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例3)(0.25g，0.6mmol)在5ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.024g，0.6mmol)在0.4ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.25g(95％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：278-281℃。元素分析计算值(C18H14F3N4O3SNa·1.0H2O)：C，46.55；H，3.47；N，12.06；S，6.90.实测值：C，46.35；H，3.19；N，11.79；S，6.52.
                       实施例5
Figure C9719374700641
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]
苯基]磺酰基]乙酰胺
将4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g，1.3mmol)、乙酸酐(0.40g，3.9mmol)、DMAP(0.09g，0.7mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.55g(99％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，为无色固体：熔点(DSC)：243-245℃。元素分析计算值(C18H15F3N4O3S)：C，50.94；H，3.56；N，13.20；S，7.56.实测值：C，50.64；H，3.43；N，12.64；S，7.37.
                       实施例6
Figure C9719374700642
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例5)(0.35g，0.83mmol)在7.5ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.033g，0.83mmol)在0.83ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.37g(99％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：313℃(分解)。元素分析计算值(C18H14F3N4O3SNa·0.75H2O)：C，47.01；H，3.40；N，12.18；S，6.97.实测值：C，47.51；H，3.71；N，11.70；S，6.51.
                      实施例7
Figure C9719374700651
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]
苯基]磺酰基]丁酰胺
将4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g，1.3mmol)、丁酸酐(0.62g，3.9mmol)、DMAP(0.09g，0.7mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.50g(85％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，为无色固体：熔点(DSC)：203-204℃。元素分析计算值(C20H19F3N4O3S)：C，53.09；H，4.23；N，12.38；S，7.09.实测值：C，52.73；H，4.21；N，11.79；S，7.00.
                     实施例8
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺(实施例7)(0.31g，0.68mmol)在5ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.028g，0.68mmol)在0.68ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.28g(87％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：303℃(分解)。元素分析计算值(C20H18F3N4O3SNa·1.0H2O)：C，48.78；H，4.09；N，11.38；S，6.51.实测值：C，47.90；H，3.67；N，11.38；S，6.06.
                     实施例9
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]
苯基]磺酰基]丁酰胺
将4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g，1.3mmol)、丁酸酐(0.62g，3.9mmol)、DMAP(0.09g，0.7mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.49g(84％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，为无色固体：熔点(DSC)：250-252℃。元素分析计算值(C20H19F3N4O3S)：C，53.09；H，4.23；N，12.38；S，7.09.实测值：C，52.97；H，4.21；N，11.07；S，7.11.
                        实施例10
Figure C9719374700671
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺(实施例9)(0.3g，0.66mmol)在5ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.027g，0.66mmol)在0.66ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.26g(83％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：320℃(分解)。元素分析计算值(C20H18F3N4O3SNa)：C，50.63；H，3.82；N，11.81；S，6.76.实测值：C，49.85；H，3.78；N，11.51；S，6.32.
                      实施例11
Figure C9719374700681
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]
苯基]磺酰基]乙酰胺
在室温下，往4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.30g，0.72mmol)的1.5ml乙酸悬浮液中加入1.5ml乙酰氯。将该混合物加热回流5小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩，残余物用乙醚处理，得到0.23g(70％)N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，为白色固体：熔点(DSC)：232-235℃。元素分析计算值(C19H15ClF3N3O3S)：C，49.84；H，3.30；N，9.18；S，7.00.实测值：C，49.72；H，3.48；N，8.81；S，7.18.
                      实施例12
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例11)(0.1g，0.22mol)在3ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.0088g，0.22mmol)在2ml乙醇中的溶液。该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，将残余物高真空干燥，得到0.09g(85％)N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐，为白色粉末：熔点(DSC)：320℃(分解)。元素分析计算值(C19H14ClF3N3O3SNa)：C，47.56；H，2.94；N，8.76；S，6.68.实测值：C，46.89；H，3.02；N，8.27；S，6.03.
                     实施例13
      N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]
                 苯基]磺酰基]乙酰胺
将乙酸酐(1.01g，9.39mmol)和三乙胺(0.401g，3.97mmol)加到4-[5-甲基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.10g，3.31mmol)和N，N-二甲基吡啶(0.202g)在干燥四氢呋喃中的溶液中。在室温搅拌18小时后，将反应混合物浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，依次用1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.0g(81％)N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，为结晶产物：熔点(DSC)：144-145℃。                    1H NMR(CDCl3)8.00(d，2H，J＝7.3Hz)，7.30-7.27(m，4H)，7.10-7.06(m，3H)，2.46(s，3H)，1.99(s，3H).元素分析计算值(C18H15FN2O4S)：C，57.75；H，4.04；N，7.48.实测值：C，57.84；H，4.06；N，7.49.
                    实施例14
Figure C9719374700701
    N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基]
               磺酰基]乙酰胺，钠盐
将N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例13)(0.312g，0.83mmol)和氢氧化钠(0.33ml，2.5N)在乙醇中的混合物浓缩至干。该残余物用乙醇稀释并再次浓缩。将残余物真空干燥，得到0.32g(97％)结晶产物：熔点112-131℃。
             1H NMR(D2O/300MHz)7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21-6.91(m，6H)，2.27(s，3H)，1.78(s，3H).元素分析计算值(C18H14FN2O4SNa·0.5H2O)：C，53.28；H，3.73；N，6.80.实测值：C，53.57；H，3.73；N，6.80.
下列化合物(实施例15-67)按照类似于实施例13-14中列举的方法获得，不同的是使用适宜的磺酰胺和酸酐。
                    实施例15
Figure C9719374700702
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
   mp 115.0-115.6℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.43(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.31(m，7H)，2.50(s，3H)，2.45(sept，1H，J＝6.9Hz)，1.12(d，6H，J＝6.9Hz).FABLRMS m/z 385(M+H).FABHRMS m/z 385.1222(M+H，C20H21N2O4S计算值385.1245).元素分析计算值(C20H20N2O4S)：C，62.48；H，5.24；N，7.29.实测值：C，62.55；H，5.24；N，7.21.
                     实施例16
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
  mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.24(m，5H)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，2.44(s，3H)，2.15(sept，1H，J＝6.9Hz)，0.89(d，6H，J＝6.9Hz).FABLRMS m/z 407(M+H).FABHRMS m/z 407.1053(M+H，C20H21N2O4SNa计算值407.1041).元素分析计算值(C20H19N2O4SNa)：C，59.10；H，4.71；N，6.89.实测值：C，58.98；H，4.68；N，6.94.
                     实施例17N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
mp 148.9-151.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.60(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38-7.31(m，7H)，2.50(s，3H)，2.32(q，2H，J＝7.2Hz)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 371(M+H).FABHRMS m/z371.1049(M+H)，计算值371.1066.元素分析计算值(C19H18N2O4S)：C，61.61；H，4.90；N，7.56.实测值：C，61.52；H，4.92；N，7.53.
                     实施例18
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
        mp 271.5-272.7℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.57(d，
2H，J＝8.4Hz)，7.30-6.90(m，7H)，2.12(s，3H)，2.00
(q，2H，J＝7.8Hz)，0.83(t，3H，J＝7.8Hz).FABLRMS
m/z 393(M+H).元素分析计算值(C19H17N2O4SNa)：C，
58.61；H，4.37；N，7.14.实测值：C，57.92；H，4.53；N
6.95.
                     实施例19
Figure C9719374700722
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺
    mp 208.8-210.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)9.05(brs，1H)，8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.82(d，2H，J＝7.5Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.3，7.5Hz)，7.49-7.30(m，9H)，2.50(s，3H).FABLRMS m/z 419(M+H).FABHRMS m/z419.1083(M+H，计算值419.1066).元素分析计算值(C23H18N2O4S)：C，66.02；H，4.34；N，6.69.实测值：C，65.95；H，4.40；N，6.69.
                    实施例20
Figure C9719374700731
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，钠盐
    mp 288.2-291.2℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.90
(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-
7.23(m，8H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，2.44(s，3H).
FABLRMS m/z 441(M+H).FABHRMS m/z 441.0898(M+H，
计算值441.0885).元素分析计算值(C23H17N2O4SNa)：C，
62.72；H，3.89；N，6.36.实测值：C，62.53；H，4.06；N
6.17.
                    实施例21
2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
mp 190.5-191.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.20(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39-7.30(m，7H)，2.51(s，3H)，1.10(s，9H).FABLRMS m/z 399(M+H).FABHRMS m/z 399.1388(M+H，计算值399.1379).元素分析计算值(C21H22N2O4S)：C，63.30；H，5.56；N，7.03.实测值：C，63.45；H，5.53；N，7.08.
                  实施例22
Figure C9719374700741
2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42-7.31(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，2.44(s，3H)，0.96(s，9H).FABLRMS m/z 421(M+H).FABHRMS m/z 421.1196(M+H，计算值421.1198).
元素分析计算值(C21H21N2O4SNa)：C，59.99；H，5.03；N，6.66.实测值：C，59.83；H，5.08；N，6.58.
                  实施例23
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯
mp 114.9-117.7℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.70(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.26(m，7H)，3.66(s，3H)，2.67-2.57(m，4H)，2.50(s，3H)，1.10(s，9H).FABLRMS m/z 429(M+H).FABHRMS m/z 429.1102(M+H，计算值429.1120).元素分析计算值(C21H20N2O6S)：C，58.87；H，4.70；N，6.54.实测值：C，58.61；H，4.77；N，6.44.
                   实施例24
Figure C9719374700751
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺
mp 173.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.55(brs，1H)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40-7.29(m，7H)，2.50(s，3H)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，1.61(sext，2H，J＝7.2Hz)，0.88(t，，3H J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 391(M+Li).FABHRMS m/z 385.1224(M+H，计算值385.1222).
元素分析计算值C20H20N2O4S：C，62.48；H，5.24；N，7.29.实测值：C，62.37；H，5.28；N，7.22.
                   实施例25
Figure C9719374700752
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐
mp 273.5-277.7℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13-6.73(m，7H)，2.06(s，3H)，1.94(t，2H，J＝7.2Hz)，1.27(sext，2H，J＝7.2Hz)，0.55(t，3H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 407(M+H).FABHRMSm/z 407.1065(M+H，计算值407.1041).元素分析计算值(C20H19N2O4SNa)：C，59.10；H，4.71；N，6.89.实测值：C，58.91；H，4.77；N，6.80.
                    实施例26
Figure C9719374700761
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺
mp 134.1-136.5℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.58(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.40-7.31(m，7H)，2.50(s，3H)，2.28(t，2H，J＝7.5Hz)，1.56(pent，2H，J＝7.5Hz)，1.27(sext，2H，J＝7.5Hz)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz).FABLRMS m/z 399(M+H).FABHRMS m/z399.1286(M，计算值399.1300).元素分析计算值(C21H22N2O4S)：C，63.30；H，5.56；N，7.03.实测值：C，63.25；H，5.63；N，9.69.
                    实施例27
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，钠盐
mp 264.7℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.32(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，2.43(s，3H)，1.90(t，2H，J＝7.5Hz)，1.35(pent，2H，J＝7.5Hz)，1.17(sext，2H，J＝7.5Hz)，0.78(t，3H，J＝7.5Hz).FABLRMS m/z 421(M+H).元素分析计算值(C21H21N2O4SNa)：C，59.99；H，5.03；N，6.66.实测值：C，59.85；H，5.08；N，6.62.
                   实施例28
Figure C9719374700771
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.50(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.30(m，7H)，2.50(s，3H)，2.27(t，2H，J＝7.2Hz)，1.58(pent，2H，J＝7.2Hz)，1.27-1.19(m，4H)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z413(M+H).FABHRMS m/z 413.1517(M+H，计算值413.1535).元素分析计算值(C22H24N2O4S)：C，64.06；H，5.86；N，6.79.实测值：C，64.04；H，5.85；N，6.70.
                   实施例29
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
    mp 139.7-140.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)9.34
(brs，1H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(m，7H)，3.62
(t，2H，J＝5.5Hz)，3.43(s，3H)，2.54(t，2H，J＝5.5
Hz)，2.51(s，3H).FABHRMS m/z 400.1071(M+，
C20H20N2O5S计算值400.1093).
                    实施例30
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
mp 240.7-243.2℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.63(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(m，1H)，7.20(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)，3.11(s，3H)，2.29(s and t重叠的，5H，J＝6.2Hz).FABHRMS m/z 429.1074(M+Li)，C20H19N2O5SNaLi计算值429.1072).
                    实施例31
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
    mp 131.3-132.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.98
(brs，1H)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(m，7H)，3.95
(s，2H)，3.58(q，2H，J＝7.0Hz)，2.51(s，3H)，1.26
(t，3H，J＝7.0Hz).FABHRMS m/z 400.1093(M+)，
C20H20N2O5S计算值400.1072).
                    实施例32
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 207.2-210.0℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(m，1H)，7.26-7.19(m，6H)，3.80(s，2H)，3.36(q，2H，J＝7.1Hz)，2.33(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.1Hz).FABHRMS m/z 423.0992(M+H)，C20H20N2O5SNa计算值423.0991).
                    实施例33
Figure C9719374700792
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺
mp 77.9-85.1℃.元素分析计算值(C19H15ClF3N3O3S)：C，49.84；H3.30；N，9.18.实测值：C，49.83；H，3.36；N，9.10.
                    实施例34
Figure C9719374700801
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]
磺酰基]丙酰胺，钠盐
mp＞300℃.元素分析计算值(C19H14ClF3N3O3SNa)：C，47.56；H
2.94；N，8.76.实测值：C，47.51；H，3.02；N，8.72.
                     实施例35
Figure C9719374700802
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺
    1H NMR(CDCl3/300MHz)8.1(d，2H，J＝8.7Hz)，
7.94(brs，1H)，7.5(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，2H，J
＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(S，1H)，2.24
(t，2H，J＝7.5Hz)，1.62(m，2H)，0.9(t，3H，J＝7.5
Hz).FABLRMS m/z 494(M+H).
                   实施例36
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]
磺酰基]丁酰胺，钠盐
mp 285.4-286.5℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(m，4H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(s1H)，2.1(t，2H，6.9Hz)，1.55(m，2H)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz).
                   实施例37
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
    mp 161.9-162.7℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.6
(brs，1H)，8.07(d，2H，J＝6.9Hz)，7.5(d，2H，J＝6.9
Hz)，7.38(d，2H，J＝6.9Hz)，7.18(d，2H，J＝6.9
Hz)，6.79(s，1H)，2.07(s，3H).
                   实施例38
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]
磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 269.8-272℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.3(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.87(s，1H)，1.8(s，3H).
                    实施例39
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
mp 169.3-170.6℃.元素分析计算值(C18H16N2O4S)：C，60.66；H 4.53；N，7.86.实测值C，60.57；H4.59；N，7.81.
                    实施例40
Figure C9719374700823
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 245.6-247℃.元素分析计算值(C18H15N2O4SNa·H2O)：C，54.54；H，4.32；N，7.07.实测值C，54.47；H4.34；N，7.07.
                    实施例41
Figure C9719374700831
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钾盐
    mp 279.7-283.7℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.62(d，
2H，J＝8.4Hz)，7.2(m，7H)，2.27(s，3H)，1.77(s，
3H).
                    实施例42
Figure C9719374700832
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
    1H NMR(300MHz/CDCl3)8.1(d，2H，J＝6.9Hz)，
7.61(d，2H，J＝6.9Hz)，6.69(m，3H)，4.0(s，2H)，
3.82(s，3H)，1.96(s，3H).FABLRMS m/z 484(M+H).
                    实施例43
Figure C9719374700841
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp＞300℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)8.04(d，2H，J＝6.6Hz)，7.6(d，2H，J＝6.6Hz)，6.82(m，3H)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)，1.90(s，3H).
                    实施例44
N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.6(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，2H，J ＝8.7Hz)，6.50(d，2H，J＝8.7Hz)，3.97(s，2H)，3.79(s，3H)，1.92(s，3H).FABLRMS m/z 502(M+H).
                    实施例45
N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
    mp 183-191.1℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)8.06(d，
2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，6.9(d，2H，
J＝8.7Hz)，6.6(d，2H，J＝8.7Hz)，4.11(s，2H)，
3.85(s，3H)，1.90(s，3H).
                    实施例46
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
    mp 173-175℃.1H NMR(acetone-d6/300MHz)8.1
(d，2H，J＝8.9Hz)，7.6(d，2H，J＝8.9Hz)，7.2-6.8
(m，6H)，3.9(s，3H).元素分析计算值(C19H16N3F3O4S)：
C，51.94；H，3.67；N，9.56.实测值：C，51.80；H，3.72；
N，9.47.
                    实施例47N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 140.1-146.0℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.7(d，2H，J＝8.4Hz)，7.2(d，2H，J＝8.4Hz)，6.9-6.6(m，5H)，3.7(s，3H)，1.8(s，3H).元素分析计算值(C19H15N3F3O4SNa+3.06％H2O)：C，47.95；H，3.52；N，8.83.实测值：C，47.94；H，3.42；N，8.78.
                  实施例48
Figure C9719374700862
N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
mp 220.7-221.0℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，2H，J＝8.7Hz)，7.8(d，2H，J＝9.0Hz)，7.6(m，2H)，7.4(m，3H)，2.5(s，3H)，2.0(s，3H).元素分析计算值(C18H16N2O4S)：C，60.66；H，4.53；N，7.86.实测值C，60.54；H，4.56；N，7.90.
                  实施例49N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 259.9-260.0℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.6(d，2H，J＝8.4Hz)，7.4(d，2H，J＝8.4Hz)，7.3(m，5H)，2.3(s，3H)，1.8(s，3H).元素分析计算值(C18H15N2O4SNa+5.94％H2O)：C，53.74；H，4.42；N，6.96.实测值：C，53.73；H，4.28；N，6.94.
                  实施例50
[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯
mp 171.1-172.3℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)9.4(bs，1H)，8.1(d，2H，J＝8.7Hz)，7.4-7.2(m，7H)，7.6(m，2H)，3.9(s，3H)，2.5(s，3H).元素分析计算值(C19H16N2O6S)：C，56.99；H，4.03；N，7.00.实测值：C，56.74；H，3.96；N，6.94.
                  实施例51
[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，钠盐
mp 146.0-151.8℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.8-7.7(m，2H)，7.5-7.2(m，7H)，3.5(s，3H)，2.5(s，3H).
元素分析计算值(C19H15N2O6SNa+3.22％H2O)：C，52.29；H，3.82；N，6.42.实测值：C，52.28；H，3.77；N，6.44.
                    实施例52
Figure C9719374700881
2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
mp 123.9-125.3℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，2H，J＝8.7Hz)，7.5(d，2H，J＝8.7Hz)，7.5-7.4(m，5H)，4.0(s，2H)，3.4(s，3H)，2.5(s，3H).
元素分析计算值(C19H18N2O5S)：C，59.06；H，4.70；N，7.25.实测值：C，59.14；H，4.73；N，7.25.
                    实施例53
Figure C9719374700882
2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
mp 276.9-277.9℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.7(d，2H，J＝8.4Hz)，7.5-7.3(m，5H)，7.2(d，J＝8.4
Hz，2H)，3.6(s，2H)，3.2(s，3H)，2.4(s，3H).
FABHRMS m/z 409.0848(M+H，计算值409.0851).
                     实施例54
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
    mp 136.9-141.0℃.1H NMR(acetone-d6/300
MHz)10.7(bs，1H)，8.1(d，2H，J＝8.4Hz)，7.6
(d，2H，J＝8.4Hz)，7.6-7.4(m，5H)，7.2(t，1H，J
＝52.2Hz)，2.4(t，2H，J＝7.5Hz)，1.0(t，3H，J
＝7.5Hz).元素分析计算值(C19H16F2N2O4S)：C，
56.15；H，3.97；N，6.89.实测值：C，56.10；H，3.93；
N，6.81.
                     实施例55
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
    mp 287.8-293.6℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.7(d，
2H，J＝8.1Hz)，7.5-7.1(m，8H)，1.9(dd，2H，J＝7.5
Hz)，0.8(t，3H，J＝7.5Hz).元素分析计算值
(C19H15N2F2NaO4S+2.04％H2O)：C，52.17；H，3.63；N，6.45.
实测值：C，52.18；H，3.69；N，6.42.
                     实施例56
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺
    mp 154.9-155.9℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.7
(bs，1H)，8.1(d，2H，J＝8.4Hz)，7.6(d，2H，J＝8.4
Hz)，7.6-7.4(m，5H)，7.2(t，1H，J＝51.9Hz)，2.3(dd，
2H，J＝7.2Hz)，1.6(m，2H)，0.8(t，3H，J＝7.2Hz).
    元素分析计算值(C20H18F2N2O4S)：C，57.14；H，4.32；N，
6.66.实测值：C，57.18；H，4.37；N，6.65.
                     实施例57
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐
    mp 281.7-286.3℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz)
7.7(d，2H，J＝8.1Hz)，7.6-7.1(m，8H)，1.9(dd，
2H，J＝7.2Hz)，1.4(m，2H)，0.7(t，3H，J＝7.5
Hz).元素分析计算值(C20H17N2F2NaO4S+2.25％H2O)：
C，53.07；H，3.96；N，6.17.实测值：C，53.08；H，
4.04；N，6.19.
                     实施例58
Figure C9719374700911
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸
    mp 158.4-165.4℃ 1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(m，
2H，J＝8.7Hz)，7.45-7.25(m 7H)，2.75-2.65(m，2H)，
2.65-2.53(m，2H)，2.51(s，3H).FABLRMS m/z 415(M+H).
FABHRMS m/z 415.0958(M+H，计算值415.0964).
元素分析计算值(C20H18N2O6S)：C，57.96；H，4.38；N，6.76.
实测值：C，57.71；H，4.81；N，6.67.
                    实施例59
Figure C9719374700912
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-
氧代丁酸，二钠盐
    mp＞300℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d，2H，J＝
8.5Hz)，7.39-7.20(m，7H)，2.34(s，3H)，2.33-2.15(m，
4H).元素分析计算值(C20H16N2O6SNa2·0.95H2O)：C，
50.53；H，3.79；N，5.89.实测值：C，50.52；H，3.82；N，
5.89.
                    实施例60
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺
    mp 111-122℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.69(br s，
1H)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48-7.31(m，7H)，2.52
(s，3H).FABLRMS m/z 343(M+H).FABHRMS m/z 343.0753
(M+H，计算值343.0753).元素分析计算值(C17H14N2O4S)：C，
59.64；H，4.12；N，8.18；实测值C，59.59；H，4.17；N，
8.07.
                      实施例61
Figure C9719374700922
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺，钠盐
    mp 198-204℃.1H NMR(D2O/300MHz)8.57(s，1H)，
7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38-7.13(m，7H)，2.31(s，
3H).FABLRMS m/z 365(M+H).FABHRMS m/z 365.0565(M+H，
Calc′d 365.0572).元素分析计算值(C17H13N2O4SNa·0.73
EtOH·0.51H2O)：C，54.46；H，4.55；N，6.88；实测值C，
54.46；H，4.44；N，6.74.
                      实施例62
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
    mp 168-171℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.01(d，2H，
J＝8.7Hz)，7.51(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，2.50(s，
3H)，1.40(s，9H).FABLRMS m/z 415(M+H).FABHRMS m/z
415.1337(M+H，计算值415.1328).元素分析计算值
(C21H22N2O5S)：C，60.86；H，5.35；N，6.76；实测值C，
60.79；H，5.40；N，6.75.
                    实施例63
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，钠盐
    mp 241-243℃.1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d，2H，J
＝8.3Hz)，7.42-7.17(m，7H)，2.35(s，3H)，1.11(s，9H).
FABLRMS(M+H)m/z 437.FABHRMS m/z 437.1171(M+H，计算值
437.1147).元素分析计算值(C21H21N2O5SNa·0.96H2O)：C，
55.52；H，5.10；N，6.17；实测值C，55.50；H，5.06；N，
6.29.
                    实施例64
4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺
  mp 121-122℃.1H NMR(CDCl3)δ2.08(p， J＝9Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.91(t， J＝9Hz，4H)，4.24(br s，1H)，6.92(d， J＝9Hz，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d， J＝9Hz，2H).MS(FAB) m/z 332(M+H)+.元素分析计算值(C18H18NO2SF)：C，65.24；H，5.47；N，4.23.实测值：C，65.02；H，5.69；N，4.20.
                   实施例65
Figure C9719374700942
N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
  mp 127-129℃.1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.14(m，5H)，2.84-2.95(m，4H)，6.92-7.00(m，2H)，7.18(dd， J＝2，8Hz，1H)，7.29(d， J＝9Hz，2H)，7.88(d， J＝9Hz，2H)，8.20(br s，1H).MS(FAB) m/z 394(M+H)+·HRMS元素分析计算值(M+H)394.0680.实测值394.0630.元素分析计算值(C19H17NClFO3S&0.49H2O)：C，56.68；H，4.50；N，3.48.实测值：C，56.65；H，4.39；N，3.74.
                   实施例66
Figure C9719374700943
N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
    mp＞180℃.1H NMR(D2O)δ1.77(s，3H)，1.90(p， J
＝8Hz，2H)，2.67-2.78(m，4H)，6.94(d， J＝8Hz，2H)，
7.13(s，1H)，7.17(d， J＝8Hz，2H)，7.53(d， J＝8Hz，
2H).元素分析计算值(C19H16NClFO3SNa&0.15NaOH&0.85
H2O)：C，52.21；H，4.12；N，3.20；Na，6.03.实测值：C，
52.20；H，4.02；N，3.22；Na，6.02.
                     实施例67
3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯
    1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(d，J＝8.5Hz，
2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.39(m，5H)，3.64
(s，3H)，3.47(s，2H)，2.53(s，3H).FABLRMS m/z 415
(M+H).
                     实施例68
Figure C9719374700952
N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺mp 187.4-188.7℃.1H NMR(丙酮d6/300MHz)8.0(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(m，5H)，2.27(s，3H)，2.05(s，3H).元素分析计算值(C20H21N3O3S)：C，62.64；H，5.52；N，10.96.实测值C，62.83；H 5.61；N，10.90.
                   实施例69
N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐mp 264.0-267.6℃.1H NMR(DMSO d6/300MHz)7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(m，3H)，7.11(m，4H)，2.19(s，3H)，1.94(s，3H).
                   实施例70
N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]
苯基]磺酰基]乙酰胺
将4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(0.60g，1.57mmol)在2ml乙酰氯和2ml乙酸中加热回流2小时。加入另外的2ml乙酰氯并将该混合物再次加热回流5小时。将该混合物冷却并浓缩。在乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体状产物：元素分析计算值(C19H16N3O3SF3)：C，53.90；H，3.81；N，9.92；S，7.57.实测值：C，54.04；H，3.80；N，9.93；S，7.66.
                    实施例71
N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]
苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
往300mg(0.71mmol)N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例70)的4ml EtOH溶液中加入40μl 50％NaOH(0.76mmol)并将该混合物在室温搅拌1小时。浓缩，得到白色固体状钠盐。
                    实施例72
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯，钠盐
将4-[5-甲基-3-(苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.920g，6.11mmol)的40ml THF溶液在室温用氯甲酸甲酯(1.16ml，1.38g，14.60mmol)处理，然后用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.80ml，2.79g，18.33mmol)处理。48小时后，将所得混合物分配到乙酸乙酯和KHSO4溶液中。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到浅黄色透明的油。该油经两次快速色谱柱纯化(第一次洗脱剂为1∶1的己烷∶乙酸乙酯；第二次洗脱剂为含THF的二氯甲烷)，得到无需进一步纯化即可使用的化合物粗品。将该化合物粗品溶于8ml氯仿并用2ml饱和NaHCO3水溶液处理。过滤收集分离出的晶状固体，得到纯净的白色针状的盐(0.607g，25％)：熔点267.4-275.0℃。
                           1H NMR(D2O/300MHz)
7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39-7.12(m，7H)，3.37
(s，3H)，2.34(s，3H).FABLRMS m/z 401(M+Li).
FABHRMS m/z 395.0675(M+H，计算值395.0678).
元素分析计算值(C18H15N2O5SNa.3.66H2O)：C，
46.96；H，4.89，N，6.09；实测值：C，46.91，H，
4.40，N，6.00.
                   实施例73
Figure C9719374700981
N-[[4-[5-乙酰氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
将4-[5-羟甲基-3-(苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.51g，4.56mmol)在60ml二氯甲烷中的悬浮液用乙酸酐(1.30ml，1.40g，13.69mmol)、三乙胺(1.90ml，1.40g，13.70mmol)和二甲氨基吡啶(0.056g，0.46mmol)处理。在5分钟内该混合物变得均匀并继续搅拌40小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N KHSO4、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[[4-[5-乙酰氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(1.67g，88％)：熔点137-139℃。
                          1H NMR(CDCl3/300
MHz)8.58(brs，1H)，8.06(d，2H，J＝8.47Hz)，
7.47-7.34(m，7H)，5.17(s，2H)，2.12(s，3H)，
2.10(s，3H).FABLRMS m/z 421(M+Li).FABHRMS
m/z 415.0953(M+H，C20H19N2O6S计算值415.0964)
                     实施例74
Figure C9719374700991
N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺
将N-[[4-[5-乙酰氧基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例73)(0.867g，2.09mmol)的甲醇溶液用氢氧化钠处理。真空浓缩反应物，将其溶于水并缓慢地用1N HCl酸化，得到固体。将该固体溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(0.513g，66％)，该产物具有无需纯化即可进一步适于使用的纯度：熔点94-103℃.
                                      1H NMR
(CDCl3/300MHz)8.18(brs，1H)，7.09(d，2H，J＝
10.08Hz)，7.47-7.35(m，7H)，4.78(s，2H)，2.23
(brs，1H)，2.11(s，3H).FABLRMS m/z 373(M+H).
FABHRMS m/z 373.0876(M+H，计算值373.0858).
    元素分析计算值(C18H16N2O5S1)：C，58.06；H，4.33，
N，7.52.实测值：C，57.73，H，4.70，N，7.07.
                     实施例75
N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐
将N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例74)(0.468g，1.26mmol)的甲醇溶液用氢氧化钠溶液(0.50ml，2.50N溶液，1.26mmol)处理。5分钟后，真空浓缩该溶液，得到褐色泡沫状的N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐(0.462g，93％)：
                       1H NMR(D2O/300MHz)7.68
(d，2H，J＝8.46Hz)，7.39-7.23(m，7H)，4.60(s，
2H)，1.79(s，3H).FABLRMS m/z 395(M+Na)
                    实施例76
N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐
第1步：N-[[4-[5-丙氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基] 丙酰胺的制备
将4-[5-羟甲基-3-(苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺(0.314g，0.947mmol)在THF中的悬浮液用丙酸酐(0.36ml，0.37g，2.846mmol)、三乙胺(0.40ml，0.29g，2.85mmol)和二甲氨基吡啶(0.025g，0.205mmol)处理。将所得混合物搅拌24小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用KHSO4溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，。所得产物通过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。将合适的馏份浓缩，得到透明的棕色油状N-[[4-[5-丙氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(0.33g，79％)，该产物的纯度适用于下步反应。
第2步：N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基] 丙酰胺的制备
将N-[[4-[5-丙氧基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(第1步)溶于甲醇，加入氢氧化钠溶液(0.89ml，2.5N溶液，2.24mmol)并搅拌。12小时后，反应物用1N HCl酸化并用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到纯度足以适用于下步的N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(0.238g，83％)。
第3步：N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基] 丙酰胺，钠盐
将N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(第2步)溶于甲醇并用氢氧化钠溶液(1.23ml，0.50N溶液，0.62mmol)处理。将所得溶液真空浓缩。所得油用水稀释并在高真空下浓缩，得到褐色泡沫状的N-[[4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐(0.195g，64％)：熔点153.5-157.1℃
1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d，2H，J＝8.46Hz)，
7.39-7.15(m，7H)，4.59(s，2H)，2.04(q，2H，J
＝7.66Hz)，0.86(t，3H，J＝7.66Hz).
                     实施例77
Figure C9719374701011
4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺
往4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(100mg，0.26mmol)的DMSO(2ml)溶液中加入氢化钠(6mg，0.26mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。往该混合物中加入碘甲烷(0.025ml，0.4mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。该混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释并用水洗涤(3×10ml)。收集有机溶液、干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物进行色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到胶状的单(N-)甲基磺酰胺(22mg，21％)。C17H13F4N3O2S的质谱(分子量)计算值：399.0664.实测值：399.0662.
                   实施例78
Figure C9719374701021
4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺
第1步：5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇的制备
采用文献记载的方法(有机化学杂志，57，2195，1992)合成5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇。
第2步：5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醛的制备
在-78℃下，将DMSO(10.2ml，0.14mol)加到草酰氯(5.5ml，63.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。搅拌15分钟后，用10分钟加入5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇(第1步)(10g，57.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。该反应物搅拌1小时后，加入三乙胺(40ml，0.2mol)。在-70℃搅拌1小时后，将该反应混合物温热到室温并搅拌2小时，加入水使该反应停止并用二氯甲烷萃取。有机溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，粗品化合物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7/3)，得到无色液体状5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醛(6.1g，61％)：元素分析计算值(C9H16O3·0.2H2O)：C，61.48；H，9.40.实测值：C，61.46；H，9.24.第3步：α-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇的制备
在-70℃下，将4-氟苯基溴化镁(8.7ml，2M乙醚溶液，17.44mmol)加到5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醛(2g，11.62mmol)(第2步)的THF(50ml)溶液中。在-70℃搅拌2小时后，将该反应混合物温热到室温并搅拌过夜。加入水使反应停止并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并依次用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，过滤并浓缩，粗品化合物(3.5g)经色谱，得到白色固体状α-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇(2.73g)：熔点(DSC)84℃。元素分析计算值(C15H21FO3)：C，67.14；H，7.89.实测值：C，67.18；H，7.98.
第4步：3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-基)-1-(4-氟苯基)丙 -1-酮的制备
往α-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-丙醇(第3步)(2.6g，10.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶鎓氯铬酸盐(3.5g，16.05mmol)。在室温搅拌3小时后，反应混合物用乙醚稀释并滤过一短硅胶柱。该柱用乙醚洗脱，将含3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮的馏份合并并浓缩(2.2g，85％)：熔点(DSC)65℃。元素分析计算值(C15H19FO3)：C，67.65；H，7.19.实测值：C，67.21；H，7.43.
第5步：N-甲基-4-硝基苯磺酰胺的制备
往4-硝基苯磺酰氯(5g，22.56mmol)的乙醚(250ml)悬浮液中加入甲胺(5ml，40％水溶液，56.4mmol)，并在室温搅拌该混合物。16小时后，将反应混合物浓缩除去溶剂，残余物再悬浮于二氯甲烷中。用2N HCl和盐水洗涤后，有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(4.8g，98％)：熔点(DSC)109℃。元素分析计算值(C7H8N2O4S)：C，38.89；H，3.73；N，12.96.实测值：C，38.83；H，3.72；N，12.96.
第6步：4-[(N-甲基氨基)磺酰基]苯胺的制备
在帕尔瓶中，往N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(第5步)(4.8g，22.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入在甲醇中的阮内镍。往该反应混合物中吹入氮气和氢气数次并使氢气的释放压力保持在5psi。在25℃搅拌约20小时后，使反应排气并吹入氮气。将反应物过滤并浓缩除去溶剂。得到白色固体4-[(N-甲基氨基)磺酰基]苯胺(4.1g，100％)，该产物无需进一步纯化即可用于下步反应：熔点(DSC)138℃。元素分析计算值(C7H10N2O2S·0.25H2O)；C，44.08；H，5.55；N，14.69.实测值：C，43.83；H，5.39；N，14.81.第7步：4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺的制备
将3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(第4步)(400mg，1.5mmol)、4-[(N-甲氨基)磺酰基]苯胺(第6步)(308mg，1.65mmol)和对甲苯磺酸(40mg)在甲苯(80ml)中的混合物加热回流48小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。粗品黄色固体(760mg)经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7/3)，得到白色固体状4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺(198mg，40％)：熔点(DSC)174℃。元素分析计算值(C17H15N2FO2S·0.25H2O)：C，60.97；H，4.67；N，8.37.实测值：C，60.86；H，4.56；N，8.01.
                     实施例79
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸
第1步：N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基] 磺酰基]甘氨酸，乙酯的制备
往搅拌的N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例39)(0.612g，1.72mmol)的二氯甲烷溶液中加入溴乙酸乙酯(0.20ml，0.29g，1.72mmol)和Et3N(0.26ml，0.19g，1.89mmol)。7天后，经TLC检视该反应仍未完成。再次加入溴乙酸乙酯(0.20ml，0.29g，1.72mmol)和Et3N(0.26ml，0.19g，1.89mmol)并将该反应物再搅拌6天。反应物用二氯甲烷稀释并用KHSO4溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到透明的油。该油经快速色谱纯化，得到透明的无色油状N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，乙酯(0.243g，32％)，该产物具有适用于下步反应的纯度：
             1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(d，2H，J＝8.7
Hz)，7.47-7.27(m，9H)，4.61(s，2H)，4.21(q，2H，J＝
7.1Hz)，2.51(s，3H)，2.33(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1
Hz).FABLRMS m/z 443(M+H).FABHRMS m/z 442.1201(M+，
C22H22N2O6S计算值442.1199).
第2步：N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘 氨酸的制备
往搅拌的N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，乙酯(第1步)(0.24g，0.54mmol)的甲醇溶液中加入LiOH·H2O(0.06g，1.36mmol)的水溶液。5天后，该反应完成，真空除去溶剂。将所得半固体分配到乙酸乙酯和1N KHSO4溶液中。乙酸乙酯相经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到白色固体状N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸(0.139g，69％)：熔点242-248℃。
                1H NMR(CDCl3/300MHz with DMSO-d6)7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33-7.22(m，5H)，7.19(d，2H，J＝8.5Hz)，6.35(t，1H，J＝5.4Hz)，3.63(d，2H，J＝5.4Hz)，2.39(s，3H).FABLRMS m/z 373(M+H).FABHRMS m/z 372.0786(M+，计算值372.0780).元素分析计算值(C18H16N2O5S)：C，58.06；H，4.33；N，7.52；实测值C，58.09；H，4.44；N，7.45.
                    实施例80
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，钠盐
往N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸(实施例79)(0.095g，0.255mmol)的乙醇溶液中加入0.5022NNaOH(0.58ml，0.29mmol)。将该溶液真空浓缩，得到所需盐(0.100g，100％)，为白色粉末：熔点216℃(分解)。
            1H NMR(D2O/300MHz)7.66(d，2H，J＝8.1
Hz)，7.42-7.15(m，7H)，3.36(s，2H)，2.32(s，3H).
FABLRMS m/z 395(M+H).FABHRMS m/z 395.0707(M+H，计算值
395.0678).元素分析计算值(C18H15N2O5SNa·1.55H2O)：
C，51.19；H，4.32；N，6.63.实测值C，51.18；H，4.20；N，
6.56.
                      实施例81
2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
第1步：1，1-二甲基乙基N-[2-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑- 4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯的制备
将4-[5-甲基-3-(苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺(15.0g，47.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(13.0g，47.7mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(14.5g，95.4mmol)的混合物在四氢呋喃中在室温搅拌1小时。再次加入N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.3g，4.7mmol)并将该溶液再次搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物加到乙酸乙酯中。乙酸乙酯用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到透明玻璃状的目的酰胺(6.5g，75％)：熔点160.2-162.0℃。
                     1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-7.33(m，5H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，5.24(brs，1H)，3.85(m，2H)，2.50(s，3H)，1.43(s，9H).FABLRMS m/z 472(M+H).元素分析计算值(C23H25N3O5S·0.18H2O)：C，58.19；H，5.38；N，8.85.实测值：C，58.22；H，5.73；N.8.92.
第2步：2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺 酰基]乙酰胺的制备
将第1步的酰胺(16.2g，34.3mmol)溶于二氯甲烷。在室温下往溶液中鼓入干燥的HCl气30分钟。将该溶液搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将所得残余物溶于水，开始生成结晶。将该溶液搅拌3小时，真空过滤收集结晶。将产物在真空下干燥至衡重(25℃/15mmHg，4天)(9.4g，73％)：熔点230.7-234.7℃。
             1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70-7.60(brs，3H)，7.45-7.30(m，5H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，3.24(m，2H)，2.43(s，3H).FABLRMSm/z 372(M+H).元素分析计算值(C18H17N3O4S·0.30H2O)：C，57.37；H.4.71；N，11.15.实测值：C，57.37；H，4.70；N，11.12.
                      实施例82
2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺
在室温下，将2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺(实施例81)(4.08g，10.9mmol)在乙腈中搅拌。加入三乙胺(3.03g，30.0mmol)和乙酸酐(1.23g，12.1mmol)并将该均相溶液搅拌2小时。将该溶液真空滤过硅藻土滤垫并减压除去溶剂。加入水并将该溶液搅拌30分钟。形成白色结晶，真空过滤收集并干燥，得到白色固体状目的产物(3.25g，78％)：熔点218.2-219.3℃。
                        1H NMR(CD3OD/300MHz)8.01(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42-7.36(m，7H)，3.85(s，2H)，2.50(s，3H)，1.95(s，3H).FABLRMS m/z 414(M+H).
元素分析计算值(C20H19N3O5S)：C，58.10；H，4.63；N，10.16.实测值：C，58.18；H，4.66；N，10.14.
                       实施例83
N-[[4-(3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺
第1步：3，4-二苯基-2-(5H)-呋喃酮的制备
将苯甲酰溴(16.540g，83.1mmol)和苯乙酸(11.612g，85.3mmol)在乙腈中的溶液用三乙胺(9.23g，91.4mmol)处理并将该溶液在室温搅拌1小时。该溶液用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(30ml，0.234mol)处理并将该溶液在室温搅拌1小时。该溶液用3N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用3N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到一固体。该固体用己烷/乙酸乙酯1∶1重结晶，得到呋喃酮(11.627g，59％)：熔点103.8-104.9℃。
              1H NMR(CDCl3/300MHz)7.45-7.25
(m，10H)，5.18(s，2H).FABLRMS m/z 237(M+H).
    元素分析计算值(C16H12O2·0.83％H2O)：C，80.66；
H，5.17.实测值：C，80.67；H，5.29.第2步：3-[(4-氨基磺酰基)苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮的制备
用30分钟，往冷却到-5℃的搅拌下的20ml氯磺酸中分次加入3，4-二苯基-2-(5H)-呋喃酮(第1步)(3.160g，13.4mmol)。将该溶液温热到室温并在该温度下保持16小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并加入冰水使其骤冷。分离两相，水相用二氯甲烷萃取，将合并的二氯甲烷萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并加到过量浓氨水中。将该混合物搅拌1小时。分离两相，水相用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，用乙醇水溶液重结晶，得到纯净的3-[(4-氨基磺酰基)苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮(2.110g，50％)：熔点225.5-226.5℃。
         1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(d，2H，J
＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，6.38(brs，
2H)，5.09(s，2H).FABLRMS m/z 316(m+H).
元素分析计算值(C16H13NO4S)：C，60.94；H，4.16；N，
4.44.实测值：C，60.86；H，4.18；N，4.40.
第3步：N-[[4-(3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰 基]丙酰胺的制备
在室温下，将3-[(4-氨基磺酰基)苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮(第2步)(2.09mg，0.663mmol)、三乙胺(134mg，1.33mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(58mg，0.475mmol)的THF溶液用丙酸酐(129mg，0.994mmol)处理45分钟。该溶液用3N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到油，该油经乙酸乙酯/己烷结晶，得到白色固体状的酰化磺酰胺(179mg，73％)：熔点182.3-183.4℃。
                       1H NMR(CDCl3/300MHz)
8.56(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，
2H，J＝8.7Hz)，7.44-7.22(m，5H)，5.23(s，2H)，
2.30(q，2H，J＝7.5Hz)，1.08(t，3H，J＝7.5Hz).
FABLRMS m/z 372(M+H).元素分析计算值(C19H17NO5S)：
C，61.44；H，4.61；N，3.77.实测值：C，61.26；H，
4.64；N，3.71.
                    实施例84
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺
将4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(2.0g，5.2mmol)、丙酸酐(2.03g，15.6mmol)、DMAP(0.38g，2.6mmol)和三乙胺(0.65g，6.4mmol)在80ml THF中的混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用200ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到1.95g无色固体状目的产物(87％)：熔点(DSC)217-218℃。元素分析计算值(C19H17F3N4O3S)：C，52.05；H，3.91；N，12.98；S，7.31.实测值：C，51.87；H，3.84；N，12.67；S，7.63.
                    实施例85
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]
磺酰基]丙酰胺，钠盐
往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(实施例84)(1.1g，2.5mmol)在20ml无水乙醇中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.1g，2.5mmol)的1.0ml乙醇溶液。将该混合物在室温搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，残余物在高真空下干燥，得到1.15g白色粉末状化合物(99％)：熔点(DSC)298℃(分解)。元素分析计算值(C19H17F3N4O3SNa·1.0H2O)：C，47.70；H，3.79；N，11.71；S，6.70.实测值：C，47.37；H，4.03；N，11.32；S，6.32.
                    实施例87
制备含下列组分的组合物：
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]
磺酰基]丙酰胺，钠盐                          40mg
磷酸缓冲液，pH 7.5(10mM)                     2ml
甘露醇                                       40mg
将甘露醇(40mg)加到磷酸缓冲液(2ml)中。加入N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐，并将所得溶液冻干。
                      生物学评价
大鼠角叉菜胶足底水肿试验
基本上采用Winter等所述的(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))材料、试剂和方法进行角叉菜胶足底水肿试验。在每组中选择雄性Sprague-Dawley大鼠以使平均体重尽可能地接近。在试验前对大鼠进行禁食但可自由饮水16小时。给大鼠口服给予(1ml)悬浮在含0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的载体中的化合物或仅给予载体。1小时后，足底下注射给药0.1ml 1％角叉菜胶溶液/0.9％无菌盐水并用一与带数字显示器的压力转换器相连的置换体积测量仪测量注射足的体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测量足部体积。将药物处理组动物的平均足水肿与安慰剂处理的动物进行比较，并确定水肿抑制百分数(Otterness and Bliven，试验DSAID的实验室模型，非甾类抗炎药物，(J.Lombardino编辑，1985))。该％抑制显示了在该方法中测得的与对照爪相比的％减弱，表I概括了所选定的本发明化合物的数据。大鼠角叉菜胶诱发的镇痛试验
基本采用Hargreaves等(疼痛，32，77(1988))描述的材料、试剂和方法进行大鼠角叉菜胶诱发的镇痛试验。按照先前大鼠角叉菜胶足底水肿试验中所述对雄性Sprague-Dawley大鼠进行处理。注射角叉菜胶后3小时，将大鼠放在安装有带高强度灯作为辐射热源的透明地板的有机玻璃容器中。所述灯可安在地板下。在20分钟后，对注射足或另一边的未注射足开始进行热刺激。当光为足回撤所干扰时，用光电池关闭灯和定时器。然后测量直至大鼠回撤其足的时间。测量对照组和药物处理组的回撤潜伏期(秒)，测定高镇痛足回撤的百分抑制。表I给出了该结果。
                          表I
            大鼠爪水肿                  镇痛
            ％抑制                      ％抑制
            @30mg/kg体重                @10mg/kg体重
实施例13               58                        61.5
  14                    65                     41
  25                    60                     33
    前药的体外转化
采用下述方法测定通过S9肝部份的前药转化。将S9肝部份悬浮物(IIAM)融化并涡旋搅拌该悬浮液。将悬浮液与12M尿素以1∶7，v∶v的比例混合(得到10.5M尿素终浓度)并再次涡旋搅拌。该S9悬浮液经固相萃取(Vac-Elut装置：C18柱(Varian#1210-2001))，用乙腈洗脱进行部分纯化。将馏份涡旋混合并在氮气下浓缩至干(不加热)。将该馏份再次悬浮于100μl乙腈∶磷酸盐缓冲液(8.3mM，pH7.2)(20∶80)中。
将化合物溶于水(0.2ml，10ug/ml)并于37℃与纯化的S9部份(0.2ml，3mg/ml)一起保温(pH7.2，90分钟)。然用于HPLC(Beckmann，System Gold，Novapak C18柱(3.9×150mm)，乙腈∶磷酸盐缓冲液(8.3mM，pH7.2)(20∶80-40∶60)，UV检测240nm)测定前药向活性COX-2抑制剂的转化。通过完整的HPLC峰定量测量前药的转化量。分析结果概述于表II中：
                          表II
                        前药代谢
       实施例                             母体化合物
                                          (剩余％)
        14                                  63.4
        18                                  3.3
        25                                  0.8
本发明的范围中还包括一类包含所述活性化合物与一种或多种无毒的可药用载体和/或稀释剂和/或辅剂(下文统称为“载体”材料)混合的药物组合物，如果需要，其中还可含有其他活性成分。本发明的活性化合物可通过任何适当的途径给药，优选以与给药途径相适应的药物组合物形式和以治疗所需的有效剂量给药。所述活性化合物和组合物例如可口服、血管内(IV)、腹膜内、皮下、肌内(IM)或局部给药。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、硬或软的明胶胶囊、长锭剂、可分散粉末、混悬液或液体形式。药物组合物优选制成含一定量活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的实例是片剂或胶囊。
活性成分还可以组合物形式通过注射(IV、IM、皮下或喷射)给药，所述组合物中可采用例如盐水、葡萄糖或水作为适宜载体。如果需要可使用适宜的酸、碱或缓冲剂调整组合物的pH。组合物中还可含有填充剂、分散剂、润湿剂或悬浮剂，包括甘露醇和PEG 400。适宜的非经胃肠组合物还可包括注射小瓶中的以无菌固体物质形式配制的化合物，包括冻干粉末。可在注射前加入水溶液溶解化合物。
使用本发明的化合物或组合物治疗疾病的治疗活性化合物的给药量和剂量方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和健康状况，炎症或疾病相关的炎症的严重程度，给药途径和频率以及使用的特定化合物等。前药组合物应包含与母体化合物相类似的剂量。药物组合物可含有的活性成分为约0.1-1000mg，优选为约0.5-250mg，最优选为约1-60mg。每日剂量为约0.01-100mg/kg体重，优选为约0.05-20mg/kg体重，最优选为约0.1-10mg/kg体重是适宜的。该每日剂量每天可分一至四次给药。
在用于皮肤适应症的情况下，优选应用本发明化合物的局部制剂于患处，每天两至四次。
对于眼部或其他外部组织如口和皮肤的疾病，优选应用局部凝胶、喷雾剂、软膏和霜剂制剂，或应用栓剂，活性成分的含量占总量的例如0.075-30％w/w，优选0.2-20％w/w，最优选0.4-15％w/w。当配制为软膏时，活性成分可与石蜡或水相混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油霜基配制为霜剂。如果需要，霜基的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂理想地是可包含促进活性成分通过皮肤或其他患面吸收或渗透的化合物。这类透皮吸收促进剂的实例包括二甲亚砜及其类似物。本发明的化合物还可通过透皮装置给药。优选的局部给药可采用储库和多孔膜类型的贴剂或者固体基质类贴剂完成。在另一种情况下，活性成分可连续地从储库或微囊通过膜释放到可渗透的活性成分的粘结层，该粘结层与被治疗者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分通过皮肤吸收，可对被治疗者施以控制和预定流量的活性成分。在采用微囊的情况下，包囊剂也可作为膜。透皮贴剂可在带有粘结系统如丙烯酸乳液和聚酯贴剂的适宜的溶剂系统中包含化合物。
本发明的乳剂的油相可由已知成分以公知的方式组成。虽然该相可仅含有乳化剂，但它也可含有至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选包含亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂，该亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选同时包含油和脂肪。含或不含一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂可制成所谓的乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起可构成所谓的乳化软膏基，该基质可形成乳霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠等。
可根据所需的润肤特性选择适用于本发明制剂的油和脂肪，因为活性成分在大多数可用于药用乳剂的油中的溶解度很低。因此，乳霜剂优选是非油脂性的无污染和可洗去的产品，并具有适宜稠度从而免于从管或其他容器中泄漏。可使用的直链或支链的一或二烷基酯是如异己二酸二酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆寇酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或支链烷基酯的混合物。根据所需的产品特性，它们可单独或混合使用。或者，可使用高熔点脂质，如软白石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适于眼部给药的制剂还可包括滴眼剂，其中的活性成分溶于或悬浮于适宜的载体中，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。制剂中的抗炎活性成分的优选浓度为0.5-20％，有利的是0.5-10％，尤其是1.5％w/w。
对于治疗目的而言，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所示给药途径的辅剂结合。如果是口服给药，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、金合欢胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压制成片或包囊以便于给药。这类胶囊和片剂还包括控释制剂，如可将活性成分分散在羟丙甲基纤维素中。对于非经胃肠道给药的制剂，可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可由含一种或多种所述在口服给药制剂中使用的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其他辅剂和给药方式是药学领域所熟知的。
尽管本发明采用了具体的实施方案加以描述，但这些实施方案的细节并非对本发明构成限制。

Claims (45)

1.式I的化合物
Figure C9719374700021
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、杂芳基、环烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基、卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羟烷基、卤代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、杂环氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；
其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；
其中R2选自氢和烷氧羰基烷基；及
其中R3选自烷基、羧基烷基、酰基、烷氧羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸残基和烷基羰基氨基烷基羰基；
条件是A不是四唑鎓或吡啶鎓；进一步的条件是当R3是烷基或羰基烷基时，A不是二氢茚酮；进一步条件是，当R1是4-氟苯基时，当R2是氢时，当R3是甲基或乙酰基时，A不是噻吩基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中A选自部分不饱和的杂环基、5元或6元杂芳基、C3-C8-环烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、C1-C10-烷基羰基、卤素、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C10-羧基烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、C1-C10-烷氧基烷基氧基烷基、羧基C1-C10-烷氧基烷基、C3-C8-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、杂环氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C8-环烷基、苯基、5-6元杂环基、C4-C8-环烯基、苯基C1-C10-烷基、5-6元杂环基烷基、C1-C6-烷硫基烷基、苯甲酰基、苯基C1-C10-烷基羰基、苯基C2-C6-链烯基、C1-C10-烷氧基烷基、苯硫基C1-C10-烷基、苯氧基C1-C10-烷基、苯基C1-C6-烷硫基烷基、苯基C1-C6-烷氧基烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、氨基羰基C1-C10-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-C1-C6-烷基-N-苯基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基烷基、C1-C6-烷氨基、N-苯氨基、N-苯基C1-C6-烷氨基、N-C1-C6-烷基-N-苯烷基氨基、N-C1-C6-烷基-N-苯氨基、C1-C10-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基烷基、N-苯氨基C1-C10-烷基、N-苯基C1-C6-烷基氨基烷基、N-C1-C6-烷基-N-苯烷基氨基烷基、N-C1-C6-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、苯C1-C6-烷氧基、苯硫基、苯C1-C10-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、N-苯氨基磺酰基、苯磺酰基和N-C1-C6-烷基-N-苯氨基磺酰基；其中R1选自5或6元杂环基、C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；其中R2选自氢和C1-C6-烷氧羰基烷基；且其中R3选自C1-C10-烷基、羧基C1-C10-烷基、链烷酰基、芳酰基、氨基酸残基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C10-烷氧基烷基羰基、(5或6元杂环基)羰基、C1-C6-烷氧羰基烷基羰基、C1-C6-烷氧羰基羰基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基羰基；或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中A选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、甲基羰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羟甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氢或乙氧羰基甲基；并且其中R3选自甲基、羧甲基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、苄基羰基、苯基(羟基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、甲氧羰基甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、氨甲基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，选自下列化合物及其可药用盐：N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-(1，5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；
2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；  [4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯；N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸乙酯；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；4-[5(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲  基苯磺酰胺；N-(1，1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式II化合物
Figure C9719374700071
其中A是环状取代基，其选自部分不饱和的杂环基、5或6元杂芳基、C4-C8-环烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C10-烷基羰氧基烷基和苯基；
其中R4选自杂环基、环烷基、环烯基和苯基，其中R4在可取代位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R5选自氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、芳基C1-C10-烷基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；条件是，A不是四唑鎓或吡啶鎓；进一步的条件是，当R1是4-氟苯基时，当R2是氢时和当R5是甲基时，A不是噻吩基；
或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其中A是环状取代基，选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C10-烷基羰氧基烷基、苯基和C1-C6-羟烷基；
其中R4选自5-6元杂芳基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R5选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中A是环状取代基，选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲酰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羟甲基；
其中R4选自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且
其中R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；
或其可药用盐。
8.权利要求7的化合物，选自下述化合物及其可药用盐：N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[1，5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；1，1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
9.权利要求5的化合物，其中的可药用盐是金属盐。
10.权利要求9的化合物，其中的可药用盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
11.权利要求10的化合物，其中的可药用盐选自钠盐和钾盐。
12权利要求11的化合物，选自下述的化合物及其可药用盐：N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；N-[[4-[1，5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，钠盐；2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，钠盐；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钾盐；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[6-氟-1，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4，3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-甲基-4-苯基噁唑-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，钠盐；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸，钠盐；N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]甲酰胺，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1，1-二  甲基乙基酯，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，钠盐；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯，钠盐；N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯，钠盐；N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯，钠盐；N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；N-[[4-[3，4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；和N-[[4-[3-苯基-2，3-二氢-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式III化合物
Figure C9719374700151
其中R6选自羟基、C1-C10-烷基、羧基、卤素、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、芳基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C10-烷氧基烷基氧基烷基、芳基C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟烷基、芳基C1-C6-(羟烷基)、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、羧基C1-C10-烷氧基烷基、C3-C8-环烷基烷基和C3-C8-环烷基；
其中R7是一个或多个基团，选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R8选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
或其可药用盐。
14.权利要求13的化合物，其中R6选自C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-羟烷基；其中R7是一个或多个基团，选自氢、C1-C10-烷基、卤素和C1-C6-烷氧基；并且R8选自C1-C10-烷基、苯基和氨基C1-C10-烷基；或其可药用盐。
15.权利要求14的化合物，其中R6选自甲基、二氟甲基和羟甲基；其中R7是一个或多个基团，选自氢、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可药用盐。
16.权利要求15的化合物，选自下述化合物及其可药用盐：
N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；
2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸；和
N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺。
17.权利要求13的化合物，其中的可药用盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
18.权利要求17的化合物，其中的可药用盐选自钠盐和钾盐。
19.权利要求18的化合物，选自下述化合物及其可药用盐：
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钾盐；
N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，钠盐；
2，2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，钠盐；
N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，钠盐；
N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，钠盐；和
N-[[4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，钠盐。
20.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物，该化合物选自权利要求1的化合物，包括其中A为四唑鎓或当R3为烷基或环烷基时A为二氢茚的那些化合物，或权利要求2-19任一项的化合物。
21.制备式II化合物或其可药用盐的方法，
Figure C9719374700171
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、5或6元杂芳基、C3-C8-环烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C10-烷基羰氧基烷基和苯基；
其中R4选自杂环基、环烷基、氰基烷基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R5选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、芳基C1-C10-烷基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
进一步条件是，当R4为4-氟苯基时和当R5是甲基时A不是噻吩基；
所述方法包括，在碱和溶剂的存在下用酰化剂处理未取代的磺酰胺。
22.权利要求21的方法，其中酰化剂选自酸酐、酰氯、酰基咪唑和活性酯。
23.权利要求22的方法，其中酰化剂选自乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。
24.权利要求21的方法，其中的溶剂是四氢呋喃。
25.制备式III化合物或其可药用的盐的方法，
其中R6选自羟基、C1-C10-烷基、羧基、卤素、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、芳基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C10-烷氧基烷基氧基烷基、芳基C1-C10-烷氧基烷基、卤代C1-C10-烷基、C1-C6-羟烷基、芳基C1-C6-(羟烷基)、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、羧基C1-C10-烷氧基烷基、C3-C8-环烷基烷基和C3-C8-环烷基；
其中R7是一个或多个基团，选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R8选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
所述方法包括，在碱和溶剂的存在下用酰化剂处理未取代的异噁唑基苯磺酰胺。
26.制备式II化合物的可药用盐的方法，
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、5或6元杂芳基、C4-C8-环烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C10-烷基羰氧基烷基和苯基；
其中R4选自杂环基、环烷基、环烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R5选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、芳基C1-C10-烷基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
所述方法包括，通过在叔胺碱的存在下用过量的酸酐、酰氯或氨基甲酰氯处理未取代的磺酰胺形成二(N-酰基化的)磺酰胺，再用大约两当量的强碱处理所述的二(N-酰基化的)磺酰胺，形成盐。
27.制备式II化合物或其可药用盐的方法，
Figure C9719374700201
其中A是环状取代基，选自部分不饱和的杂环基、5或6元杂芳基、C4-C8-环烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷氧基、氨基羰基、C1-C6-烷氧羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-氰基烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C10-烷基羰氧基烷基和苯基；
其中R4选自杂环基、环烷基、环烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代，所述取代基是C1-C10-烷基、C1-C6-卤代烷基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、羟基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷氨基、苯氨基、硝基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷硫基；并且
其中R5选自氢、C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C10-烷氧基烷基、苯基、芳基C1-C10-烷基、羧基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基烷基、C1-C6-烷氧羰基、氨基C1-C10-烷基、C1-C6-烷氧羰基氨基烷基和C1-C10-烷基羰基氨基烷基；
进一步条件是，当R4为4-氟苯基和当R5是甲基时A不是噻吩基；
所述方法包括，在酸存在下用酰化剂处理未取代的磺酰胺。
28.权利要求27的方法，其中酰化剂选自酸酐和酰氯。
29.权利要求28的方法，其中酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。
30.权利要求27的方法，其中A选自噁唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
31.权利要求30的方法，其中A选自咪唑基、异噁唑基和吡唑基。
32.包括其中A为四唑鎓或吡啶鎓的化合物和当R3为烷基或羧基烷基时A为二氢茚酮的化合物在内的权利要求1的化合物或权利要求1-19任一项的化合物用于制备治疗炎症或与炎症有关的疾病的药物的应用。
33.权利要求32的应用，其中所述的疾病是炎症。
34.权利要求32的应用，其中所述的疾病是与炎症有关的疾病。
35.权利要求34的应用，其中所述的与炎症有关的疾病是疼痛。
36.权利要求35的应用，其中的疼痛是与癌症有关的疼痛。
37.权利要求35的应用，其中的疼痛是牙齿疼痛。
38.权利要求35的应用，其中的化合物通过静脉给药。
39.权利要求35的应用，其中的化合物通过肌肉给药。
40.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐。
42.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐。
44.权利要求32的应用，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，或其药学上可接受的盐。
45.权利要求32的应用，其特征在于，所述化合物为N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，钠盐。
CN97193747A 1996-04-12 1997-04-11 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 Expired - Lifetime CN1098256C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
US08/631,514 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1216043A CN1216043A (zh) 1999-05-05
CN1098256C true CN1098256C (zh) 2003-01-08

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97193747A Expired - Lifetime CN1098256C (zh) 1996-04-12 1997-04-11 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (zh)
EP (2) EP0892791B1 (zh)
JP (2) JP3382624B2 (zh)
KR (1) KR100387658B1 (zh)
CN (1) CN1098256C (zh)
AP (1) AP1009A (zh)
AT (2) ATE408607T1 (zh)
AU (1) AU734275C (zh)
BG (2) BG109057A (zh)
BR (2) BR9708574A (zh)
CA (1) CA2249009C (zh)
CU (1) CU23116A3 (zh)
CZ (1) CZ297430B6 (zh)
DE (2) DE69719496T2 (zh)
DK (2) DK0892791T3 (zh)
EA (1) EA003319B1 (zh)
EE (1) EE03685B1 (zh)
ES (2) ES2311571T3 (zh)
GE (1) GEP20032998B (zh)
HK (1) HK1019741A1 (zh)
HU (1) HU225473B1 (zh)
IL (3) IL125849A (zh)
IS (2) IS2156B (zh)
LT (1) LT4586B (zh)
LV (1) LV12239B (zh)
ME (1) ME00768B (zh)
NO (1) NO314184B1 (zh)
NZ (1) NZ331542A (zh)
OA (1) OA11015A (zh)
PL (1) PL195955B1 (zh)
PT (2) PT892791E (zh)
RO (1) RO121338B1 (zh)
RS (1) RS50019B (zh)
SI (2) SI9720035B (zh)
SK (1) SK285353B6 (zh)
TR (1) TR199802049T2 (zh)
TW (1) TW585857B (zh)
UA (1) UA47475C2 (zh)
WO (1) WO1997038986A1 (zh)
ZA (1) ZA973146B (zh)

Families Citing this family (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ES2311571T3 (es) * 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU725697B2 (en) * 1997-04-03 2000-10-19 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
JP2002517423A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 アドバンスド メディスン インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２の多結合インヒビター
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
CZ300745B6 (cs) * 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
AP2002002582A0 (en) 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
EP1296923B3 (en) 2000-02-16 2012-04-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
CA2401697A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
WO2001081332A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
JP2004503601A (ja) * 2000-07-13 2004-02-05 ファルマシア・コーポレーション 眼のｃｏｘ−２媒介疾患の処置及び予防におけるｃｏｘ−２阻害剤の使用法
AU7090201A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Lauras As Method
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
WO2002030358A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
AU2002229074A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
CA2456939A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US6906196B2 (en) * 2001-09-18 2005-06-14 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
ES2286275T3 (es) 2001-09-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Compuestos de pirazolo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
IL161086A0 (en) * 2001-10-02 2004-08-31 Pharmacia Corp Method for preparing benzenesulfonyl compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
US20030100595A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Aziz Karim Oral dosage form of a sulfonamide prodrug
DE60231439D1 (de) 2001-12-06 2009-04-16 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
AU2002353147A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-30 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2003201811A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 Pharmacia & Upjohn Company Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
IL163780A0 (en) * 2002-03-15 2005-12-18 Pharmacia Corp Crystalline parecoxib sodium
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
CA2481035A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
WO2003088959A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
AU2003223579A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
MXPA05000011A (es) * 2002-06-26 2005-04-08 Pharmacia Corp Formulacion parenteral liquida estable de parecoxib.
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004004833A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
PL377427A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pharmacia Corporation Sposoby i kompozycje do leczenia infekcji wirusem opryszczki z zastosowaniem inhibitorów selektywnych względem cyklooksygenazy-2 lub inhibitorów cyklooksygenazy-2 w połączeniu ze środkami przeciwwirusowymi
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
AU2003303631B2 (en) 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
WO2004087682A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
US20040248937A1 (en) * 2003-04-14 2004-12-09 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
CN1812977A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
DK1534305T3 (da) 2003-05-07 2007-02-05 Osteologix As Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
EP1628653A2 (en) * 2003-05-14 2006-03-01 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103357A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
MXPA05013624A (es) * 2003-06-24 2006-02-24 Pharmacia Corp Tratamiento de migrana acompanada de nauseas.
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
EP1660079A2 (en) * 2003-08-22 2006-05-31 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1668008A4 (en) * 2003-08-28 2009-02-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED DIETETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050113434A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005046615A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders
WO2005065684A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
US7449462B2 (en) 2004-01-22 2008-11-11 Pfizer, Inc. Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
US7632833B2 (en) 2004-07-01 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
RU2007101510A (ru) * 2004-07-22 2008-08-27 Фармаци Корпорейшн (US) Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006052899A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
US20100137378A1 (en) 2004-12-23 2010-06-03 Glaxo Group Limited Pyridine Compounds For The Treatment Of Prostaglandin Mediated Diseases
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
CA2597422A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1858863A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-28 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
CA2607913C (en) * 2005-05-05 2014-03-18 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1915157A4 (en) * 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
CA2624933A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8067414B2 (en) 2006-03-29 2011-11-29 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
CA2858520A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP5308350B2 (ja) 2006-12-22 2013-10-09 レコルダーティ アイルランド リミテッド α２δリガンドおよびＮＳＡＩＤを用いた下部尿路機能障害の併用療法
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
BRPI0808523A2 (pt) 2007-03-01 2014-08-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2685967A1 (en) 2007-05-21 2008-11-21 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2011002149A (es) 2008-08-27 2011-04-05 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG188245A1 (en) * 2010-08-20 2013-04-30 Allergan Inc Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
NZ712479A (en) * 2013-03-15 2019-01-25 Univ Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
AU2020408148A1 (en) 2019-12-17 2022-06-16 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (zh) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) * 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
AU692231B2 (en) * 1994-02-10 1998-06-04 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ES2311571T3 (es) * 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
SI9720035A (sl) 1999-06-30
LT4586B (lt) 1999-12-27
EE9800351A (et) 1999-04-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
CA2249009C (en) 2003-09-16
NO984727L (no) 1998-12-14
SI22713A (sl) 2009-08-31
ME00768B (me) 2011-10-10
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
PT892791E (pt) 2003-06-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
LV12239B (en) 1999-08-20
SI9720035B (sl) 2009-10-31
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SI22713B (sl) 2009-12-31
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
IL153738A (en) 2007-10-31
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
NO984727D0 (no) 1998-10-09
PT1288206E (pt) 2008-11-14
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
EE03685B1 (et) 2002-04-15
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
TW585857B (en) 2004-05-01
AU2722797A (en) 1997-11-07
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
US6436967B1 (en) 2002-08-20
LV12239A (lv) 1999-03-20
PL329276A1 (en) 1999-03-15
AU734275C (en) 2006-09-14
OA11015A (en) 2003-03-12
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
IS4863A (is) 1998-10-09
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
SK124298A3 (en) 1999-04-13
IS2156B (is) 2006-11-15
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
US7420061B2 (en) 2008-09-02
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
YU44398A (sh) 1999-12-27
IL125849A0 (en) 1999-04-11
ZA973146B (en) 1998-04-14
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
IL125849A (en) 2003-10-31
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
BR9708574A (pt) 1999-08-03
LT98142A (en) 1999-07-26
BG102916A (en) 1999-08-31
BG109057A (bg) 2005-10-31
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
IS7292A (is) 2004-06-02
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
AP1009A (en) 2001-09-21
BR1100403A (pt) 2000-07-25
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
AU734275B2 (en) 2001-06-07
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
US6815460B2 (en) 2004-11-09
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US5932598A (en) 1999-08-03
HU225473B1 (en) 2006-12-28
GEP20032998B (en) 2003-06-25
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
CN1216043A (zh) 1999-05-05
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
RS50019B (sr) 2008-09-29
CU23116A3 (es) 2006-03-29
IL153738A0 (en) 2003-07-06
ATE408607T1 (de) 2008-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1098256C (zh) 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
CN1214790C (zh) 用于治疗炎症的取代异噁唑化合物的制备方法
CN1263750C (zh) β淀粉样蛋白产生的杂环磺酰胺类抑制剂
CN1060171C (zh) 取代的联苯噁唑磺酰胺
CN1289467C (zh) 二苄胺化合物及其药物用途
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1230421C (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1166658C (zh) 作为环加氧酶-2-抑制剂的4,5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物
CN1105706C (zh) 用作氧化氮合成酶抑制剂的环状脒基制剂
CN1238760A (zh) N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法
CN1960726A (zh) 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
CN1391474A (zh) 5－元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1989969A (zh) 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂
CN1328550A (zh) 作为前列腺素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN101031555A (zh) 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
CN1505613A (zh) 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途
CN1802373A (zh) 作为激酶抑制剂的吡唑并异喹啉衍生物
CN1684959A (zh) 2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑及其作为c－kit抑制剂的应用
CN1349519A (zh) 葡糖激酶活化剂
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1372557A (zh) 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
CN1575284A (zh) 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
CN1518541A (zh) 苯基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1019740

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20030108