CN1105596C - 制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在分成多个区的螺杆压出机中连续生产生物活性物质的固体颗粒制剂的方法，在所述制剂中，生物活性物质均匀地分散在热塑性辅剂基质中。所述方法的特征在于，首先将基质辅剂在可加热区熔融并将生物活性成分与基质辅剂混合。然后，将混合物在冷却区冷却、预粉碎并磨细。冷却区的螺杆几何形状的设计方式是该冷却区包含传送区、混合区和捏合区。

Description

制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法
本发明涉及在分成多个区的螺杆压出机中连续生产生物活性物质的小颗粒制剂的方法，在所述制剂中，生物活性物质均匀地分散在热塑性的辅剂基质中。本发明还涉及用于连续生产相应制剂的设备。
通过传统方法生产含有活性物质的粉末或其它小颗粒形式由于方法的步骤多并且在各步骤之间存在粉尘的问题，因此常常成本很高而没有经济利益。
DE-C 3332639公开了生产聚合物粉末的方法，其中，将聚合物在双螺杆挤压机中熔融、冷却、预粉碎并磨细。该方法具体涉及聚乙烯的粉化。
通过熔融挤出的方法生产含有活性物质的制剂是众所周知的。
EP-A 686392描述了通过挤出含有活性物质的混合物并随后将挤出物冷切并粉碎成颗粒来生产药物制剂的方法。
DE-A 19522899公开了连续熔结药物颗粒的方法，其中，将各组分的混合物先在压出机中部分熔结，传送到压出机的开口端。然后将形成的颗粒根据需要进行筛选。但是，该方法必需使用脂类成分并且没有描述粉末制剂的具体生产方法。
这种类型的方法所存在的问题是，在冷却熔融物时，一方面可能会由于物理性质的较大差异而造成不均匀，另一方面，当使用低聚物或聚合物时，还可能会使分子量降低。产品的均匀性通常也不能令人满意。
本发明的目的是寻找一种连续生产生物活性物质的颗粒制剂的方法，无论是何种组合物，该方法均能够以简单的方式生成稳定、均匀的制剂。
我们发现，该目的可以通过在分成多个区的螺杆压出机中生产生物活性物质的小颗粒制剂的方法得以实现，其中，生物活性物质均匀地分散在热塑性辅剂基质中，在该方法中，首先将基质辅剂在可加热区部分熔结或熔融并将生物活性成分与基质辅剂混合，然后，将混合物在冷却区冷却、预粉碎并磨细，冷却区的螺杆几何形状的选择是该冷却区包含传送区作为第一区，随后是混合区和/或捏合区。
此外，我们还发现了完成本发明方法的设备，该设备由混合和冷却单元以及收集单元组成，其中的混合和冷却单元与收集单元彼此连接形成一个对外封闭的体系，混合和冷却单元由带有可加热和可冷却区的压出机组成并且其卸料口进料至收集单元内，所述收集单元由带有圆锥形卸料筒的圆柱形容器组成。
根据本发明，该方法在螺杆压出机中进行。压出机可以是单螺杆或多螺杆压出机，优选双螺杆压出机，所述双螺杆压出机特别优选是同向旋转并且紧密咬合的。
用于进行混合和熔融或初始熔结的压出机加热区中的螺杆几何形状可以是紧密咬合的、咬合的或非咬合的，优选紧密咬合的螺杆几何形状。螺杆可以以相反或相同的方向旋转，优选以相同的方向旋转。在混合和熔融区，除传送单元外，优选在螺杆上还设有混合和捏合单元。传送单元是节距不同的单螺旋片和多螺旋片螺杆单元。混合单元是齿轮样的锯齿状轮盘单元或带有穿孔的反向传送单元，某些穿孔可以一直延伸至螺杆的底部或占螺旋半径的至少一半。
捏合单元是双齿或三齿的圆盘，该单元通常有多个宽度不同并且彼此之间的偏角不同的圆盘。
根据所加工的混合物，混合和熔融区内温度可以在18-300℃、优选30-200℃的范围内。
位于加热区之后的冷却区的基本组成为：首先是传送区，在其之后是混合区和/或捏合区。
对于该方法的成功至关重要的是在冷却区的第一部分采用完美的传送单元，以使能量的输入最小和降低剪切应力，并使熔融物在软化点以下的冷却速率最大。可以在冷却区的传送区域之后直接连接一个捏合区以粉碎组合物，但优选沿着流动的方向首先是带有混合单元的混合区，然后再是用来粉碎组合物的捏合区。
冷却区的夹套用液体冷却剂冷却。优选将冷却区中的传送区的温度调至所要冷却的组合物的软化点以下5至30℃。根据组合物的软化点，可以使温度在整个冷却区中沿流动的方向降低至最多在软化点以下150℃。还可以在冷却区的混合区进行骤冷并将夹套冷却至-10℃至10℃。
为了避免在螺旋片的横截面上产生大的温度梯度，优选采用混合单元，例如可以使组合物重新排列的以反方向传送并且带有宽的穿孔的单元，特别优选在冷却区长度的三分之一之后。当组合物的温度已经降至软化点以下后，用二齿或三齿的圆盘在冷却区的最后三分之一处将固化的组合物粉碎并研磨成颗粒制剂，所述圆盘可被传送单元间断。
如果适当的话，还可以在混合区和捏合区之间插入短的传送单元，就象可以在混合单元或捏合单元之间提供短的传送部分一样。
具体的螺杆几何形状还取决于各成分的加入顺序以及在特定情形取决于所用助剂的类型。
对于将基质材料、添加剂和生物活性物质的预混合物加入到压出机中的情况，混合和熔融区(加热区)的螺杆几何形状的选择优选为可以使最初的传送单元向前传送混合物，然后使混合物在主要是捏合单元的区域熔融，然后返回或不返回传送单元，接着，在随后的冷却区中，是传送区、混合区和粉碎区。
在该方法的另一种可能的设计中，首先将基质辅剂和其它添加剂计量加入压出机中，通过传送单元沿着流动的方向传送，在主要是混合单元的区域熔融。然后计量加入生物活性物质和脱模剂的混合物并在另一个混合区域与熔融物匀化。匀化区内的温度可以高于或者最好是低于第一混合区的温度。然后将均匀的熔融混合物冷却并在冷却区粉碎。脱模剂的加入可使冷却材料产生缺陷，这有助于粉碎过程。
该方法的另一种设计涉及向混合物中计量加入发泡剂。将基质辅剂和生物活性物质的预混合物加入压出机中，沿着流动的方向传送并熔融。在加热区内，熔融区之后是传送区，然后是混合区，在混合区内，加入发泡剂。在此之后是冷却区。加入区的混合区和冷却区的第一部分(传送区)沿着流动的方向被挡板切断。挡板是反向传送单元或具有反向传送特点的捏合盘。使用挡板可以产生压力，从而使得直至冷却区的第二区(混合区)才会形成泡沫。形成泡沫的过程可以有效地促进粉碎过程。
冷却区之后是传送单元，以将冷却和粉碎的组合物排放出压出机。可将产物通过敞式压出机头排放。在优选的实施方案中，压出机出口处的传送单元伸出螺杆槽之外，优选伸出螺杆的直径0.5-1.5倍。还可以用一简单的筒状凸缘将最后的压出机凸缘与收集装置的连续凸缘连接。在该连接中，优选将来自两个螺杆槽的颗粒产物在该配接凸缘中合在一起，从而仅用一个孔就可以传送产物流。还可以在该配接凸缘上连接压缩空气装置，以通过空气流将产物从压出机头传送出来。随后可以通过空气分离器将产物与空气流分离。
通过本发明的方法，可以生产粒度范围在0.001-50mm直径之间的制剂。根据对螺杆直径、混合和捏合单元以及螺杆转速的选择，所得到的颗粒可以是粗的(10-50mm)、中等粗的(1-3mm)、小的(0.3-1mm)、细的(0.1-0.3mm)、极细的(0.03-0.1mm)或微晶的(0.001-0.03mm)。粒度优选为0.001-10，特别优选0.1-3mm。在具体情况下，粒度的调整主要取决于所需的应用范围。这些颗粒制剂在粒度分布上具有良好的均匀性，从而无需其它过筛方法便可以对它们进行进一步的加工。这可以通过筛析来确定。粒度分布的良好均匀性对于产物的流动特性是非常有利的，并且对于粉末或颗粒的直接压片性也是非常重要的。
对于产品质量同样重要的是制剂中物质的均匀性，因为其目的不仅在于避免过高的粉尘含量，而且特别在于避免成分的不均匀性。这对于产品的存放稳定性是特别重要的。可以通过选择冷却区中螺杆的几何形状来避免成分的不均匀性，如同避免混合物中低聚物或聚合物成分的分子量的降低一样。
本发明还涉及连续生产生物活性物质制剂的设备，该设备由混合单元和收集单元组成，其中的混合和收集单元彼此连接形成一个对外封闭的体系，混合单元由上述带有加热和冷却区的螺杆压出机组成，用于混合和粉碎成分，其中混合单元的卸料口进料至收集单元内，所述收集单元由带有圆锥形卸料斗的圆柱形容器组成。混合单元和收集单元可以通过焊缝连接，但优选通过凸缘连接。
该设备以简单的方式防止了制剂被室内空气中的杂质污染。这对于必需符合GMP(GMP：药品生产和质量管理规范)要求的药物制剂的生产是非常有利的。
在该设备的优选实施方案中，收集单元的锥形卸料斗直接进料至传送螺杆中，传送螺杆将颗粒材料运走。在该设备的另一个实施方案中，紧随传送螺杆之后的是包装或成形单元。
还可以采用常规的压片机或包封装置作为成形单元。还可以使用另一个带有轧光装置的螺杆压出机作为成形单元，其中，将颗粒制剂与其它辅剂和/或生物活性物质混合并熔融，并且当其仍是可塑状态时，在轧光装置中成形。如果生物活性物质在掺入最终形式之前被掺入到特定的基质中或对于加工彼此不相容的物质，该方法特别有利。
然而，也可以将该颗粒制剂直接包装在筒、罐、大袋子、袋子或麻布袋等包装单位中。
借助本发明的设备，可以以简单的方式直接制得任何所需的制剂形式。
当然，在压出机中制得的颗粒制剂也可以先不进行分离，而是在冷却区中经过粉碎步骤之后在压出机中进一步直接加工。当生物活性物质在掺入最终剂型之前必需预先制备小颗粒以避免与剂型中的基质不相容时，这是特别重要的。因此，在混合和/或捏合区之后可以是另一个压出机区，在该区中将粉末或颗粒与其它基质辅剂混合，特别是与低熔点的辅剂如聚乙二醇、脂肪或蜡混合，以生产例如硬膏剂、栓剂基质或凝胶。然后，可以将由该方法得到的可塑性组合物以常规方式通过模板或破碎机肘板挤出并通过热切或冷切、轧光或吹胀成型法成型。
本发明的方法和设备适于生产生物学物质的颗粒制剂。本发明的生物活性物质是在生物体内具有生物学作用的物质。
本发明的方法适用于配制如下物质或其生理上可接受的盐，还可以在压出机中就地生成盐：
-抗感染剂
 无环鸟苷、氨基苷类抗生素、两性霉素B、吡咯抗真菌剂、克霉
 唑、依他康唑、sepraconazole、氯林可霉素、头孢菌素类、氯霉
 素、红霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、氟胞嘧啶、丙氧鸟苷、灰黄
 霉素、促旋酶抑制剂、异烟肼、lincosamides、甲苯咪唑、甲氟喹、
 甲硝唑、硝基咪唑类、新生霉素、铂化合物、多粘菌素B、吡喹酮、
 乙嘧啶、利福平、噻喹努佛、链霉素、磺胺类、四环素、甲氧苄啶、
 万古霉素、叠氮胸苷；
-解热剂、止痛剂、消炎剂，
 醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、噁丙嗪、阿司匹林、吗啡、丙氧芬、保
 泰松；
-抗生素
 利福平、灰黄霉素、氯霉素、环丝氨酸、红霉素、青霉素类如青霉
 素G、链霉素、四环素；
-抗癫痫剂
 妥因，卡马西平；
-镇咳剂和止喘药
 苯海拉明
-抗风湿剂
 氯喹、消炎痛、金化合物、保泰松、羟布宗、青霉胺；
-安眠药
 巴比妥类药物、苯巴比妥、唑吡坦、二氧代哌啶、酰脲类；
-杀虫剂
 阿耳德林、氧桥氯甲桥萘、滴滴涕、六氯环己烷；
-除草剂
 烯菌酮、strobilurins；
-精神药物，精神安定药
 培拉嗪、普马嗪、舒必利、硫利达嗪、氯丙嗪、氨甲丙二酯。三氟
 普马嗪、美哌隆、氯氮平、利哌利酮、利血平；
-镇定药
-抗抑郁剂
 丙咪嗪、氟苯哌丙醚、维路沙嗪、摩氯苯胺；
-心理刺激剂；
-心理模拟剂；
-利尿剂
 烯睾丙酸钾、袢性利尿药、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、噻嗪类、
 氨苯蝶啶；
-激素
 雄激素类、抗雄激素类、孕激素类、糖皮质激素类、雌激素类、氢
 可的松、地塞米松、泼尼松龙、睾酮、Adiuretin、催产素、生长
 激素、胰岛素；
-免疫抑制剂
 环孢菌素
-支气管扩张药；
-肌松药、镇定剂
 卡立普多、四氢安定、安定、利眠宁；
-酶
 脂酶、肌醇六磷酸酶；
-抗痛风药
 别嘌醇、秋水仙硷；
-抗凝剂
 香豆素类；
-抗癫痫药
 苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、丙戊酸、卡马西平；
-抗组胺药
 氯苯氧胺、茶苯海明；
-抗模拟药；
-抗高血压药、抗心律不齐药
 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、钙拮抗剂、三硝酸甘油、硝酸季
 异山梨酯、5-单硝酸并山梨酯、硝酸季戊四醇酯、硝苯地平、地尔
 硫、非洛地平、维拉帕米、利血平、米诺地尔、卡托普利、赖诺
 普利；
-拟交感神经药
 去甲苯福林、对羟福林、甲氧胺福林、去氧肾上腺素、异丙肾上腺
 素、沙丁胺醇、克仑特罗、麻黄硷、酪胺、β阻断剂如阿普洛尔、
 美托洛尔、比索洛尔；
-抗糖尿病药
 双胍类、磺酰脲类、磺胺丁脲、甲苯磺丁脲、优降糖、二甲双胍、
 阿卡波糖、曲格列酮；
-铁制剂
-维生素
 维生素C、B、A、D、叶酸；
-ACE抑制剂
 卡托普利、雷米普利、依那普利；
-合成代谢药
-碘化合物；
-X射线造影剂；
-CNS活性化合物；
-抗帕金森病药
 比哌立登、苄托品、金刚烷胺、阿片类镇静剂、巴比妥类、苯并二
 氮杂类、双硫仑、锂盐、茶硷、丙戊酸酯、精神安定药；
-细胞抑制剂；
-解痉剂；
-扩血管药物
 萘呋胺酯、己酮可可碱。
还可得到固体溶液形式的活性物质的制剂。术语固体溶液是本领域技术人员熟知的(参见Chiou和Riegelman，药学杂志(J.Pharm.Sci.)60(1971)1281-1302)。在聚合物或其它基质中的药剂固体溶液中的活性物质是基质中的分子分散体的形式。
根据释放效力和速率，活性物质的含量可在宽的范围内变化。唯一的条件是它们足以达到所需的效果。因此，活性物质的浓度范围是0.1-98％(重量)，优选0.5-70％(重量)。这些数据也同样适用于食物补充剂如维生素产品。
可将下列物质用作物质辅料：
原则上，可通过熔融软化的所有物质均可用作接收基质。如果是聚合物，需要时，也可以是由于加入合适助剂而能在较低温度下熔融加工的聚合物。
在挤出过程中，可植入颗粒的基质可由聚合物组成，例如聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，丙烯酸或丙烯酸酯的共聚物，例如丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物，聚乙烯、聚异丁烯、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、部分氢化的聚醋酸乙烯酯、纤维素醚  如乙基、甲基或羟丙基纤维素醚、羟丙基纤维素(Hercules供应的Klucel牌)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或纤维素酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、明胶、藻酸盐和藻酸、果胶、几丁质、脱乙酰几丁质、乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物或这些聚合物的混合物。优选基质聚合物可溶于水，至少在水中是可溶胀的。可溶于水是指在20℃、100g水中，至少0.5g、优选至少2g聚合物可以溶解，得到胶体或胶束溶液。
其它可想到的聚合物基质是在体内可被吸收或可被降解的聚合物。这些聚合物包括聚乳酸及其共聚物，例如聚(原酸)酯和聚酰胺、含磷氮链聚合物和聚氨酯。
但是，也可以使用从糖醇如赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)或单糖和二糖如果糖和葡萄糖制得的基质，或脂肪酸甘油酯和/或脂肪酸聚乙二醇酯，例如以Gelucris(Gattefossé)或Precirols市售的产品。也可以使用淀粉及其降解产物，例如麦芽糖糊精或天然纤维素。
药物辅剂的例子是填充剂、润滑剂、脱模剂、增塑剂、发泡剂、稳定剂、染料、增量剂、流动调节剂及其混合物。但是，在原则上，这些药物辅剂一定不能限制包有凝胶层的药物剂型在消化液中的溶解或者至少是侵蚀和崩解。
填充剂的例子是无机填充剂如镁、铝、硅、钛等的氧化物，其浓度为药物剂型总重量的0.02-50％，优选0.20-20％。
润滑剂的例子是铝、钙和镁的硬脂酸盐，以及滑石和聚硅氧烷，其浓度为药物剂型总重量的0.1-5％，优选0.1-3％。
可以使用的崩解促进剂的例子是羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。还可以使用湿润剂如十二烷基硫酸钠或二异辛基磺化琥珀酸钠。
增塑剂的例子包括低分子量聚氧化烯如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇)；低分子量的有机增塑剂如甘油、季戊四醇、甘油一乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、丙二醇、磺基琥珀酸二乙酯钠等，其加入的浓度为药物剂型总重量的0.5-15％，优选0.5-5％。
染料的例子是已知的偶氮染料、有机和无机颜料或天然着色剂。
无机颜料的浓度优选为药物剂型总重量的0.001-10％，优选0.5-3％。
此外，还可加入可以改善混合物的流动特性或可以起到脱模剂作用的其它添加剂，例如动物或植物油脂，优选氢化形式的动物或植物油脂，特别是在室温下为固体的那些。这些油脂优选具有50℃或更高的熔点。优选C12、C14、C16和C18脂肪酸甘油三酯。蜡如巴西棕榈蜡也可以起到同样的作用。可以单独加入这些添加剂而不加入填充剂或增塑剂。这些油脂和蜡可方便地单独混合或与单甘油酯和/或二甘油酯或磷脂、特别是卵磷脂一起混合。单甘油酯和二甘油酯优选是从上述类型的脂肪即C12、C14、C16和C18脂肪酸衍生得到的。油脂、蜡、单甘油酯和二甘油酯和/或卵磷脂的总量为药物剂型总重量的0.1-30％，优选0.1-50％。
可以使用的流动调节剂是，例如Aerosils(胶体SiO2)或滑石。
此外，还可以加入稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、过氧化氢消除剂、自由基清除剂和防止微生物攻击的稳定剂。
用于本发明目的的辅剂还包括可以产生含有药物的固体溶液的物质。这些辅剂的例子是季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯、聚合物如聚氧乙烯和聚氧丙烯及其嵌段共聚物(泊洛沙姆)、磷脂如卵磷脂、乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物、表面活性剂如聚氧乙烯40硬脂酸酯和柠檬酸和琥珀酸、胆汁酸、甾醇和例如J.L.Ford，瑞士药学学报(Pharm.Acta Helv.)61(1986)69-88中描述的其它物质。
为控制药物溶解度所加入的碱或酸也被认为是药物辅剂(参见，例如K.Thoma等，药学工业(Pharm.Ind.)51(1989)98-101)。
当使用高分子粘合剂时，它们应在10-250℃、优选30-180℃的范围内软化或熔融或在所有组分的完整混合物中能够熔结，从而使组合物能够被挤出。熔融物优选是不含溶剂的。
通常最好是混入一种或多种可以起到发泡剂作用的物质，例如加入柠檬酸或碱性物质，例如碳酸盐、特别是碱金属碳酸盐。还可以通过向酸性试剂中加入碱性化合物或向碱性试剂中加入酸来起到发泡剂的作用。此外，还可以向熔融的组合物中加入气体发泡剂。
本发明的方法适于生产颗粒状药物混合物、化妆品制剂、农作物保护组合物、肥料、兽药混合物、家畜饲料、例如鱼饲料，或食品补充剂和食物。
药物混合物可以是，例如粉末或软膏成分，以及速溶颗粒、小药囊或可饮用的悬浮液或糖浆的基质。粉末或颗粒形式的制剂在实践中是非常重要的，特别是儿科药物的生产。
还可将颗粒制剂掺入到所有的常规药物剂型中，例如掺入到未包衣或包衣的片剂、栓剂、经皮药物剂型和用于吸入的药物剂型如粉末形式的哮喘药物中。
本发明的方法特别适于掺入香味剂，例如封装在基质中的萜烯。
实施例
实施例1
将40％(重量)的布洛芬和60％(重量)聚乙烯吡咯烷酮(K30)的混合物在双螺杆压出机(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中挤出，输出量为10kg/h。加热区各部分的温度为40、70、90、100和100℃。冷却区第一部分的温度为70℃。冷却区由两个部分和一个粉碎区组成，在所述两个部分中，压出机螺杆含有完美的传送单元并且第二部分的温度为60℃，所述粉碎区有三个部分。在该区域，螺杆由三齿圆盘组成。沿传送方向的各部分的温度为50℃、30℃和20℃。形成颗粒的平均粒度为0.7mm。该颗粒含有分子分散体形式的药物。
实施例2
将60％(重量)的布洛芬和40％(重量)麦芽糖糊精CPUR01612(Cerestar)的混合物在双螺杆压出机(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中挤出，输出量为5kg/h。加热区各部分的温度为60、80、90、120和120℃。冷却区第一部分的温度为60℃。随后部分的结构和设计以及温度按照实施例1选择。形成颗粒的平均粒度为0.4mm。
实施例3
将各成分通过差示秤分别加入到压出机中。在该情况下，将50％(重量)茶碱和40％(重量)羟丙甲基纤维素(由Hercules提供的Klucel，USA)和10％(重量)的聚氧乙烯(平均分子量6000，由BASF AG提供的LutrolE6000)在双螺杆压出机(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中挤出，输出量为8kg/h。加热区各部分的温度为60、80、90、110和120℃。冷却区第一部分的温度为90℃。
冷却区由两部分组成，在该区域中，压出机螺杆含有完美的传送单元。第二部分的温度为70℃。粉碎区由三部分组成。在该区域，螺杆由二齿圆盘组成。沿传送方向的各部分的温度为60℃、40℃和25℃。形成颗粒的平均粒度为0.8mm。
实施例4-8
药物1 药物2 聚合物1 聚合物2 辅剂(2) 温度[℃]第一区 温度[℃]第二区
扑热息痛60％(重) 咖啡因10％(重) 乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物KollidonVA 645％(重) 聚氧乙烯Lutrol E1500，BASF AG提供)5％(重) 异麦芽糖醇19％(重)1％草莓香精 40，70，90，100，100 80，70，50，30，20
甲氧异博定40％(重) 乙基纤维素NF7型，DOW提供，USA，50％(重) 10％(重)微晶纤维素(Avicel，FMC提供，UCS) 60，80，90，100，130 100，90，80，50，30
曲马朵盐酸盐，60％(重) 聚乙烯吡咯烷酮，K值17(KollidonK17，BASF AG提供)3％(重) 35％(重)异麦芽糖醇 1％(重)交联聚乙烯吡咯烷酮(Cros-povidone，BASF AG提供)，0.5％(重)卵磷脂，0.5％(重)十二烷基硫酸钠 66，75，85，98，111 85，70，50，40，28
克霉唑60％(重) 乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物Kollidon VA 64 0.3％(重)十二烷基硫酸钠，0.2％(重)Aerosil 200C，Degussa AG提供 50，70，90，100，100 80，60，40，30，25
无环鸟苷一硝酸酯40％(重) 聚丙烯酸酯(Eudragit30D，Rhm提供)，3％(重) 羟甲基纤维素，55％(重) 2％(重)皂土A，加入混合区中 80，90，90，140，150 100，60，40，30，30
实施例9
将Kollidon VA 64在双螺杆压出机(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中挤出，输出量为5kg/h。在此情形各部分结构的选择是使最初仅进行传送。随后进行熔融。加热区各部分的温度为60、80、90、120和130℃。在螺杆单元仅由传送单元组成的下游混合区，通过示差秤以2kg/h经带有压力平衡的凸缘加入酮洛芬。该区域的温度保持在130℃。冷却区第一部分的温度为60℃。随后部分的结构和设计以及温度按照实施例1选择。形成颗粒的平均粒度为0.1mm。DSC测量表明药物以分子分散体的形式包含在冷却的粉末材料中，因为不再出现药物的熔融峰。

Claims (15)

1.在分成多个区的螺杆压出机中连续生产生物活性物质的固体颗粒制剂的方法，其中，生物活性物质均匀地分散源于在热塑性可加工辅剂基质中，
其特征在于，首先在可加热区将基质辅剂熔融并将生物活性成分与基质辅剂混合，然后在冷却区将混合物冷却、预粉碎并磨细，冷却区的螺杆几何形状的选择使该冷却区包含传送区作为第一区，随后是混合区和/或捏合区。
2.权利要求1的方法，其中，将冷却区中传送区的夹套温度冷却至含活性物质的混合物的软化点以下5至30℃。
3.权利要求1或2的方法，其中的冷却区包含传送区作为第一区，随后，沿着流动的方向，首先是混合区，然后是捏合区。
4.权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，将冷却区中混合区的夹套温度冷却至-10至10℃。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，在加热区的混合区中加入发泡剂。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，向混合物中加入脱模剂。
7.权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，在冷却区之后是传送区，用于卸料来自压出机的粉末，其中的传送单元伸出螺杆槽之外的距离为螺杆直径的0.5-1.5倍。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中采用同向旋转的双螺杆压出机。
9.权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，从压出机卸料在带有锥形卸料斗的圆柱形收集容器内进行，压出机的出口和收集容器形成一个对外封闭的体系。
10.权利要求9的方法，其中，锥形卸料斗进料至传送螺杆中，所述传送螺杆将含有活性物质的粉末制剂连续传送到成型或包装设备中。
11.进行权利要求1的方法所用的设备，该设备由混合单元和收集单元组成，其中的混合单元和收集单元连接在一起形成一个对外封闭的体系，混合单元由分成多个区的螺杆压出机组成，其中，首先在可加热区将基质辅剂熔融，然后在冷却区将混合物冷却、预粉碎并磨细，冷却区的螺杆几何形状的选择使该冷却区包含传送区作为第一区，随后是混合区和/或捏合区并且其卸料口进料至收集单元内，所述收集单元由带有圆锥形卸料斗的圆柱形容器组成。
12.权利要求11的设备，其中，压出机出口处的传送单元伸出螺杆槽外进入收集区的内部。
13.权利要求12的设备，其中的传送单元伸出并进入到收集区的内部一段为螺杆直径0.5-1.5倍的距离。
14.权利要求11-13中任意一项所述的设备，其中的锥形卸料斗进料至传送螺杆内。
15.权利要求14所述的设备，其中，在传送螺杆之后是成型或包装单元。
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