CN1106214C - 制备含气体囊胞的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备含气体的囊泡的方法，其特征在于，将一种气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物通过一区域，在其中混合物经受由表面以至少20m/s的速度彼此相对移动而施加的剪切力。

Description

制备含气体囊泡的方法和设备
本发明涉及一种制备包含气体的囊泡、例如超声波对比剂或其前体的方法。
在超声诊断成像中，广泛使用一种包括囊泡(例如微型气囊、脂质体、或胶束)的对比剂，此囊泡包括装在一薄膜中的气体或气体混合物。为此，薄膜可以是单层或多层，例如一种两亲材料，如类脂物。
这种含气的囊泡可以通过摇动或声波处理包含为适当的气体或气体混合物的一薄膜形成材料的液体而形成。(气体或气体混合物包括一种材料，在体温例如37℃时为气态)。
但是，用这种技术生产的囊泡的尺寸分布很大，可能每批尺寸都不同，并且产量即最终表现为适当尺寸的含气的囊泡的薄膜形成材料的百分比也在每批中变化。
通常希望生产的囊泡具有较窄的尺寸分布，通常为1至7μm，例如3±1μm。
我们现已发现如果使用一转子-定子混合器进行囊泡生产可以增进产量并且可以避免不适当地产生过大尺寸的囊泡，即在混合器中开始的混合物通过一区域，在其中由两个表面相对转动而向其施加剪切力，一个表面位于称为转子的部件上而另一个表面位于称为定子的部件上。
转子-定子混合器通常用于从不混合的液体混合物中产生乳浊液，并且一标准的实验室规模的转子-定子的示意图在附图1中示出。转子外径为15mm的这样一种转子-定子用于在23000rpm的转速下产生在WO 97/29783(Nycomed)的例2(b)中描述的含气的囊泡。
但是我们没有发现如果转子和定子表面的相对转速至少为20m/s时适当尺寸的含气的囊泡的产量有所改进。
根据本发明的第一方面提供了一种用于制备含气体的囊泡的方法，其特征在于，将一种气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物通过一区域，在其中混合物经受由以至少20m/s的速度彼此相对移动的表面施加的剪切力，优选至少为25m/s，更优选至少为30m/s，而尤其最好为至少35m/s，例如到达100m/s，尤其到达60m/s，更尤其是到达50m/s。
我们还发现如果囊泡形成混合物连续通过多个剪切力区(例如转子：定子阶段)可以改进囊泡尺寸分布，例如至少两个这样的区，最好至少三个而更好至少四个这样的区域，尤其最好至少12个这样的区域，这样的区域例如为90个以下，更尤其是44个以下，例如20个以下或12个以下。这样在剪切力区中的停留时间的范围会有一较窄的分布而且可以减少产生过大尺寸的囊泡的情况。实际上混合物通过多个连续的剪切力区避免了需要使混合物再循环通过一打开的剪切力区并确保在整个混合物经历几乎相同的混合条件例如停留时间和温度分布时产生充分混合。这些均匀和可限定的混合参数导致了性能上具有较低的批量变化的产品并在从实验室到试验工厂或商业制造的混合过程中很重要。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于制备含气体的囊泡的方法，其特征在于，将一种气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物经受由彼此相对移动的表面施加的剪切力。在此第二方法中，混合物有利地通过至少一个这样的区域，在其中表面的相对速度至少是10m/s，最好至少15m/s，尤其至少30m/s，更尤其为50m/s，而尤其最好根据本发明的第一种方法。使用一110mm直径的外区可以有利地在一相对表面速度为46m/s的情况下操作。
在本发明的方法中，彼此相对移动以产生剪切力区的表面希望彼此隔开小于2mm、最好小于1mm、尤其最好小于500μm例如100至300μm。最优的间隔取决于通过剪切力区的混合物的粘度而最小的间隔可以通过加工限制而产生。但通常对水相混合物希望间隔在200至300μm的范围中。由于在表面移动时可能会产生某些变形，当表面不移动时这种间隔是指可测量的数值。
为了方便起见，剪切力区通常在一移动表面和一静止表面之间形成，最好是一转动表面和一静止表面，即在一转子-定子混合器中。
当混合物通过多个剪切力区时，这可以例如由多个转子-定子装置提供，这些连续的装置接受由前面的装置产生的混合物。这些装置可以具有单独的转动驱动件或可以分享一共同的驱动件，即绕一共同驱动轴同轴设置。但是更有效地是使用一个或多个转子-定子组合，每一个都提供多个径向隔开的剪切力区。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备含气体的囊泡的方法，其特征在于，气体或气体一前体、液体和囊泡薄膜形成材料的混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少一个转子相对于至少一个定子而施加的剪切力，最好由两个或多个(2至20，例如2至10个)同轴转子施加，每个转子最好提供两个或多个(2至20个，例如2至10个但可以较高如13个)径向隔开的所述区域。
在本发明第三种方法中转子和定子表面的相对速度最好使在至少一个区域中转子和定子表面以至少10m/s的相对速度移动，最好至少15m/s更好至少30m/s，例如高达50m/s，并且尤其最好根据本发明的第一种方法。
适用于本发明此第三种方法的转子-定子混合器设备是新颖的并形成本发明的又一方面。
根据本发明的此方面，提供了一种转子-定子混合器设备，包括一具有气体和液体入口和一混合物出口的混合腔，在所述腔中设有一转子和其驱动轴，所述混合器具有与所述转子面对的一定子，所述定子和转子具有轴向延伸的互锁边缘和槽，并设有径向延伸的流体传递装置，从而限定多个流体从所述入口在所述转子和所述定子之间径向通过的剪切力区。
在本发明的混合器设备中，入口最好位于剪切力区的径向向内处，最好位于或接近转子的转轴。希望入口邻近一混合装置，例如一轴向延伸突缘或“推进器”，设置在转子的一驱动轴上，这样在进入剪切力区之前气体和液体混合。
为了确保充分混合，最好设有一第二转子(而且如果需要可以设有另外的转子，例如5个转子)，由相同的驱动装置、最好是一旋转驱动轴驱动。当设有一第二转子时，希望混合器具有一第二混合腔，混合腔具有一与第一腔的出口相通的入口以及具有其本身的出口。还希望第二腔的入口在第二转子和其定子之间的剪切力区径向向内。
定子可以位于混合腔中或者一定子可以由一混合腔的壁提供。
转子：定子组合提供多个径向隔开的剪切力区，例如每个组合有2至25个、最好7至20个、尤其是9至15个剪切力区。这样，一个具有两个转子：定子组合的设备希望提供总共18至30个剪切力区。
在转子：定子组合中，互锁的边缘和槽最好由互锁的圆柱形延伸部设置在转子和定子底部上，流体传递装置由径向间隔、轴向延伸的槽(例如切口)设置在这些圆柱形延伸部中。
转子和定子可以由任何一种方便的材料或材料组合制成，但希望用金属或陶瓷制成，尤其是钢。此外，如果需要转子和定子表面可以有镀层或经过处理，以提供成品的最优产量或特征。转子和定子零件的尺寸取决于转子制造的材料、需要的囊泡尺寸上限、转速、转子直径以及混合物粘度，但通常对不锈钢零件、5000至10000rpm的转速以及水相混合物，可以使用直到25cm、例如7.5至15cm的转子直径，具有2至3mm径向深度的圆柱形延伸部，以及5至6mm轴向深度和0.3至2mm周向宽度的槽，至少隔开1.5mm，对任何给定的转子：定子组合，每个圆柱形延伸部最好共有10至50个槽，每个圆柱形延伸部上具有相同数量的槽。但是这些参数不是限定性的，而且本发明的混合器可以以其他的尺寸、材料和工作速度生产。
由于本发明的设备可以对气体、气体前兆、液体和薄膜形成材料混合物产生显著的加热效果，并且由于囊泡尺寸和稳定性受温度影响，因此特别希望对此设备提供温度控制装置，例如恒温控制加热或冷却装置如一围绕混合腔的冷却套，或者在定子或转子中或与其热联系的一冷却件，或者另外的位于转子驱动轴中或与其热联系的一冷却件或围绕转子驱动轴的机械密封件。这种冷却件可以例如采用围绕或嵌在要冷却的零件中的冷却剂线圈或设置在这种零件中或与其热联系的冷却流体管的形式，例如冷却流体管位于一驱动轴中，位于远离其相应的转子的一定子的侧面上，围绕一定子的周边等。混合物的温度可以在每个混合腔的出口处监测，或在转子的边缘监测，这样可以用于控制这种温度控制装置。通常，温度可以控制到±2℃的精度，最好±0.5℃，或者较好和优选这些决定的温度可以保持在45℃之下，具体是40℃之下，尤其是跟随第一或单独的定子并位于35℃之下，具体是在一多转子设备中跟随最终的转子位于30℃之下。由于定子设有冷却装置而且冷却转子驱动轴和/或密封件，因此可以保持混合物的温度跟随每个转子保持在35℃。
当设备用于制药时，希望能进行无菌操作以及能进行除菌而不使混合腔污染。因此尤其希望进入混合腔(或一个多转子设备的第一或多个最好是最后的混合腔)的驱动轴应该设有一双机械密封件，例如使用设置在静止和旋转的陶瓷表面之间的机械密封件。此外希望每个混合腔设有一排出口，以使流体从腔中排出。这样一排出口可以在某些情况下由腔出口提供，但通常独立于腔出口。
进入第一混合腔的气体入口最好足够大，以使杀菌剂可以通过，但通常小于液体入口。入口最好设有一多向阀，使入口起气体入口以及在其他情况下起杀菌剂入口的作用。“气体”入口则起气体和气体混合物(气态或液体即气体前兆形式)的气体入口以及液体入口的双重作用，并且由于阀的操纵对两种功能具有不同的直径。这样例如液体入口可以是3至8mm的直径而气体入口可以是0.2至2mm直径，例如当起一气体入口的作用时为0.5mm而当起一液体入口的作用时为3至8mm。
在一优选实施例中，气体和液体入口伸入第一混合腔中的一预混腔中，其壁由驱动轴的端部和混合腔的壁的一凹部限定，而且一环形开口围绕驱动轴的端部伸入混合腔的主要部分中。由于一混合器装置例如一突缘、偏心销、推进器等连在驱动轴的端部，在此预混腔中可以进行气体和液体的预混合。
导入气体入口的气体可以是在混合温度例如10至45℃下为气态的任何材料，但最好是可以容忍的气体或气体混合物如空气、氧气、氮气、氦气、二氧化碳、六氟化硫、小分子重量的碳氢化合物或一种氟化的小分子重量的碳氢化合物，或者是两种或多种上述的混合物。如果需要，气体或气体混合物可以是一种在导入在设备中经历的或跟随进入一活性体中的用法经历的温度中时为液态的材料。这种开始是非气态的但在混合时以及/或在管理时(例如在45℃时)产生气体的材料通常在此称为气体前兆。在气体或气体混合物在导入转子-定子时为液态(气体前兆)的情况下，最好此“液态气体”不与液体混合，其中薄膜形成材料通过液体入口。但通常，在WO 97/29783中讨论的气体和气体混合物最好是全氟化碳，例如是全氟丁烷或全氟戊烷。导入转子-定子混合器中的材料可以有选择地包含多于一种的气态或气体形成成分，例如在混合和周围温度下为液态但在生理温度下为气态，而且在混合和周围温度下为气态。这样可以产生一起泡的成分，它在跟随进入一活性体中的用法下产生囊泡尺寸的增大，例如在此做为参考的WO 98/17324中所述。液态的气体形成成分可以方便地是一种可乳化的低沸腾液体，例如在WO94/16379和WO 98/17324中所述例如全氟戊烷。
导入液体入口的薄膜形成材料最好是一种两亲材料，例如一种离子或非离子表面活化剂或更好是一种类脂物，例如一种磷类脂物。由于含气的囊泡的一种特别的用途是做为可注射的对比剂，薄膜形成材料最好在生理上是可容忍的。磷类脂物、特别是充填的磷类脂物以及其混合物、尤其是在WO 97/29783中公开的特别优选。
其中导入薄膜形成材料的液体可以是其中可以形成含气的囊泡的任何液体。最好它是无菌水相液体，如在WO 97/29783中所述。
进入本发明使用的混合设备中的气体、液体和薄膜形成材料的绝对和相对流速取决于做为混合设备的工作参数的特定材料的设备。但通常设备可以操作以产生具有中等颗粒尺寸的囊泡，体积在1至10μm的范围中，尤其是2至7μm，特别是2.5至5μm。
本发明的设备还可以用于加工乳浊剂，在此情况下不需要一单独的空气入口。这种设备形成本发明的另一方面。但本发明的乳浊剂产生设备最好包括以下至少一项：驱动轴上的双机械密封件；温度控制装置；以及多个定子。
引用的公开文件都在此做为参考文献。
下面参照附图进一步描述本发明，其中：
图1是一常规转子-定子混合器的一局部剖示图；
图2是本发明转子-定子混合器设备的一示意性轴向剖视图；而
图3是用于本发明混合器设备的一转子-定子组件的视图。
参见图1，其中示出了一定子1，具有一端部开口缸体的形状，在其侧面带有开口2。转子3设置在定子1中并具有带有轴向延伸的槽4的一端部开口的圆柱端。在使用中流体从转子3中流过，经过槽4并从孔2流出。
参见图2，在本发明的设备中气体和液体分别通过入口5和6导入预混腔7中，其壁由壳体8的一凹部、第一定子件9以及转子驱动轴11的顶部10限定。
转子驱动轴11的顶部10支承一突缘12(示出侧面)，突缘12在预混腔7中混合气体和液体。
壳体8提供一圆柱腔并具有一杯形部8以及一端盖13，转子驱动轴11通过杯形部8的底部进入并由一双机械密封件14密封。驱动轴11由位于外部的电机15转动并转动与第一定子18和第二定子19互锁配合的第一转子16和第二转子17。这些转子和定子都镀金并具有约110mm的外径。
预混腔7与第一混合腔20相通，第一混合腔20由壳体8、第一定子18和第二定子19的表面限定并具有相当于第二混合腔22的入口的一出口21。第二混合腔22由第二定子19和壳体8的表面限定。
在第一混合腔20中，材料从预混腔7径向向外通过第一定子18和第一转子16的圆柱形延伸部24、25之间的剪切力区23a、b、c等通过在第一转子和第一定子中由轴向槽26、27限定的流体通道。方便的是每个转子-定子组件限定约12至14个这样的剪切力区。在混合腔的周围，正在混合的材料则径向向内通过出口21从第一混合腔到达第二混合腔。
转子和定子的圆柱形延伸部在图2的下部未示出，同样第二转子和第二定子的圆柱形延伸部中的槽也未示出。
在第二混合腔22中，混合物在离开出口28之前径向向外通过第二转子和第二定子之间。
第一和第二混合腔20和22沿其下边界设有排出口29和30。这些排出口可以与例如在制药设备中常见的一蒸气团或排出物相连。此外围绕其周边第一和第二混合物设有环形温度控制装置，例如水冷却套31和32，温度由监测器33、34和控制装置35、36控制。
在混合器设备的一典型使用例中，驱动轴11以8000rpm的速度转动，或者其转速使得外剪切力区23具有一至少32m/s、例如46m/s的转子：定子相对速度。气体例如全氟丁烷以50至200mL/min的流速流过入口5。一包括氢化的磷酯酰丝氨酸(5mg/mL)和5.4％w/w的丙二醇和丙三醇(3∶10 w/w)的水相液体以50至200mL/min的速度通过入口6，最好相对于气体的体积比为0.5至2∶1。气体和液体在20±5℃下传导，控制第一水套31以保持在监测器33处的混合物温度为38℃，控制第二水套32以保持在监测器34处的混合物的温度为28℃，而在离开出口28的混合物中中等囊泡的体积尺寸约为3±1.5μm。
参见图3，其中示出一用于转子-定子混合设备的转子-定子排列。可以看出定子和转子的圆柱形延伸部(突缘)24、25和轴向槽26、27轴向延伸并包括多个轴向延伸的“齿”37，由相应的多个圆周方向均匀隔开的、轴向和径向延伸的开口38分隔开。在使用中，被混合的材料通过这些开口进入由相邻的圆柱形延伸部和轴向槽的圆柱形侧面限定的连续的剪切力应用区中。
参见图4，其中示出一单独的突缘24、25的视图。

Claims (28)

1.一种用于制备含气体的囊泡的方法，其特征在于，将一种气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物通过一区域，在其中混合物经受由以至少20m/s的速度彼此相对移动的表面施加的剪切力，其特征还在于，所述囊泡薄膜形成材料是一种两亲材料。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面以至少30m/s的速度彼此相对移动。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述表面以60m/s以下的速度彼此相对移动。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，将所述气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物经受由表面彼此相对移动而施加的剪切力。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少一个转子相对于至少一个定子而施加的剪切力。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少两个转子各自相对于一相应的定子移动而施加的剪切力。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过至少18个所述的区域。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过最多90个所述的区域。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述移动表面隔开100至500μm。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将所述气体或气体前体、液体以及囊泡薄膜形成材料的混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物经受由表面彼此相对移动而施加的剪切力。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少一个转子相对于至少一个定子而施加的剪切力。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少两个转子各自相对于一相应的定子移动而施加的剪切力。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过至少18个所述的区域。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过最多90个所述的区域。
15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述移动表面隔开100至500μm。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少一个转子相对于至少一个定子而施加的剪切力。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述混合物连续通过多个不同的区域，在其中混合物承受由至少两个转子各自相对于一相应的定子移动而施加的剪切力。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述移动表面隔开100至500μm。
19.一种如权利要求1所述的用于制备一治疗或诊断剂的方法。
20.一种如权利要求10所述的用于制备一超声成像剂的方法。
21.一种如权利要求4所述的用于制备一治疗或诊断剂的方法。
22.一种如权利要求21所述的用于制备一超声成像剂的方法。
23.一种如权利要求10所述的用于制备一治疗或诊断剂的方法。
24.一种如权利要求23所述的用于制备一超声成像剂的方法。
25.一种用于实施权利要求1所述的方法来制备含气体囊泡的转子-定子混合器设备，包括一具有气体和液体入口(5，6)和一混合物出口(28)的混合腔(7，20，22)，在所述腔中设有一镀金的转子(16)和其驱动轴(11)，所述混合器具有与所述转子面对的一定子(18)，所述定子和转子具有轴向延伸的互锁边缘(24，25)以及设有径向延伸的流体传递装置(26，27)的槽，从而限定多个流体从所述入口在所述转子和所述定子之间径向通过的剪切力区(23a，23b，23c)。
26.如权利要求25所述的设备，在所述腔中设有另一个转子(17)以及与其面对的另一个定子(19)，所述另一个转子和定子具有轴向延伸的互锁的边缘和槽。
27.如权利要求25和26中任一项所述的设备，还设有一温度控制器(33，34，35，36)和一冷却装置(31，32)。
28.如权利要求25和26中任一项所述的设备，设有位于定子或转子中或与其热连接的一冷却件，或者是，或另外还有，位于转子驱动轴或围绕转子驱动轴的机械密封件中或者与其热连结的一冷却件。
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