CN1107066C - 二氮杂－螺[3,5]壬烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下列通式的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和如说明书中所定义。本发明化合物是孤独蛋白FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂，所以可用于治疗与该受体有关的疾病。

Description

二氮杂-螺〔3，5〕壬烷衍生物
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐其中
Figure C9910837300041
R1为C6-12环烷基，其未被取代或被低级烷基或C(O)O低级烷基取代；二氢茚-1-基(indan-1-yl)或二氢茚-2-基，其未被取代或被低级烷基取代；苊-1-基；二环〔3.3.1〕壬-9-基；八氢-茚-2-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基(phenalen-1-yl)；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；十氢-甘菊环-2-基；二环〔6.2.0〕癸-9-基；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；四氢-萘-1-基；四氢-萘-2-基或2-氧代-1，2-二苯基-乙基；R2为＝O或氢，R3为氢、异氮杂茚基-1，3-二酮、低级烷氧基、低级烷基、氨基、苄氧基、-CH2OR5或-CH2N(R5)2；R4为氢或-CH2OR5；R5为氢或低级烷基；为环己基或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代。
式I化合物及其盐的特征在于具有有价值的治疗特性。惊奇地发现本发明化合物是孤独蛋白(orphanin)FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂。因此，它们可用于治疗精神病、神经病和生理疾病，特别是但不限于改善焦虑和紧张疾病的症状、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
在下列参考文献中描述了这些适应症：
-Nociceptin/孤独蛋白FQ和类似阿片样受体(opioidreceptor-like)的ORL1受体，《欧洲药理学杂志》，340：1-15，1997；
-孤独阿片样受体及其内源性配体nociceptin/孤独蛋白FQ，《药理科学进展》(Trends Pharmacol.Sci.)，18：293-300，1997；
-孤独蛋白FQ是一种功能性抗阿片样物质(anti-opioid)的肽，《神经科学》(Neuroscience)，75：333-337，1996；
-在对小鼠或大鼠进行脑室内(intracerebroventricular)或鞘内给药后，在急性热或机械试验中缺乏防感受伤害效果、痛觉过敏效果或异常性疼痛(allodynic)效果的孤独蛋白FQ/nociceptin，《欧洲疼痛杂志》(Eur.J.pain)，2：267-280，1998；
-孤独蛋白FQ起抗焦虑药的作用以减弱对紧张产生的行为反应，《美国国家科学院院报》，USA，94：14854-14858，1997；
-孤独蛋白FQ，一种孤独阿片样受体ORL1激动剂，刺激大鼠进食，神经报道(Neuroreport)，8：369-371，1996；
-在缺乏nociceptin受体的小鼠中助长长时程增强和记忆，《自然》，394：577-581，1998；
-人中枢神经系统和免疫细胞中nociceptin/孤独蛋白FQ受体转录的分布，《神经免疫学杂志》，81：184-192，1998；
-孤独蛋白FQ在脓毒症中的作用，《临床生物研究进展》(Prog.Clin.Biol.Res.)(1998)，397，315-325。
OFQ是一种十七肽，已经从大鼠脑中分离出来，并且是G-蛋白偶合受体(OFQ-R，发现在脑组织具有高的浓度)的天然配体。OFQ在体外和体内对OFQ-R显示激动活性。
Julius(《自然》，377，476，1995)讨论了OFQ的发现，注意到该肽与强啡肽A(一种阿片样受体的确定的内源性配体)享有最大的序列同源性。OFQ抑制培养液中的CHO(LC132+)细胞的腺苷酸环化酶，并且经脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。所得结果表明这种十七肽是LC132受体的内源性激动剂，并且似乎具有促感受伤害(pro-nociceptive)特性。已经描述脑室内注射给小鼠时，OFQ减慢运动活性并诱导痛觉过敏，已经推断OFQ可用作脑神经递质来调节感受伤害(nociceptive)和运动行为。
本发明的目的是式I化合物及其可药用加成盐、外消旋混合物及其相应的对映体、制备上述化合物的方法、含有它们的药物和药物的制备以及上述化合物在控制或预防疾病，特别是上文所述各种疾病中的应用或在制备相应药物中的应用。
本说明书中一般术语的下列定义的使用与该术语是单独使用还是组合使用无关，如低级烷基和低级烷氧基。
本文中，术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的烷基。
术语“环烷基”表示含有6-12个碳原子的饱和的碳环基团，优选环己基、环辛基、环壬基和环癸基。
术语“卤原子”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用酸加成盐”包括与药物领域公知的无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明优选的化合物是式I的那些化合物，其中R1为(C6-9)环烷基或十氢-萘-2-基，例如下列化合物：3，3-二-羟基甲基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；7-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮和(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮。
通过本领域已知的方法可制备本发明式I化合物及其可药用盐，例如，通过下文所述方法，该方法包括a)用式III化合物还原性胺化式II化合物
Figure C9910837300071
其中R1、R2、R3、R4和
Figure C9910837300072
定义同上，或b)使式IV的亚胺与式V羧酸衍生物稠合产生式I-1化合物其中R1、R3、R4和 定义同上并且X为卤素，或c)在金属存在下使式VI的4-苯基氨基-4-哌啶子基腈或4-环己基-氨基-4-哌啶子基腈与溴乙酸甲基酯稠合产生式I-2化合物
Figure C9910837300076
其中R1和
Figure C9910837300081
定义同上，或d)还原式I-1化合物
Figure C9910837300082
产生式I-3的氮杂环丁烷
Figure C9910837300083
其中R1、R3、R4和 定义同上，或e)氢化其中
Figure C9910837300085
为苯基的式I化合物获得其中
Figure C9910837300086
为环己基的式I化合物，如果需要，将外消旋混合物转化为对映体成分，由此获得光学纯化合物，和/或将所获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
根据方法a)，通过与脱水剂在分子筛(4埃)存在下，在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃(THF)中于回流温度下搅拌来用式III的胺还原性胺化式II的酮基化合物。另外一种方法是在酸性催化剂存在下除去水，例如共沸除去水或用在THF中的原钛酸四异丙基酯来脱水。
然后，将所得中间体烯胺或亚胺用还原剂，如金属氢化物或氢在氢化催化剂存在下，优选使用氰基硼氢化钠在质子溶剂中例如在THF和乙醇的混合物中于酸性pH下还原。
式II的相应酮基化合物的实例如下：
2-二氢茚酮、1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮、4-(1-甲基乙基)-环己酮、顺式-八氢-茚-2-酮、环戊酮(cyclopctanone)、环癸酮、十氢-甘菊环-2-酮、环壬酮、环十一烷酮、环庚酮、环十二烷酮、二环〔6.2.0〕癸-9-酮或1，3-二氢-2H-茚-2-酮。
根据方法b)，在碱如三乙胺存在下，式IV的亚胺与式V的烯酮稠合。反应在0℃下进行，然后在室温下搅拌大约24小时。
根据方法c)，式VI的4-苯基-或4-环己基-4-哌啶子基腈与溴乙酸甲基酯在金属如锌存在下稠合。该反应在惰性溶剂如THF中进行。将混合物加热大约1.5小时，分离各相并分离而产生式I-2化合物。
用还原剂，优选金属氢化物如氢化铝锂通过本领域已知的方法进行根据方法d)的将式I-1化合物还原为式I-3的氮杂环丁烷的反应。用在THF中的式I-1化合物处理三氯化铝和金属氢化物的混合物以产生式I-3化合物。
方法e)涉及其中 为苯基的式I化合物的氢化。在质子溶剂如甲醇中并在氢化催化剂存在下，例如在氧化铂存在下产生所需的环己基环。在1-50巴的氢压力下进行该反应。
通过常规方法，例如通过制备性HPLC，可将外消旋混合物转化为它们的对映体成分。
根据本身已知的并且任何本领域技术人员熟悉的方法在室温下来完成盐的形成。不仅可考虑无机酸的盐，也可以考虑有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是这类盐的例子。
用作原料的式II、III、IV、V和VI的化合物是已知的化合物或通过本身已知的方法来制备。
下列制备方案1描述式IV和V或II和III-1化合物环化(稠合)为式I-1化合物。在制备方案2中显示式VI化合物与溴乙酸甲基酯环化(稠合)成式I-2化合物。
                   制备方案1
Figure C9910837300101
其中R1、R3、R4和
Figure C9910837300102
定义同上并且X为卤素。
        制备方案2
如上所述，式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药效特性。发现本发明化合物是OFQ受体的激动剂和/或拮抗剂，并且在精神病、神经病和生理疾病，如焦虑、紧张疾病、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖的动物模型中是有效的。
根据下文所述方法试验化合物的药理活性：OFQ-R结合测定方法细胞培养
适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)在加有2％FBS的HL培养基中培养。该细胞用大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染，FEBS Lett.347，284-288，1994，使用脂质转染试剂(lipofectin)(LifeTechnologies，Bethesda，MD，USA)在表达载体pCEP4(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)中克隆。在潮霉素(1000U/ml，Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在下选择转染的细胞。通过结合〔3H〕-OFQ试验所有抗性细胞的OFQ-R表达(Amersham PLC，Buckinghamshire，英国)。大规模培养这些细胞(293s-OFQ-R)并制备膜。膜制备
通过离心收获293s-OFQ-R细胞，用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤三次，然后重新悬浮在缓冲液A(50mM Tris-HCL，pH7.8，5mM MgCL2，1mM EGTA)中并用组织匀化器分裂(30秒，4档，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，瑞士)。通过在4℃下以49000xg离心获得总膜部分。将该过程重复两次并将团块重新悬浮在缓冲液A中。等分试样在-70℃下储存并使用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce，Rockford，IL)按照制造商的推荐方法测定蛋白质的浓度。结合测定
在室温下，使用在最终测定体积为0.5ml且加有0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)的缓冲液A中的77μg膜蛋白进行〔3H〕-OFQ竞争研究1小时。50nM未标记的OFQ用于确定非特异性结合。通过滤过Whatman GF/C滤器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zurich，瑞士)终止测定，所述滤器预先使用0.3％聚乙烯亚胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和0.1％BSA(Sigma)处理1小时。滤器用1ml冰冷的50mM Tris-HCL pH7.5洗涤6次。加入40μl Microscint 40(Canberra Packard)后，在Packard Top-Count微滴定板闪烁计数器上记录留存的放射活性。使用至少6个浓度测定化合物的作用，并重复3次，每次测定两次。通过曲线拟合确定IC50值并通过Cheng和Prusoff，《生化药理学》，22，3099，1973所述的方法将这些值转化为Ki值。
由pKi表示的与OFQ-受体的亲和性在6.5到9.3的范围之内。
在实施例1-54中描述下列化合物的制备：
Figure C9910837300141
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如药物制剂的形式。该药物制剂可口服给药，如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂形式。然而，也可以通过直肠给药，如以栓剂形式，或肠胃外给药，如以注射液的形式。
式I化合物及其可药用酸加成盐可与药用惰性的无机或有机赋形剂一起制成片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这些赋形剂，例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的合适赋形剂如可以是植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
制备溶液和糖浆的合适赋形剂如可以是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂例如为水、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适赋形剂例如为天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。也可以含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽的范围内变化，当然将适于每一个体特定情况的要求。一般来说，对于所有描述的适应症，口服或肠胃外给药的剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。所以，70kg重的成年人日剂量在0.7-1400mg/天之间，优选为7-700mg/天，但需要时也可以超过上述上限。
下列实施例说明本发明而不限定本发明的范围。所有温度均为摄氏度。
                        实施例17-二氢茚-2-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
将2-二氢茚酮(2.3mmol)溶解在甲苯中，加入1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕-壬-2-酮(2.3mmol)和分子筛(4埃，2.5g)。将该混合物在搅拌下回流16小时，过滤并将滤液蒸发。将残余物溶解在THF/乙醇(25ml，9∶1)中，加入氰基硼氢化钠(2.3mmol)并将pH调至4。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入冰水(30ml)和碳酸钾溶液(50％，30ml)。将该混合物用二氯甲烷萃取2次，收集有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上色谱层析(乙酸乙酯/正己烷，1∶1)得到所需产物，将其在乙醇/乙酸乙酯中结晶得到其HCl盐，0.47g(55％)7-二氢茚-2-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)的无色固体，熔点＞250℃并且MS：m/e＝332.5(M+)。
                      实施例2(RS)-7-(4-甲基-二氢茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝347.4(M+H+)。
                       实施例3顺式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从4-(1-甲基乙基)-环己酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝341.3(M+H+)。
                      实施例4(RS)-7-(4-甲基-二氢茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷(1∶1)
将三氯化铝(3mmol)和氢化铝锂(3mmol)在乙醚(5ml)中的混合物加热1小时。然后将该溶液加到(RS)-7-(4-甲基-二氢茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(1mmol)的THF(20ml)混合物中。加热4小时。加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)，分离两相并将有机相用Na2SO4干燥和浓缩得到所需产物，将其在乙醇/乙酸乙酯中结晶，得到其HCl盐，80mg(20％)(RS)-7-(4-甲基-二氢茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)的无色固体，＞219℃(分解)并且MS：m/e＝333.3(M+H+)。
                     实施例5顺式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从顺式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点207℃并且MS：m/e＝327.4(M+H+)。
                      实施例6反式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从反式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点229℃并且MS：m/e＝327.4(M+H+)。
                      实施例7反式-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从4-(1-甲基乙基)环己酮和-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝341.3(M+H+)。
                      实施例8(RS)-7-苊-1-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法，从(RS)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈开始制备标题化合物，白色固体，熔点245℃(分解)并且MS：m/e＝369.3(M+H+)。
                       实施例9(RS)-7-苊-1-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从(RS)-7-苊-1-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点184℃(分解)并且MS：m/e＝355.3(M+H+)。
                      实施例107-二环〔3.3.1〕壬-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从1-二环〔3.3.1〕壬-9-基-4-苯基氨基-哌啶-4-腈开始制备标题化合物，白色固体，熔点292℃并且MS：m/e-339.3(M+H+)。
                      实施例117-二环〔3.3.1〕壬-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从7-二环〔3.3.1〕壬-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点1 78℃并且MS：m/e＝325.4(M+H+)。
                      实施例12(RS)-7-(八氢-茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从顺式-八氢-茚-2-酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点312℃(分解)并且MS：m/e＝339.3(M+H+)。
                       实施例13(RS)-7-(八氢-茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从(RS)-7-(八氢-茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点184℃(分解)并且MS：m/e＝325.4(M+H+)。
                   实施例147-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环辛酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点294℃(分解)并且MS：m/e＝327.3(M+H+)。
                  实施例157-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从7-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点186℃(分解)并且MS：m/e＝313.3(M+H+)。
                 实施例16(RS)-7-(2，3-二氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法，从(RS)-7-(2，3-二氢-1H-非那烯-1-基)-哌啶-4-腈开始制备标题化合物，淡棕色固体，熔点203℃(分解)并且MS：m/e＝383.2(M+H+)。
                 实施例177-环癸基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环癸酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点260℃(分解)并且MS：m/e＝355.4(M+H+)。
                 实施例18(1RS，3aRS)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法，从(1RS，3aRS)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-哌啶-4-腈开始制备标题化合物，白色固体，熔点232℃(分解)并且MS：m/e＝387.3(M+H+)。
                    实施例19(1RS，3aSR)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法，从(1RS，3aSR)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-哌啶-4-腈开始制备标题化合物，白色固体，熔点1 62℃并且MS：m/e＝387.3(M+H+)。
                     实施例207-(十氢-甘菊环-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构体混合物)
按照实施例1的一般方法，从十氢-甘菊环-2-酮和1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点334℃(分解)并且MS：m/e＝353.4(M+H+)。
                    实施例217-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环壬酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点249℃(分解)并且MS：m/e＝341.3(M+H+)。
                   实施例227-(十氢-甘菊环-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)(非对映异构体混合物)
按照实施例4的一般方法，从7-(十氢-甘菊环-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(非对映异构体混合物)开始制备标题化合物，白色固体，熔点212℃(分解)并且MS：m/e＝369.3(M+H+)。
                   实施例237-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶2.25)
按照实施例4的一般方法将7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点138℃(分解)并且MS：m/e＝327.4(M+H+)。
                     实施例247-环癸基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶3.1)
按照实施例4的一般方法将7-环癸基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点141℃(分解)并且MS：m/e＝341.3(M+H+)。
                     实施例257-环十一烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环十一烷酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点279℃并且MS：m/e＝369.4(M+H+)。
                     实施例267-环十一烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；富马酸盐(1∶0.78)
按照实施例4的一般方法将7-环十一烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点1 74℃(分解)并且MS：m/e＝355.4(M+H+)。
                      实施例27(1RS，3aSR)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法将(1RS，3aSR)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点136℃并且MS：m/e＝373.4(M+H+)。
                      实施例28(1RS，3aRS)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶1)
 按照实施例4的一般方法将(1RS，3aRS)-7-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点175℃并且MS：m/e＝373.4(M+H+)。
                      实施例297-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环庚酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点289℃(分解)并且MS：m/e＝313.2(M+H+)。
                     实施例307-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法将7-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点190℃(分解)并且MS：m/e＝299.4(M+H+)。
                     实施例317-环十二烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从环十二烷酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，白色固体，熔点279℃(分解)并且MS：m/e＝383.3(M+H+)。
                    实施例32(RS)-7-苊-1-基-1-对甲苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法使(RS)-4-(对甲苯基氨基)-1-(苊-1-基)-哌啶-4-  腈反应并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点209℃并且MS：m/e＝383.3(M+H+)。
                    实施例337-环十二烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法将7-环十二烷基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点179℃并且MS：m/e＝369.4(M+H+)。
                   实施例34(1RS，8RS，9SR)-7-二环〔6.2.0〕癸-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1.5)
按照实施例1的一般方法使(1RS，8RS)-二环〔6.2.0〕癸-9-酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮反应并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点203℃并且MS：m/e＝353.4(M+H+)。
                         实施例35(1RS，8RS，9RS)-7-二环〔6.2.0〕癸-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1.3)
按照实施例1的一般方法使(1RS，8RS)-二环〔6.2.0〕癸-9-酮和1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮反应并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，淡棕色固体，熔点158℃并且MS：m/e＝353.4(M+H+)。
                         实施例36(1RS，8RS，9RS)-7-二环〔6.2.0〕癸-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷富马酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法将(1RS，8RS，9RS)-7-二环〔6.2.0〕癸-9-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮还原并且用富马酸的乙醚溶液处理该碱得到标题化合物，白色固体，熔点144℃并且MS：m/e＝339.4(M+H+)。
                        实施例37(3RS)-2-〔7-(顺式-4-异丙基-环己基)-2-氧代-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-3-基〕异氮杂茚-1，3-二酮富马酸盐(1∶1)
将顺式-〔1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基〕苯基胺(1.00g，3.35mmol)和三乙胺(678mg，6.70mmol)溶解在50ml乙醚中并在0℃下加入1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-乙酰氯(1.5g，6.7mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将氯化三乙铵过滤掉，将滤液用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺40∶10∶1)，得到551mg(34％)所需产物，将其从乙醚中沉淀，得到其富马酸盐，熔点208℃，MS：m/e＝486.3(M+H+)。
                   实施例38(3RS)-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-3-甲氧基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
按照实施例37的一般方法，从顺式-〔1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基〕苯基-胺和甲氧基乙酰氯开始制备标题化合物，熔点148℃并且MS：m/e＝371.3(M+H+)。
                   实施例39(3RS)-3-苄氧基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
按照实施例37的一般方法，从顺式-〔1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基〕苯基-胺和苄氧基乙酰氯开始制备标题化合物，熔点138℃并且MS：m/e＝447.3(M+H+)。
                  实施例40(RS)-3，3-二羟甲基-7-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮和3，3-二-羟甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝407.4(M+H+)。
                 实施例413，3-二羟甲基-7-二氢化茚-2-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从1，3-二氢-2H-茚-2-酮和3，3-二-羟甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝393.3(M+H+)。
                 实施例42(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例aa的一般方法，从(2RS，4aSR，8aRS)-1-(十氢-萘-2-基)-4-苯基氨基-哌啶-4-腈(分别按照实施例ac和ad的一般方法，由(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基胺制得)开始制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝353.3(M+H+).
                      实施例43(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷盐酸盐(1∶1)
按照实施例4的一般方法，从(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点195-196℃并且MS：m/e＝339.4(M+H+)。
                     实施例44(3-羟甲基-7-二氢化茚-2-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-3-基)甲醇盐酸盐(1∶1)
在室温下，将溶解在乙醚(6ml)和四氢呋喃(8ml)中的、实施例41得到的3，3-二-羟甲基-7-二氢化茚-2-基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(110mg，0.28mmol)加到氢化铝锂(55mg)和三氯化铝(190mg)在乙醚(20ml)的混合物中。在搅拌下，将该混合物煮沸1小时，冷却并用水(7ml)结束反应。用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发掉，得到55mg(52％)标题化合物，将其从乙酸乙酯中结晶得到其HCl盐，熔点＞140℃(分解)，MS：m/e＝379.4(M+H+)。
                      实施例453，3-二羟甲基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从4-异丙基-环己酮和3，3-二羟甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物并通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇6％色谱层析从反式立体异构体中分离，熔点＞245℃(分解)并且MS：m/e＝401.5(M+H+)。
                       实施例46(RS)-7-(2-氧代-1，2-二苯基-乙基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮
在搅拌下，将2-氯-1，2-二苯基-乙酮(ethanone)(0.23g，1mmol)，1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(0.2g，0.9mmol)和碳酸氢钠(0.23g)在2-丁酮中的悬浮液煮沸4小时。将该混合物冷却，将溶剂真空除掉并将残余物通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)色谱层析进行纯化，得到0.33g(87％)标题化合物，MS：m/e＝411.3(M+H+)。
                     实施例47〔3-羟甲基-7-(顺式和反式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-3-基〕-甲醇盐酸盐(1∶1)
按照实施例44的一般方法，从3，3-二羟甲基-7-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞1 26℃(分解)并且MS：m/e＝387.3(M+H+)。
                   实施例48(RS)-〔3-羟甲基-7-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-3-基〕-甲醇盐酸盐(1∶1)
按照实施例44的一般方法，从3，3-二羟甲基-7-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞154℃(分解)并且MS：m/e＝393.3(M+H+)。
                   实施例49(RS)-和(SR)-3-羟甲基-7-〔(RS)-4-甲基-二氢化茚-2-基〕-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从4-甲基-二氢化茚-2-酮和3-羟甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始制备标题化合物，熔点＞250℃(分解)并且MS：m/e＝377.3(M+H+)。
                   实施例50(RS)-3-羟甲基-7-〔反式-4-异丙基-环己基〕-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
按照实施例1的一般方法，从4-异丙基环己酮和3-羟甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮开始并通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇2％进行色谱层析从顺式立体异构体分离来制备标题化合物，熔点218-222℃并且MS：m/e＝371.3(M+H+)。
                    实施例51(RS)-7-苊-1-基-1-(3-氟苯基)-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
根据实施例1的一般方法使(RS)-4-(3-氟-苯基氨基)-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈反应并用乙醚中的富马酸处理该碱产生标题化合物，白色固体，熔点230℃并且MS：m/e＝387.3(M+H+)。
                     实施例52(RS)-7-苊-1-基-1-(4-氯苯基)-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶0.75)
根据实施例1的一般方法使(RS)-4-(4-氯-苯基氨基)-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈反应并用乙醚中的富马酸处理该碱产生标题化合物，淡棕色固体，熔点1 96℃并且MS：m/e＝403.3(M+H+)。
                     实施例53(RS)-7-苊-1-基-1-(3-氯苯基)-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
根据实施例1的一般方法使(RS)-4-(3-氯-苯基氨基)-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈反应并用乙醚中的富马酸处理该碱产生标题化合物，白色固体，熔点214℃并且MS：m/e＝403.4(M+H+)。
                       实施例54(RS)-7-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮富马酸盐(1∶1)
根据实施例1的一般方法使(RS)-4-(4-氟-苯基氨基)-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈反应并用乙醚中的富马酸处理该碱产生标题化合物，白色固体，熔点210℃并且MS：m/e＝387.2(M+H+)。
                     中间体的合成
                       实施例aa7-苯甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
将溴乙酸甲基酯(136mmol)滴加到4-(苯基氨基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶腈(34mmol)和锌(170mmol)的回流悬浮液中。加完之后，将混合物加热1.5小时，冷却并加入碳酸钾溶液(50％，45ml)。经Celite过滤两相混合物，分离各相并用THF萃取水相。收集有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶过滤(二氯甲烷/甲醇，98∶2)产生所需产物(9.1g，87％)，用乙酸乙酯/乙醇结晶其盐酸盐。分离出7-苯甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)，为无色固体，熔点＞250℃并且MS：m/e＝307.2(M+H+)。
                   实施例ab1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
将7-苯甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(17mmol)溶于甲醇(300ml)中。加入披铂碳(10％，0.3g)并在室温和常压下氢化该混合物。过滤并蒸发产生所需产物，用乙酸乙酯/乙醇结晶其盐酸盐。获得3.5g(81％)的1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)，为无色固体，熔点＞250℃并且MS：m/e＝216(M+)。
                    实施例ac1-二环〔3.3.1〕壬-9-基-哌啶-4-酮
将1-二环〔3.3.1〕壬-9-基胺(2.26g，16.2mmol)溶于乙醇(40ml)中.加入溶于水(15ml)的碳酸钾(224mg，1.62mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓碘化物(6g，22.4mmol)，并将混合物回流75分钟。加入水(100ml)，真空除去乙醇并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取残余物。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。在硅胶上柱色谱层析(甲苯/乙酸乙酯4∶1)产生所需产物(2.99g，83％)，为淡黄色油状物，MS：m/e＝221(M+)。
实施例ad1-二环〔3.3.1〕壬-9-基-4-苯基氨基-哌啶-4-腈
将1-二环〔3.3.1〕壬-9-基-哌啶-4-酮(2.99g，13.5mmol)溶于乙酸(15ml)中.加入0℃的苯胺(1.36ml，14.9mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(1.44ml，13.5mmol)并将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物倾入冷氨水溶液(水/28％氨，30ml/50ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相、干燥(硫酸镁)并浓缩。在硅胶上柱色谱层析(甲苯/乙酸乙酯4∶1)产生所需产物(3.18g，73％)，为淡黄色固体，熔点168℃，MS：m/e＝324.4(M+H+)。
实施例ae顺式-〔1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基〕苯基-胺
将顺式-〔1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮(5.0g，23.4mmol)、吡啶(3.3g，35.3mmol)和分子筛(20g，4埃)在100ml戊烷中室温搅拌6天。滤出分子筛并蒸发溶剂。不用进一步纯化就将粗产品用于下一步中。
实施例af7-苯甲基-3，3-二-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
将7-苯甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮(0.7mmol)的THF(4ml)溶液加到-75℃温度下的二异丙基氨化锂(2mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(2mmol)的THF(5ml)溶液中。在-78℃温度下将混合物搅拌1小时、将气态甲醛鼓入该混合物5分钟并再继续搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)使反应停止并用二氯甲烷萃取。收集有机相、用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇50∶1)产生所需产物，用乙醇/乙酸乙酯结晶其盐酸盐。获得65mg(25％)7-苯甲基-3，3-二-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)，为无色固体，熔点＞250℃并且MS：m/e＝367.2(M++H)。
实施例ag(RS)-7-苯甲基-3-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
以实施例af的副产物制备标题化合物，熔点＞117℃(分解)并且MS：m/e＝337.2(M+H+)，60mg(25％)(RS)-7-苯甲基-3-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)，为无色固体，熔点＞117℃(分解)并且MS：m/e＝337.2(M+H+)。
实施例ah3，3-二-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例ab的一般方法由7-苯甲基-3，3-二-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮制备标题化合物，熔点＞250℃并且MS：m/e＝277.2(M+H+)。
实施例ai(RS)-3-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮
根据实施例ah的一般方法由(RS)-7-苯甲基-3-羟基甲基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮制备标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝247.3(M+H+)。
                      实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
                                               mg/片活性物质                                           5乳糖                                               45玉米淀粉                                           15微晶纤维素                                         34硬脂酸镁                                           1
                                        片重   100
                           实施例B
制备下列组分的胶囊：
                                                mg/胶囊活性物质                                            10乳糖                                                155玉米淀粉                                           30滑石粉                                              5
                                胶囊填充重量  200
首先在混合器中将活性物质、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。混合物再返回混合器中，向其中加入滑石粉并彻底混合。通过机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
                        实施例C
制备下列组成的栓剂：
                                               mg/栓剂活性物质                                            15栓剂基质                                           1285
                                         总量  1300
在玻璃或钢制容器中将栓剂基质熔化，彻底混合并冷却到45℃。随即向其中加入细粉活性物质并搅拌直到完全分散。将混合物倾入合适大小的栓剂模具中、放置冷却，然后从模具中取出栓剂并分别在蜡纸或金属箔中包装。

Claims (6)

1.通式I的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐其中R1为C6-12环烷基，其未被取代或被直链或支链C1-6烷基或C(O)O-直链或支链C1-6烷基取代；二氢茚-1-基或二氢茚-2-基，其未被取代或被直链或支链C1-6烷基取代；苊-1-基；二环[3.3.1]壬-9-基；八氢-茚-2-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；十氢-甘菊环-2-基；二环[6.2.0]癸-9-基；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；四氢-萘-1-基；四氢-萘-2-基或2-氧代-1，2-二苯基-乙基；R2为＝O或氢，R3为氢、异氮杂茚基-1，3-二酮、直链或支链C1-6烷氧基、苄氧基或-CH2OR5；R4为氢或-CH2OR5；R5为氢；
Figure C9910837300022
为环己基或苯基，其未被取代或被直链或支链C1-6烷基、卤素或直链或支链C1-6烷氧基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C6-9环烷基或十氢-萘-2-基。
3.权利要求2的化合物，为3，3-二-羟基甲基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷；7-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮；7-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮和(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-酮。
4.一种药物，含有一种或多种权利要求1-3任一项的化合物和可药用赋形剂。
5.一种制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括用式III化合物还原性胺化式II化合物
Figure C9910837300031
其中R1、R2、R3、R4和
Figure C9910837300033
定义同权利要求1，并且，如果需要，将外消旋混合物转化为它的对映体成分，由此获得光学纯化合物，和/或将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
6.权利要求1-3任一项的化合物在制备可用于治疗与孤独蛋白FQ(OFQ)受体相关的疾病的药物中的应用，这些疾病包括精神病、神经病和生理疾病。
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