CN1121261C - 小珠处理卡盘的ac波形偏置 - Google Patents

Abstract

小珠输送器卡盘的AC波形偏置及其专用于低电阻衬底和小珠的累积电荷检测电路，如果采用传统的DC准静态偏置电压，卡盘的小珠吸附电压就会经历急剧的RC衰减并且使小珠输送器卡盘停止工作。本发明提供了一种选择AC波形的方法，包括在小珠接触面的小珠收集区中使小珠吸附电压的时间平均值达到最大。

Description

小珠处理卡盘的AC波形偏置

本发明涉及到用一种空间分解方法电动拾取和分配颗粒的装置。本发明具体描述了新的操作技术和用于小珠输送器卡盘的小珠吸引电极偏置技术。本发明可以对小珠吸引电极施加动态电场，例如是用周期性脉冲或其他AC波形分量所获得的动态电场代替原先在小珠处理卡盘中用来吸引颗粒的准静态电场。这些动态电位不仅可以用来吸引和保持颗粒，还可以通过测量累积的电荷来检测淀积的颗粒。

静电小珠输送器卡盘可以用来拾取，处理，输送和排放或放置颗粒或物体，用于制药，诊断或化学合成，或者是执行化验或化学分析。

小珠输送器卡盘象夹子一样保持住物体。小珠输送器卡盘对处理颗粒提供了优越的性能，例如是化学分析中直径为100-300微米的小珠，可用于合成化学工业中的固相合成，或者是使用PCR(聚合酶链式反应)或其他粉末材料的化验，例如可以用来在一个衬底上淀积药物。

例如，小珠输送器卡盘可以在一个阵列上淀积颗粒，这种方式比使用效率低并且费时的微吸管更快并且更可靠。小珠输送器卡盘的另一种用途是药物成分合成，特别是可以用于人或动物的合成药物成分的定量包装。

含有一或多种有效成分的颗粒可以淀积在公知的载体或衬底上制成药物剂量形式。这种颗粒可以是粉末形式的，例如[1]一种粉末，例如是用喷气研磨工艺制成的干燥微粒形式；[2]微球体；[3]极小的构造，包括fullerenes，螯合物，或是(纳米管)nanotubes；或者是[4]由脂质或细胞膜构成的脂质体和含脂肪的小滴。

使用小珠输送器卡盘为按公式定制的药物成分提供了一种定制和准确的方法。在合并相邻的载有有效成分衬底构成多次剂量包装时可以使用这种输送器，其中的剂量从一个独立单位到下一个单位可以增减，例如是荷尔蒙类(计划生育)药物或抗生素药物。使用静电小珠输送器卡盘便于通过分配到每个制药载体上的颗粒数量和/或种类来控制或是确定剂量，或是采用电，光或机械的药物检测方式。使用小珠输送器卡盘在制药成分中添加有效成分可以具有高度的可重复性，在有效成分不相容的情况下也是有益的，例如是有效成分难溶于载体，或者是配方或载体对有效成分的生物药效率或稳定性有不利影响。

尽管本文着重描述了用来施加保持和/或释放颗粒的电场的静电小珠输送器卡盘，本发明的技术也可以用于采用其他手段的卡盘，例如是使用压缩空气或真空，或者是电/化学切换的吸附作用，用来控制颗粒和/或衬底。然而，静电或准静电保持机构对精密的颗粒结构来说要比传统的机械技术好得多，特别是在控制生物学有效成分时，在这种场合必须尽量减少或是消除变形，污染，或是氧化损害。

本发明可以使用声学刺激或是声学分配器，用一个扬声器或压电装置来提供声学能量，可以大大有利于颗粒控制，有利在静电处理之前特别是处理过程中推进颗粒和/或摩擦充电。按照以下描述的现有技术，对颗粒摩擦充电对颗粒造成的损伤比电晕或等离子体充电要小，后者往往需要施加5KV左右的高电压。在这种声学颗粒分配器中使用的声波振动膜或是筛本身就可以用来对颗粒摩擦充电，不需要在颗粒进入声学分配器之前对颗粒充电。使用声学分配器能够鉴别颗粒的极性，错误带电的颗粒不能被小珠输送器卡盘保持。也可以用其他方式来充电和分配颗粒，例如和本文同时在1998年6月10日提交的美国专利申请US09/095,246中所述。这一同时提交的申请描述了颗粒输送系统，在颗粒输送管中使用螺丝钻，喷射磨或是液化床，气动(文氏管)和感应充电。

许多小珠输送器卡盘能够精确到每个小珠输送器卡盘或者是小珠输送器卡盘的每一个井，象素或是独立的空间元件仅仅吸引，输送和排放一个颗粒。在许多情况下，可以将每个象素视为一个能够选择和独立控制的微小的小珠输送器卡盘，如平面卡盘具有独立的x和y地址坐标。这其中包括可独立寻址的象素，用于多种不同类型的颗粒。

用这种小珠输送器卡盘(或是小珠处理卡盘)处理的颗粒便于释放并且可以控制，错误带电的颗粒(具有与所需极性相反的电荷的物体或颗粒)不会占据小珠输送器卡盘上的小珠保持或收集区。它们对大范围内的颗粒直径都适用，包括一般直径为100微米以上的颗粒，直径更小的颗粒，还包括具有高电荷/质量比的多孔或空心的颗粒。它们还具有耐久性和可重复利用性，并且便于使用，包括具有选择或完全透明的元件，以便于移动并且将卡盘对准需要的目标或载体。

往往不是单纯淀积颗粒，小珠输送器卡盘还用来在一个衬底上吸附和放置粉末，例如是包含有效成分的粉末，这是一种用于药物剂量形式的食用衬底。

用来吸附颗粒的电极可以直接暴露于空气，或者是用一种介质覆盖以免离子击穿(火花)空气，并且利用介质的性质提高保持颗粒的电容。为了控制可以吸附的带电颗粒的数量，可以采用一种间接方法，吸附电极不是用来直接吸附颗粒-而是如下文所述用于和一个垫片或浮动电极电容耦合。然后由这一浮动电极响应小珠电极产生的电场而产生映象电荷，并且能自我限制它的动作，使其在自身产生的电压消除之前仅仅能够吸引定量的电荷。这种间接充电方法可能更平稳，更精确，并且比电晕放电的充电方法实施起来更便宜，特别适用于高分辨率用途。本发明可以用于任意数量的小珠输送器卡盘结构，但是为了便于说明在图中仅仅表示了用一或多个浮动电极间接吸附颗粒的卡盘。1998年6月10日提交的未决美国专利申请号US09/095,246中描述了其它有用的电极结构。用于精确剂量控制的其它技术包括使用检测电极来检测淀积的颗粒。检测电极可以和专用的小珠输送器卡盘是相同的，并且专门监视积累的颗粒电荷。

然而，在某些条件下，直接用静态或是准静态直流(DC)电压施加到吸附电极上用来拾取和排放颗粒的小珠输送器卡盘的设计和操作技术在颗粒吸附和电荷控制上面临着严重的问题。

一个问题是电阻性衬底的电导率不能满足为了将颗粒或粉末吸附在衬底上所需要保持的电荷。早先设计的卡盘是采用准静态DC偏置状态，对小珠吸附电极选择施加DC电压来拾取颗粒。而在排放颗粒时就将极性颠倒。使用准静态颗粒吸附电压的这些卡盘适用于具有高电阻的颗粒例如(粉末)和衬底，例如是具有10^¹⁵Ω-cm量级体电阻率ρ的绝缘体或聚合物薄膜。

遗憾地是，对颗粒吸附电极施加准静态DC电压的许多小珠输送器卡盘不能有效地应用于低电阻率的颗粒或衬底。由于低电阻率颗粒或衬底的电导率比较高，在使用高电导率衬底或颗粒成分时，在颗粒或衬底内部用DC或准静态产生的电荷会急剧衰减。电荷的这种急剧衰减或泄漏是由于颗粒或衬底内部的电荷的内部运动和杂散泄漏造成的，还有环境湿度的作用。这样就会使小珠输送器卡盘无法吸附和保持高电导率的颗粒或衬底。例如，在使用中，采用电容耦合到浮动电极的小珠输送器卡盘仅仅具有有限的电荷感应和吸附能力。对于低电阻率的小珠或衬底，在靠近浮动垫片的区域例如是一个衬底上的感应电荷收集电压会在几毫秒内急剧衰减到零-而这一时间对于使颗粒加速，输送并且保持在指定的小珠收集区往往是不够的。

具体地说，本发明就是为了解决电阻率ρ不足的衬底所面临的问题，例如是具有10^¹⁰或10^¹¹Ω-cm量级体电阻率的衬底。如下文所述，许多小珠输送器卡盘中的电路元件具有RC电路(具有明显的电阻和电容性元件的电路)的电气性能，并且可以用一个指数函数来表示在一个颗粒或衬底上从初始量吸附电荷Q₀剩下的用于吸附颗粒的电荷Q的时间函数

        Q＝Q₀e^(-Kt)                   (1)

其中的特性时间常数K等于总电阻R乘以总电容C：

        K＝RC                           (2)

这一时间常数K被称为“RC”时间常数，如果用SI单位来表示R和C，它的单位就是秒。电阻R是根据具体使用材料的截面面积A和长度l通过电阻率推导出来的：

        R＝(ρl)/A                      (3)

其中的ρ是体电阻率或者等效物，用欧姆-米的标准SI单位来表示。按照现有技术的小珠输送器卡盘和操作技术，为了使时间常数在秒级以上的量级，电阻率ρ的量级应该大于1.1×10^¹¹Ω-cm所述时间常数也就是主要颗粒吸附和淀积必须完成的时间(具体参见下文)。这一问题对于一些食用衬底来说特别严重，例如有polyvinylacetate或hydfoxypropylmethylcellulose，它们具有的体电阻率或等效的表面电阻率ρ远远低于10^¹¹Ω-cm，由此所得的时间常数处在十毫秒量级，这一时间对于加速，输送，吸附和保持小珠往往是不够的。

时间常数小的结果是因为内部电荷运动和泄漏，在小珠输送器卡盘操作过程中吸附在预计的小珠收集区和/或衬底上的颗粒会比预计的要少或是没有。在合成器分析过程中，如果为了有效控制颗粒的需要使用准静态吸附电压，则不能在每个小珠收集区或衬底上携带精确剂量的成分，而是在预计的位置仅仅吸附和保持极少量的甚至没有颗粒。

为了避免卡盘的这一缺陷，可以大大增加施加的(吸附)电压，主要就会使吸附电场过强，造成颗粒被吸附在小珠输送器卡盘上的错误位置，或者是致使吸附到小珠输送器卡盘或衬底上的颗粒错误地带电。这种问题还会造成难以或不能执行累积电荷检测，这是为了计量小珠输送器卡盘上已经吸附和保持了多少有效成分。

重要的问题是许多静电小珠输送器卡盘都是利用静电映象力来操纵带电颗粒。当带电颗粒接近金属或导电表面时，例如是颗粒分配器或容器内部的小珠吸附电极，在导电表面上就会累积相反极性的映象电荷。当导电表面上的移动电荷载体受到颗粒电荷的吸引或排斥时，就会发生这种现象。电荷在导电表面中随着附近的带电颗粒的这种运动会产生强烈的映象电荷感应的保持力或者说是静电映象力。这一静电映象力容易使颗粒被紧紧吸附然后牢固地接触导电表面。值得注意的是，静止地紧密接触一个导电表面的不导电颗粒能够好几天保持它们的电荷。当一个颗粒非常靠近(例如接触)任何导体时产生的静电映象力往往比为了使颗粒朝着小珠输送器卡盘加速而施加的电场产生的力更大，可以达到重力作用的数百倍。

需要输送或操纵的颗粒往往是通过相互摩擦和碰撞来摩擦充电的，例如是和表面摩擦或碰撞，通过电荷感应或电荷迁移而带电。在摩擦充电过程中发生的特殊的电荷迁移机制决定了应该在所使用的摩擦充电筛上施加的电压。

另外，在分配器或容器内部受到相互阻碍的颗粒运动和相互作用或是碰撞容易使它们不规则地运动，这样会在颗粒朝着预想的小珠输送器卡盘加速的过程中影响颗粒输送特性。

如下文所述，准静态偏置技术的另一个问题是颗粒淀积检测，这里采用的是累积电荷检测方法。为了朝着检测电极吸引带电颗粒而施加的电压的静态特性会引入各种噪声-例如散粒噪声，Johnson(1/f)噪声，热噪声，Galvanic噪声和放大器噪声，这样就会破坏累积电荷检测信息，不能有效和精确地监视颗粒收集或粉末淀积。

以下文献描述了使用小珠输送器卡盘和声学颗粒分配器的方法：1998年2月3日授予Pletcher等人的美国专利US5,714,007“Apparatus for electrostatically depositing a medicamentpowder upon predefined regions of a substracte”；Pletcher等人于1996年6月6日递交的美国专利中请号US08/659,501“Methodand Apparatus for Electrostatically Depositing a MedicamentPowder Upon Predefined Regions of a Substrate”；Pletcher等人于1996年10月18日递交的美国专利US申请号08/733,525“Method and Apparatus for electrostatically depositing amedicament powder upon predefined regions of a substrate”；1997年9月23日授权的Pletcher等人的美国专利US5,669,973“Apparatus for electrostatically depositing and retainingmaterials upon a substrate”；1999年2月16日授权的Datta等人的美国专利US5,871,010“Inhaler apparatus with modifiedsurfaces for enhanced release of dry powders”；1998年5月19日授权的Sun等人的美国专利US5,753,302“AcousticDispenser”；1998年12月8日授权的Sun等人的美国专利US5,846,595“Electrostatic Chucks”；1999年1月12日授权的Sun等人的美国专利US5,858,099“Electrostatic Chucks”；1998年8月4日授权的Sun的美国专利US5,788,814“Chucks and Methodfor Positioning Mulitple 0bjects on a Substrate”；Loewy等人于1997年10月23日提交的美国专利申请US08/956,348“Deposited Reagents for Chemical Processes”，Loewy等人于1997年10月23日提交的美国专利申请US08/956,737“SolidSupport With Attached Molecules”；Sun于1998年2月19日提交的美国专利申请US09/026,303“Bead Transporter Chucks UsingRepulsive Field Guidance”；Sun的美国专利申请US09/047,631“Bead manipulating Chucks with Bead Size Selector”；Sun于1998年5月22日提交的美国专利申请US09/083,487“FocusedAcoustic Bead Charger/Dispenser for Bead manipulatingChucks”。其他指导信息可以参见Poliniak等人于1998年6月10日提交的美国专利申请US09/095,246“Dry Powder DepositionApparatus”；Sun等人于1998年6月10日提交的美国专利申请US09/095,321“Apparatus for Clamping a Planar Substrate”；以及1998年6月10日提交的美国专利申请US“Pharmaceutical Product and Method of Making”。

因而希望降低食用衬底的电阻率或是电荷保持要求，允许使用原来不能使用的颗粒或衬底使颗粒加速并且吸附在预计的小珠收集区或衬底上。最好是还能同时结合着静电映象力在预定的方向和位置上淀积颗粒。

另外还希望有一种用于剂量监视或是颗粒淀积监视的装置。它应该能够精确地检测累积的电荷，知道在单个衬底或小珠收集区上累积了多少电荷。具体地说，就是希望能够在小珠输送器卡盘工作的同时用一种有效的方法执行累积电荷检测，克服准静态偏置技术带来的各种噪声源的有害影响。

映象电荷，电极性，颗粒质量以及输送对于吸附和操纵颗粒都是有关的。

本发明解决这些问题的办法是采用AC波形偏置将颗粒吸附在一个小珠输送器卡盘的小珠接触面上。使用脉冲或其它动态而非静态的小珠电极偏置波形将小珠引向小珠接触面上的小珠收集区，波形中包括AC和DC分量，并且不一定是周期性的。

在一个实施例中，使用AC波形偏置将颗粒吸附和保持在一个小珠接触面上的小珠收集区并且从小珠收集区排放颗粒的一种小珠输送器卡盘包括：一个小珠电极，用于为小珠收集区选择产生一个颗粒吸附电场，小珠电极的形状和结构是这样的，施加给它的AC波形电压会影响到颗粒，并且用小珠电极选择引导颗粒保持在小珠收集区上。

小珠输送器卡盘可以包括位于小珠电极和小珠接触面之间的介质。还可以包括一个定位的屏蔽电极，用来修整小珠电极产生的吸附电场，和/或包括一个浮动垫片电极，它在一个实施例中位于介质和小珠接触面之间。可以这样来修整和设计屏蔽电极，允许小珠电极产生的电场穿过小珠收集区。例如可以将屏蔽电极定位在介质和小珠接触面之间，并且让它围绕浮动垫片电极但是与其保持电气绝缘。必要时可以将第二介质定位在屏蔽电极和小珠接触面之间或者是浮动垫片电极和小珠接触面之间，或者二者都有。

小珠输送器卡盘可以包括一个电荷收集电极或是一个耦合电容或是二者都有，用来监视在小珠接触面的小珠收集区上累积的电荷。

小珠输送器卡盘使用的AC波形电压可以这样来选择和构造，当小珠收集区接近一种材料例如是低电阻衬底时，在小珠接触面的小珠收集区反复提供吸附电压，在反复施加吸附电压时使材料所带的电荷发生RC衰减。AC波形电压是这样构造的，每当颗粒吸附电压起作用时，小珠收集区上的时间平均的颗粒吸附电压的平均值比施加一个对应着AC波形电压的等效时间平均DC电压时获得的第二颗粒吸附电压要高。

也可以通过选择AC波形电压而使小珠接触面上的颗粒吸附电压最大，在AC波形上的A和B点之间将一个绝对值V_BCZ相对于时间积分， $\underset{A}{\overset{B}{\∫}}\left|V_{\mathrm{BCZ}}\right|\mathrm{dt}.........\left(4\right)$ 取最大值，让积分的值大于用没有这样优化的第二AC波形电压所获得的值。

本发明还为具有电荷检测电极的小珠输送器卡盘提供了一种累积电荷检测电路，用来监视小珠接触面的小珠收集区上累积的电荷。这一电荷检测电路包括一个用电路连接在电荷收集电极和AC偏置电源之间的检测电容器；以及用电路连接在AC偏置电源和耦合电容器之间的一个电位计，用来测量检测电容器的电压。在操作中可以用累积电荷检测电路确定何时停止累积颗粒，或者是监视小珠输送器卡盘的各个区域上的累积情况，对操作进行调整，高速改变颗粒吸附电压。

累积电荷检测电路的另一个实施例包括一个具有原边绕组和副边绕组的变压器，原边和副边绕组各自具有第一和第二极；用电路连接到变压器副边绕组的第一极[BP]上的电荷收集电极；连接在地和变压器副边绕组的第二极[CP]之间的检测电容器；用电路连接在变压器副边绕组的第二极[CP]和地之间的一个电位计；以及跨接在变压器原边绕组的第一和第二极之间的一个AC偏置电源。

采用AC偏置波形的一种小珠输送器卡盘的使用方法包括以下的一些或是全部步骤：

[a]对小珠输送器卡盘的小珠电极施加第一电压，产生一个颗粒吸附电场；并且

[b]将颗粒吸附和保持在小珠收集区；

[c]降低对小珠电极施加的第一电压，从而充分降低颗粒吸附电场，将颗粒从小珠收集区排放到指定位置；

[d]在步骤[c]之前将小珠输送器卡盘对准指定位置；

[e]采用一种包括屏蔽电极的小珠输送器卡盘，屏蔽电极位于小珠电极和小珠接触面之间；经过修整和构造的屏蔽电极使小珠受到小珠电极的作用；

[f]将屏蔽电极接地；

[g]在排放颗粒的过程中对屏蔽电极施加与步骤[a]的第一电压极性相反的第二电压。

图1表示可以用本发明来控制的一个小珠输送器卡盘的局部截面图，图中表示了一个元素或小珠收集区的结构；

图2表示图1的小珠输送器卡盘的局部截面图，表示对小珠电极施加吸附偏置电压，并且用符号表示产生的电荷；

图3表示图2的局部截面图，有一个高电阻率衬底接触或是夹住小珠输送器卡盘使其能够接收淀积的颗粒，并且用符号表示产生的电荷；

图4表示图3的局部截面图，有一个低电阻率衬底接触或是夹住小珠输送器卡盘使其能够接收淀积的颗粒，并且用符号表示产生的电荷；

图5表示图1-4所示的小珠输送器卡盘从浮动垫片电极和屏蔽电极的平面上看去的一个辅助平面图；

图6表示一个等效电路，它可以反映图3和4的小珠输送器卡盘的电气特性；

图7表示三个笛卡儿曲线波形，代表对小珠输送器卡盘施加和产生的电压对时间的函数，此处采用了低电阻率衬底和准静态偏置；

图8表示三个笛卡儿曲线波形，代表对小珠输送器卡盘施加和产生的电压对时间的函数，此处采用了低电阻率衬底和AC波形偏置；

图9表示一个笛卡儿曲线波形，代表在小珠输送器卡盘的小珠收集区产生的电压对时间的函数，此处采用了低电阻率衬底和AC波形偏置；

图10表示一种可能的等效电路图，可以为图1-4所示的小珠输送器卡盘的至少一个小珠收集区提供AC偏置的电荷并且检测淀积情况；

图11表示另一种可能的等效电路图，可以为图1-4所示的小珠输送器卡盘的至少一个小珠收集区提供AC偏置的电荷并且检测淀积情况；

图12表示小珠输送器卡盘的小珠电极与衬底是如何接触并且在一个介质支撑体上突出的，图中所示的屏蔽电极被装在介质支撑体内部。

定义

本文中采用了以下的定义：

“AC”(交流电流)是代表任何可能是周期性翻转方向的电流；或者是任何改变极性的电压。AC波形是指这种交流电流的任何一部分或是分量，例如是由重复的单一极性脉冲(参见下文的脉冲)构成的整流的方波波形，有或是没有附带的DC分量。

“声学”可以是空气中的声波，但是广义地说可以包括任何变化的特性，无论在颗粒分配器或颗粒操纵室内使用何种弹性媒介。可能的弹性媒介包括干燥的氮或其他气体；水；油；(丙二醇)；制冷剂；例如带有Freon商标的任何化合物(包含碳和芴元素的脂肪质有机化合物和诸如氯和氢等等其他卤素)；沙；等等。可以改变的特性包括压力，粒子或分子位移，或者是密度。更普遍地说，这是由一个扬声器(参见以下定义)在弹性媒介中形成的纵向压缩波形实现的，但是也可以由弹性媒介的喷射或流动来产生。

“小珠接触面”包括颗粒处理卡盘上轰击，接触可以接近的或是暴露于小珠的所有表面，无论这种接近是物理上的激励还是阻碍。然而，在具体说到小珠收集区(参见以下定义)时，为了便于描述它在颗粒处理卡盘内的位移，可以认为小珠收集区和剩下的小珠接触面是分离的。小珠接触面可以用来保持或容纳下述的一个衬底。

“小珠收集区”应该包括小珠接触面的表面，在这一区域由小珠电极产生吸附和保持颗粒的颗粒吸附电场。小珠收集区可以是孔，穴，或是小珠接触面上或是别处的凹陷区域。

“小珠电极”是指用来吸附和保持诸如小珠，物体或粒子等物件的任何电极。它可以包括一个孔或穴，穿过它可以看见颗粒或物体。在一个实施例中，随着施加给它的电压的下降，小珠电极可以有选择地允许排放或释放所保持的颗粒或小珠。

“导体”和“电极”应该包括连续或不连续的一组能够传导电流的表面。

“DC”(直流电流)是指仅仅在一个方向上流动的任何准静态电流或是单一不变极性的任何施加的电压。

“介质”是指任何介电材料，例如是可以用最小的功率输入在其中维持一个电场的电绝缘体；按照这样的定义，它还可以泛指实心的金属，例如是对用射频施加的电压具有介质的性质。这种介质材料不一定是实心的(例如可以是空心)，并且可以用基础或不同成分的介质元件或不同材料制成。

“电位计”是指任何电压测量装置。

“电子驱动器”代表能够提供适当的AC波形电压的任何电源，用来操纵本文所述的性质输送器卡盘。短语“通过编程来提供AC波形电压”不一定依赖于计算机控制(尽管本发明包括了计算机控制)，因为其他电气部件结构也能够提供AC波形。

“浮动电极”代表在电气上与大地隔离的任何电极或是其他电极，并且用电容耦合到一或多个小珠电极，用于将小珠吸附在一或多个小珠收集区上。

“颗粒”在本申请中是指分子或粒子的集合，平均直径至少有3nm，最合适的直径是500nm或800nm，例如在制药的应用中最好是100nm到5mm，例如是100nm到500μm，最好是100nm到5mm，例如100nm到500μm。颗粒例如是一种粉末的微粒。术语“颗粒”包含了“小珠”，它是指能够处理的微粒，物体，药片或受体等等任何物件。这其中包括聚合物和反应聚合体构成的粉末，球体或小珠，例如是在固相合成的Merrifield型中使用的苯乙烯基聚合物。例如，用于呼吸道药物的干燥粉末可以是1到10微米的范围，最好是4-8微米。

“脉冲”是指施加的恒定或接近恒定的电压的快速变化。这种变化相对于衬底上的电荷衰减或电荷泄漏应该在很短的时间内完成。整形的脉冲或脉冲串类似于尖峰信号或是AC波形的一部分。

“下降”是指施加给小珠电极的电压的下降，以便于排放颗粒，这其中包括降低和反转施加电压的极性，例如是从+500V到-500V或是相反的变化。

“屏蔽电极”是指在小珠接触面上或是附近用来(至少是部分)屏蔽带电颗粒的电极，防止带电颗粒受到从小珠收集区发出的吸附电场的影响，和/或限定和修整(缩小)局部吸附电场，促使仅仅在预计的小珠收集区保持颗粒。

“扬声器”可以是任何扬声器，变换器，机器或装置，例如是能够通过压力调制提供声音能量的压电器件；广义地说，它可以是任何能够改变在颗粒分配器或颗粒操纵室内部使用的弹性媒介的性质的任何装置。

“衬底”是指能够用小珠输送器卡盘接收或容纳小珠的任何实体。它例如可以包括药物剂量形式，可以用来吸附和保持颗粒形式的有效成分。衬底可以用各种材料，例如是动物可以安全食用的“食用衬底”，因为它是可以新陈代谢的，或者是通过动物的系统而不会造成任何严重问题，或者是通常认为是不能食用的东西，例如不锈钢。可以将衬底夹持或是放置在小珠输送器卡盘的小珠接触面上，用来在每个小珠收集区附近或是上面接收粉末形式的颗粒。

“时间常数”是指一种物理量(例如是衬底上的电荷数量)上升到(1-1/e)或是接近其最终稳态值的63％或是下降到或是接近其最终稳态值的37％所需的时间，物理量按照e^^-Kt随着时间t而变化。

关于电极的排列方式，本发明有时将其描述成“环绕”和“围绕”，例如用一个屏蔽电极10围绕一个浮动垫片电极F。对于处在小珠输送器卡盘的不同层次上的电极，导体或介质，“环绕”和“围绕”的意思是指电极或具体结构在小珠接触面上突出的各个点到小珠接触面上最近的点的区域。

还需要注意的一点是，尽管本文中通篇使用了静电和准静电的说法，其意思并不限制电荷在本发明所使用的电极和导体上的时间变化。在使用所述的小珠输送器卡盘时，为了根据需要施加和去除电荷，电流可以流动，特别是在使用暂态技术时可以使用AC波形，脉冲或其他动态施加的电压。尽管可以用术语电来代替术语“静电”，按照习惯还是有区别的，以便区分用电或是静电力吸附小珠，施加电压的频率是比较低的，如下文所述不会达到射频和微波频段。电压是指电位或是施加的电压。

参见图1，它表示可以用本发明来控制的一个小珠输送器卡盘的局部截面图，图中表示了一个元素或小珠收集区的结构。图中的小珠输送器卡盘仅仅是为了便于说明而表示的示意图。它是各种形式的小珠输送器卡盘当中的一种，其他结构的卡盘也可以用来实现本发明。

在图的顶部，小珠输送器卡盘包括一个用来提供颗粒吸附电场的平面小珠电极9。小珠电极9的底面上粘贴有一个平面第一介电层D1。在一个平行的平面上用任何现有技术的方法将第一介电层D1的面粘贴在小珠电极9上，例如层叠；粉末淀积；或是薄膜淀积，例如磁电管溅射或电子束蒸发。可以使用的介质包括通用的材料诸如Corning Pyrex 7740玻璃(Corning Inc，Corning，NY)；或者是聚酰亚胺树脂；典型的厚度是10-20密耳。用同样的方式在第一介电层D1的另一面上粘贴一个平面屏蔽电极10，它包括一个用来容纳浮动垫片电极F的孔，屏蔽电极10与浮动垫片电极F同在一个平面并且围绕浮动垫片电极F。

参见图5，表示小珠输送器卡盘从浮动垫片电极和屏蔽电极的平面上看去的一个辅助平面图。如图所示，浮动垫片电极F可以是圆形的，也是被粘贴在第一介电层D1的另一面上。浮动垫片电极F与屏蔽电极10在电路上绝缘。这可以通过一个空气间隙来实现，如图所示，也可以在间隙中使用一个绝缘体进一步电隔离屏蔽电极10和浮动垫片电极F。从卡盘结构的底部看，在平面屏蔽电极10和浮动垫片电极F再粘贴一个可选的平面第二介电层D2。第二介电层D2防止可能产生火花，或离子放电和击穿的空气进入，为屏蔽电极10和浮动垫片电极F提供电绝缘。还可以保证使用者安全，将操作人员与高压隔离。

图中所示的第二介电层D2的外部暴露面构成一个能够接受轰击的小珠接触面BCS，接触或暴露于颗粒分配器或容器(未示出)内部的小珠。

图12表示本发明所采用的小珠输送器卡盘(“静电卡盘”)的一个收集区的特征。屏蔽电极10(按照优选的偏置也被称为“接地电极”)被层叠在介质D内部，这种介质例如可以由Kapton(聚酰亚胺薄膜，Dupont de Nemours，Wilmington，DE)(Kapton可以用作柔性印刷电路的衬底材料，并且可以用碱性溶液蚀刻，穿孔和激光钻孔，并且可以用来形成多层聚酰亚胺薄膜层叠)。突出在表面上的颗粒吸附电极或小珠电极BE吸附平面衬底(例如有1密耳厚)并且可以从形成电接触的另一侧突出。静电卡盘d的宽度例如是0.01英寸。这样的静电卡盘比较柔软。在图中，平面衬底以相对紧密配合的方式卷曲包裹在突出的颗粒吸附电极BE外面。

为了吸附和保持小珠，在颗粒分配器或容器(未示出)内部的质量为m电荷为q的颗粒上产生的总电动力F_elec必须等于或是大于全部的重力F_grav：

     F_elec＝Eq≥F_grav＝mg                 (5)

如果对小珠电极9施加一个电压，就能产生指向小珠接触面BCS的颗粒吸附电场Ea。这一吸附电场Ea，可以将小珠吸附和保持在小珠收集区BCZ上，如图所示，它位于小珠接触面BCS上，浮动垫片电极F沿着其平面轴突出。

尽管如图中所示在第二介电层D2的暴露部位上形成的小珠收集区BCZ是平坦的，它也可以有凹陷，斜面，碗状，或是具有便于吸附，保持和排放颗粒的任何其他形状，特别是在需要有颗粒尺寸选择性时。

在图中表示电场Ea的方式与标准的惯例相反，粗略地表示了负测试电荷上的力的方向。这是因为，在实际的例子中，施加的电压和颗粒电荷是符合惯例的，带负电的小珠受到吸引，并且在一定条件下排放。然而，在操纵带正电的小珠时，只需要将如下文所述施加的电压反向。

如图所示，小珠电极9没有暴露给小珠接触面BCS或小珠收集区BCZ。然而，对小珠电极9施加的电压产生的电场可以穿透第一介电层D1(然后又穿过第二介电层D2)，关于净电场在介质中按照各向异性的介电常数ε随着电的极性而减小的问题可以参见ClassicalElectrodynamics(经典电动力学)2nd Ed.，John David Jackson，(C)1975，John Wiley & Sons，New York。

可以相对于屏蔽电极10或相对于颗粒分配器或容器中的另一个表面对小珠电极9施加一个电压，将小珠吸附在小珠收集区BCZ。小珠电极9可以用来为一或多个小珠收集区提供吸附电场。可以对屏蔽电极10施加另一个电压，但是它应该保持在地电位(零电压)，或者是相对于所操纵的小珠的一个排斥电位。

为了用视觉证实小珠收集区BCZ上俘获的颗粒，可以提供一个穿透任意一个小珠电极9，第一介电层D1，浮动垫片电极F以及第二介电层D2的孔(未示出)。通过这个孔可以用可视或光学监视器来检验颗粒是否被保持。这样就能使用公知的传感器自动检验留在小珠收集区上的颗粒，用透射光的百分数来确定孔的不透明性。例如，可以将透过这个孔的光用光学映射到一个阵列检测器上，例如是电荷耦合器件(CCD)，强化CCD阵列，聚焦面阵列或是光电二极管阵列。阵列检测器例如可以是CCD(例如是DALSA，Inc公司(Easton CT)，DavidSarnoff Research Center公司(Princeton NJ)或PrincetonInstruments公司(Treton NJ)生产的；强化CCD阵列(例如是Princeton Instruments，Hamamtsu Corp.(Bridgewater，NJ)或Photometrics Ltd.(Tucson，AR)等公司生产的；聚焦面阵列(例如是Scientific Imaging Technologies，Inc.(Beaverton，OR)，Eastman Kodak Co.，Inc.(Rochester NY)等公司或David SarnoffResearch Center中心生产的)；或是光电二极管阵列(例如是Reticon Corp.(SunnyvaleCA)，Sensors Unlimited，Inc.(Princeton NJ)或Hamamatsu生产的)；或光检测器阵列(例如是FLIR Systems Inc.(Portland OR)，Loral Corp.(New York NY)或Hughes Electronic Corp.(Los Angeles CA)等公司生产的)。

在接地或偏置到与被操纵的颗粒相同的极性时，屏蔽电极10可以阻碍颗粒被吸附和保持在小珠接触面BCS上除了预期的小珠收集区BCZ之外的任何位置。然而，屏蔽电极10可以用任何非导电材料例如绝缘体或介质构成。

可以用空气或环境气体或是真空代替介电层D1和D2作为介质或绝缘体。在这种情况下，可以用绝缘的机械支架或其他紧固件将小珠电极9保持在同一平面上，但是偏离屏蔽电极10和浮动垫片电极F。这样就能将任何一个小珠电极9，浮动垫片电极F和屏蔽电极10直接暴露给小珠接触面。

尽管图1所示的小珠输送器卡盘仅仅是一个例子，用来形成它的导电层和电极的装配技术是可以改变的，可以采用能够满足最新的电和机械需求的任何公知技术。为了形成电极9，F和10几乎可以采用任何金属，可以用热或是电磁淀积的金属例如氧化铟锡，黄铜，铂，铜或是黄金单独形成任意的厚度，但最好是1000埃到10微米(100,000埃)。介电层D1和D2也是一样-可以使用能够与围绕的电极相容的任何金属，并且具有足够的介电强度来承受预期要施加的电压，包括陶瓷材料；二氧化硅；铝；聚酰亚胺树脂和片以及其他适当的聚合物；金属氧化物例如氧化铝和氧化钛；以及钙和镁的钛酸盐。介电层D1和D2的厚度范围例如是10埃到1000微米。必要时可以用公知的粘合剂或是淀积技术将各个层装配到一起。

不仅限于理论，以下的说明有助于理解本发明的小珠输送器(静电)卡盘的功能。本文所述的小珠输送器卡盘的功能和AC电驱动方式下的功能并不影响对本发明的准确理解。

参见图2，它表示图1的小珠输送器卡盘的局部截面图。然而，此处为小珠电极9施加一个吸附偏置电压，而屏蔽电极10接地(零电压)。图中用符号表示了产生的电荷。用导线，导体，电缆或是总线(未示出)对小珠电极9施加一个正电压，用来吸附和保持带负电的小珠。在图中用整行的加号代表小珠电极9上的正电压的正值净电荷。这种正电荷产生一个电场，它穿透空间从纸面上向下指向第一介电层D1(省略了电场线)。在正电场穿过第一介电层D1时，介电层D1的极性造成电荷迁移，在每单位体积上形成一个感应的电偶极矩。每单位体积上的这种感应的电偶极矩与出现在第一介电层D1的两个平面上每单位面积感应的表面电荷是均等带电的。这种极性抵消了一部分但不是全部由施加给小珠电极9的电压产生的电场，并且这种极性在第一介电层D1的平面上被表示成一行一半是负一半是正的表面电荷。这样就形成了一系列电偶极矩-正和负电荷相隔一定距离-图中为了便于说明而将第一介电层D1内部的电场削减了一半。为了便于说明，这相当于第一介电层D1的介电常数ε＝2。

然而，屏蔽电极10产生的电场的作用是受电容器的定律支配的(参见Physics(物理学)，3rd Edition，by David Halliday andRobert Resnick，John Wiley & Sons，NY，(C)1978)。小珠电极9和屏蔽电极10以及它们之间的介电层D1构成了一个电容器。因此，屏蔽电极10相应地产生的全是负电荷，用一整行负号来表示。结果，屏蔽电极10就不会向小珠接触面BCS发射电场，也就是电场基本上为零，忽略次要的边缘效应。从这一点来看，屏蔽电极10的作用是一种Faraday屏蔽，防止任何电场穿透它到达小珠接触面。

然而，在浮动垫片电极F附近的状况就不同了。没有接地和初步放电的浮动垫片电极F只能重新排列它的电荷，不能象小珠电极9和屏蔽电极10那样维持净电荷。另外，作为一个导体，浮动垫片电极F中的电荷可以自由运动，不限于极化过程中呈现的简单电荷迁移。但是，和上述屏蔽电极10一样，浮动垫片电极F也和小珠电极9构成一个电容器，将第一介电层D1当作它们的相互介质。这样，电极F中的电荷就会在内部沿着其平面轴移动，并且浮动垫片电极F的平面和第一介电层D1共同显示出一整套负电荷。但是，因为浮动垫片电极F上的净电荷必须为零-它是电绝缘的-在浮动垫片电极F和第二介电层D2的共同平面上就会形成一整套正电荷。

在图的下面，在第二介电层D2和浮动垫片电极F共同的面上，介质D2得到的净电荷是一整行正电荷，和上述第一介电层D1一样得到一个由一整行正电荷构成的电场。通过消除电荷可以验证这一点。其结果是在第二介电层D2中再次极化，与第一介电层D1的上述方式类似。

在小珠收集区BCZ附近，由此产生的电场加至一整行不平衡的净电荷(NET CHARGE)。从理论上来说，这种净电荷可以在小珠收集区BCZ上吸附带负电的小珠和粉末，并且用吸附电场Ea代表这一吸附电场。一旦有足够的带负电的颗粒材料着陆并且保持在小珠收集区BCZ上，有效的净或是不平衡电荷就会变为零，淀积就会停止，除非静电映象力(参见上文)能够克服附近的小珠。

参见图3，它表示图2的一个局部截面图，给第二介电层D2加上一个高电阻率衬底(用SUBSTRATE表示)，它接触或是夹住小珠输送器卡盘使其能够接收淀积的颗粒，例如是在制备药物定量形式的过程中。同样用符号表示产生的电荷。对于重复的成分，其电性能和电荷的排列和图2所示相同，但是增加了一个高电阻率(ρ＝10^¹⁵Ω-cm)的衬底(SUBSTRATE)，牢固地接触到图2中第二介电层D2上的小珠接触面BCS。在这种情况下，原来用于吸附颗粒的不平衡的净电荷(NETCHARGE)就会受到衬底的介电性质的影响。这样就会再次发生极化(用符号表示的结果是介电材料的介电常数ε＝2)，介电层D1和D2产生一半电荷。

对于高电阻率衬底来说，作为时间函数的电荷保持力或多或少是稳定的，也就是说，RC时间常数甚至可以达到数小时，有充足的时间完成颗粒淀积工作。同样，如此产生的电场，包括衬底(SUBSTRATE)，形成不平衡或是净电荷(NET CHARGE)，即在衬底的暴露部位上产生一整行正电荷。衬底表面上的这种净或不平衡电荷产生一个新的小珠收集区BCZ。小珠收集区BCZ上的净电荷能够吸引带负电的颗粒例如是粉末。这样产生的电场也用吸附电场Ea来表示。一旦有足够的带负电的颗粒材料着陆并且保持在衬底表面的小珠收集区BCZ上，有效的净或是不平衡电荷及其在小珠收集区BCZ上产生的电场或是电压就会变为零，淀积就会停止。

图4表示图3所示的元件复制的另一个局部截面图，但是SUBSTRATE是一个接触或夹住小珠输送器卡盘的低电阻率衬底(例如ρ＝10^¹⁰Ω-cm)，有时候常数可以达到数倍。

低电阻率衬底(SUBSTRATE)不再是一种介质。它的电阻率足够低，上述的RC时间常数是毫秒量级的。在经过几倍时间常数之后-通常这一时间不够吸附或淀积颗粒-衬底内部流动的电荷会泄漏或是抵销不平衡或净电荷(NET CHARGE)，如图3所示。在图3的衬底中，带负电的载体不会简单地迁移，而是穿过衬底宏观地运动。衬底中的这些负电荷会抵销原来会在表面上产生的净电荷，如图3所示。湿气和空气尘埃在这一过程中有助于驱散在衬底上感应的电荷。电荷的这种杂散环境扩散能够使衬底不需要变成或在很长时间内保持正电荷。如果在衬底表面的小珠收集区BCZ上没有净或是不平衡电荷，就不会有使颗粒移动或加速的电位或是电压。如图所示，颗粒吸附电场Ea变为零。

这一点可以通过计算和抵销图中用符号表示的电荷看出来。为了清楚而没有表示可能停留在衬底边缘上的一些补偿的正电荷。

图6表示一个等效电路，它可以反映图3和4的小珠输送器卡盘的电气特性。图中仅仅表示了电容和电阻的主要影响和作用。从一个图中未示出的电源施加在小珠电极9上的电压或偏置用Bias(V9)表示。Bias(V9)施加在用Pad F表示的第一介电层D1到浮动垫片电极F构成的电容C_F两端。Pad F随之又受到杂散电容C_F-stray的影响，与屏蔽电极10以及可能的环境空气或卡盘内部的流体构成一个等效电容，这取决于卡盘的结构。

浮动垫片电极F接着耦合到另一个电荷传递元件-衬底的暴露表面上的小珠收集区BCZ(用暴露的衬底顶上的BCZ表示)。其有效的元件包括电阻。浮动垫片电极F和小珠收集区BCZ以第二介电层D2作为介质构成一个电容器，其等效电容用C_S表示。浮动垫片电极F与小珠收集区BCZ之间的耦合还具有一个相应的电阻R_S，主要是衬底本身的电阻，可以使电荷迁移到暴露的衬底表面上。

最后，暴露衬底上的小珠收集区BCZ通过屏蔽电极10，衬底、湿气以及其他局部环境因素被电容耦合到大地。这一等效电容用C_S-stray表示。C_S-stray的值是由第二介电层D2，衬底以及诸如灰尘和湿气等等局部环境因素的电容来决定的。小珠收集区BCZ与大地之间的耦合还有一个有关的电阻R_S-stray，主要是衬底本身和第二介电层D2的电阻。

参见图7，它表示三个笛卡儿曲线波形，代表对小珠输送器卡盘施加和产生的电压对时间的函数，此处采用了低电阻率衬底(象图4一样)和传统的准静态偏置。用V₉代表的电压对时间的波形代表施加到小珠电极9上的电压。如图所示，在大约40mS之后接通电压，并且维持在一定的电平，用来感应吸附和保持颗粒。

用V_BCZ代表的电压对时间的波形代表出现在衬底的暴露部位的小珠收集区BCZ上的电压或电位也就是颗粒吸附电压。在这种情况下在衬底表面的小珠收集区BCZ上所保持的电荷量，也就是没有分配和泄漏掉的电荷量决定了电压V_bcz，例如图3底部所示。这种不平衡电荷有助于确定在浮动电平电极F上产生的电压，其波形用符号V_pad F表示。

在这些电压曲线中没有反映出颗粒或粉末淀积。如果对小珠电极9施加偏置电压，使V9变成稳定的高态值，V_pad F和V_bcz都会通电到高态值，在小珠收集区BCZ和浮动电平电极F上出现完全不平衡的电荷。电压V_pad F和V_bcz都具有RC时间常数衰减特性。这是因为衬底中的电荷载体会响应小珠电极9施加的电场而流动。低电阻率衬底中的电荷重组会使衬底表面的小珠收集区BCZ上的不平衡电荷发生泄漏。在一个特性时间常数之后，电压V_pad F和V_bcz都下降到其最终稳态值的大约(1/e)或37％左右。这就意味着仅有最初电荷的37％还留在衬底表面的小珠收集区BCZ上。剩下的电荷通常是在数毫秒之内实际上变为零，小珠输送器卡盘停止工作。

图8表示三个笛卡儿曲线波形，象图7一样代表对小珠输送器卡盘施加和产生的电压但是在小珠电极9上用AC波形偏置解决了用低电阻率衬底吸附小珠的问题。如图所示，小珠电极9偏置电压V9包括一种有限时间例如40mS的单极性脉冲。用Pulse代表的这一脉冲接近一种方波，其峰值例如可以达到正2000伏，用来吸附带负电的小珠。在脉冲处于高态值期间，V_pad F和V_bcz和图7中以往的波形一样-小珠收集区BCZ和浮动垫片电极F上的电荷快速积聚到最大值，然后马上开始泄漏，如上所述。

然而，如图所示，在小珠收集区BCZ上的电荷都泄漏完之后，Pulse偏置V9就会回到零。V_pad F和V_bcz和就会迅速下降，并且可能有一定程度的超调并且改变极性，因为反极性的泄漏电荷仍然靠近小珠收集区BCZ并且还没有回到它们先前的位置。经过一定时间-这一暂态间隙是由有关的时间常数确定的-错误的泄漏电荷载体就消散了，而偏置脉冲V9又占据了支配位置。这些周期性波形提供的暂态脉冲即使是在电荷穿过衬底泄漏时也能够吸附颗粒。可以用公知的电源产生这些单极性周期脉冲，包括采用升压变压器的电源，这样就能用简单廉价并且电压很低的电源产生kV级范围的AC偏置波形。这是因为实际流入卡盘的高压电流可以低到毫微安培的范围。

借助于带电小珠上的静电映象力的作用，这种技术可以用于ρ＝10^¹⁰Ω-cm甚至更低的低电阻率衬底。然而，为了得到小珠的响应，单极性脉冲周期的频率必须足够低。由小珠电极9上的AC偏置提供的吸附电场Ea必须有足够长的暂态使小珠在一定时间内受到吸附力，并且通过克服惯性和其他小珠的碰撞促进加速。如果周期性波形V9的频率过高，施加的电压就会具有准静态偏置的特征，而时间上平均的泄漏电流对小珠收集区上的净电荷的泄漏作用会变得更大。

偏置波形及其工作频率的范围是很大的，而在实验基础上的调节可以提供优化的频率值。例如，频率为4赫兹的一组单极周期性方波脉冲和持续时间大约为40mS的峰值电压值就可以满足要求。已经发现充电到10mC/g的颗粒粉末可以响应高达100赫兹频率的周期性脉冲。这种技术还能够满足小珠输送器卡盘在相对比较高的湿度例如50-60％湿度的环境下工作。在低电阻率衬底上获得的有效成分剂量淀积范围是300-800微克(例如是在4mm直径的收集区上)，而更大量的淀积以前是很难的。

即使是在RC时间常数为分或小时级的高电阻率衬底上，AC波形偏置也有助于减轻残余表面电荷的作用，这样就能减轻并且有助于消散在小珠接触面上吸引小珠的净电荷。

参见图9，利用图8的单极性方波的例子可以解释采用有效的AC偏置周期性电压或波形的必要性。图9给出了另一种笛卡儿曲线波形，它代表小珠收集区BCZ上的电压对时间的函数，比前面的附图有所夸张。图中表示了由图8的脉冲波形在衬底上产生的颗粒吸附电压V_BCZ，唯一的区别是提供给小珠电极9的方波脉冲(V9)频率更高，暂态间隔更小。

从图中的A点开始，衬底表面上的电压V_BCZ响应提供给小珠电极9的单极性方波脉冲(V9)快速上升。和以前一样，泄漏过程会不利地抵消衬底表面上的电荷，并且电压V_BCZ具有RC衰减特性。这种衰减用符号Decay表示。在下一个阶段，施加的方波电压V9下降到零，开始一个用符号Recovery表示的恢复阶段。在恢复阶段中，电压V9是零或者是在它的峰值以下的某一个低值。在本例中，V9在恢复阶段的初期下降到零，V_BCZ随之变为零。因为在反方向上的电荷泄漏尚未完全达到恢复平衡，V_BCZ会暂时超调并且变为负值，如图中的B和C点之间所示。

只要V_BCZ为正，例如点A和B之间所示，就能吸附颗粒。V_BCZ的这一部分电压波形用attractive表示。当V_BCZ在恢复阶段暂时改变极性时，如点B和C之间所示，衬底或小珠接触面上的小珠收集区BCZ就会排斥(通常是略微排斥)正确带电的小珠；这一阶段用符号repulsive表示。

可以让V9的AC波形偏置脉冲靠近，从而使V_BCZ的电压波形靠得更紧，缩短V_BCZ等于零或是接近零的时间。这样就能改善小珠收集区BCZ上的电压的时间平均特性。

对小珠电极9施加的AC偏置波形V9的范围很广。施加的AC偏置可以包括AC和DC成分的混合，并且可以混合方波，正弦波，锯齿波和其他波形及其混合波形。例如可以为图中的波形增加一个例如200伏的固定DC电压，提高脉冲波形。

为V9选择的AC偏置电压图形应该能在这种波形的单一重复周期或者是不定期的波形中使小珠收集区BCZ上的时间平均值或累积电压最大，需要这一段时间来吸附颗粒。可以通过选择V9的波形来实现，使A和B点之间的V_BCZ相对于时间的绝对值的积分达到最大 $\underset{A}{\overset{B}{\∫}}\left|V_{\mathrm{BCZ}}\right|\mathrm{dt}..........\left(6\right)$ 式中的A和B是图9中A和B点上的时间值。

按照同样的方式，如果给定的AC偏置V9波形在恢复阶段产生明显的排斥作用，就可以选择或改变V9波形，使V_BCZ在B和C点之间相对于时间的积分最小，也就是使 $\underset{B}{\overset{C}{\∫}}\left|V_{\mathrm{BCZ}}\right|\mathrm{dt}.......\left(7\right)$ 最小，式中的B和C是图9中B和C点上的时间值。为了用特别有效的时间平均值V_BCZ为需要克服碰撞和其他阻碍的小珠提供最大动力，可以选择AC偏置V9波形，将V_BCZ提升到最高正电压，例如是使其A点到B点时间段上的平方值最大，也就是 $\underset{A}{\overset{B}{\∫}}{\left(V_{\mathrm{BCZ}}\right)^}^2\mathrm{dt}.........\left(8\right)$ 的最大值，它会着重加强V_BCZ的暂态的高值，在靠近峰值或最大值处加重V_BCZ的平均值。

可以事先为一种给定的卡盘对V9波形进行功能性优化，即使是没有多少实验的指导，根据对图6的等效电路中的电阻和电容C_F，C_F-stray，Cs，R_S，C_S-stray和R_S-stray的实验测量值就可以实现。如果对图中的电路或是适合这种小珠输送器卡盘的其他等效电路采用已知的公式，就可以用计算机或是其他数字技术计算出由任何建议的V9波形激起的电压V_BCZ。

无论如何，AC波形偏置或电压V9是这样选择的，在小珠收集区上产生的颗粒吸附电压V_BCZ的时间平均值在平均的意义上大于在施加一个相等的时间平均的DC电压V9-_DC时所能获得的值-这一电压V9-_DC是对应着小珠电极9上的AC波形电压V9经过整流和平滑获得的。如果采用由AC波形电压V9获得的V_BCZ，可以用V_BCZ-DC来代表用时间平均的DC电压V9-_DC获得的颗粒吸附电压。也就是：

*用AC偏置电压V9产生V_BCZ，

*用DC等值偏置V9-_DC产生V_BCZ-DC。

可以通过对AC波形偏置V9取时间平均值计算出时间平均的DC电压V9-_DC，取V9除以时间t相对于时间的积分： $V_{9-\mathrm{DC}}=\underset{A}{\overset{B}{\∫}}{V}_9/\mathrm{t\; dt}..........\left(9\right)$ 例如，如果对V9采用由占空度为50％的1000伏峰值且其他时间为零构成的方波，相等的时间平均的DC电压V9-_DC就等于500伏。用1000伏AC波形峰值的平均值产生的颗粒吸附电压V_BCZ比对小珠电极9施加普通的500伏DC所获得的电压要高。

这就意味着V_BCZ在从点A到点B的吸附阶段的绝对值除以时间t之后的积分要比在小珠电极9上用等值的时间平均的DC电压V9-_DC所获得的V_BCZ-DC的积分值高，或者是 $\underset{A}{\overset{B}{\∫}}\left|V_{\mathrm{BCZ}}\right|/\mathrm{t\; dt}>\underset{A}{\overset{B}{\∫}}\left|V_{\mathrm{BCZ}-\mathrm{DC}}\right|/\mathrm{t\; dt}..........\left(10\right)$ 时间t只能选择正值。

即使为小珠电极9选择的V9波形具有明显的排斥现象，仍然可以吸附颗粒，因为V_BCZ波形中的吸附周期的作用超过了排斥周期。这主要是因为小珠在接近卡盘时会产生静电映象力，与实际的V_BCZ无关。

在小珠输送器卡盘附近，带电颗粒与卡盘的导电表面有一个距离d，由映象电荷产生的静电映象力F_image随着颗粒靠近卡盘而变得比上述的力F_elec更加明显。对于一个颗粒上给定的电荷q来说，在距离d上的静电映象力按照适用于静止点电荷的Coulomb定律可计算如下： $F_{\mathrm{image}}=\frac{q^2}{4\mathrm{\π}{\mathrm{\ϵ}}_0{d}^2({\mathrm{\π}}_{\mathrm{bead}}^3/6)\mathrm{\ρ}\•g}........\left(11\right)$ 在公式中，ε0是真空介电常数；(πd^³/6)是颗粒体积；ρ是单位为kg/m³的颗粒质量密度，而g是重力加速度。静电映象力的单位是g。它在短距离内会变成有效的力，但是仍然需要有颗粒吸附电场Ea将带电的小珠带到其影响范围之内。

可以同时采用其他技术来提高小珠输送器卡盘的效率，包括使用传统的扬声器用声学手段提供周期性的空气或流体。这样的扬声器(未示出)可以和颗粒分配器或颗粒操纵室的某一部分连通，能够对下落的小珠施加声学能量，用静电映象力将其保持在分配器的表面上，或是在向一个指定的目标排放颗粒的过程中用卡盘本身的静电映象力保持下落的小珠。

对小珠电极9采用AC偏置波形还可以在淀积检测过程中解决另一个问题。在淀积检测过程中严密监视一或多个小珠收集区上的颗粒累积情况，从而调节颗粒淀积程序，以期达到精确的剂量。可以用一种装在与检测器有关的小珠收集区上的“装在板上的”电荷检测器来测量累积的电荷，它和通过实验数据采集到的实际的带电颗粒淀积具有对应的关系。例如在干法粉末淀积过程中，监视往往是一种困难的工作，特别是对于一毫克以下的剂量。

困难在于没有有效的测量手段-新式的固体器件尽管价格昂贵但能够精确地测量到数百个电子的电荷产生的电压所具有的噪声电平量级。各种实际和环境因素对电荷检测灵敏度的不利影响可以达到两三个数量级。对于准静态DC偏置的小珠输送器卡盘来说，检测板上的电荷特别困难。如果让电压超过某一个门限电压，由聚丙烯薄膜衬底上的淀积获得的具有不同电压的数据可以线性地表示淀积的剂量与偏置电压的关系。对于具体的输送器卡盘来说，代表门限电压的数据至少是大约100-200伏DC。

参见图10，它表示一种可能的等效电路图，可以为图1-4所示的小珠输送器卡盘的至少一个小珠收集区提供AC偏置的电荷并且检测淀积情况。有一或多个小珠收集区BCZ被专用于检测，或者是作为通用但被重点监视。随着带电的小珠被淀积到小珠收集区上，测量所说吸附电压V_BCZ的下降，就能够测量出淀积的电荷，只要知道淀积颗粒(例如小珠或粉末)的平均电荷/质量比q/m，就能够测量出累积的颗粒淀积质量。可以直接通过一个电荷收集器电极测量V_BCZ，但是往往是通过一个耦合电容器来测量电压，例如是上述的浮动垫片电极F，其波形如图8所示。由上述的浮动垫片电极F构成的耦合电容器可以为小珠接触面上的小珠收集区BCZ的电压提供高保真的复制品，在图8中用V_BCZ和V_pad F表示。无论是否采用电荷收集器还是电荷耦合电容器，在权利要求书中都将其称为电荷检测电极。在图10的等效电路中，电荷收集器/耦合电容器都用电路连接到一个独立的检测电容器。在检测电容器上产生的电压可以作为电压V_BCZ的指示器，并且可以用一个电位计直接测量检测电容器上的电压，例如是图中表示的Keithley电位计，型号为614，6512，617，642，6512或6517A。耦合电容器可以是电容耦合到小珠接触面上的一个小珠收集区的任何一种电极。

有一个问题是DC偏置会造成检测电容器上的电压读数的稳定漂移。这种漂移有多种原因，主要是由于检测电容器中的介电材料的自然泄漏，并且因为衬底或累积在卡盘上的颗粒成分的电荷泄漏。诸如爆破噪声，Johnson(1/f)白噪声，热噪声，电流噪声，摩擦静电噪声，压电噪声，放大器噪声和电磁感应噪声等噪声因素也会引起漂移。可参见：The Art of Electronic(电子学)，Paul Horowiz著，WinfieldHill，2nd Edition，Cambridge University Press，1989 ISBN0521370957，这篇文章的全文可供本文参考。

如果这种漂移和实际收集在小珠收集区上的电荷相比很大，作为剂量或淀积测量工具的电荷检测器的精度就不够了。然而，如果采用本发明的AC偏置波形，产生的漂移很小，与上述用于避免消散在小珠收集区上的电荷“漂移”的方式类似，这样就能精确地测量收集的电荷。在图中表示了一个AC偏置电源，它可以和上述的通过小珠电极9直接施加的AC偏置电压一样。这样，如果将其有选择地直接连接到检测电容器，就能电气耦合到浮动垫片电极F或耦合到小珠收集区本身。

例如，如果选择的检测电容器是0.1μF，粉末的q/m是10μC/g，电荷收集器/耦合电容器上的信号变化是100mV，对应着淀积在小珠收集区上的1mg粉末。假如线性相关系数是3，检测器上的1mg粉末就相当于3mg的实际淀积剂量，对99μg实际剂量检测到的电压变化是3.3mV。考虑到5％的误差容限，对应的背景不可预计的噪声分布不能超过160μV。这是通过精密的屏蔽和接地技术来实现的。为了保证一致的相关性，电荷收集器和卡盘结构最好是一个整体。

实际上，为避免电荷在衬底中消散而对V9采用AC偏置波形所带来的益处同样也能够用来大大减少电荷检测电路的漂移。

图11表示另一种可能的等效电路图，能够提供AC偏置并且检测淀积情况。这种结构可以通过将AC偏置电源与电位计，检测电容器或是电荷收集器/耦合电容器隔离而进一步降低噪声，所有这些元件对噪声的灵敏度都有很高的要求。如图所示，AC偏置电源被连接到变压器T的原边。这样，仅有由V9产生的周期性磁场(而不是V9本身)才能进入图中右侧的敏感元件。变压器T的副边跨接在一个负载稳定电阻R上，其偏置极BP连接到电荷收集器/耦合电容器，而另外一极也就是检测电容器极CP连接到检测电容器。为了进一步降低噪声，检测电容器连接到地。然后可以用电位计测量检测电容器相对于地的电压变化，如图所示。这两个接地点可以组合起来进一步降低电磁噪声。如上文所述，变压器T可以是一种升压变压器，这样就能用廉价的手段为小珠电极9提供复合的AC偏置波形。例如，升压比可以是50。这种结构能够大大减少漂移并且更加精确地检测累积的电荷，而以前100微微安培以下的耦合电流就会造成漂移和噪声问题。

必要时可以采用隔离变压器，T用一个Faraday壳将原边和副边绕组隔开。这样就能防止原边和副边之间的耦合，由原边绕组构成一个电容器板，而副边绕组作为另一个电容器板。

由于改善了信号与漂移的比例，能够明显地减少检测的电荷量。可以用1000pF的电容器代替以前采用的0.1μF值的检测电容器。另外，图10和11所示的AC偏置电源可以和卡盘上的AC波形偏置V9隔离，通过专用的线路，电极或总线等等直接为电荷收集器/耦合电容器提供独立的AC偏置。为了保证电荷收集器/耦合电容器的状态与实际淀积情况的一致的相关性，这一独立的AC偏置的频率和V9保持一致或失调。

总而言之，这种技术能够采用电压峰值比以往更高的V9偏置。以8000分子量的聚乙烯乙二醇作为衬底，采用2kV的偏置峰值电压。还要记住一个重要问题，那就是可以采用任何类型的小珠输送器卡盘，包括那些偏置电极直接暴露于小珠接触面的卡盘(例如图12所示)。

实际上，可以将带电颗粒引入颗粒分配器或容器(未示出)。例如为了吸附和保持带负电的颗粒，可以对颗粒容器中的一个导电表面和/或摩擦充电筛施加负的偏置，并且对小珠电极9施加正的偏置，同时用一个接地屏蔽电极10或是负偏置的屏蔽电极10将颗粒引向其在小珠收集区BCZ上的目的地。这样就能按照极性和电荷/质量比来筛选颗粒，促使具有一定的电荷/质量比和正确极性的颗粒落在它们的小珠收集区上。

有效的颗粒成分在现有技术中是公知的，它们往往都是聚合物，例如二乙烯基苯共聚物；聚苯乙烯；聚乙烯乙二醇；或者是聚乙烯乙二醇嫁接聚苯乙烯，例如是PerSeptive Biosystems ofFramingham，MA公司提供的品牌PEG-PS；或者是由Rapp Polymer GmbHof Germany公司提供的交连聚乙烯乙二醇树脂。颗粒可以是干燥的，或者是具有吸收的水成溶液，或者是一种精细的粉末，例如是微米级粉末。颗粒也可以是干燥的涂料或是萤光粒子，或者是任何其它可以带电的粉末，例如是摩擦充电或感应充电。本发明特别适合用来以一种可以控制的方式在衬底上淀积药物，用来构成药物输送载体。本文所述的干法淀积技术可以尽量减少配方中的赋形剂，便于质量控制并且减少材料之间的不良反应。

颗粒在施加到小珠输送器卡盘上之前可以充电，例如采用等离子体充电或是按照公知的现有技术采用摩擦充电(摩擦或接触充电)。可以用于摩擦充电的材料包括聚四氟乙烯(“TEFLON”)和氯三氟乙烯的聚合物，氯化丙烯，氯乙烯，氯化醚，4-chlorostyrene，4-chloro-4-methoxy-styrene，砜类，表氯醇，苯乙烯，乙烯，碳酸盐，乙烯醋酸乙酯烯，异丁烯酸甲酯，醋酸乙烯酯，丁烯丁醛，2-vinylpyridine styrene和乙烯基氧化物。例如可参见“Triboelectrification of Polymers(聚合物摩擦电)”inK.C.Frisch and A.Patsis，Electrical Properties of Polymers聚合物的电性能(Technomic Publications，Westport，CT)，这篇文章的全文可供本文参考。例如，带负电的聚四氟乙烯和聚乙烯等等材料会在颗粒或物体上产生正电荷。而带正电的尼龙和其他材料会在颗粒或物体上产生负电荷。在使用机械振动对聚合物小珠摩擦充电时，最好是让用来为小珠充电的摩擦充电材料的数量或质量与小珠的数量或质量成这样的比例，让它们各自的总表面面积大致相等。

在使用小珠输送器卡盘的场合可以采用各种操作方式。为了拾取和保持颗粒，对一个暴露或没有暴露给小珠接触面的小珠电极施加电的偏置，以便吸附颗粒，而颗粒分配器或容器的另一个导电表面可以反向偏置。可以采用任意数量的小珠电极9，并且可以用公知的装置单独或独立连接，以便于在二维方向上独立地选择寻址。

通过小珠输送器卡盘的整体移动将吸附和保持在小珠输送器卡盘上的颗粒适当地输送到一个衬底，微滴度板或是其他目标上，或者是让靶子衬底或板靠近卡盘。然后采用使所有施加的电压反向或是设置为零的控制方式释放或排放小珠。例如，为了释放颗粒，只需要将小珠电极9短路或接地(0伏)，或是施加反向电压。如果使用屏蔽电极10，在排放颗粒的过程中可以利用偏置来排斥颗粒，可以用声学释放机械或方法协助颗粒的排放和放置。

在使用本发明的小珠输送器卡盘时，温度应该在-50℃到200℃之间，最佳温度是22℃到60℃之间。相对湿度可以是0-100％，只要不会发生浓缩；最佳的相对湿度是30％。

小珠电极9可以包括任意数量可以在二维方向x和y上独立寻址的象素或元件，各自具有独立控制的小珠收集区。为了便于按照公知的现有电子技术寻址，可以采用任意数量的公知装置和结构。这样就能按照上文所述的方法简化组合的合成或是分析。在使用小珠输送器卡盘时，可以将卡盘的小珠接触面暴露于颗粒；为卡盘的每个x-y寻址的象素或独立的空间元件选择施加上述的AC波形电压，将颗粒选择吸附和保持在每个小珠收集区上；然后根据需要有选择地反转或降低和每个小珠收集区有关的电压，将颗粒释放到对准小珠输送器卡盘的指定目标上。

也可以用卡盘吸附颗粒，特别是总尺寸很大的大直径颗粒或物体，例如直径为3mm，并且具有低电阻率，可以看见被药物有效成分覆盖的衬底。这种颗粒包括椭圆形的水溶薄膜，例如是hydroxypropylmethyl cellulose树脂。参见1995年6月6日递交的美国专利申请号US08/471,889“Methods and Apparatus for ElectronicallyDepositing a Medicament Powder Upon Predefined Regions of aSubstracte，”及其后续申请1996年6月6日递交的08/659,501，其全文可供本文参考。

这样，使用低电阻率衬底的静电卡盘就能大规模连续地制造，例如是采用药片的食用衬底的薄片，或是一种空气过滤衬底的薄片。例如可以使用hydroxypropyl methyl cellulose，例如PolymerInc.(Rockville CT)生产的Edisol M Film M-900或EM 1100。颗粒直径的尺寸范围从一微米到1000微米以上。

显而易见，按照上述指导还可以对本发明作出各种各样的修改和变更。因而需要指出，在附带的权利要求书的范围内都可以实现本发明，而并非仅限于上述的具体实施例。

本文中所引用的包括但是不仅限于专利和专利申请的所有出版物和参考资料的全文都可供参考，就好象每件出版物或参考资料的全文都是专门和单独地包括了本文所参考的内容。本申请要求了优先权的任何一项专利申请也是以上述出版物和参考资料的形式供本申请全文参考。

尽管本发明是重点依照最佳实施例来描述的，还可以采用各种优化的设备和方法，这对于本领域的普通技术人员是显而易见的，也可以用本文所述之外的其他方式实现本发明。因此，本发明包括纳入权利要求书所限定的本发明的原理和范围之内的所有变更形式。

Claims (22)

1.一种用于将带电颗粒吸附在一个小珠接触面上的小珠收集区上的静电卡盘，其特征是包括：

一个小珠电极，用于为小珠收集区选择产生一个颗粒吸附电场，小珠电极的形状和结构是这样的，施加给它的AC波形电压会影响到颗粒，并且用小珠电极选择引导颗粒保持在小珠收集区上；以及

一个按照程序提供AC波形电压的电子驱动器，为小珠收集区提供一个反复有效的颗粒吸附电场，AC波形电压包括一个颗粒吸附电压脉冲，随后是一个恢复周期，其中恢复周期适于在，如果小珠收集区是被设在一个电阻率低于10¹¹Ω-cm的衬底上，在小珠收集区上的有效颗粒吸附电场下产生一个颗粒吸附电压脉冲激励，其中AC波形电压的频率不高于100Hz。

2.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是进一步包括一个屏蔽电极，其形状和结构能够使来自小珠电极的电场穿透小珠收集区。

3.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是进一步包括一个与小珠电极电容耦合的浮动垫片电极，它响应施加给小珠电极的电压在浮动垫片电极中重新排列电荷，产生颗粒吸附电场。

4.按照权利要求3的静电卡盘，其特征是进一步包括一个屏蔽电极，其位置和结构围住浮动垫片电极，但是与其保持电绝缘。

5.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是进一步包括一个电荷收集器电极，用来监视小珠接触面的小珠收集区上累积的电荷。

6.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是进一步包括位于小珠电极和小珠接触面之间的一个耦合电容器，耦合电容器电容耦合到小珠接触面上的小珠收集区。

7.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是电子驱动器按照程序提供构造的AC波形电压，使得小珠收集区上的颗粒吸附电压的平均值比施加一个对应着AC波形电压的时间平均的DC电压时获得的电压要高。

8.按照权利要求7的静电卡盘，其特征是电子驱动器按照程序提供AC波形电压，使小珠接触面的小珠收集区上的颗粒吸附电压最大。

9.按照权利要求1的静电卡盘，其特征是电子驱动器按照程序提供构造的AC波形电压，如果小珠收集区是被设在一个电阻率低于10¹⁰Ω-cm的衬底上，就为小珠收集区提供一个反复有效的颗粒吸附电压。

10.一种静电卡盘装置，其累积电荷检测电路具有一个电荷检测电极，用来监视小珠接触面的小珠收集区上累积的电荷，其特征是包括：

一个AC偏置电源；

一个包括至少一个小珠电极静电卡盘，用来产生吸附带电颗粒到小珠收集区的颗粒吸附电场，这种静电卡盘进一步包括一个用电路连接在电荷收集电极和AC偏置电源之间的检测电容器；

一个用电路连接在AC偏置电源和耦合电容器之间的电位计，用来测量检测电容器的电压。

11.按照权利要求10的静电卡盘装置，其特征是包括：

一个具有原边绕组和副边绕组的变压器，其中原边和副边绕组各自具有第一和第二极；

用电路连接到变压器副边绕组的第一极上的电荷收集电极；

连接在地和变压器副边绕组的第二极之间的检测电容器；

电连接在变压器副边绕组的第二极和地之间的一个电位计；

跨接在变压器原边绕组的第一和第二极之间的一个AC偏置电源。

12.一种将带电颗粒附着到小珠接触面的一个小珠收集区上的方法包括以下步骤：

(1)将一个衬底附着在一个静电卡盘上，让衬底排列在静电卡盘的一个颗粒吸附电极上方，从而由衬底的表面来限定小珠接触面；

(2)对颗粒吸附电极施加AC波形电压，产生一个颗粒吸附电场，AC波形电压包括一种颗粒吸附电压脉冲，随后是一个恢复周期，小珠收集区上的有效颗粒吸附电场将在激励下一个颗粒吸附电压脉冲时存在，

(3)将颗粒吸附和保持在小珠收集区上。

13.按照权利要求12的方法，其中所述AC波形电压的频率不高于100Hz并且所述衬底的电阻率低于10¹¹Ω-cm。

14.按照权利要求12的方法，其特征是进一步包括：

(4)降低对小珠电极施加的第一电压，从而充分降低颗粒吸附电场，将颗粒从小珠收集区排放到指定位置。

15.按照权利要求12的方法，其特征是进一步包括：

(5)为具有电荷检测电极的小珠输送器卡盘提供一种累积电荷检测电路，用来监视小珠接触面的小珠收集区上累积的电荷，包括：

(a)一个AC偏置电源，一个用电路连接在电荷收集电极和AC偏置电源之间的检测电容器，以及

(b)一个电连接在AC偏置电极和耦合电容器之间的电位计，用来测量检测电容器的电压；

(6)当电荷检测电路指示出小珠收集区上已经累积了足够的颗粒时停止施加AC波形电压，或者是在有多个小珠收集区和两个以上电荷检测电路的情况下调节AC波形电压，从而调节累积在各个小珠收集区上的颗粒。

16.按照权利要求12的方法，其特征是用AC波形电压对上述小珠收集区施加至少300μg/4mm的带电粉末。

17.按照权利要求12的方法，其特征是用构造的AC波形电压在小珠收集区上提供反复有效的颗粒吸附电压，即使是衬底限定的小珠接触面的电阻率低于10¹¹Ω-cm。

18.按照权利要求17的方法，其特征是用AC波形电压对上述小珠收集区施加至少300μg/4mm的带电粉末。

19.按照权利要求12的方法，其特征是用构造的AC波形电压使小珠收集区上的颗粒吸附电压的平均值比施加一个对应着AC波形电压的时间平均的DC电压时获得的电压要高。

20.按照权利要求12的方法，其特征是所选择的AC波形电压使小珠接触面的小珠收集区上的颗粒吸附电压最大。

21.按照权利要求12的方法，其特征是上述颗粒是微米级的粉末。

22.按照权利要求13的方法，其特征是用以下步骤制成剂量形式：

用一种食用衬底作为衬底；并且

依照步骤(1)至(3)操作静电卡盘，将一种由药物有效成分构成的定量的粉末淀积在食用衬底的空间分解区域上。

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