CN1124270C - 用作促胃动素受体拮抗剂的环戊烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物可用于治疗与拮抗促胃动素受体疾病相关的胃肠道疾病。该化合物为了促胃动素受体与红霉素和促胃动素竞争。另外，该化合物是对那些配体作出收缩的平滑肌反应的拮抗剂。

Description

用作促胃动素受体拮抗剂的环戊烯衍生物
             用作交叉参考的相关申请
本申请要求申请日1997年10月28日、申请号60/063,669的临时申请的优先权。
                       发明领域
本发明涉及一系列新的环戊烯衍生物，含有它们的药物组合物和用于制备它们的中间体。本发明化合物被用作促胃动素受体的非肽基拮抗剂。另外，本化合物的功效和效力可与已知的促胃动素和红霉素拮抗剂比美。
                       发明背景
对于哺乳动物营养物的消化和废物的排出是由胃肠道系统控制的。也就是说，该系统至少是复杂的。在该系统中有大量天然肽、配体、酶和受体起着极为重要的作用，而且是发现药物潜在的目标。改变这些内原物质的制造过程或改变对这些内原物质的响应可以影响生理响应如腹泻、恶心和腹部痉挛。影响胃肠道系统的内原物质之一就是促胃动素。
促胃动素是在许多物种的胃肠道系统中产生的有22个氨基酸的肽。虽然各物种之间肽的序列有所不同，但却有极大的相似性。例如，人的促胃动素和猪的促胃动素是一致的，而从狗和兔体内分离出的促胃动素分别有5和4种氨基酸不同。促胃动素引起狗，兔和人胃部组织以及兔结肠的平滑肌收缩。除了胃肠道组织之外其它部位也发现了促胃动素及其受体。例如，在循环的血浆中也发现了促胃动素，在血浆中促胃动素的浓度升高与发生在狗和人禁食期间的胃作用有关。参见Itoh，Z.等人，Scand.J.Gastroenterol.，11：93-110(1976)；Vantrappen，G.等人，Dig.Dis Sci.，24：497-500(1979)。另外，当给人静脉内注射促胃动素后会发现它会增加空腹和肠激素的释放。Christofides，N.D.等人，Gastroenterology 76：903-907(1979)。
除了促胃动素本身之外还有其它促胃动素受体促效药和引起胃肠道排空的物质。这些药剂之一就是抗生素红霉素。即使红霉素是有用药物，但许多患者还是受到该药副作用的影响。研究表明，红霉素引起的生物反应与促胃动素可比，因此，可用于治疗慢性自发性肠道假梗阻和胃轻瘫等疾病。Weber，F.等人，The American Journal of Gastroenterology，88：4，485-90(1993)。
虽然促胃动素和红霉素是促胃动素受体的促效药，但也需要这种受体的拮抗剂。与促胃动素促效药有关的恶心，腹部痉挛和腹泻等症状并不总是受欢迎的生理行为。已经推断出有些疾病如过敏性肠综合征和食管逆流与促胃动素引起的肠动力增加有关。因此，研究者一直在研究促胃动素拮抗剂。
一种这样的拮抗剂是OHM-11526。这是一种从猪促胃动素衍生的肽，对于多个物种包括兔和人的促胃动素受体该肽与促胃动素和红霉素竞争。另外，这种肽是收缩平滑肌的拮抗剂，收缩平滑肌在体外兔模型试验中对红霉素和促胃动素都有反应。Depoortere，I.等人，《欧洲药学杂志》(European Journal of Pharmacology)，286：241-47(1995)。虽然该肽在此模型中有效(IC50 1.0nm)，但由于它易受消化道中酶的影响而使该肽无望作为口服药。Zen Itoh，《促胃动素》(Motilin)，xvi(1990)。因此需要寻找其它非肽药剂用作有效的促胃动素拮抗剂。本发明化合物就是这种药剂。
本发明化合物是效能和活性可与已知肽促胃动素拮抗剂比拟的非肽促胃动素拮抗剂。对于体外场合的促胃动素受体这些化合物与促胃动素和红霉素竞争。另外，这些化合物抑制促胃动素和红霉素引起的平滑肌收缩，在体外模型中其活性和效能可与OHM 11526比拟。
                        发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，
Figure C9881062900071
其中
R1是氢，C1-5烷基，取代的C1-5烷基(其中烷基取代基是一种或多种卤素)，氨基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基；二-C1-5烷基氨基C1-5烷基，RaRbN-C1-5烷基(其中Ra和Rb分别选自氢和C1-5烷基，或者二者形成吗啉，哌嗪，哌啶或N-取代的哌啶，其中N-取代基是C1-5烷基或苯基C1-5烷基)，C1-5烷基羰基，C1-5烷氧基羰基，氨基羰基，C1-9烷基氨基羰基，环C3-9烷基氨基羰基，吡啶基羰基，取代的吡啶基羰基(其中吡啶基取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基)，噻吩基羰基，取代的噻吩羰基(其中噻吩取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基)，苯基，苯基C1-5烷基，苯氧羰基，苯基羰基，二苯甲基羰基，苯基氨基羰基，苯基硫代羰基，苯基氨基硫代羰基，取代的苯基，取代的苯基C1-5烷基，取代的苯氧羰基，取代的苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的二苯基甲基羰基，取代的苯基硫代羰基和取代的苯基氨基硫代羰基(其中苯基取代基选自一种或多种卤素，C1-5烷基，三卤代甲基，C1-5烷氧基，氨基，腈，硝基，C1-5烷基氨基，二-C1-5烷基氨基)，如果有一种以上取代基，则它们可与苯环一起形成有1-2个选自氧，硫或氮杂原子的稠合的双环7-10员杂环，或者，取代基可以一起形成稠合的双环7-10员芳香环；
R2是氢，C1-5烷基，C1-5烷氧基，苯基，取代的苯基(其中苯基取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基)，苯基C1-5烷基，取代的苯基C1-5烷基(其中苯基取代基选自一种或多种如下的卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤和二-C1-5烷基氨基)；
R3是氢，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基选自一种或多种卤素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基选自
一种或多种如下的卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；
R4是氢，C1-5烷基羰基，取代的C1-5烷基羰基(其中烷基取代基选自一种或多种卤素)，苯基羰基和取代的苯基羰基(其中苯基取代基选自一种或多种如下的卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基)；
n是0-3；
m是1-5；
R5是
Figure C9881062900081
其中
q是0-2；
t是0-1；
X是氧，CH2，硫或NRc，其中
   Rc是氢，C1-5烷基，吗啉代C1-5烷基，哌啶基C1-5烷基，N-苯基
       甲基哌啶基或哌嗪基C1-5烷基，
条件是，如果q和t是0，则X是羟基，硫醇或氨基，
A是C1-5烷氧羰基，苯基羰基或R7R8N-，其中
   R7独立选自氢，C1-5烷基，环C3-9烷基，或者R7与R8一起形成
       有一个或多个选自氧，氮或硫杂原子的5或6员杂环及其
       N-氧化物，
   R8独立选自氢，C1-5烷基，环C3-9烷基，或者R7与R8一起形成
       有一个或多个选自氧，氮或硫杂原子的5或6员杂环及其
        N-氧化物，
R6是氢，卤素，C1-5烷氧基，C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基。式(I)化合物被用于治疗与促胃动素受体有关的胃肠道疾病。对于促胃动素受体这些化合物可与红霉素和促胃动素竞争。另外，这些化合物是对那些配体的平滑肌的收缩反应的拮抗剂。
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物和治疗与胃肠道系统有关疾病的方法。这些疾病与促胃动素受体有关，它们包括过敏性肠综合征，食管逆流和红霉素造成的胃肠道副作用。
                         发明详述
用于描述本发明的术语是常用且本领域技术人员已知的。但是，还是要定义可能有其它含义的术语。“分别”指当有一种以上的取代基时，这些取代基可以不同。术语“烷基”指直链，环状链和支链烷基。“烷氧基”指O-烷基，其中烷基定义如上。符号“Ph”指苯基，术语“稠合的双环芳香基”指稠合的芳香环如萘基等。术语“稠合的双环杂环”指苯并二氧杂环戊烯等。
由于本发明化合物具有手性中心，所以有些化合物可以分离成对映体。在这种情况下未确定绝对的立体化学结构。
当化合物含有碱部分时，可以挑选下列酸制成酸加成盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水扬酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸或糖精等。这些盐可以通过式(I)化合物的游离碱与酸反应然后分离制成。
本发明化合物还可以采用下列流程制成，其中有些流程产生了一种以上的本发明实施方案。在这种情况下流程的选择无论怎样都在本领域技术人员的能力范围之内。
本发明化合物的合成方法示于流程1。具体说，该流程先合成分子的两个部分然后将它们偶合。其中一部分，3-乙氧基-2-环己烯-1-酮( 1a)是起始原料。先在室温和惰性气体中，用乙醚作溶剂，用格氏试剂 1b如4-氟苄基溴化镁处理 1a，得到α，β-不饱和酮衍生物 1c。然后在0℃至室温下用还原剂如LAH处理 1c 16小时，得到一种醇 1d。在0℃至室温下用强碱如NaH和三氯乙腈处理 1d 16小时，得到酰胺 1e。将此6员环酰胺依次在-78℃用臭氧，用二甲硫醚及催化量的酸如甲苯磺酸处理。一旦添加完成，允许用24-64小时将化合物升至室温，得到5员环醛 1f，为外消旋混合物。
为了合成另一部分，芳香醇 1g，可在60℃在适当溶剂如EtOH中用弱碱如K2CO3处理如3-羟基苯胺4-6小时。然后在室温下用卤化物衍生物 1h如3-氯丙基吗啉处理混合物，得到胺 1i。将该胺在室温下用醛 1f和NaCNBH3的MeOH液处理30分钟以上，得到本发明化合物 1j，为外消旋混合物。
如果需要纯的对映体，可以在合成三阶段中的任意一个阶段得到。醇 1d，醛 1f和产物 1j全都可以通过HPLC，用手性柱或本领域技术人员已知的方法分离。关于这三种化合物，经过进一步处理，可以得到不牺牲对映体纯度的其它本发明化合物。
该流程可用于制备本发明其它化合物。例如，通过用芳香硫醇如3-氨基硫代苯酚简单地置换试剂 1h，然后进行该流程其余步骤，就可以制备其中X是硫的本发明化合物。
流程1
Figure C9881062900111
为了制备R3或R4位的其它取代基可以使用一些流程1的产物。例如，为了制备R3是氢及R4是CH3C(O)-的化合物可以用碱如氢氧化钡处理6员环中间体 1e，即在EtOH中回流，得到游离胺 2a。接着，用酸酐如三氟乙酸酐处理所得胺，得到 2b。将此中间体进行完流程1剩下的步骤即可得到所要化合物。
流程2
Figure C9881062900121
流程1的产物可用来制备本发明其它化合物。例如，为了制备 3a型化合物可在室温下用异氰酸苯酯处理化合物 1j 24小时。为了制备 3b型化合物可在室温下用酰氯衍生物如苯甲酰氯处理化合物 1j得到。为了制备3c型硫醇，可在室温下用异硫氰酸酯如异硫氰酸苯酯处理化合物 1j得到。如前所述，如果想得到纯的对映体，可通过对反应物， 1j或产物进行色谱纯化得到。
流程3
另一个流程(流程4)利用了流程1的中间体。用硝基苯胺衍生物4a和NaCNBH3在室温下处理醛 1f，得到偶合的中间体 4b。将此中间体用苯甲酰氯和弱碱如三乙胺酰化，得到N-酰基中间体 4c。可以用还原剂如Pd/C处理 4c，得到苯胺化合物 4d。将此化合物与卤素衍生物 4e如3-氯丙基哌啶通过用DBU在醇溶剂中回流4小时进行偶合，得到产物一胺和二胺的混合物。
流程4
为了制备n是1-3的本发明化合物，可以将流程1的产物用于流程5。用3-(间羟基苯基)丙胺，芳香族胺基醇衍生物 5a和NaCNBH3在室温下处理中间体 1f 16小时，得到胺 5b。用硫代氰酸酯衍生物 5c和弱碱在室温下处理 5b，得到取代的硫代酰胺 5d。将此化合物用卤化剂， 5e和碱如DBU在醇溶剂中回流处理，得到O-取代的本发明化合物。
流程5
就本发明化合物对位于成熟兔结肠中的促胃动素受体与用放射性标记的(猪)促胃动素的竞争能力进行测试。从成熟的新西兰兔腹中取下结肠，切除上面的粘膜和绒膜层，然后将其切成小片。将肌肉组织在Polytron中的10倍体积缓冲液(50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，0.1mg/mlbactracin和0.25mM Peflabloc，pH7.5)中匀化(29,00rpm，4×15秒)均化。将匀浆以1000×g的速度离心15分钟，然后倒掉上清液。在将所得小颗粒悬浮于匀化缓冲液中之前洗涤两次。首先将此粗匀浆通过一个19号量针(gauge needle)，然后通过23号量针，使匀浆进一步悬浮，然后将其储存于-80℃。通过逐个添加下列成分使整个体积为0.50ml的结合测定物质中含有：缓冲液(50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，1mM EDTA，15mg/ml BSA，5μg/ml亮抑蛋白酶肽，抑蛋白酶肽和抑胃酶肽，及0.1mg/mlbactracin)，I125促胃动素(Amersham，约50,000-70,000 cpm，25-40pM)，试验化合物(初始浓度为2mM/100％DMSO，用水稀释到10μM)和膜蛋白(100-300μg)。30分钟后于30℃，将所得化合物在冰上冷却，并以13,000×g的速度离心1分钟。用1ml 0.9％盐水洗涤所得小颗粒并以13,000×g的速度离心15秒钟。再用冷盐水洗涤小颗粒并除去上清液。用γ计数器对小颗粒进行计数测量以测定未结合的促胃动素的百分比，进而得到试验化合物的抑制百分比。用标准工艺测定一些化合物的IC50°
Figure C9881062900171
                       表ARWJ/Cpd.  R1            n R5                    R6  IC50％抑制8         苯基MH-C(O)    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    20nM**9         苯基MH-C(O)    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    ＞300nM***69        H              0 4-OH                    H    11％@10μM50        (CH2)2NEt2         0 3-OH                    H       81％@10μM51        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2NEt2       H       0.6％@10μM52        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2哌啶-1-基    H       0.6μM53        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       0.3μM54        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)3哌啶-1-基    H       0.9μM55        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2吡咯烷-1-基  H       0.9μM70        (CH2)2NEt2         0 2-O(CH2)2吗啉-1-基    H       80％@10μM56        H                      0 4-S(CH2)2NMe2        H       1.5μM71        (CH2)2NEt2         0 4-O(CH2)2NMe2        H       85％@10μM58        H                      0 4-S(CH2)2NEt2        H       1.8μM57        (CH2)2-吗啉-1-基    1 3-O(CH2)2吗啉-1-基     H       0.7μM72        (CH2)2NEt2         0 2-O(CH2)2吗啉-1-基    H       0.9μM73        (CH2)2NEt2         0 2-OH                     H       84％@10μM74        (CH2)2NEt2         0 4-OH                     H       81％@10μM75        H                      0 3-NH2                   H       41％@10μM76        (CH2)2NEt2         2 4-OH                     H       84％@10μM77        1-苄基哌啶-4-基        1 3-O(CH2)2NEt2        H       0.8μM58        H                      0 3-S(CH2)2NEt2        H       61％@10μM78        CH3C(O)               0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       1.03μM10        苯基C(O)               0 3-O(CH2)2吗啉-1       H       0.3μM6         H                      0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       37％@10μM46        苯基C(O)               0 3-OCH2CO2Et           H       51％@10μM79        苯基C(O)               0 3-S(CH2)2NEt2        H       98％@10μM22        苯基NH-C(O)            0 3-S(CH2)2吗啉-1-基    H       83％@10μM80        4-F-苯基-C(O)          0 3-S(CH2)2吗啉-1-基    H       79％@10μM81        H                      2 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       81％@10μM82        苯基C(O)               0 3-S(CH2)2吗啉-1-基    H       80％@10μM83        苯基C(O)               1 3-O(CH2)2NEt2        H       100％@10μM84        4-CH3O-苯基C(O)       0 3-S(CH2)2吗啉-1-基    H       59％@10μM85        (CH2)2吗啉-1-基      2 3-O-C(O)苯基            H       9％@2.0μM86        苯基C(O)                0 4-S(CH2)2N(CH2)2  H       49％@2.0μM40        H                       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   4-OCH3 27％@10μM87       H                      0 3-OH                    4-OCH3  32％@10μM88      苄基                    1 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H         94％@10μM89      4-CH3O-苯基NH-C(O)     0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H         26％@5.0μM90      3-CH3O-苯基-C(O)       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H         65％@0.5μM91      苯基C(O)                1 1-苄基哌啶-4-氨基       H         77％@10μM92      (CH2)2NEt2          2 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H         95％@10μM32      苯基C(O)                1 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H         70％@10μM59      4-F-苯基C(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H         52nM60      4-CH3O-苯基C(O)        0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H         90nM7       苯基NH-C(O)             0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H         45nM93      苄基                    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    4-OCH3   62％@10μM94      H                       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    4-OCH3   48％@10μM41      苯基O(O)                0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    4-OCH3   74％@10μM95      (CH2)2-吗啉-1-基     2 3-O-C(O)苯基             4-OCH3   22％@2.0μM34      苯基O(O)                2 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          82％@10μM96      4-(CH3)2N-苯基C(O)   2 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          62％@1.0μM97      3，4-二氯苯基C(O)       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          260nM98      4-F-苯基C(O)            0 3-(CH2)3吗啉-1-基     H          17％@1.0μM99      3，5-二-CF3-苯基C(O)   0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          28％@1.0μM100     2，3，45，6-五氟-苯基   0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          1000nM
    C(O)19      苯基MH-C(O)             0 3-(CH2)3吗啉-1-基     H          59％@1.0μM61      4-Br-苯基C(O)           0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          64％@0.05μM101     3-Br-苯基C(O)           0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          54％@0.1μM102     4-Cl-苯基C(O)           0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          61％@0.1μM103     3-CF3-苯基C(O)         0 3-O(CH2)3吗啉-1-基    H          52％@0.1μM104     4-CF3-苯基C(O)         0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          29％@0.1μM105     4-I-苯基C(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          59％@0.1μM106     3，5-二-F2-苯基C(O)    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          78％@0.1μM62      3，4-二-F2-苯基C(O)    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          50nM1407    4-(苯基)苯基C(O)        0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          58％@1.0μM108     噻吩-2-基-C(O)          0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H          84％@1.0μM11        苯基NH-C(S)          0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       45％@0.1μM109       4-NC-苯基C(O)        0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       98nM110       4-叔丁基-苯基C(O)    0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       19％@1.0μM111       吡啶-4-基-C(O)       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       51％@1.0μM63        3-F-苯基-NHC(O)      0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       37nM112       3-Br-苯基-NHC(O)     0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       51％@1.0μM38        4-Br-苯基-C(O)       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    6-Cl    59％@1.0μM113       3-F-苯基-C(O)        0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    6-Cl    59％@1.0μM114       3，4-2-F-苯基-C(O)   0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    6-Cl    52％@100μM115       2-Br-噻吩-1-基-C(O)  0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       65％@1.0μM116       4-NO2-苯基C(O)      0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       69％@0.1μM117       二-苯基-CH-C(O)      0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       42％@1.0μM118      苯基-OC(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       51％@1.0μM119      环己基-NHC(O)         0 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H       56％@1.0μM
                            表B化合物   R1                              n R2             IC50/％抑制120      4-F-苯基NH-C(O)                  0 3-Cl-苄基10nM12       1-4-F-苯基-C(O)                  0 3-Cl-苄基       30nM65       4-F-苯基-C(O)                    0 4-MeO-苄基      56nM66       苯基-C(O)                        0 4-MeO-苄基      56nM122      1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-C(O)  0 苄基            77％@1.0μM123      苯基-NHC(O)                      0 (CH3)2CH-     51％@1.0μM124      萘-1-基-C(O)                     0 苄基            40％@0.1μM125      4-F-苯基-C(O)                    0 4-F-苄基        43％@0.04μM126     3-F-苯基-C(O)             0 4-F-苄基      44％@0.04μM67      苯基-NHC(O)               0 4-F-苄基      34％@0.25μM127     苯基-NHC(O)               0 苯基          33％@0.1μM128     4-F-苯基-C(O)             0 苯基          43％@0.1μM68      苯基-NHC(O)               0 3-Cl-苄基     70％@0.1μM129     4-Br-苯基-C(O)            0 3-Cl-苄基     70％@0.1μM130     3，4-二-F-苯基-C(O)       0 3-Cl-苄基     78％@0.1μM
                     表C化合物  R1             R2     R3          R5                     IC50/％抑制131     H              苄基     CF3C(O)     3-O(CH2)2吗啉-11基    25％@10μM132     苯基-C (O)     苄基     CF3C(O)     3-O(CH2)2吗啉-1-基    0.73nM15      苯基-NHC(O)    苄基     CF3C(O)     3-O(CH2)2吗啉-1-基    40％@1.0μM133     4-F-苯基-C(O)  苄基     CF3C(O)     3-O(CH2)2吗啉-1-基    51％@1.0μM134     苯基-NHC(O)    苄基     CF3C(O)     3-O(CH2)2吗啉-1-基    69％@1.0μM135     (CH2)2NEt2 (CH3)CH CCl3C(O)    3-O(CH2)2N(CH3)2   1.6nM
Figure C9881062900212
                       表D
         化合物    R1              IC50/％抑制
         136       苯基-NHC(O)      57％@1.0μM
         137       4-Br-苯基-C(O)   50％@1.0μM
对本发明所选化合物抑制促胃动素和红霉素引起兔十二指肠平滑肌收缩的能力进行评估。将兔禁食24-48小时并使之安乐死。在肚脐上方至剑突病变处做一个长约7.5cm的venral中线切口，露出上部的腹腔。将从幽门瓣算起第一段8cm的十二指肠切除，放入含有NaCl(120mM)，Kcl(4.7mM)，D-葡萄糖(10mM)和NaHCO3(24mM)的Krebs溶液。用Krebs冲洗肠腔，除去多余的组织。将该组织竖着切开，纵向肌肉层面朝上展开。将纵向肌肉层从环状肌肉上分离下来，切成3×30mm的小条。用一个事先捆好的4-O(股)绸线做成一个环套在小条的中部，并将小条从环的位置对折，成为只有原来长度一半。将小条固定在37℃的含有Krebs溶液并充有95％O2/5％CO2的10ml的组织浴(Radnotti GlassTechnology，Inc.Monrovia，CA.)中。将组织与强迫位移传感器(FT03，Grass Instrument，Quincy，MA.)相连，然后将静止张力慢慢增加到1g。允许用2-3个洗涤循环将组织平衡60-90分钟。将该组织与乙酰胆碱(1×10-4M)浓度引起的两次最初的收缩平衡，此浓度(0.1mM)会产生最大收缩，然后用最高溶解度作为100％最大收缩平衡。基线和响应水平用克张力变化和相对于对乙酰胆碱响应的百分比表示。将试验化合物溶解于DMSO(2mM/100％DMSO)，在加入猪促胃动素之前用到制好的小条上5-15分钟。加入猪促胃动素后持续监视张力变化5分钟，并记下最大张力。在4级递增浓度下测量收缩的百分比及相应的的IC50。
                         表ARWJ/Cpd.  R1                     n R5                   R6  IC50/％抑制8         苯基NH-C(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    280nM**9         苯基NH-C(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    890nM***50        (CH2)2NEt2         0 3-OH                    H    98％@20μM51        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2NEt2       H    74％@5μM52        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2哌啶-1-基   H    70％@10μM53        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    3.93mM54        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)3哌啶-1-基   H    24％@5μM55        (CH2)2NEt2         0 3-O(CH2)2吡咯烷-1-基 H    43％@2μM56        H                      0 4-S(CH2)2NMe2       H    24％@2μM57        (CH2)2-吗啉-1-基    1 3-O(CH2)2吗啉-1-基    H    1.06μM58        H                      0 4-S(CH2)2NEt2       H    44％@2.0μM10        苯基C(O)               0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    393nM59        4-F-苯基C(O)           0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    54％@3.0μM60        4-CH3O-苯基C(O)       0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    49％@10μM7         苯基NH-C(O)            0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    287nM61        4-Br-苯基C(O)          0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    63％@1.0μM62        3，4-二-F2-苯基C(O)   0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    65％@1.0μM63        3-F-苯基-NHC(O)        0 3-O(CH2)2吗啉-1-基   H    63.8％@1.0μM
Figure C9881062900231
                          表B
化合物  R1              n R2           IC50/％抑制
65      4-F-苯基-C(O)    0 4-MeO-苄基    72％@1.0μM
66      苯基-C(O)        0 4-MeO-苄基    58％@1.0μM
67      苯基-NHC(O)      0 4-F-苄基      25.7％@1.0μM
68      苯基-NHC(O)       0 3-Cl-苄基        51％@1.0μM
尽管要求保护的化合物可用作促胃动素受体调节剂，但有些化合物比其余的更具有活性。这些化合物是特别优选的。
特别优选的化合物是具有下列取代基的化合物：
R1是苯基氨基羰基，苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的苯基羰基和氢；
R2是苯基C1-5烷基；
R3是氢；
R4是三氟甲基乙酰基；
R5是O-(CH2)2-吗啉-1-基；
R6是氢；
n是0；及
m是1。
为了制备本发明药物组合物，一种或多种化合物或其盐被作为活性成分分别与可药用载体根据通用药物组合技术进行密切混合，其中载体可根据所要进行给药如口服或胃肠外给药的形式采用多种形式。在制备口服剂型的组合物时可以使用任何常用的可药用介质。而对于液体口服制剂，例如悬浮液，酏剂和溶液，可以使用下列适合的载体和添加剂：
水，二醇类，油类，醇类，矫味剂，防腐剂，调色剂等；对于固体口服制剂，例如粉剂，胶囊剂和片剂，可以使用下列适合的载体和添加剂：
淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，所以它们是最有利的口服剂型。在这种情况下显然是用固体可药用载体。如果需要，可以采用标准技术给片剂加糖衣或肠衣。
对于胃肠外制剂，虽然可以加入其它成分，例如，为了增加溶解性或防腐性而添加的成分，但载体通常包括无菌水。也可以制成可注射悬浮液形式，在这种情况下可以使用合适的液体载体，悬浮剂等。本发明药物组合物优选为单位剂量形式，例如，片剂，胶囊剂，粉剂，注射剂，一茶匙等，含有约5-500mg活性成分。当然，也可以使用其它单剂形式。
在治疗哺乳动物胃肠道系统疾病的应用中本发明化合物可以每天口服1-2次约0.5-100mg/kg的剂量给药。此外，本发明化合物还可以每天0.1-10mg/kg的剂量注射给药。最佳给药剂量要由处方者根据具体情况确定。
为了说明本发明，给出下列实施例。这些实施例不限制本发明。它们是为了说明和建议实施本发明的方法。虽然还有实施本发明的其它方法，那些方法被认为也属于本发明范围。
                        实施例
                        实施例1化合物1
在室温和N2下将3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(125g，0.89mol)的乙醚(500mL)溶液加到2M苄基氯化镁(800mL)溶液中并搅拌6小时。将所得混合物倒入30％H2SO4溶液中并搅拌5小时。分离所得有机相，并用乙醚萃取水相几次。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩得到化合物1(161g)为无色油。NMR(CDCl3)：3.45(s，2H，苄基质子)，5.83(bs，1H，烯型质子)，7.22(m，5H，芳香烃质子)。
                        实施例2
Figure C9881062900252
化合物2
在0℃和N2下将化合物1(161g，0.87mol)的乙醚(700mL)溶液慢慢加到LAH(33g，0.87mol)和乙醚(100mL)悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌过夜并冷却至0℃。加入饱和的K2CO3溶液以淬灭过量的LAH，用Celite过滤混合物并用乙醚洗涤几次。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩得到化合物2(150g)为无色油。NMR(CDCl3)：3.23(s，2H，苄基质子)，4.20(bs，1H，CHOH)，5.52(bs，1H，烯型质子)，7.22(m，5H，芳香烃质子)。
                        实施例3化合物3
在0℃和N2下将化合物2(132g，0.7mol)的乙醚(500mL)溶液加到己烷洗过的60％NaH(27g，0.7mol)的乙醚(500mL)悬浮液中并搅拌1小时。慢慢加入三氯乙腈(115g，0.8mol)并使所得混合物温热至室温然后搅拌过夜。真空除去溶剂，加入己烷(1L)并将混合物冷却至0℃。加入甲醇(150mL)并用Celite过滤所得固体。真空除去有机溶剂得到粗中间体(215g)。将该中间体溶解在二甲苯(1L)中并在N2下加热回流3小时。真空除去溶剂，加入乙醚(3L)然后过滤固体沉淀得到化合物3(106g)为白色晶体：mp105-106℃；NMR(CDCl3)：3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，5.92(m，2H，烯型质子)，6.28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烃质子)。
                       实施例4
Figure C9881062900262
化合物4
Figure C9881062900263
化合物4a                                     化合物4b
将化合物3(35g，mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液在-78℃用臭氧处理直到溶液变成蓝色。用N2流除去过量的臭氧，加入二甲硫醚(5mL)并使该混合物温热至室温。加入TsOH-H2O(3.0g)并将所得混合物搅拌48小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解在二氯甲烷中然后用己烷处理。将所得混合物搅拌2小时并过滤所得固体。用己烷洗涤固体并在真空箱中干燥过夜得到化合物4(21.8g)，为外消旋混合物：mp 162℃。NMR(CDCl3)：3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，6.85(bs，1H，NH)，7.05(s，1H，烯型质子)，7.22(m，5H，芳香烃质子)，9.91(s，1H，CHO)。用手性柱将化合物4分离为纯对映异构体4a和4b。
                      实施例5
Figure C9881062900271
化合物5
将3-羟基苯胺(20.1g，190mmol)，K2CO3(38g)和EtOH(300mL)的混合物在60℃和N2下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并加入2-氯乙基吗啉(16g，mmol)。将所得化合物加热回流7小时，冷却至室温，过滤并真空浓缩滤液。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用3 MeOH/乙酸乙酯洗脱得到化合物5为棕色油(22.5g)。
                   实施例6
Figure C9881062900281
化合物6b
在室温和N2下将NaCNBH4(1.0g)分三份加到化合物4(7.3g，21.0mmol)，化合物5(6.2g，279mmol)，乙酸(5.5mL)的甲醇(300mL)溶液中并搅拌30分钟。真空除去大部分甲醇并将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷9∶1洗脱得到化合物6(10.3g)为浅棕色油。NMR(CDCl3)：3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，5.63(s，1H，烯型质子)，6.61(bs，1H，NH)。通过HPLC用手性柱(CHIRALCELODTM)分离外消旋混合物，用异丙醇和己烷(1∶1)作为洗脱剂得到6a和6b。外消旋6的草酸盐，mp 90-92℃。MS(MH+＝552)。
                   实施例7
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900291
化合物7
在室温和N2下向化合物6(10.1g)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加异氰酸苯基酯(7.8g，mmol)。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油(12.5g)。NMR(CDCl3)：3.17(Abq，J＝8Hz，2H)，3.73(m，4H，CH2NCH2)，4.08(t，2H OCH2-)，5.92(m，2H，烯型质子)，6.28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烃质子)。
用1N HCl的乙醚处理上述油得到化合物7，标题化合物(12.2g)为固体：mp.70-73℃(分解)MS 657(MH+)。
                       实施例8
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900292
化合物8
在室温和N2下向化合物6b(15mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加异氰酸苯基酯(16mg)。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油。用草酸(或HCl)的乙醚处理上述油得到化合物8，标题化合物(15mg)为固体：mp 92-94℃。MS(MH+＝671)。
                       实施例9
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900301
化合物9
在室温和N2下向化合物6a(14mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加异氰酸苯基酯(14mg)。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油。用草酸的乙醚处理上述油得到化合物9，标题化合物(14mg)为固体。
                       实施例10
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900302
化合物10
在室温和N2下将苯甲酰氯(31mg)加到化合物6(55mg)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并搅拌2小时。真空除去大部分溶剂并将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到一种淡棕色油(53mg)。用草酸的乙醚处理上述油得到标题化合物(47mg)为米色粉末：mp 79-81℃。MS(MH+＝656)。
                       实施例11
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基磺酰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900311
化合物11
在室温和N2下将异硫氰酸苯基酯(15mg)滴加到化合物6(30mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油。用1N HCl的乙醚处理上述油得到化合物11，标题化合物(33mg)为固体：mp 105-108℃。MS(MH+＝687)。
                      实施例11
Figure C9881062900312
将化合物3(3.5g)，氢氧化钡(4g)和EtOH(100mL)的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％三乙胺/乙酸乙酯作洗脱剂得到化合物11为淡黄色油(1.1g)。NMR；2.72(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，5.54(bd，J＝9Hz，1H，2位上的烯型质子)，5.63(dt，1H，另一个烯型质子)，7.23(m，5H，芳香烃质子)。
                      实施例12
Figure C9881062900321
化合物12
将化合物9(应当是11)(350mg)，三乙胺(200mg)，乙酸酐(200mg)和二氯甲烷(50mL)的混合物在室温和N2下搅拌3小时。用二氯甲烷(50mL)稀释上述混合物并倒入冰冷却的1N NaOH(50mL)中。分离有机相，干燥并真空除去溶剂得到化合物12(376mg)为淡黄色油。NMR(CDCl3)：1.94(s，3H，乙酰基)，3.10(Abq，J＝8Hz，2H)，5.92(m，2H，烯型质子)6，28(bs，1H，NH)，7.22(m，5H，芳香烃质子)。
                       实施例13化合物13
将化合物12(376mg)的二氯甲烷(100mL)溶液用臭氧在-78℃处理直到溶液变成蓝色。用N2流除去过量的臭氧，加入甲硫醚(0.5g)并使混合物温热至室温。加入TsOH-H2O(100mg)并将所得混合物搅拌4天。将混合物倒入冰冷却的1N NaOH(50mL)中并分离所得有机相然后通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)作为洗脱剂得到化合物13(273mg)，为一种油。NMR(CDCl3)：1.96(s，2H，乙酰基)，3.20(Abq，J＝8Hz，2H)，6.85(bs，1H，NH)，7.03(s，1H，烯型质子)，7.22(m，5H，芳香烃质子)，9.85(s，1H，CHO)。
                      实施例14
Figure C9881062900331
化合物14
在室温和N2下将NaCNBH4(150mg)分三份加到化合物13(273mg)，化合物5(297mg)，乙酸(0.5mL)的甲醇(50mL)溶液中并搅拌30分钟。真空除去大部分甲醇并将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(100∶1∶0.5)洗脱得到化合物14(303mg)为淡棕色油；NMR(CDCl3)：1.88(s，3H，乙酰基)，3.13(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.10(t，J＝6Hz，苯氧基亚甲基质子)，5.62(bs，1H，烯型质子)。
                      实施例15
3-苄基-3-乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)氨基]甲基环戊烯
Figure C9881062900332
化合物15
在室温和N2下将异氰酸苯基酯(14mg)加到化合物14(25mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油。用草酸的乙醚处理上述油得到化合物15，标题化合物(33mg)为固体：mp 85-89℃。MS(MH+＝569)。
                      实施例16
                    化合物16的制备
Figure C9881062900341
化合物16
在0℃及N2下将1N BH3/THF(20mL)溶液加到3-(3-氨基苯基)丙酸(1.5g)的THF(15mL)溶液中。加完后使混合物温热至室温并搅拌过夜。小心加入2N NaOH，将所得混合物搅拌4小时然后真空除去大部分溶剂。用二氯甲烷(200mL)萃取剩余物并干燥有机相然后浓缩得到化合物16为淡黄色油(1.1g)。NMR(CDCl3)：3.71(t，J＝6Hz，2H，CH2OH)，6.72～7.13(m，4H，芳香烃质子)。
                       实施例17
                     化合物17的制备
Figure C9881062900342
化合物17
在室温和N2下将NaCNBH4(30mg)分三份加到化合物4(150mg)，化合物16(100mg)和乙酸(10滴)的甲醇(25mL)溶液中并搅拌30分钟。真空除去大部分甲醇并将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到化合物15(201mg)为淡黄色油；NMR(CDCl3)：3.16(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.72(t，J＝6Hz，CH2OH)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.50-7.25(m，9H，芳香烃质子)。
                       实施例18化合物18
在-5℃及N2下将甲磺酰氯(46mg)加到化合物17(2.01mg)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将该混合物搅拌5分钟，加入MeOH(2滴)并使所得混合物温热至室温然后倒入1N NaOH(10mL)中。分离有机相，干燥并真空除去溶剂得到稠棕色油。将该油溶解在THF(10mL)中并加入吗啉(50mg)然后将所得混合物加热回流16小时。
将混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶三乙胺(100∶0.5)洗脱得到混合物18(85mg)为淡黄色油。NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.50～7.25(m，9H，芳香烃质子)。
                        实施例19
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(3-吗啉丙基)苯基)氨基]甲基环戊烯化合物19
在室温和N2下将异氰酸苯基酯(25mg)加到化合物18(32mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯己烷95∶5作为洗脱剂得到一种油(41mg)。用草酸的乙醚处理上述油得到化合物19，标题化合物(40mg)为固体：mp 85-88℃。MS(MH+＝669)。
                    实施例20化合物20
将3-氨基硫代苯酚(1.25g，10.0mmol)，2-氯乙基吗啉(2.3g，12.0mmol)和K2CO3(1.8g)的THF(150mL)混合物加热回流8小时。过滤所得混合物并在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯洗涤水相几次并用Na2SO4干燥合并的有机相然后真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％MeOH/乙酸乙酯作洗脱剂得到化合物20为一种油(600mg)。NMR(CDCl3)：2.60(t，J＝8Hz，2H，CH2N)，3.02(t，J＝6Hz，2H，CH2S)，6.44～7.06(m，4H，芳香烃质子)。
                    实施例21
化合物21
在室温和N2下将NaCNBH4(300mg)分三份加到化合物4(800mg)，化合物20(600mg)和乙酸(2.0mL)的甲醇(100mL)溶液中。将反应化合物搅拌30分钟，真空除去大部分甲醇。将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(100∶2.0∶1)洗脱得到化合物21(735mg)为淡黄色油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.82(s，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.50～7.25(m，9H，芳香烃质子)。MS(MH+＝568)。
                       实施例22
3-苄基-3-三氯乙酰氨基-1-(N-苯基氨基羰基)-N-[(3-(2-吗啉乙基)苯基)硫代]甲基环戊烯化合物22
在室温和N2下将异氰酸苯基酯(38mg)滴加到化合物18(53mg)和三乙胺(1滴)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将所得混合物搅拌24小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过硅胶制备性TLC纯化，用乙酸乙酯∶三乙胺(100∶0.2)作为洗脱剂得到一种油(55mg)。用草酸的乙醚处理上述油得到化合物19，标题化合物(57mg)为白色固体：mp88-92℃。MS(MH+＝687)。
                       实施例23
Figure C9881062900372
化合物23
在室温和N2下将NaCNBH4(589mg)分三份加到化合物4(2.0g)，3-硝基苯胺(1.59g，11.5mmol)和乙酸(2mL)的甲醇(100mL)溶液中并搅拌过夜。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱得到化合物23(2.0g)为淡黄色油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.85(d，J＝6Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.80～7.44(m，9H，芳香烃质子)。
                        实施例24化合物24
在室温和N2下将苯甲酰氯(125mg，0.89mmol)加到化合物23(350mg，0.748mmol)和三乙胺(1.3mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中并将混合物搅拌2小时。真空除去大部分溶剂并将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱剂得到化合物24为淡棕色油(350mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.65(d，J＝8 Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.08～8.01(m，14H，芳香烃质子)。
                        实施例25
Figure C9881062900382
化合物25
将化合物24(350mg，0.61mmol)，10％Pd/C(5mg)和乙酸(2滴)的EtOH(20mL)混合物在50psi和室温氢化8小时。用Celite过滤所得混合物并真空浓缩。用水洗过的二氯甲烷(300mL)处理剩余物，干燥并真空除去溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到化合物25(200mg)为一种油。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.58(d，J＝8 Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.28-7.41(m，14H，芳香烃质子)。
                        实施例26
Figure C9881062900391
化合物23a化合物23b
将化合物25(160mg，0.3mmol)，氯乙基吗啉(82mg，0.44mmol)，和DBU(101mg)的2-丙醇溶液加热回流2天。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化。用乙酸乙酯∶MeOH 95∶5洗脱双-烷基化化合物(84mg)。用草酸和乙醚处理该化合物得到化合物23a(70mg)为固体。mp 86-92℃。MS(MH+＝655)。
用二氯甲烷∶MeOH∶三乙胺(85∶10∶5)继续洗脱得到单-烷基化产物23b，用草酸和乙醚将其转化为草酸盐(40mg)。mp 88-96℃。MS(MH+＝768)。
                   实施例27
Figure C9881062900393
                     化合物27
在室温和N2下将NaCNBH4(146mg)分三份加到4-氯苯甲醛(308mg，2.2mmol)，3-氨基苯酚(200mg，1.83mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(100mL)溶液中并搅拌30分钟。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到化合物27(230mg)为淡黄色油；NMR(CDCl3)：4.26(s，2H，苄基质子)，6.10～7.24(m，8H，芳香烃质子)。MS(MH+＝234)。
                         实施例28
                   化合物28
在室温和N2下将NaCNBH4(60mg)分三份加到化合物4(259mg)，化合物27(230mg)和乙酸(1.0mL)的甲醇(50mL)溶液中并搅拌16小时。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物28(100mg)为一种油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.00(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，4.42(s，2H，4-氯苄基质子)，5.42(s，1H，烯型质子)，6.21～7.25(m，13H，芳香烃质子)。
                         实施例29化合物29
将化合物28(100mg，0.18mmol)，氯乙基吗啉(100mg，0.6mmol)，和DBU(115mg)的2-丙醇(50mL)溶液加热回流2天。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到一种油(95mg)。用草酸和乙醚处理该油得到化合物29，标题化合物为固体：mp134-136℃。MS(MH+＝676)。
                       实施例30
                      化合物30
在室温和N2下将NaCNBH4(35.3mg)分三份加到化合物4(150mg，0.43mmol)，3-羟基苄胺(104.8mg，0.87mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(50mL)溶液中并搅拌16小时。真空除去大部分甲醇并剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物30(160mg)为一种油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.38(s，2H，3-羟基苄基质子)，3.72(d，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.68～7.25(m，9H，芳香烃质子)。
                        实施例31
Figure C9881062900412
                       化合物31
在室温和N2下将苯甲酰氯(69mg，0.5mmol)加到化合物30(150mg，0.33mmol)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中并将混合物搅拌16小时。真空除去大部分溶剂并将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱剂得到化合物31为淡棕色油(220mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，5.92和5.62(均为s，共1H，烯型质子，2个旋转异构体？)，6.60～8.15(m，14H，芳香烃质子)。
                    实施例32
                    化合物32
将化合物31(220mg，0.4mmol)，氯乙基吗啉(280mg，1.4mmol)，和DBU(120mg)的2-丙醇(100mL)溶液加热回流16小时。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脱得到一种油(95mg)。用草酸和乙醚处理该油得到化合物32，标题化合物为固体。mp 90-95℃。MS(MH+＝670)。
                      实施例33
                      化合物33
在室温和N2下将苯甲酰氯(280mg)加到化合物24(300mg，)和三乙胺(2.0mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并搅拌2小时。真空除去大部分溶剂并将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱剂得到化合物33为淡棕色油(265mg)。NMR(CDCl3)；3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.35(s，2H，烯丙基亚甲基质子)，5.61(s，1H，烯型质子)，6.60～7.23(m，9H，芳香烃质子)。MS(MH+＝467)。
                   实施例34(两步法)化合物34
将化合物33(265mg，0.46mmol)，氯乙基吗啉(173mg，0.8mmol)，和DBU(107mg)的2-丙醇(50mL)溶液加热回流16小时。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化。用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)洗脱得到一种油(165mg)。用草酸和乙醚处理该油得到化合物34，标题化合物为固体。mp126-28℃。MS(MH+＝684)。
                   实施例35化合物35
将4-氯-3-硝基苯酚(2.0g，11.53mmol)，氯乙基吗啉(2.57g，13.8mmol)，和K2CO3(5.0g)的2-丙醇(200mL)溶液加热回流16小时。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理并用乙酸乙酯萃取几次。干燥有机相并真空浓缩得到化合物35为一种油。NMR(CDCl3)；4.18(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亚甲基质子)，7.09～7.44(m，3H，芳香烃质子)。
                      实施例36
Figure C9881062900441
将化合物35(500mg，1.84mmol)，10％Pd/C(5mg)和乙酸(2滴)的EtOH(20mL)混合物在50 psi和室温氢化16小时。用Celite过滤所得混合物并真空浓缩。用二氯甲烷(300mL)处理剩余物，用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)作为洗脱剂得到化合物36(200mg)为一种油。NMR(CDCl3)；4.06(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亚甲基质子)，6.35～7.10(m，3H，芳香烃质子)。
                       实施例37
Figure C9881062900442
                       化合物37
在室温和N2下将NaCNBH4(53mg)分三份加到化合物4(243mg，0.7mmol)，化合物36(200mg，0.78mmol)和乙酸(2.0mL)的甲醇(75mL)溶液中。将混合物搅拌16小时并真空除去大部分甲醇。将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶MeOH(95∶5)作为洗脱剂得到化合物37(250mg)为一种油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.08(t，J＝6Hz，2H，苯氧基亚甲基质子)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.22～7.30(m，8H，芳香烃质子)。
                      实施例38
Figure C9881062900451
                      化合物38
将在室温和N2下将4-溴苯甲酰氯(25mg)加到化合物37(45mg，)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌16小时并真空除去大部分溶剂。将油性剩余物通过制备性TLC纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到一种油(25mg)。用草酸的乙醚处理该油得到化合物38(20mg)。MS(MH+＝768)。
                      实施例39
Figure C9881062900452
                      化合物39
在室温和N2下将NaCNBH4(204mg)分三份加到化合物4(1.04g，3.0mmol)，3-羟基-4-甲氧基苯胺(835mg，6.1mmol)和乙酸(2.0mL)的甲醇(100mL)溶液中。将反应混合物搅拌6小时并真空除去大部分甲醇。将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤并干燥。真空除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂得到化合物39(1.2g)为一种油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，4.79(s，3H，CH3O)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.12～7.32(m，8H，芳香烃质子)。
                      实施例40
Figure C9881062900461
                   化合物40
将化合物39(500mg，1.06mmol)，氯乙基吗啉(394mg，2.12mmol)，和DBU(490mg)的2-丙醇(100mL)溶液加热回流16小时。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化。用乙酸乙酯∶MeOH∶三乙胺(85∶10∶5)洗脱得到一种油。用草酸和乙醚处理该油得到化合物40，为固体标题化合物。mp 92-95℃。MS(MH+＝695)。
                      实施例41
Figure C9881062900462
                      化合物41
将在室温和N2下将苯甲酰氯(43mg，0.3mmol)加到化合物40(120mg，0.26mmol)和三乙胺(1.0mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌6小时，倒入1N NaOH中并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并真空浓缩。将油性剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂得到化合物41为一种油(100mg)。NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.81(s，3H，CH3O)，4.60(d，J＝8Hz，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.60～7.38(m，13H，芳香烃质子)。
                     实施例42
                     化合物41
将化合物41(100mg，0.17mmol)，氯乙基吗啉(64.7mg，0.35mmol)，和DBU(300mg)的2-丙醇(50mL)溶液加热回流16小时。真空除去溶剂并将剩余物用0.5N NaOH(100mL)处理然后用乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩干燥有机相。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化。用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脱得到一种油。用草酸和乙醚处理该油得到化合物42(81mg)，标题化合物为固体。mp 85-91℃。MS(MH+＝686)。
                     实施例42
                     化合物42
在室温和N2下将NaCNBH4(250mg)分三份加到化合物4(510mg，1.6mmol)，3-氨基苯酚(515mg，4.9mmol)和乙酸(1.0mL)的甲醇(200mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟并真空除去大部分甲醇。将剩余物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤干燥并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作为洗脱剂得到化合物42(385mg)为淡黄色油；NMR(CDCl3)：3.18(Abq，J＝8Hz，2H，苄基质子)，3.80(Abq，J＝8Hz，2H，CH2N)，5.62(s，1H，烯型质子)，6.21～7.25(m，9H，芳香烃质子)。
                    实施例43
                    化合物43
将化合物42(251mg)，K2CO3(1.1g)，溴乙酸乙基酯(200mg)，THF(70mL)的混合物在50℃加热8小时。用硅藻土过滤所得混合物并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱得到化合物43为淡黄色油(263mg)。用浓盐酸和MeOH处理该油得到化合物43为白色泡沫(89mg)：mp64-66℃。MS(MH+＝525)。
                    实施例45
                    化合物45
在室温和N2下将化合物43a(59mg)，1N NaOH(1mL)的MeOH(5mL)溶液搅拌3小时。真空除去大部分甲醇并将剩余物用水(10mL)稀释。将该混合物用0.1N HCl酸化至pH4并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相并真空浓缩得到化合物45，标题化合物为淡棕色粉末(35mg)：mp70-73℃。MS(MH+＝497)。
                    实施例46
Figure C9881062900483
                    化合物46
将在室温和N2下将苯甲酰氯(31mg)加到化合物43a(45mg)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中并搅拌5小时。将混合物倒入1N NaOH中并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并真空浓缩。真空除去大部分溶剂并将油性剩余物纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶5)作为洗脱剂得到化合物46为淡黄色油(100mg)。MS(MH+＝629)。

Claims (9)

1.式(I)化合物及其可药用盐，
Figure C9881062900021
其中
R1选自氢，C1-5烷基，R1还选自其中烷基取代基是一种或多种卤素的取代的C1-5烷基，氨基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基；二-C1-5烷基氨基C1-5烷基，RaRbN-C1-5烷基，其中Ra和Rb分别选自氢和C1-5烷基，或者二者形成吗啉，哌嗪，哌啶或N-取代的哌啶，其中N-取代基是C1-5烷基或苯基C1-5烷基，R1还选自C1-5烷基羰基，C1-5烷氧基羰基，氨基羰基，C1-9烷基氨基羰基，环C3-9烷基氨基羰基，吡啶基羰基，R1还选自其中吡啶基取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基的取代的吡啶基羰基，R1还选自噻吩基羰基，R1还选自其中噻吩取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基的取代的噻吩基羰基，R1还选自苯基，苯基C1-5烷基，苯氧羰基，苯基羰基，二苯甲基羰基，苯基氨基羰基，苯基硫羰基，苯基氨基硫代羰基，取代的苯基，取代的苯基C1-5烷基，取代的苯氧羰基，取代的苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的二苯基甲基羰基，R1还选自其中苯基取代基选自一种或多种卤素，C1-5烷基，三卤代甲基，C1-5烷氧基，氨基，腈，硝基，C1-5烷基氨基，二-C1-5烷基氨基的取代的苯基硫代羰基和取代的苯基氨基硫代羰基，如果有一种以上取代基，则它们可与苯环一起形成有1-2个选自氧，硫或氮杂原子的稠合的双环7-10员杂环，或者，取代基可以一起形成稠合的双环7-10员芳香环；
R2选自氢，C1-5烷基，C1-5烷氧基，苯基，R2还选自其中苯基取代基选自一种或多种卤素和C1-5烷基的取代的苯基，苯基C1-5烷基，R2还选自其中苯基取代基选自一种或多种卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤基和二-C1-5烷基氨基的取代的苯基C1-5烷基；
R3选自氢，C1-5烷基羰基，R3还选自其中烷基取代基选自一种或多种卤素的取代的C1-5烷基羰基，R3还选自其中苯基取代基选自一种或多种卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基的苯基羰基和取代的苯基羰基；
R4选自氢，C1-5烷基羰基，R4还选自其中烷基取代基选自一种或多种卤素的取代的C1-5烷基羰基，R4还选自其中苯基取代基选自一种或多种卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，氨基，C1-5烷基氨基和二-C1-5烷基氨基的苯基羰基和取代的苯基羰基；
n是0-3；
m是1-5；
R5是
Figure C9881062900031
其中
q是0-2；
t是0-1；
X是氧，CH2，硫或NRc，其中
    Rc是氢，C1-5烷基，吗啉代C1-5烷基，哌啶基C1-5烷基，N-苯
        基甲基哌啶基或哌嗪基C1-5烷基，
条件是，如果q和t是0，则X是羟基，硫醇或氨基，
A是C1-5烷氧羰基，苯基羰基或R7R8N-，其中
    R7独立选自氢，C1-5烷基，环C1-9烷基，或者R7与R8一起形
        成有一个或多个选自氧，氮或硫杂原子的5或6员杂环
        及其N-氧化物，
    R8独立选自氢，C1-5烷基，环C1-9烷基，或者R7与R8一起形
        成有一个或多个选自氧，氮或硫杂原子的5或6员杂环
        及其N-氧化物，
R6选自氢，卤素，C1-5烷氧基，C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基氨基羰基，苯基羰基，取代的苯基氨基羰基，取代的苯基羰基和氢；
R2是苯基C1-5烷基；
R3是氢；
R4是三氟甲基乙酰基；
R5是O-(CH2)2-吗啉-1-基；
R6是氢；
n是0；及
m是1。
3.根据权利要求1的下式化合物：
4.根据权利要求1的下式化合物：
5.根据权利要求1的下式化合物：
6.根据权利要求1的下式化合物：
7.根据权利要求1的下式化合物：
Figure C9881062900052
8.治疗与促胃动素受体相关疾病的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1化合物和一种或多种可药用载体。
9.权利要求1的化合物在制备治疗人与促胃动素受体相关疾病的药物中的应用。
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