CN1127040A - 增强图像反差的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人或非人动物体磁共振图像的改进和与之相关的内容，尤其涉及给予阳性或阴性造影剂来增强图像反差的方法。

Description

增强图像反差的方法和组合物
本发明涉及人或非人动物体磁共振(MR)成像的改进和与之相关的内容，尤其涉及给予阳性和阴性造影剂来增强图像反差的方法。
在MR成像中，可通过向要成像的区域导入一种试剂(一种“造影剂”)来增强所产生图象的反差，这种试剂影响核(“成像核”，通常为质子并尤其为水质子)的自旋再平衡特性，由这种特性产生共振信号，由这种共振信号产生图像。因此，所得到的增强的反差通过增大或减小特定器官或组织的信号水平(与其周围环境相比)使得特定器官或组织更清楚地显现出来。与周围环境的信号相比，升高靶向部位信号水平的造影剂称为“阳性”造影剂，同时，与周围环境相比，降低信号水平的称为“阴性”造影剂。
现在，被推荐作MR成像造影剂的大多数物质都能达到反差效果的目的，因为它们包含顺磁或超顺磁核素。已经广泛提倡使用这些物质作MR造影剂并且在文献中已提出广范围适宜的物质。
因此，例如Lauterbus和其他人提出使用锰盐和其它顺磁无机盐和配合物(见Lauterbur等在“Frontiers of Biological Energetics”Vol-umel，Pages 752—759，Academic Press(1987)，Lauterbur在Phil.Trans.R.Soc.Lond. B289：483—487(1980)和Doyle等在J.Comput.Assist.Tomogr. 5(2)：295—296(1981)中的描述)，Runge等提出使用颗粒状草酸钆(例如见US—A—4615879和Radiology 147(3)：789—791(1983))，Schering AG提出使用顺磁金属螫合物，例如氨基多羧酸，如次氮基三乙酸(NTA)，N，N，N’，N’—乙二胺四乙酸(EDTA)，N—羟乙基—N，N’，N’—乙二胺三乙酸(HEDTA)，N，N，N’，N”，N”—二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，和1，4，7，10—四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)(例如见EP—A—71564，EP—A—130934，DE—A—3401052和US—A—4639365)，并且NycomedImaging As和Nycomed Salutar Inc.提出使用亚氨基二乙酸和其它氨基多羧酸如DTPA—BMA和DPDP的顺磁金属螫合物(见EP—A—165728，WO—A—86/02841，EP—A—299795，EP—A—290047和WO—A—90/08138)。除顺磁金属外，也提出使用稳定的顺磁游离基作为阳性MR成像造影剂(例如见EP—A—133674)。
在下列文献中提出或评论了其它顺磁MR造影剂，例如EP—A—136812，EP—A—185899，EP—A—186947，EP—A—292689，EP—A—230893，EP—A—232751，EP—A—255471，WO—85/05554，WO—A—86/01112，WO—A—87/01594，WO—A—87/02893，US—A—4639365，US—A—4687659，US—A—4687658，AJR 141：1209—1215(1983)，Sem.Nucl.Med.13：364(1983)，Radiology 147：781(1983)，J.Nucl.Med.25：506(1984)和WO89/00557。
由Scbioder和Salford在WO—A—85/02772中，Nycomed AS在WO—A—85/04330中，Widder在US—A—4675173中，Schering AG在DE—A—3443252中和Advanced Magnetic Inc.在WO—A—88/00060中公开了超顺磁MR造影剂(颗粒状阴性造影剂，例如游离的或包围在非磁性基质物质如多糖，颗粒内或外低价(Subdomain)的磁离子氧化物颗粒)。
尽管早在1978年，Lauterbur等(同前)就认识到用顺磁物质作阳性MR造影剂，然而直到最近才提出用超顺增和顺磁物质作阴性MR造影剂。事实上，最初从商业人购买到的顺磁MR造影剂都是阳性造影剂，如钆螫合物Gd DTPA(Schering产的Magnevist，GdDT-PA—BMA(Nycomed Imaging AS产的Omniscan，和GdHP—DO3A(Squibb产品的ProHance)。其阳性造影作用来自T1的优势：它在使用浓度下对成像核具有减弱作用。
最初由Villringer等提出阴性顺磁(与超顺磁相反)MR造影剂(见Mag.Res.in med.6：164—174(1988))，他们指出，高磁矩顺磁核素如Dy(III)的磁敏感性改变作用可用来产生反差。此后，广泛提出用这种顺磁磁敏感性或T2 *造影剂作阴性MR造影剂来多方面研究解剖和身体功能(例如，见WO—A—01/14186(Kucharczyk)，它讨论了使用这种造影剂来研究与局部缺血有关的血流反常)。
在适当的时候提出同时用阳性和阴性造影剂来获得所谓的双造影作用。可见阳性造影剂可用来增强它所分布到的身体区域的MR信号，同时阴性造影剂减弱它所分布到区域的MR信号。因此增强这些区域的反差，其中，它们在物理上或时间上并非是共存的。
Weissloder等(见AJR 150：561—566(1988))在肝癌成像中和Carvlin等(见Society for Magnetic Resonance Imaging，Sth Annual Meet-ing，San Antonio，1987)在肾血流研究中提出，在间隔的时间里，静脉给予阳性造影剂Gd DTPA—dimeglumino(在这种方式给药后，造影剂迅速分布到整个细胞外液(ECF)中)和超顺磁铁酸盐的颗粒(由于是颗粒，所以被网状内皮组织系统从血中吞噬出来)。
由于一种造影剂即ECF造影剂分布到细胞外液，并且另一种被吸收到循环或RES系统中(即身体管道或组织特异性造影剂)，这种双造影技术依赖两种造影剂在间隙分布的差异来产生反差增强。
Beryg等(见WO—A—89/09625)随后提出双造影技术，在该技术中，使用身体管道特异性阳性和阴性造影剂，但由于分开给予造影剂或由于所用造影剂不同的生物分布特性，引起分布在时间和空间的差异，由此产生反差增强。因此，作为实施例，联合给予在肝中积聚的顺磁颗粒和Cr—HIDA，在胆汁中浓缩的阳性造影剂提高胆汁管道的可视性(见Berg(同上)和Hemmingsson等SMRM 7：796(1988))。
接着，使用进一步发展的双造影技术，给予阳性和阴性ECF造影剂，并仅当第一种造影剂经充足的时间在梗塞组织积聚后，给予第二种造影剂。因此，如果让ECF造影剂在具有不键全或受损组织的身体内长时间循环，它就可以在那些组织中积聚。如果在给予第二种造影剂后马上影响产生的图像(例如给药后不到5分钟)，那么第一种造影剂将增强不键全或受损组织的图像，同时相对而言，第二种造影剂只增强正常组织的图像。Wikstrim(见“MR imagmg of ex-perimental myocardial infarction”PhD thesis，Uppsala University，Sweden1992，Published at Acta Radiol Suppl.33 S379：1—30(1992))在心肌梗塞的研究中，叙述了这种双造影技术的应用。首先，让阳性造影剂Gd DTPA—BMA分布到心脏梗塞的区域，同时必须只让阴性造影剂Dy DTPA—BMA分布到正常组织中，这样在正常的和梗塞的组织间产生增强的反差。
本发明来自下述认识：即，尽管在同一体腔分布的阳性和阴性造影剂具有相同的生物分布并直接对抗造影效果，但由于造影增强的机理不同，联合给予上述阳性和阴性造影剂可提供用来测定组织存活性和损害程度的进一步的双造影图像增强技术。
按照定义，ECF造影剂分布到细胞外液间隙(血管床和组织间隙)，并且不进入细胞内腔隙。然而水却跨越细胞膜扩散，并且可以看到，阳性ECF造影剂不仅对细胞外液而且对细胞内液的水质子发挥其T1驰豫作用。然而通常可见，阴性造影剂的T2 *作用要求T2 *造影剂具有局部浓度梯度并因此仅在生物组织的隔室化系统(如身体组织的细胞系统)产生信号强度的减弱。本发明意外的发现是认为阳性造影剂的信号增强(甚至T1加权(T1—weighted)的图像可能是隔室依赖性的，通过联合给予阴性T2 *造影剂，在正常组织和已破坏细胞完整性的组织之间，例如在健康的，能存活的和不能存活的组织之间，获得增强的反差。
如果及时采取制止行形动，例如，局部缺血组织的再灌注，膜完整性受到某种破坏的细胞仍然可以保持存活，但是，完整性严重受破坏将导致细胞死亡。丧失细胞膜完整性的破坏是容易发现的，例如通过测定释放酶，但是丧失膜完整性区域的成像，尤其是处于能存活的组织和不能存活的组织之间的危险区域的成像，迄今还未确定。
由此可见，一方面本发明提供产生人或非人(优选哺乳动物)动物体增强的图像的方法，它包括非肠道给予上述动物体一种造影介质组合物，该组合物至少含有两种组织外分布的顺磁造影剂，这两种造影剂实际上在相同的体腔内分布，上述造影剂中的一种是阳性造影剂并且另一种是阴性造影剂，并且至少在上述造影剂分布到的上述身体的某部位产生磁共振图像。
可见，再一方面，本发明也提供非肠道给药，用于人或非人动物物种磁共振成像的诊断图像反差增强的组合物，它至少含有两种生理上耐受的，在细胞外液分布的顺磁造影剂，这两种道影剂实际上在上述物种相同的体腔内分布，上述造影剂中的一种是阳性造影剂，并且第二种是阴性造影剂。
本发明使用的阳性(T1)和阴性(T2 *)造影剂应该在细胞外相同的体腔内分布。优选地，它们是分布到细胞外液间隙，即血浆内和组织间隙内(在血管床外面和在细胞外面的间隙)的理想的ECF造影剂。然而，组织的损伤是毛细血管床和组织间隙之间的屏障出现裂口的，那么正常时保持在血管床内(至少通过肝脏或肾脏来吸收或排泄)的大分子或颗粒状造影剂(例如血池造影剂)将按照本发明起作用，因为这些物质将渗透到受损区域的组织间隙中。本发明使用的阴性造影剂应该是T2 *(隔室化依赖的)造影剂，并且通常阳性和阴性造影剂将采用过渡金属或镧系金属离子的化合物或配合物形式。
尽管优选联合给予阳性和阴性造影剂，但仍然可以用分别给药来实现本发明的双造影技术，只要相对定时地给予造影剂并且获得的图像并非是，第一个给予的造影剂在其影响的身体区域的分布方式明显不同于第二种造影剂的即可，即同上述讨论的Wikstrom技术。
因此可见，再一方面，本发明提供产生人或非人(优选哺乳动物)动物体增强的图像的方法，它包括非肠道给予上述动物体第一种和第二种在细胞外分布的，实际上具有相同生物分布的顺磁MR造影剂，优选ECF造影剂，而且例如血池造影剂，并且在上述两种试剂实际上以均匀浓度比分布到的上述动物体的某部位产生磁共振图像，优选上述两种造影剂进入到组织间隙的动物体的某部位，上述试剂中的一种是阳性造影剂并且另一种是阴性造影剂。在该方法中，可以分别或优选一起给予第一和第二种造影剂。
优选应该这样给予该两种造影剂，使得在获得图象的时候，在受损部位，阴性造影剂的浓度是联合给予造影剂时获得阳性造影作用的浓度，同时，受损组织的信号加强(至少在T1加权区)，并且正常组织的信号较小地加强，不加强或减弱(在相同区域)。
在局部缺血心脏的实例中，相继给予阳性和阴性ECF造影剂(例如在产生双造影图像前产生仅由一种造影剂，通常为阳性造影剂加强的图像)，通常在给予第一种造影剂后约5—20分钟产生增强的单造影图像，此后不久(例如0—10分钟)给予第二种造影剂，并且可见在给药后5—20分钟由MR信号产生双造影图像。优选地，两种造影剂将在相同的部位吸收。对于造影剂积聚时间短的其它系统，例如肝转移瘤，如果相继给予两种造影剂，那么要保持间隔尽可能短，例如少于约3分钟。
本发明双造影技术特有的好处是利用T1加权的隔室依赖性成像可能与使用阴性造影剂引起的T2 *敏感性成像形成反差。尽管阴性造影剂如DyDTPA—BMA，可能天生具有增强能存活的和不能存活的组织腔隙之间反差的潜力，但在T2 *敏感性成像中选择有效的脉冲区受限制(通常到T2 *或T2加权区)，并且由于信/噪比低，图像质量常常很差。在很多情况下，尤其在研究小损伤时，在T1加权的图像中，解剖元件和组织间的造影更优越，因此在要产生高信号强度和分辨力的区域使用阳性、信号强度增强的造影剂是优越的。
然而如下证明，在阳性造影剂增强的T1加权的成像中，通过合并使用阴性T2 *造影剂，可在细胞膜完整性改变的组织，例如在能存活的和不能存活的组织之间获得反差增强。本发明方法中使用的成像技术可以是任何已知的技术，但特别优选自旋回声，快速自旋回声，梯度回声，快速梯度回声，回声平面成像和其它技术，T1加权，T2加权，T2 *加权或介质加权(例如“质子密集度”)区并且优选T1加权区。
在未隔室化系统(即一室系统)例如包含在下文实施例2中讨论的摩尔浓度阴性和阳性造影剂的无细胞的水中，与阳性造影剂T1(信号增强)作用相比，阴性造影剂的T2 *作用是微不足道的。然而，对于这样一种样品，它含有被放到水性液体中并占样品大部分体积(80％)的活细胞，并且含有相同总浓度的阳性和阴性造影剂，而且限定在细胞外液内分布，其阴性造影剂的T2 *作用将处于支配地位。这给正常组织提供一合理的模型。然而，如果样品中的细胞壁受损，与T2 *抑制信号作用相反的T1增强信号作用的相对重要性增加。因此，合用阳性和阴性造影剂能够在存活的和不能存活的组织之间提供特效增强的反差，因为与单独使用阴性造影剂为黑色至灰色或单独使用阳性造影剂为白色相比，反差可能是在黑(能存活的组织—T2 *处于支配地位)和白(细胞膜完整性受损的组织—T1处于支配地位)之间。
联合使用阳性和阴性造影剂的实用例是在放疗或化疗后，立即检查转移瘤，即提供成功治疗的指征，尤其适于肝脏。阳性造影剂本身对整个肝脏提供信号增强并且不提供能存活的和不能存活的组织之间的反差。单独使用阴性造影剂，在正常的肝组织和能存活的转移瘤组织都提供强烈抑制的信号(黑)；同时，由于没有隔室化，T2 *作用无效，不能存活的转移瘤组织可显示淡灰色。然而，显示这种相对弱反差的T2 *加权区只提供相对于噪音水平较差的分辨力和较弱的对比。因此，在研究小损伤中，阴性造影剂本身的作用是相当有限的。然而，同时使用阳性和阴性造影剂产生较高的分辨力，可使用T1加权区并且不能存活的转移瘤组织将以增加信号强的区域清晰地显现出来，例如以低背景信号区中的白点显示。同样，在不可逆性组织损害边缘的可逆性组织损害的区域，将在白色(健康)和黑色(死亡或不能存活的)区域之间显示出灰色区域。还有，在给予Dy后，产生无变化或具有极微小变化的区域，这或者因为该区域是非隔室化的(不能存活的)，或者因为造影剂没分布到(有时在不能存活的组织中可以见到)。
在造影分布确实出现到的区域双造影技术将显示Gd的作用。因此，双造影的分布可产生三种可能的诊断结果：能存活的，不能存活的或非灌注的组织。
通常，应用本发明双造影成像的方法来研究受损的或不能存活的组织，但尤其适用于研究在某些区域如中枢神经系统，心脏，肝脏和肌与骨胳系统的肿瘤，脓肿或局部缺血的细胞。因为细胞膜对ECF造影剂的渗透性增强，甚至在细胞死亡之前，本发明方法适用于评估疾病的严重性和空间范围。
本发明方法也非常适用于监测和指导肿瘤例如肝或中枢神经系统转移瘤的放疗和化疗治疗。对于多处受损的器官，选择放疗或化疗治疗要比手术好。本发明双适影成像技术提供在治疗的初期识别该治疗的细胞毒素功效的方法，因此考虑继续化疗或放射治疗或改变治疗方法，以便提供长期治疗的最佳方案。
本发明使用的顺磁血池和ECF造影剂，优选生理上可耐受的并可以是已知作血池造影剂或已知分布到组织间隙中的任何顺磁化合物。
然而，通常这些化合物为配合物，优选顺磁的过渡金属或镧系金属离子的水溶性配合物，例如具有原子序数为21—29，42，44和57—71的金属离子。特别优选这些金属离子的螫合物，例如与氨基多羧酸螫合剂的螯合物，该螯合剂如Nycomed Imaging，NycomedSalutar，Guerbet，Mallinckrodt，Schering和Squibb的专利文献中所描述的那些，尤其具有三，四或五个氮杂大环配位体的配合物如DoTA及其衍生物DO3A，HPDO3A等，和与线型螫合剂形成的配合物如DTPA和DTPA—BMA。
特别优选Gd，Fe，Ho，Mn，Cr和Er的配合物，尤其Cd3+，Cr3+，Fe3+和Mn2+作为阳性造影剂并且特别优选Tb，Sm或Ry的配合物，尤其Dy3+作为阴性造影剂。
为了确立分布方式基本相同的阳性和阴性造影剂，特别优选两种造影剂中的配位剂是相同的，例如，通过联合使用GdDTPA—BMA和DyDTPA—BMA等。
如上所述，优选地，阳性和阴性造影剂为ECF造影剂，即通常在细胞外间隙包括血管床和组织间隙分布的造影剂。然而，正常地，限制在血池中的造影剂可用于组织损伤的成像，这种组织损伤涉及血池：组织间隙屏障的破坏，因为在这种情况下，血池造影剂将在破坏的部位分布到组织间隙中。
尽管阳性和阴性造影剂是便于区域的核素(例如DyDTPA和DdDTPA)，但在本发明的一个实施例中，设想单一核素可以提供两种造影剂。例如，这可由与两种或多种不同的顺磁金属离子螫合的聚螯合剂(Nycomed Salutar在WO—A—90/12050，WO—A—91/05762和WO—A—93/06868中所描述的那些)来实现，所述金属离子为，例如以适宜摩尔比的Dy和Gd(例如按下文所述的阳性和阴性造影剂的配比)。
很多适于制备螫合物的螯合剂是已知的并且在文献，例如在上述专利说明书中描述，这有助于我们注意到，很多优选的螫合剂通常为式I
          A[X(CR2)n]mXA    (I)其中，每个A独立地为氢原子或亲水的，亲脂的或金属离子配位基(例如，由C1—C6烷氧基，羟基，胺，羧基或酰胺基取代或也可以不取代的C1—C6烷基)或在不同X上的两个A基一起形成(CR2)n桥连基，并优选地，两个或三个A基是金属离子配位基，尤其是羧基烷基；每个X独立地为氧，硫或N[(CR2)nX]pA，优选NA；m是0—6，优选1，2，或3；每个n独立地为1，2或3，优选2；P为0—3，优选0或1；并且每个R独立地为氢原子或亲脂性或亲水性基团(例如，同对A的描述)或两个R一起代表由氧或硫原子或NA基间隔或也可以不间隔的C1—C4亚烷基桥连。
在实现本发明方法时，所用阳性和阴性造影剂的剂量当然依赖于所用造影剂的精确性以及研究对象的大小和种类，和研究其存活性的细胞的性质。典型地，阳性和阴性造影剂将以1∶1—1∶10的摩尔之使用(与顺磁中心，例如金属离子有关)，例如1∶2—1∶6，尤其1∶3—1∶4并且以同时给予阳性和阴性造影剂的方式来使用的本发明双造影剂组合物将以这些相应的配比有利地包含两种造影剂。通常所给予的造影介质组合物将包含0.001—5.0，优选0.1—2，尤其0.2—1.0并且最优选0.3—0.3摩尔/升的顺磁核素(例如，配合的金属离子)，不管配制分别给药还是统一给药的造影剂。
典型地，阳性造影剂的剂量范围为0.01—0.07摩尔，0.05—0.3(顺磁金属)/kg体重，同时阴性造影剂的剂量范围为0.075—3.0，优选0.2—2.0摩尔/kg。
不管配制同时给药还是分别给药的造影剂都可用常规药用或兽医用配制助剂来配制，例如，助剂包括稳定剂，抗氧剂，渗透性调节剂，缓冲剂，PH调节剂等，并且可以是适于非肠道给药的形式，例如注射剂或输液，或适于稀释或溶解来产生非肠道给药组合物的形式。因此造影剂组合物可以常用的给药或给药前形式如粉末，溶液，悬浮液，分散液等；然而造通常优选在生理上可接受的载体介质，例如注射用水中的溶液。
因此，可以按本专业技术范围内的方法，用生理上可接受的载体或赋形剂来配制给药用本发明造影介质。例如，将加入或者也可以不加入生理上可接受赋形剂的螯合物成分悬浮或溶解在水性介质中，将得到的溶液或悬浮液灭菌。如上所述，适宜的添加剂包括，例如在生理上生物相容性缓冲剂(例如盐酸缓血酸胺)，略加入其它螫合剂(例如二亚乙基三胺五乙酸)或可有可无地，钙或钠盐(例如氯化钙，抗坏血酸钙，葡糖酸钙或乳酸钙)，或配合物(例如一种用来配合顺磁金属核素的配合剂的钙配合物)。(在WO—A—90/03804(Nycomed Salutar)中讨论了利用加入钙配合物来减小造影剂组合物毒性)。
非肠道给药的形式，例如静脉内溶液，应该是无菌的并不含生理上不可接受的试剂，并且应该具有低渗透性，这样当给药时，减小刺激或其它副作用并因此应该优选等渗或略高渗。
适宜的溶媒包括通常用于非肠道给药溶液的水性溶媒，如氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，乳酸林格注射液和其它溶液，如述REMINGTON’S PHARMACEUTI-CAISCIENCES，15th ed.，Easton：Mack Publishing Co.，PP1405—1412和1461—1487(1975)和THE NATIONALFORMULARY XIV，14thed.Washington：American Pharmaceutical Association(1975)。溶液可包含常规用于非肠道溶液中的防腐剂，抗菌剂，缓冲液和抗氧剂，赋形剂和其它添加剂，它们与螫合物是相容的并且不妨碍产品的生产，贮存或使用。
如上所述，造影剂组合物当然也可以是在给药前稀释的浓缩或干燥形式。
现在，参考下列非限定性实施例来进一步描述本发明组合物和方法。实施例1混合ECF造影剂溶剂100ml溶液含有：Gd DTPA—BMA             0.5mmol/mlDy DTPA—
DMA                1.5mmol/mlNaCa DTPA—BMA                0.1mmol/ml注射用水       加至1000ml
通常给以一各成年60ml这一溶液的剂量，DTPA—BMA及其Gd和CaNa络合物按照WO—A—90/03804(Nycomed Salutar)中所述的方法制备，Dy络合物以相似方法制备。实施例2体外对比试验
制备不同血细胞比容数(Ht)27％，45％，和69％的人血液样品以提供细胞内液和细胞外液不同隔室化浓度的样本模型。为了造成细胞水平的损伤，将具有这些Ht读数的样品冷冻以造成细胞膜的破坏。最后，还使用一不含细胞的血浆作为对照样品。
向试验样品中加入(a)阳性ECF造影剂(Gd DTPA—BMA，剂量相当于0.2mmol Gd/kg)；(b)阳性ECF造影剂(DyDTPA—BMA，剂量相当于0.6mmol Dy/kg)；及(c)正性ECF造影剂和负性ECF造影剂(Gd DTPA—BMA和DyDTPA—BMA，剂量相当于0.2mmol Gd/kg和0.6mmol Dy/kg)。
将这些加入了添加剂的样品和来加入造影剂的对照样品在室温下Siemens Magnetomi的前部试圈中一同定影，该仪器工作在0.5T，使用T1加权的(TR/TE 500/30ms)，T2加权的(TR/TE 1500/90ms)和质子密度加权(TR/TE 1500/30ms)的回波序列。每一添加了造影剂的样品信号强度经标准化处理至相应的无添加剂的样品的水平。该结果作为下文图1至3中的比率。正方形，圆和宝石形相应地代表T1加权，PD加权和T2加权序列的比率。
对于仅使用阳性造影剂的样品(见图2)，可以看到在T1加权序列处有信号增强效应，但是在其它序列处几乎看不到这一效应，并且在“可存活的”(实心信号)和“不可存活的”(空心信号)样品间无显著的差别。
对于上面所使用的阴性造影剂(见图2)，造影剂对于“不可存活的”样品无作用，而对于“可存活的”样品在所有序列处信号强度均随着Ht读数的增加而下降，在T2加权序列处最显著。
对于“不可存活的”样品，同时使用阳性和阴性造影剂与仅使用阳性造影剂得到相似的结果，在T2加权序列处也表现出信号强度特别强。可是对于T2和PD加权序列，“可存活的”样品所得的结果与仅含有阴性造影剂的样品所得结果相似。而且，在较高Ht读数处，尤其是T1加权序列处。“不可存活的”样品的信号强度与上述阳性造影剂的信号强度特别相似。
这些较高的Ht读数提供了正常组织的模型，并且表明，使用本发明的方式可以在不可存活的和可存活的组织间获得较强的“白—黑”对比，这一对比在立体分辨度较高时是可以得到的，因此尤为优选在单独使用阳性或阴性造影剂时不能达到的T1加权定影序列。实施例3混合血库造影剂溶液聚赖氨酸—聚DOTA—聚Gd    1mmol Gd/ml聚赖氨酸—聚DOTA—聚Dy    3mmol Dy/ml
注射用水
加至100ml
按照WOA—90/12030中所述的方法制备聚赖氨酸聚DOTA螫合剂并与金属接合。实施例4对比造影验—猪心梗塞形成模型
在多数病人中，心肌梗塞的形成在原患病组未封闭的冠状动脉血栓阻塞之后。为了挽求局部缺的心肌而采取的手术措施，例如为重建血流的血栓溶解术或血管成形术必须在见效前早些时候施行。在评价这些手术的效果时需要一种显影方法在早期确定患病区域与重新灌注(可存活的)血管床相对的阻塞的位置及大小。六小时心肌梗塞猪模型表明了细胞外分布的造影介质例如Gd—DTPA和Gd—DTPA—BMA的梗塞累积作用，而服用大分子造影剂Gd—DTPA标记的右旋糖酐后梗塞外缘和未缺血心肌被优先改善了。阴性，非离子性的造影剂Dy—DTPA—BMA可改善梗塞的探测是由于敏感性渗导的未缺血心肌信号强度的损失。未缺血心肌中Gd—DTPA—BMA诱导的梗塞信号的增加与Dy—DTPA—BMA诱导的信号强度的损失一起产生了在T1和T2加权序列处均有非常清晰的梗塞图象。另一方面，梗塞的心肌内Dy—DTPA—BMA的累积看起来并不导致信号损失而是相对于正常心肌的较低信号保持一个持续的强度，这是由于失去了细胞膜的完整性所造成的。
通过节扎左前降(LAD)动脉的一斜支的方法在四头猪(25—30kg)内诱导心肌梗塞，节扎末梢发绀的出现作为成功的阻塞的标准。阻塞后四小时，i.v.给以所选择的造影剂或造影剂的混合物，两小时后杀死这些猪。对照组不给以造影剂。
将猪杀死后，将心脏摘除并在等渗的盐水中清洗以除去残余的血液。将心脏在体外室温下MR设备中检查，然后横切成薄片并在37℃氯化三苯基四唑翁的1％水溶液中浸泡20分钟。然后目视检查切片以寻找对应于梗塞部分的未染色区域。
MR检查在工作在0.5T的高导电性的整体设备(Siemens Mag-netom)中进行，心脏以纵向和横向多层旋转回波图象来考查，TR/TE为500/30(双激发)，1500/30，70和1500/30，120(单激发)，仪器中使用直径为13cm的鞍形线圈。使用参数如下：切片厚度7mm。切片间隙20％。探测阵列256×256，分辨率为0.7×0.7mm。
梗塞的和未缺血心肌中Gd和Dy的总量以IPC—AES方法定量(感应偶合血浆—原子发射光谱法)。
在所影响的横切图象区(ROI’S)加入梗塞的和未缺血的心肌，在心脏前玉米油中成像(噪音)。测量每一ROI的平均信号强度(SI)。另外，测量噪声中的SD，测得值用于计算梗塞(inf)和未缺血(nonisch)心肌间的反差和反差一噪音(C/N)的比及信号—噪音(S/N)比，应用下述公式：
Figure A9419276200201
以0.47 Tesla Brucker Minispec在给以造影剂前及之后重复计算
37℃时血液中的驰豫时间。
所得结果在附图4和5中以图的形式给出，它明给出了四个考查组在从T1加权的500/30至T2加权的1500/120 TR/TE序列范围的如上文定义的反差和C/N值四个考查组如下：实心棒
—对照(未给造影剂)格子棒
—Dy DTPA—BMA(1.0mmol/kg)实心棒
—双造影Dy DTPA—BMA(1.0mmol/kg)
加Gd DTPA—BMA(0.3mmol/kg)阴影棒
—Gd DTPA(0.4mmol/kg)
值得注意的是最后一组比双造影组获得更高剂量的阳性ECF造影剂。这个最后实验组所得的结果源于较早的一项研究，在此仅用作对比的目的。
图4和图5中的结果明显表明：
1.即使在正常组织中阴性造影剂占主导地位，但阴性造影剂产不消除梗塞区阳性造影剂的T1增强作用。
2.对比双造影组和仅添加阳性造影剂组，即使考虑到给以后一实验组的较高的剂量，双造影方法的梗塞和正常心肌的比和C/N在T1加权序列处还是增强了。
3.在T2加权序列处，双造影组的位置与仅有一种参加的实验组相比相当或提高了。
双造影研究中组织(ICP—AES)中所测得的金属的浓度为：Gd：正常
组织：0.24μmol/g干重
  梗塞区域：0.90μmol/g干重Dy：正常组织：0.80μmol/g干重
  梗塞区域：2.87μmol/g干重
考虑到所给的剂量(D：1.0mmol/kg及Gd：0.3mmol/kg)，这一结果很清楚地证明了所使用的阳性和阴性造影剂很高程度上专一的药动学分布性质。实施例5
本处进行了如实施例4中所描述的相似的实验。
通过胸口廓切开术，节扎左前降动脉(LAD)I—斜枝的方法在5只麻醉的任意性别的猪(体重20—30kg)内诱导心肌梗塞。微透析液探针插入缺血和未缺血的心肌内。在服用造影介质后2小时将猪杀死。阻塞后4小时活体内同时给以Gd—DTPA—BMA(0.3mmol/kg)和Dy—DTPA—BMA(1.0mmol/kg)注射时间为一分钟。因此总阻塞时间为6小时。
每10分钟收集一次微透析液，并以诱导偶合血浆原子发射光谱法(ICP—AES)测定镝和钆微透析仪包括一个CMAR/20微透析探针，它有一10mm可弯曲的膜，直径为0.5mm(CMA AB，Stockholm，Sweden)。膜具有一20KD的模缝脊。以Krebs—Ringer磷酸缓冲液(PH7.4)灌注探针，速度为2μl/ml，系统内的死体积为10μl。采样间隔为10分钟，总时间为120分钟使得采样体积为20μl，一个探针插入缺血区域的中部，另一探针置于边壁未缺血心肌中，以Seldinger技术减小对心肌和探针膜的机械损伤。使用一CMAR微透析泵(CMA 100)它带有两个灌注探针的注射器。
将猪杀死后，摘除心脏并在等渗的盐水中清洗以除去残余的血液，将心脏在体外室温下MR设备中检查，然后切成大约8mm后的横切片然后在37℃氯化三苯基四唑翁的1％水溶液中浸泡10—20分钟。TTC染色使未缺血心肌染成砖红色。目视检查切片中未染色的梗塞区。
以与实施例4中所描述的相同方法获得MR图象。
在横切图象中，在梗塞心肌中置入三个ROI’S在未缺血心肌中置入四个ROI’S，两个置于左心室前壁，两个置于左心室后壁。测量每一ROI中的平均信号强度。将一个ROI置于心脏前无任何可见的矫作物的区域以测量背景信号的标准偏差(SD)。这些测量结果用于计算梗塞(inf)和未缺血(nonisch)心肌的比值(C)和反差一噪音(C/N)比，所用公式同实施例4中所定义。
每一心脏中，未缺血心肌和梗塞以两个切片测得的平均值代表。
测量37℃时血液中纵向驰豫时间(T1)，使用仪器为0.47 TeslaBrucker Minispec NMR分析仪，在给以造影剂前和后分别测量以核实注射给药。
梗塞和未缺血心肌样品中镝和钆的总量以ICP—AES法定量。
另外，从五只猪中以ICP—AES法测定透析液中均含有镝和钆。取样20μl置于塑料造影管中并保持冷冻至分析时，样品以超纯水稀释至5.02ml为了提高测量的敏感性，以超声雾化器代替气流雾化器。这一方法的检测限对于待测溶液中的镝和钆均为约2μg/l。这意味着透析液中约3μmol/l的浓度可被检出。还测量了钠的发射，这是由于这一信号揭示出了透析液转移至样品管时的变化。由于这一变化，由一只猪所得到的所有数据不得不舍弃。另外，另一只猪30和100分钟时镝和钆的数据由于技术失误而舍弃。造影物质，Gd—DT-PA—BMA和Dy—DTPA—BMA、均为0.5mmol/，将其倍比稀释至不同浓度然后分析，理论浓度与实测浓度吻合很好。
以Paired t造影验(双尾)对比相应的实验组中梗塞和未缺血心肌中镝和钆的含量。ANOVA重复测量分析和Schefft’ s造影验被用于对比实验组中用于测定反差和C/N比的四个序列。一因素ANO-VA和Sheffe’s造影验用于对比实际实验组和原研究中的两个实验组(Dy—DTPA—BMA和对照组)的反差比。另外，镝和钆的细胞外浓度进一步与组织样品中镝和钆的含量相对比。
MR成像，所有五个心脏均有一在所有序列处信号强度均增强的界限明显的区域。该区域圣应于通过TTC染色所确定的梗塞区。在三只猪中，梗塞在所有的序列处均显示出来均一的信号强度。在这些梗塞区，ROI’S被置于较高信号强度的区域。
造影：噪音(C/N)和反差比本附图的图6和图7中给出。
图6给出了切除心脏中梗塞和未缺血心肌的C/N比。序列TR/TE 500/30，1500/30，1500/70和1500/120在双造影组(n＝5，影线棒)。每一棒代表一平均值，误差棒＝1SD。
图7给出了切除心脏中梗塞和未缺血心肌的造影比值。序列TR/TE 500/30，1500/30，1500/70和1500/120在对照组(n＝6白色棒)，Dy—DTPA—BMA(1mmol/kg b.w.注射后两小时，n＝6，黑色棒)和双造影组(n＝5，影线棒)中对比。每一个棒代表一个平均值，误差棒＝1SD。
梗塞和未梗塞心肌中镝和钆的测得分布如附图图8中所示，可以看出镝和钆的浓度在梗塞心肌中比未缺血心肌中高三倍以上。
活体内监测的细胞外镝和钆的动力学分布(就梗塞(IC)和未缺血心肌(N)所得的透析液中镝和钆的浓度而言)在附图的图9和10中给出。在一较早的峰之后，在第一个10分钟之内，由未缺血心肌所得的透析液中的镝和钆的浓度随时间降低。在梗塞心肌的透析液中，两种造影剂的浓度均逐渐升高，在20—30分钟之内达到一平台，并保持60分钟。
这些结果清楚地证明了：
1.Gd—DTPA—BMA的累积诱导了在T1和质子密度加权序列处增强的梗塞信号，导致在无造影剂或仅加入Dy—DTPA—BMA的情况下可改善梗塞的可观察性。
2.Gd—DTPA—BMA诱导的信号强度的增强在任意的考查序列处并不明显地被Dy—DTPA—BMA所抵消，除了Dy的浓度在梗塞心肌中比未缺血心肌中高三倍以上及在梗塞部位比Gd的浓度高三倍以上。
3.在梗塞部位有一缺乏检测敏感性诱导的(即Dy诱导的)信号强度的降低效应。
4.Dy—DTPA—BMA并不抵消Gd—DTPA—BMA诱导的梗塞组织的信号增强作用，除了其浓度比后者高三倍以上。(实施例5的研究由下列人完成：Uppsala大学和Nycomed Imaging As 的S.Nilsson，G.Wikstrom，A.Ericsson，M.Wikstrom，A Ksendal，A.Waldenstrna和A.Hemmingsson)。
实施例6
腹膜内注射戊巴比妥钠(50mg/kg体积)麻醉Sprague Dawley鼠37只(200—400gm)。气管造口术后，使用小动物呼吸器给这些动物换气。施行通过第4肋骨间隙的左胸廓切开术暴露心脏，并使用外科颖术，以网状扎线结扎左冠状动脉前支，它靠近位于左心耳下的左冠状动脉起始点。通过观察心肌发绀的发展情况视觉研究闭塞的出现。闭塞1小时后，放松网状扎线，重新灌注血液。将一导管插入股静脉注射造影介质。所有接受造影剂的动物在再流动45分钟时给药。重新灌注1小时后，切除心脏，并在0.9％的盐水中轻洗，用纱布拍干，将一棉签插入左心室腔中以扩展室腔。把心脏包裹在干净的塑料包中，以减小成像过程中的脱水作用。
在室温下使用一种GE CSI 2.0T系统得到图像。放置心脏使其卡轴平行于主磁场，以便轴向图象可代表心脏的短轴景象。所有图像使用一块2毫米厚，FOV为30毫米的切片得到，并且原始数据阵列128×256在重新构建时内推为256×256。用来旋转回流影像的TR/TE设备在下文表述。梯度回波影像是使用一个600ms得到的同时无线电频率脉冲功率设定得非常低，这样，在多重脉冲之后没有明显的信号饱，并且影像不会包含T1加权。
                      表I
用于每组鼠的MR造影剂及成像技术
    实验方案#1     造影剂    MR成像Protocol#1第1组(n＝9)    GD＋Dy    SET1-和T2-加权的影像第2组(n＝7)    无        SET1-和T2-加权的影像实验方案#2第3组(n＝11)   仅Dy      SET1-和T2-加权四回波T2加权及GRE影像第4组(n＝7)    仅Gd      SET1-和T2-加权的四回波T2加权的及GRE影像第5组(n＝7)    无        SET1和T2加权的四回波T2加权的及GRE影像
n＝每组内被研究的动物数SE＝旋转回波GRE＝梯度回波
第1组鼠(n＝9)的给药方式是在以1.0mmol/kg的剂量给Dy-DTPA—BMA后立即以0.2mmol/kg的剂量给Gd DTPA—BMA。第2组(n＝7)未接受造影剂。两个旋转回流影像得自每个心脏的左心室中段，一个TR/TE＝300/20且NEX＝4的T1加权影像，一个TR/TE＝3000/60且NEX＝2的T2加权影像。成像后将每个心脏在心室中段切开，并在2％的TTC溶液中浸泡15分钟以界定心肌梗塞。
保留正常及梗塞心肌的样本，以ICP—MS分析Gd和Dy的含量。
第3组(n＝11)接受剂量为1.0mmol/kg的DyDTPA—BMA。组4(n＝7)接受剂量为0.2mmol/kg的GdDTPA—BMA，组5(n＝7)未接受造影剂。每个心脏的成像方案包含旋转回流T1加权的(TR/TE＝300/20ms，NEX＝4)且T2加权的(TR/TE＝4000/80ms；NEX＝2)影像，一系列用于估算局部T2值的四回波T2加权的影像(IR＝4000ms，TE＝20，40，60及80ms，NEX＝2)，以及一系列用于估算局部T2 *值的梯度返回影像(TE＝10，15，20及30ms，NEX＝4)。用TTC染色心脏是为了证实梗塞的存在。
信号强度通过从梗塞和梗塞的心肌上选出的ROIs测定的。相同的ROIs被应用于得自每个心脏的所有影像。
下面的图II总结了从这些组中获得正常和重新灌流的梗塞心肌的平均信号强度
                  表II
MR图像上测定的信号强度及局部心肌组织浓度
                        正常            梗塞无造影(SI，任意单位)          (n＝7)         (n＝7)T1-加权           83.4±3.4      83.2±4.1T2-加权           76.4±5.0      90.5±5.6*组I(SI，任意单位)          (n＝9)         (n＝9)T1-加权           92.8±3.8      302.3±12.6*↑T2-加权           19.6±2.4↑    43.7±2.9*↑钇含量              (n＝3)         (n＝3)(μmol/g湿重)         0.13±0.04     0.32±0.06镝                  (n＝3)         (n＝3)(μmol/g湿重)         0.59±0.15     1.48±0.18
SI＝信号强度；*P＜0.05在正常和梗塞心肌值之间的比较+P＜0.05无造影组各个值的比较
表2中还表明了在组1的心肌区域中测量的钆和镝的组织含量。第二组，在T1加权图象上的正常和梗塞心肌的信号强度没有差别，而在T2加权的图像上，梗塞区的强度略强于正常心肌(表II)。比较来说，组1中在T1和T2加权的图象上观察到的超强区是完全相同的并且在位置和范围上与组织化学染色界定的梗塞区相对应(见表II及附图的图11)。
图11表明未增强的短轴T1(左上)和T2加权的(左下)图像，以及增强的T1一(右上)和T2加权的(右下)带有GdDTPA—BMAtDyDTPA—BMA二者的旋转回波图像。这些图像来自于两个不同心脏(组1)，它们经1小时冠脉闭塞再经1小时重新灌注处理。
在T1加权图像上重新灌注的梗塞明显增强，这与此区域中钆的含量相应高于正常心肌有关，另一方面，在T2加权图像中，尽管阻塞区域内镝的量较多(表II)，但同一区域却展示了比正常心肌更小的信号损失。图12表明了加入Gd和Dy二者的梗塞心肌对正常心肌的组织浓度比率。图13给出了未增的和增强的T1和T2加权的旋转回波图像显著的心肌反差(损伤心肌的信号强度/未缺血心肌的信号强度)，此图像是注入GdDTPA—BMA和DyDTPA—BMA后得到。
得到一系列梯度返回和旋转回流MR图像用以解决GdDTPA—BMA在T2加权图像上及DyDTPA—BMA在T1加权图像上的作用问题，还可以更全面地表示梗塞以肌和正常心肌之间在造影介质诱导的T2和T2*增强中的差别这一特别。表III总结了GdDTPA—BMA或DyDTPA—BMA其中之一给药后在局部信号强度和驰豫率上的显著变化。
                       表III
              由MR图像测量的信号强度和驰豫率的值
             GRE       SET1        SET2     T2(msT1)       T2*(mscc)无造影(n＝7)正常         141±22   88±4      49±5     38.8±0.6      19.1±2.3梗塞         177±37   92±5      59±7     41.7±1.5      27.6±1.9*DyDTPA-BMA(n＝11)正常         105±18   88±7      12±11    25.9±0.69↑   9.4±0.5↑梗塞         191±34* 141±14*↑42±4*↑35.8±1.0*↑  17.7±1.2*↑GdDTPA-BMA(n＝7)正常         200±40   184±21↑  42±4     34.7±0.7↑    17.1±2.2梗塞         185±49   350±34*↑35±7↑   31.1±1.2*↑ 13.2±1.5*↑
GRE＝梯度返四回波图像；SET1＝旋转回波T1加权的图像SET2＝旋转回波T2加权的图像*P＜0.05在重新灌注对正常心肌的比较值中↑P＜0.05在与无造影组各个值的比较值中
附图中的图14表明了对于仅Gd和仅Dy以及未给造影剂(NC)时重新灌注梗塞信号强度对正常心肌信号强度的比值。已发现在Y1加权的图像中，GdDTPA—BMA和DyDTPA—BMA都能引起存在显著差异的增强，使得重新灌注的梗塞被描绘为超强区域。由GdDTPA—BMA引起的梗塞区域的增强显著低于两个造影剂都存在时(对比图13和14)。在T2加权的图像中，梗塞区也被认为是由这两种物质诱导的。在用dDTPA—BMA处理的心脏中，梗塞区域的信号强度与无造影剂的心脏相比明显降低，同时正常区域的信号与无造影剂心脏的信号没有差别(见表III和图14)。DyDTPA—BMA引起对正常心肌信号的巨大压制及对梗塞区域信号非常小的降低，(表II)同时，使得两个区域之间的比值比两种造影剂都被给药时所观察到的要高(对比图13和14)。这些结果清楚地证明：
1.当两种造影剂都被给药时，在T1加权的图像中相对正常心肌重新灌流梗塞的信号强度呈均相增强，指明T1向重新灌流梗塞转运。
2.在T2加权图像中非缺血性心肌中的信号损失显著高于重新灌流梗塞的心肌，描绘出损伤区域为相对高区3，Gd和Dy在重新灌流梗塞心肌中的浓度大约都比正常心肌中高2.5倍，这与重新灌流梗塞中较大的造影剂分布体积相一致。
4.由T1造影剂所造成的梗塞区域的信号增强和由T2造影剂所造成的正常心肌的信号降低大大提高了二者的反差，使得能够清晰地描绘出梗塞区域。
(实施例6的研究由UCSF的J.F.H.Geschwind，M.F.WendlandM.Saeed，K.Layerma，N.Derugin and C.B.Higgings完成。)

Claims (15)

1.产生人或非人动物体增强的图像的方法，它包括给予上述动物体一种造影介质，该介质至少含有两种细胞外分布的顺磁造影剂，这些造影剂实际上分布到相同的体腔中，上述造影剂中一种是阳性造影剂并且另一种是阴性造影剂，并且至少在上述造影剂分布到的上述动物体的某部位产生磁共振图像。
2.权利要求1方法，其中所述阳性和所述阴性造影剂是生理上可耐受的ECF造影剂。
3.权利要求1方法，其中所述阳性和所述阴性造影剂是生理上可耐受的血池造影剂。
4.权利要求1方法，其中所述阳性造影剂是选自Gd，Fe，Ho，Mn，Cr和Er金属的配合物。
5.权利要求1方法，其中所述阳性造影剂是选自Gd3+，Cr3+，Fe3+，和Mn2+金属离子的配合物。
6.权利要求1方法，其中所述阴性造影剂是选自Tb，Sm或Dy的金属的配合物。
7.权利要求1方法，其中所述阴性造影剂是Dy3+的配合物。
8.产生人或非人动物体增强的图像的方法，它包含非肠道给予上述动物体第一种和第二种细胞外分布的顺磁造影剂，实际上它们具有相同的生物分布并在上述两种造影剂实际上以均匀的浓度比分布到的上述动物体的某部位并产生磁共振图像，上述造影剂的一种是阳性选影剂并且另一种是阴性造影剂，并且至少在上述造影剂分布剂的上述动物体的某部位产生磁共振图像。
9.权利要求8方法，其中同时或在20分钟内相继给予所述第一种和第二种造影剂。
10.权利要求8或9方法，其中所述阳性或阴性造影剂如权利要求1—7的任一定义。
11.一种增强图像反差的组合物，它至少包含两种生理上可耐受的，细胞外液分布的，顺磁造影剂，实际上它们分布到相同的体腔，所述试剂中的一种是阳性造影剂并且第二种是阴性造影剂。
12.权利要求11增强图像反差的组合物，其中阳性和阴性道影剂存在的摩尔比为1∶1—1∶10。
13.权利要求11增强图像反差的组合物，其中所述阳性和阴性造影剂存在的摩尔比为1∶2—1∶6。
14.权利要求11增强图像反差的组合物，其中所述阳性和阴性造影剂存在的摩尔比为1∶3—1∶4。
15.权利要求11—14中任一个中所要求的组合物，其中所述阳性和阴性造影剂如权利要求2—7中任一个所定义的。
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