CN1128028A - Sin-ia环糊精包合配合物 - Google Patents
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Abstract
在固体状态下稳定的新型包合配合物，它是由SIN-1A和环糊精或环糊精衍生物形成的，任选地还含有离子作为催化剂或稳定剂。这种配合物在室温下溶于水中或含水体系中时会释放出氧化一氮。所述离子较好是羰酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，如磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、亚硫酸根和/或阳离子，如碱金属和/或胺。
含有这种配合物的药物组合物及药包。该药包用作NO释放标准装置，当溶于含水介质时能以预定的量和速率释放NO。这种配合物的制备方法：在适当的pH下，在能形成包合配合物的环糊精或其衍生物的存在下，使SIN-1经受离子的催化作用从而使平衡反应朝着生成SIN-1A的方向移动，由此生成的SIN-1A立即被配位，从而稳定化，然后在固体状态下分离所得到的任选地含有离子的新型配合物。一种较好的方法是在一种作为催化剂的盐的存在下将SIN-1和环糊精或其衍生物在固体状态下在一起充分混合或研磨，使这两种组分反应，或将含有这两种组分的无氧含水溶液进行冷冻干燥，接着较好进行真空“二次干燥”。
Description
本发明涉及具有生理活性的氧化一氮释放剂、其制备方法、含有这种释放剂的组合物及使用这种释放剂的方法。
更具体地说，本发明涉及在固体状态下稳定的新型SIN-1A包合配合物，这种配合物是用环糊精或其衍生物形成的，它在室温下溶于水中或含水体系中时能够释放出氧化一氮，它还任选地含有作为催化剂或稳定剂的离子。本发明也涉及这种配合物的制备方法、含有这种配合物的组合物及它们的使用方法。
在本说明书中使用下列缩写：SIN-1：3-吗啉代-斯德酮亚胺(Sydnonimine)SIN-1A：N-吗啉代-N-亚硝基氨基乙腈SIN-1C：氰亚甲基-氨基-吗啉CDPSI：离子型可溶性β-环糊精聚合物DIMEB：t-2，6-二-O-甲基-β-环糊精EDRF：内皮(endothelium)派生松弛因子HPβCD：羟丙基-β-环糊精，平均每个环糊精(CD)单元含2.8
个羟丙基吗斯酮胺(Molsidomin)：N-乙氧羰基-3-吗啉代-斯德酮亚胺RAMEB：无规甲基化的β-环糊精(βCD)，平均每个CD单元含约
12个甲氧基TRIMEB：t-2，3，6-三-O-甲基-β-环糊精
已经知道，一氧化二氮有一种还原形式(NO.)，称为氧化一氮，和一种氧化形式(NO+)，称为亚硝鎓离子。氧化一氮(NO.)与许多重要的生物调节过程有关。
NO释放给体的利用率取决于平均动脉压降低效果的深度和持续时间。较长作用的NO给体是需要的，因为它能释放NO而不会使该给体发生代谢变异，即它与肝功能无关。此外，NO给体必须具有一定的亲脂特性才能穿过细胞膜以便也在目标器官，组织中发挥其作用。因此，比较简单的无机化合物是不适合于这种用途的。
本产品设计可遵循三种不同路线：
a.NO给体药物前体含有-NO-基团，该基团既可以由代谢过程直接释放，也可以通过酶催水解脱除某些保护基之后释放出来。这些过程大多与肝(吗斯酮胺)有联系。
斯德酮亚胺型药物(如吗斯酮胺)取决于肝，先从分子中脱除了乙氧羰基保护基以生成SIN-1，然后(在第二个由OH-离子催化的pH依赖过程中)形成很不稳定的SIN-1A，它与pH无关，会自发分解，释放出NO。
b.氧化一氮与各种亲核试剂的加合物或配合物的制备
仲胺与NO的配合物的合成方法一般如下：将仲胺，如无水二乙胺溶解于无水乙醚中，用丙酮干冰浴除去该系统中的氧，然后在-78℃将干燥的NO鼓泡通过该醚溶液3小时，较好是在高压(100psi)下进行鼓泡。
先有技术的二乙胺-氧化一氮加合物Et2-N-NH(ONa)-N＝O(DEANO)的半寿期约为2分钟，而多胺-精胺与氧化一氮的加合物(SPNO)的半寿期为39分钟。
c.通过形成环糊精包合配合物可以使药物前体稳定，同时在生理条件下自发释放出NO。已知的环糊精配合的药物前体在固体状态下是稳定的。
已经知道，SIN-1在固体状态下是一种稳定的化合物，然而其开链互变异构体SIN-1A却是极不稳定的。要分离出纯净形式的黄色结晶产品是极为困难的，因此它只能在氮气保护下于-80℃下贮存。SIN-1A形式在固体状态下通过光解很快释放出一分子NO，而在水溶液中即使在黑暗条件下它也会转化成氰亚甲基-氨基-吗啉(SIN-1C)。
因此SIN-1被认为是一种药物前体，而SIN-1C则是一种无生物活性的降解产物。稳定的SIN-1和活泼的SIN-1A(是真正的药物)之间的平衡取决于环境因素(pH、温度)。但是由于SIN-1A的极端不稳定性(尤其是对于氧)，因此它实际上是SIN-1分解过程中的一种短寿命的中间体。
目前市面上销售的SIN-1以粉末形式装在安瓿中，只供静脉注射给药，注射前在进行溶解。口服给药的SIN-1药物前体是无效的，因为在酸性pH条件下不能发生生成能产生NO的SIN-1A所需的水解步骤，而且在吸收之前在胃肠道中较高pH条件下它会很快地完全分解成SIN-1C。
也已知道的是，通过CD(环糊精)的配位可使SIN-1稳定化，而且用环糊精衍生物进行配位可使平衡SIN-1→SIN-1A→SIN-1C转移(PCT公开WO 91/14681)。已经揭示与某些CD衍生物配位可以抑制SIN-1C的形成。因此将冷冻干燥所得到的SIN-1/CDPSI配合物产品进行短时间的热处理就可制得更稳定的SIN-1/CDPSI配合物，包括SIN-1A含量更高(显示出基于更高NO释放量的生物活性)的那些配合物。类似地，SIN-1/DIMEB配合物就是一个例子。这类CD衍生物已被建议用于药物中。
该文献揭示了SIN-1/CD配合物或含有4.5％(重量)SIN-1的SIN-1/乳糖混合物，其中在所得到的产品中SIN-1A的含量如下：
在CDPSI配合物中 1.27％
在βCD配合物中 0.08％
在DIMEB配合物中 0.06％
在HPBCD配合物中 0.115％
在与乳糖的混合物中 0.00％
实际上即使用被认为是用于此目的的最有效的配位剂CDPSI来进行配位，也不能使SIN-1完全转变成SIN-1A。更何况直到现在还不允许在药物中使用CDPSI和DIMEB。可见稳定的、商品形式的纯SIN-1A制剂仍是一个悬而未决的问题。
由于SIN-1只能经静脉注射给药，因此用其药物前体口服治疗心机能不全：吗斯酮胺在肝脏中酶催水解成SIN-1。
本发明的主要目的是使NO给体SIN-1A稳定以便得到一种既可用于口服又可非经肠给药的配方，其无害性得到(甚至静脉)毒理学记录的有力支持。目前有两种类型的环糊精符合这个基本要求：γ-CD和HPβCD。
尽管CDPSI和DIMEB在水溶液中对SIN-1A的稳定作用是已知的，然而并没有领会到非离子γ-CD在这方面也是有效的，尤其是由于它具宽得多的孔空直径。CDPSI的优异稳定效果应当归功于其聚合物的结构，即应归功于以空间邻接方式锚定的各个环糊精环系的协同效应。
本发明的主题是一种由SIN-1A和环糊精或环糊精衍生物形成的新型SIN-1A包合配合物，它在固体状态下是稳定的，在室温下溶于水中或含水体系中时能释放氧化一氮，它还任选地含有作为催化剂或稳定剂的离子。
按照优选的具体实施方案，这种包合配合物含有作为催化剂或稳定剂的生理上可接受的阴离子，例如羧酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，如磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根和/或亚硫酸根。已发现乙酸根是用于此目的的优异的阴离子。这些阴离子可以以盐的形式存在，对应的阳离子优选铵离子或碱金属离子，当然也可以使用其它阳离子。
作为环糊精组分，它们含有βCD、γCD或αCD，尤其药用目的。该组分还可包含环糊精衍生物，即羟丙基化或甲基化的环糊精，如HPβCD、DIMEB、RAMEB、TRIMEB或CDPSI。
本发明的另一个特点是含有作为其活性成分的新型SIN-1A/环糊精配合物及便于其使用的辅助和添加成分的生物活性组合物。这类组合物包括但不限于含有作为活性成分的SIN-1A包合配合物和任选的常用佐料以及药物中为便于口服、非经肠或其它药剂用途而使用的添加材料的药物组合物。剂型较好是在投药之前能直接溶解的粉剂。因此非经肠的药剂较好是在注射前能溶解的粉制。
优选的药物组合物含有作为活性成分的由SIN-1A与βCD、γCD或αCD形成的包合配合物，该配合物在其固体状态下是稳定的，并且还含有作为催化剂或稳定剂的生理上可接受的阴离子，例如羧酸阴离子，包括乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，包括磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根和/或亚硫酸根。这些阴离子任选地可以呈其盐的形式，例如铵盐或碱金属盐。其中乙酸铵是用于此目的的优选的盐。
本发明进一步的目的是用作NO释放标准装置的药包，其中含有作为活性成分的按照本发明的SIN-1A包合配合物，当溶解于含水介质中时能以预定的量和速率释放NO。
这是可能的，因为本发明涉及极不稳定的SIN-1A的制备和稳定化，该SIN-1A一旦从环糊精孔穴中释放出来-甚至一经溶解在蒸馏水中之后，马上就会以预定的量和速率产生NO，而无需任何另外的酶或反应物。
本发明包括制备新型SIN-1A包合配合物和各种方法，这种配合物在其固体状态下是稳定的，它是用环糊精或环糊精衍生物来形成的，其方法是在适当的pH下，在能形成包合配合物的环糊精或环糊精衍生物的存在下使SIN-1经受离子的催化作用从而使平衡反应朝着生成SIN-1A的方向移动，由此生成的SIN-1A通过形成SIN-1A/环糊精包合配合物而立即被配位，从而达到稳定。本方法包括在固体状态下分离所得到的、任选地含有离子的SIN-1A/CD配合物。其中的离子可以以其盐的形式包含在中。
按照本发明，较好的方法是将SIN-1和环糊精或其衍生物在固体状态下在一起充分混合或研磨，使这些组分在一种离子，或较好以其盐的形式，存在下发生反应。按照本发明的另一种方法是将含有这些组分的无氧水溶液进行冷冻干燥，最好接着进行真空“二次干燥”。
较好是使用用羧酸阴离子如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子如硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、亚磷酸根、硫酸根和/或亚硫酸根形成的铵盐或碱金属盐作为该方法的催化剂。所用的盐可含有挥发性阴离子或阳离子，如铵或碳酸根离子，这些离子在该过程中可部分地或全部被除去。
在进行上述制备时，当用水作为反应介质时，有利的是在6-10的pH值进行反应，并在40-100℃，较好在50-70℃进行“二次干燥”。
正如从NO释放试验中所看到的，在固体的SIN-1A/环糊精配合物溶解在含水体系中后，该配合物就会立即产生氧化一氮。因此，要得到SIA-1A环糊精配合物的受控组合物(SIN-1C含量最低)的一种方法在于SIN-1的互变作用和所形成的SIN-1A在固体中的同时配位作用。
当采用冷冻干燥法来制备这种配合物时，其情形也是相似的。在这种情况下，二次干燥步骤(继冷冻干燥之后)可以确保固态催化配合物的形成条件。
本发明的另一个主题在于活细胞的氧化一氮疗法。这包括，但不限于治疗人体或动物体中与氧化一氮有关的症状，如绞痛样和局部缺血性心力衰歇、血压的生理控制、血小板凝聚、蠕动松驰间介、阴茎勃起及其它。这可通过对需要这种治疗的患者经口服或非经肠施用有效量的新型SIN-1A包合配合物，该配合物在其固体状态下是稳定的，它是用环糊精或其衍生物形成的，含有至少一种离子作为了催化剂或稳定剂，在室温下溶于水或含水体系中时会释放出氧化一氮。
优选的具体实施方案在于对患者施用SIN-1A与βCD、γCD或αCD形成的配合物，该配合物任选地含有呈铵盐或碱金属盐形式的羧酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，如磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根和/或亚硫酸根。
本发明包括治疗人体或动物中的与氧化一氮有关的症状的方法，即用SIN-1A环糊精包合配合物对患者进行治疗，该包合配合物是在能立即形成包合配合物的环糊精或环糊精衍生物存在下通过离子催化和环糊精稳定的固体状态转化的方法使SIN-1定量转化成SIN-1A而得到的产物。
与SIN-1或迄今为止所知道的其它NO给体相比，本发明的SIN-1A/CD配合物具有如下主要优点：
—长期稳定性，
—快速起作用，
—半寿期长，
—与肝无关，
—与pH值无关，
—最终达到其目标(组织)的能力较大。
一旦这种稳定的组合物在手，就有可能开辟被某些作者称为“预想不到的生物化学超级新星”(Chem.Ing.News Dec.1993.26-38页)的氧化一氮疗法新局面。
下面的实例用于说明而不是限制本发明。
I.化学实例
实例I.1.
SIN-1A/γ CD配合物的制备
用超声法把2克γCD和0.8克乙酸铵溶解在25ml蒸馏水中。通入氦气使该溶液脱氧，然后将200mg SIN-1物质溶于其中。立即将该溶液冷冻干燥分离固体配合物。在40-50℃进行二次干燥2小时使配合物中的水份差不多完全除去。无论是溶液还是该固体配合物均应避光保护。
该配合物是一种浅黄色粉末。产量：2.6±0.1克，干燥后重量损失小于1％。
HPLC分析：SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：11.7±0.2％
SIN-1C含量：0.36±0.1％。
在本申请文件的所有实例中，均采用下面的方法通过HPLC同时测定SIN-1、SIN-1A和SIN-1C：
色谱柱：Ultrasphere I.P.分析柱(Beckman-Astec)4.6±250mm，粒度5μm。
流动相：0.01M磷酸盐缓冲剂pH＝6.0 800ml
四氢呋喃： 200ml
十二烷基磺酸钠-1： 0.405克/升
离子浓度：0.05克离子/升(用硫酸钠校正)
流动速率：1ml/分钟，压力＝190巴，样品大小：20μl。
检测波长：
—230nm BW：6(标准：350nm BW：80)用于SIH-1A和SIN-1C的检测，0-8分钟之间，
—292nm BW：6(标准：400nm BW：80)用于SIN-1的检测，8分钟后。
停留时间：SIN-1：9.6分钟
SIN-1C：4.5分钟
SIN-1A：4.8分钟
用新制备的SIN-1和SIN-1C溶液进行校正，SIN-1A用SIN-1C的当量表示。
实例I.2.
SIN-1A/βCD配合物的制备
用超声法把16克βCD(含水量14％)和7克乙酸铵溶解在1000ml蒸馏水中。通入氦气使该溶液脱氧，然后将3克SIN-1物质溶于其中。立即进行冷冻干燥分离固体配合物，并在40-50℃脱除水分。溶液和固体物均应避光保护。该配合物是一种淡黄色透亮粉末。产量：20±1克，干燥后失重＜1％。
HPLC分析：SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：12±1％
SIN-1C含量：0.30±0.2％。
实例I.3.
SIN-1A/HPβCD配合物的制备
用超声法把2克HPβCD(D S＝2.8)和0.8克乙酸铵溶解在25ml蒸馏水中。通入氦气脱氧后将200mg SIN-1溶于其中。立即进行冷冻干燥分离固体配合物溶液。在40-50℃脱除水分。溶液和固体物均应避光保护。得到2.8±0.1克浅黄色粉末状SIN-1A/HPβCD配合物。干燥后失重＜1％。
HPLC分析：SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：11.6±0.2％
SIN-1C含量：0.36±0.1％。
实例I.4.
SIN-1A/RANEB配合物的制备
用超声法把2克RAMEB(DS＝1.8)和0.8克乙酸铵溶解在25ml蒸馏水中。通入氦气脱氧后将200mg SIN-1物质溶于其中。将该溶液冷冻干燥，分离出的固体配合物在40-50℃干燥2小时。溶液和固体物质均应避光保护。得到2.8±0.1克浅黄色粉状SIN-1A/RAMEB配合物。干燥后失重＜1％。
HPLC分析：SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：12.0±0.2％
SIN-1C含量：0.6±0.1％。
实例1.5.
在磷酸盐缓冲溶液中制备SIN-1A/βCD配合物。
用超声法把1克βCD(水含量14％)溶解在55ml pH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液(按USP XXII制备)中。用氦气脱氧后溶入100mgSIN-1。立即将该溶液进行冷冻干燥。溶液和固体物均应避光保护。得到1±0.1克SIN-1A/βCD配合物，呈淡黄色透亮粉末。干燥后失重＜1％。
HPLC分析：SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：8.3％
SIN-1C含量：0.24％。实例I.6.
将1g βCD(水含量14％)、100mg盐酸SIN-1和100mg乙酸铵在研钵中充分混合15分钟。经短时间研磨后混合物明显变黄。在隔光封闭容器中贮存2天后按实例I.1的方法进行HPLC分析，结果如下：
SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：7.9±0.2％
SIN-1C含量：0.41±0.1％。
实例I.7.
用实例I.6的方法，但只用50mg乙酸铵，可观察到的SIN-1A的形成(颜色变黄)较慢，需要几小时。
经贮存2天后SIN-1A/βCD的HPLC分析结果如下：
SIN-1含量：0.5±0.1％SIN-1A含量：6.9±0.2％SIN-1C含量：0.6±0.1％。实例I.8
重复实例I.6所述步骤，但使用300mg乙酸铵，各组分混合后混合物实际上立即变黄。制备后当天进行βCD配合物的HPLC分析，结果如下：
SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：6.9±0.2％
SIN-1C含量：0.5±0.1％。
实例I.9
将1g βCD(水含量14％)、100mg盐酸SIN-1和100mg乙酸钠三水合物在研钵中充分混合15分钟，接着将该混合物在70℃进行热处理1小时。热处理后样品的HPLC分析结果如下：
SIN-1含量：检测不出
SIN-1A含量：7.1±0.2％
SIN-1C含量：0.8±0.1％。
II.对比实例
实例II.1
用乙酸制备SIN-1A/βCD的尝试
按实例I.2的方法进行制备，但βCD不是溶解在水和乙酸铵中，而是溶解在0.1摩尔乙酸溶液中。产物的HPLC分析结果如下：
SIN-1：8.4％
SIN-1A：0.28％
SIN-1C：检测不出。
因此分离不出固体SIN-1A/βCD配合物。
实例II.2
用氢氧化钠制备SIN-IA/βCD的尝试
按实例I.5所述方法进行配位反应，但将βCD溶解在55mlpH8.4的氢氧化钠水溶液中，而不是用乙酸铵。所得固体产物的HPLC分析结果如下：
SIN-1：10.5％
SIN-1A：0.40％
SIN-1C：检测不出。
分离不出SIN-1A/βCD配合物。
III.分析及生物实例
实例III.1
表1说明转化效率和SIN-1A配合物的稳定性。样品在玻璃容器中在空气中于室温下避光贮存11个月。SIN-1A的含量以SIN-1C当量表示。
表1
SIN-1含量％ SIN-1A含量％ SIN-1C含量％
制备 后贮存11 制备后 贮存11 制备后 贮存11
个月后 个月后 个月后SIN-1/αCD 3.59 2.46 0.68SIN-1/βCD 0 0 10.66 9.59 0.68 0.5SIN-1/γCD 0 0 11.71 7.23 0.32 0.49SIN-1/HPβCD 0.03 0 11.61 7.53 0.36 0.39SIN-1/RAMEB 0 0 12.1 19.43 0.68 0.87
实例III.2
SIN-1A/βCD样品刚制备后含有11.47％SIN-1A。在室温下贮存12个月后SIN-1A的含量为8.36％，贮存23个月后SIN-1A的含量为6.59％。SIN-1C相应的含量分别为0.18％、1.31％和1.57％。
配合物中约含5-8％包合的水，主要是结合到环糊精孔穴中的水。
实例III.3
表2说明冷冻干燥后热处理(“二次干燥”)对稳定性的增强效果。
表2
SIN-1βCD SIN-1含量％ SIN-1A含量％ SIN-1C含量％制备后 贮存11 制备后 贮存11 制备后 贮存11
个月后 个月后 个月后SIN-1/βCD 0 0 12.7 10.89 0.40 0.79热处理后的SIN-1/βCD 0 0 12.7 12.50 0.40 0.56
制备后 贮存19 制备后 贮存19 制备后 贮存19
个月后 个月后 个月后SIN-1/βCD 0.04 0 14.81 7.41 0.29 1.75热处理后的SIN-1/βCD 0.04 0 14.81 12.41 0.29 1.15
实例III.4
SIN-1A/β CD配合物释放NO的速率和程度。
SIN-1A/CD溶液释放NO的速率是用化学方法和生物方法检查的。
将250mg配合物(相当于约25mg SIN-1A)溶于100ml蒸馏水中。溶解后马上进行HPLC分析，同时测定SIN-1A含量的减少和SIN-1C代谢物的生成随时间的变化情况，从而间接检测NO的释放情况。以不同时间间隔重复进行测定，同时注意避光。
表3说明在βCD、γCD和HPβCD存在下SIN-1A在室温下在蒸馏水中的分解动力学。
表3
| 时间，分 | βCD配合物 | γCD配合物 | HP β CD配合物 |
| SIN-1A SIN-1Cμg/ml μg/ml | SIN-1A SIN-1Cμg/ml μg/ml | SIN-1A SIN-1Cμg/ml μg/ml | |
| 020405070100130180 | 213 13152 39116 53104 5986 6555 7540 8619 95 | 270 7- -- -165 46- -140 58- -95 75 | 240 8- -- -135 52- -92 7080 140- - |
从SIN-1A含量的减少计算出的βCD、γCD和HPβCD配合物的半寿期测量值T1/2分别为53分钟、24分钟和70分钟。
实例III.5
在更稀的SIN-1A/βCD溶液(100μg/ml SIN-1A/βCD配合物，相当于10μg/ml SIN-1A)中NO的释放情况通过紫外光谱法测定SIN-1C代谢物的生成随时间的变化来检测。SIN-1A→SIN-1C的转变伴随着一个非常特有的UV光谱变化，因为SIN-1A在230±1nm处有-个UV最大值，表明它在SIN-1C的λmax处，即277±1nm处没有吸收。
将10mg SIN-1A/βCD配合物(相当于约1mg SIN-1A)溶于100ml蒸馏水中。溶解后不加稀释立即记录200-350nm之间的溶液的UV光谱，并在不同时间间隔重复记录，同时注意避光。所生成的SIN-1C的量用校正曲线和SIN-1C标准样从277±1nm处的吸收值计算。刚溶解时SIN-1C的浓度小于0.7μg/ml，经过270分钟后约为7.8μg/ml。估计释放出该当量的NO。测定的该配合物的半寿期为90-100分钟。
图1说明UV光谱是如何随时间而变化的：图中表示了10mg配合物溶于100ml蒸馏水后直至160分钟内时间间隔为10分钟的SIN-1A/βCD配合物的UV光谱。用吸收值对波长作图。
实例III.6
NO的生成用NO专用卟啉微型传感检测器直接测定。该方法(见Nature，Vol.358.p.675，1992)能监测电流型或电压型生物微型系统信号池中少至10-20摩尔的NO释放量。
在pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中在37℃时1mM SIN-1A/βCD在头5分钟释放NO的速率为2.37μM/分钟，在第10-第30分钟之间，该速率为0.17μM/分钟。当溶解0.1mM该物质时，相应的速率值分别为0.42μM和0.07μM。
实例III.7
SIN-1A/βCD配合物对血小板凝聚的抑制作用
氧化一氮已被鉴定为一种通过鸟苷酸环化酶/环状GMP(鸟苷酸)体系抑制血小板凝聚的天然信息分子(见Blood，57，946，1981)。我们研究了SIN-1和SIN-1A/βCD配合物的生物效应，比较了它们对血小板凝聚的抑制作用。血小板的凝聚作用是在大白兔和人体富含血小板的血浆中进行研究的(见Cardiovasc.Pharmacol.14，Suppl.11；第120页，1989)。在每批富血小板大白兔血浆中，在0、10-7、10-6或10-5摩尔SIN-1A/βCD配合物存在下，用血栓噁烷(throm-boxane)模拟U-46619(0.25-4.0μM)记录了8个剂量应答曲线。这些剂量响应曲线是以无规顺序完成的。然后用某一固定浓度的U 46619(4μM)对SIN-1和SIN-1A/βCD作全浓度一抑制曲线。U 46619诱导了与浓度有关的凝聚作用。在相同的摩尔浓度下在所有情况下SIN-1A/βCD配合物的凝聚抑制效果显著高于SIN-1的这种效果。SIN-1的pD2值(能产生50％抑制量的浓度的负对数)为5.57±0.11(n＝7)，而SIN-1A/βCD配合物的pD2值为6.36±0.07(n＝7)，这说明在本试验中该配合物的抑制能力是SIN-1的大约6倍多。
在一些类似的实验中，发现SIN-1A/βCD配合物的抑制能力约为SIN-1的10倍。
实例III.8
以SIN-1、新制备的SIN-1A/βCD配合物(SIN-1A含量为14.8％)和在室温下贮存了23个月的SIN-1A/βCD配合物(SIN-1A起始含量11.47％，23个月后为6.59％)作为抑制剂，用人体柠檬酸盐富血小板血浆重复实例III.7中所述实验。表4说明表示对人体富血小板血浆中由U 46610诱发的凝聚作用产生50％抑制量的SIN-1和SIN-1A/βCD配合物的浓度的负对数(pD2)。测出凝聚曲线的幅度和斜率。pD2差值表明新制备的SIN-1A/βCD的抑制能力是SIN-1的大约8倍多。该配合物贮存23个月后，发现其活性比新制备的配合物小3倍，但比SIN-1本身的活性大3倍。
表4
| 物质 | 凝 聚n 幅 度 斜 率 | |
| SIN-1ASIN-1A/βCD(新制备，SIN-1A含量14.8％)SIN-1A/βCD(贮存23个月，SIN-1A含量6.59％) | 10 4.8±0.0510 5.54±0.103 5.80±0.16 | 4.85±0.135.85±0.115.42±0.06 |
体内试验结果表明：本申请公开的SIN-1A/βCD配合物是活体内血小板凝聚的有效抑制剂。
正如从半寿期数值所反映的那样，SIN-1A/环糊精配合物在给药后能以几乎更恒定的速率、更长的时间连续产生氧化一氮。
实例III.9
将可从市面上得到的SIN-1(CORVASAL)与SIN-1A/βCD配合物在大白兔颈动脉上进行对比。将戊巴比妥麻醉的大白兔的颈动脉分开，用夹子夹住3mm长的环，然后放入器官浴中。用3×10-7M脱羟肾上腺素诱发收缩三次，接着冲洗。记录3×10-9M-3×10-5MCORVASAL(指SIN-1的含量)和3×10-9-3×10-5摩尔SIN-1A/βCD(指SIN-1A的含量)的剂量应答曲线。
图2是收缩对药物浓度的曲线。如所看到的，由βCD配位的SIN-1A药物的效能约为游离SIN-1效能的6倍。画出的点代表6次测量的平均值。
Claims (16)
1.一种新型包合配合物，该配合物在其固体状态下是稳定的，它是由SIN-1A和环糊精或环糊精衍生物形成的，它在室温下溶于水中或含水体系中时能释放出氧化一氮，且还任选地含有作为催化剂或稳定剂的离子。
2.按照权利要求1的包合配合物，其中含有一种作为催化剂或稳定剂的生理上可接受的离子。
3.按照权利要求1或2的包合配合物，其中所含的离子是羧酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，如磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、亚硫酸根和/或阳离子，如碱金属和/或铵离子。
4.按照权利要求1-3中任一项的SIN-1A包合配合物，其中所含的环糊精(CD)是βCD、γCD或αCD。
5.按照权利要求1-3中任一项的SIN-1A包合配合物，其中所含的环糊精衍生物是羟丙基化或甲基化的环糊精，例如HPβCD、DIMEB、RAMEB、TRIMEB。
6.含有权利要求1-5中任何一项的包合配合物作为活性成分，和任选的常用佐料以及药物中为便于口服、非经肠或其它药剂用途而使用的添加材料的药物组合物，其中剂型较好是在投药前能直接溶解的粉剂。
7.含有SIN-1A包合配合物作为活性成分的药物组合物，其中所述的包合配合物在其固体状态下是稳定的，它是用βCD、γCD或αCD形成的，任选地含有作为催化剂或稳定剂的生理上可接受的阴离子，如权利要求3中所列举的那些阴离子，任选地是其铵盐或碱金属盐、较好是乙酸盐的形式。
8.用作NO释放标准装置的药包，其中含有作为活性成分的按照权利要求1-5中任一项的SIN-1A包合配合物，当溶解于含水介质中时能以预定的量和速率释放NO。
9.制备新型SIN-1A包合配合物的方法，这咱配合物在其固体状态下是稳定的，它是用环糊精或环糊精衍生物来形成的，该方法的特征在于：在适当的pH下，在能形成包合配合物的环糊精或环糊精衍生物的存在下使SIN-1经受离子的催化作用从而使平衡反应朝着生成SIN-1A的方向移动，由此生成的SIN-1A通过形成SIN-1A/环糊精包合配合物而立即被配位，从而达到稳定，然后在固体状态下分离所得到的任选地含有离子的SIN-1A/CD配合物，所述离子可任选地以其盐的形式存在。
10.按照权利要求9的方法，其特征在于：将SIN-1和环糊精或环糊精衍生物在固体状态下在一起充分混合或研磨，使这些组分在一种离子，任选地呈其盐的形式，存在下反应，或将含有这些组分的无氧水溶液进行冷冻干燥，较好接着进行真空“二次干燥”。
11.按照权利要求9-10中任一项的方法，其特征在于：使用用羧酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸阴离子，如硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、亚磷酸根、硫酸根和/或亚硫酸根形成的铵盐或碱金属盐作为催化剂或稳定剂。
12.按照权利要求9-11中任一项的方法，其特征在于：当用水作为反应介质时，在pH＝6-10之间进行反应，并在40－100℃，较好在50-70℃进行“二次干燥”。
13.活细胞的氧化一氮疗法，如人体或动物体中与氧化一氮有关的症状，象绞痛样和局部缺血性心力衰竭、血压的生理控制、血小板凝聚、蠕动松驰间介、阴茎勃起及其它等症状的氧化一氮疗法，其特征在于：对需要这种治疗的患者经口服或非经肠施用有效量的新型SIN-1A包合配合物，该配合物在其固体状态下是稳定的，它是用环糊精或环糊精衍生物形成的，任选地含有至少一种离子作为催化剂或稳定剂，在室温下溶于水或含水体系中时会释放出氧化一氮。
14.按照权利要求13所述的活细胞中，尤其人体或动物体中与氧化一氮有关的症状的治疗方法，其特征在于：施用有效量的SIN-1A与βCD、γCD或αCD形成的配合物，该配合物任选地含有呈其铵盐或碱金属形式的羧酸阴离子，如乙酸根、甲酸根、丙酸根、抗坏血酸根、酒石酸根和/或乳酸根和/或无机酸的阴离子，如磷酸根、亚磷酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根和/或亚硫酸根，该配合物可任选地以药物组合物的形式给药。
15.人体或动物中与氧化一氮有关的症状的治疗方法，其特征在于：对需要这种治疗的患者施用有效量的在能立即形成包合配合物的环糊精或环糊精衍生物存在下通过离子催化和环糊精稳定的固体状态转化的方法使SIN-1定量转化成SIN-1A而得到的产物。
16.按照权利要求9-12中任何一项或按照任何一个实例制得的产品。
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Families Citing this family (12)
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information |
Address after: French Russell En Sumo Applicant after: Therabel Research S. A. Address before: Brussels Applicant before: Therabel Research S.A. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: THERABEL RESEARCH S.A. TO: TRABY INDUSTRIAL CO., LTD. |
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