CN1131675A - 交联的酸性多糖及其应用 - Google Patents

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Abstract

酸性多糖通过与双酐或聚酐反应而交联。酐—交联透明质酸可以用作药物传送载体治疗关节炎，以减少发生手术后粘合现象，促进慢性伤口和溃疡的愈合，并且可以作为化妆品配方中的一种组分。

Description

交联的酸性多糖及其应用
本发明涉及一种通过与双酐或聚酐反应而交联的酸性多糖，优选的是与双酐交联的透明质酸。这种交联透明质酸可以用来作为一种药物输送载体治疗关节炎，以减少手术后形成粘合的发病率，促进慢性伤口和溃疡的愈合，并且可以作为化妆品配方的一种组份。
人们发现哺乳动物关节内的润滑流体具有润滑剂和震动吸收剂的作用，润滑流体中最重要的组份是透明质酸钠，它对流体的上述机械性能具有重要的作用。透明质酸是一种具有一个通过β1-3糖苷键连接的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖而形成的重复双糖单元的天然存在的高分子葡糖胺聚糖。双糖通过β1-4糖苷键连接形成一条无支链不交联的多糖链。除了存在于润滑流体中，透明质酸还出现在细胞层、细胞周凝胶、脊椎动物结缔组织的细胞外基质物、眼睛玻璃体、人体脐带组织、公鸡鸡冠和某些细菌中。
健康的润滑流体中，透明质酸钠的分子量很大，范围从1,600,000至10,900,000。由于分子量如此的大，即使是稀的溶液也表现出显著的粘弹性质。在一般的人体润滑流体中透明质酸钠的浓度约0.3％。
骨关节炎或类风湿性关节炎引起的关节发炎期间，透明质酸的分子量和浓度都在下降，这种分子量的减小降低了润滑流体作为震动吸收剂的性能，因此流体不能对关节软骨提供足够的保护，关节炎严重的话会造成软骨被侵蚀掉，当关节处于运动时引起疼痛(参见"THEMERCK MANUAL OF DIAGNOSIS ANDTHERAPY-16TH EDITION”P1338-42)。
相对中等分子量的透明质酸钠已经成功地作为增补润滑流体用到赛马的腿关节中(BALAZS等，J.EQ UINE VET.SCI.P217-228，1985)。然而，与马关节的润滑流体相比，人体关节润滑流体实际上包含着更大分子量的透明质酸钠。
作为人类骨关节炎患者的增补润滑流体，人们还做过通过注射透明质酸钠的溶液到关节内的试验。Weiss等，Semin.Arthritis Rheum.11，P143，(1981)报导了注射透明质酸钠治疗关节炎的方法；同样的报导还披露在Nakimi等J.Clin.Pharmcol.Therapy，20，P501(1982)；Grecomoro等，Pharmatherapeutica，5，P137(1987)以及Briganiti等，Clinical Tri-als Journal，24，P333，(1987)中。然而对这些方法最新的评价指出透明质酸钠溶液的关节内注射与对照剂间没有可测定的差异(Dahlberg等，“Arthritis Rheumatism，37，P521，1994)。Brown等在其“Exp.Physio1.”76，P125(1991)中指出注射到关节内的透明质酸其半衰期仅约为13小时。Dahlberg，videsupra，早已指出13小时的半衰期对于治疗值来说是短暂的。
透明质酸钠从润滑液腔中快速损失的一个原因是分子被酶和羟基降解，人体内发现的酶如透明质酸酶，葡萄糖醛酸酶和葡糖苷酶(A.J.Bollet，J.BiologicalChem.238，P3522，1963)。最具活性的酶是透明质酸酶，它沿着主链切断透明质酸钠。其他两种酶从末端进攻聚合物。
羟基有两个来源，其一来源是白细胞，其中巨噬细胞和中性白细胞释放出黄嘌呤过氧化酶和其他酶形成超氧化物阴离子，过氧化氢和次氯酸盐，它们经过断裂形成羟基。羟基的另一个来源是在铁存在下借助还原剂还原氧。人体内常见的还原剂是抗坏血酸。氧被铁(II)还原成超氧化物阴离子，然后和铁(III)反应形成过氧化氢。过氧化氢又被还原成羟基。
迄今已经有许多种通过交联而增加透明质酸钠分子量的方法。Sakurai等人在US4,716,224中公开了通过用一种多官能环氧化物交联透明质酸或其盐以制备交联透明质酸或其盐的方法。该专利中描述这种交联组分可以抵抗透明质酸酶并且可以用于治疗关节炎以及作为化妆品的一种组分。Sakurai等人在US4,863,907中公开了通过用一种多官能环氧化合物交联葡糖胺聚糖或其盐以制备交联葡糖胺聚糖或其盐的方法。该专利中描述这种交联组分具有显著的抵抗葡糖苷酶的作用，可用于医药用品，眼科药物和化妆品中。
Huang等在EP0507604A2中公开了离子交联的含羧基的多糖，其中所用的交联剂是一种含有三价阳离子的化合物。这种组分用于预防外科手术以后的术后粘合症状。
Malson等人在US4,716,154中公开了用双官能或多官能环氧化物或者其相应的卤代醇，表卤代醇或卤代物，以及二乙烯基砜交联透明质酸的方法，其中所说的交联物质可以用于眼睛玻璃体的代用品。 Malson等人在US4,772,419中还公开了用多官能环氧化物交联透明质酸的方法。
della Valle等在US4,957,744中公开了通过用多元醇酯化透明质酸的羧基以生产交联的透明质酸酯的方法，提出这种交联物质可作治疗剂如治疗关节炎的药物，以及作为化妆品配方中的组成成份。
Balazs等在US4,582,865，US4,605,691和US4,636,524中公开了通过与二乙烯基砜反应交联透明质酸及其盐，以及交联其他多糖的方法。 Balazs等在US5,128,326和US4,582,865中还公开了用甲醛，环氧化物，聚吖丙啶化合物(Polyaziridyl compound)和二乙烯基砜交联透明质酸。Balazs等在US4,713,448中公开了通过与醛类如甲醛，戊二醛和乙二醛反应对透明质酸进行化学改性，并且指出可能发生了交联反应。US4,582,865，US4,605,691，US4,636,524，US5,128,326，US4,582,865，和US4,713,448中公开了产品应用于化妆品配方和药物输送系统中。
KUO等在US5,356,883中公开了通过与双碳化二亚胺反应以交联透明质酸的方法，由此产生的水凝胶具有作为生物配伍凝胶，薄膜或海棉的效用。
本发明涉及一种交联组份，包括含有酸性基团或其盐的连接的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基基团与包含至少四个羧基基团的聚羧酸上的一个羧基基团酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基基团和多糖上的羟基基团酯化。这种交联组份的一个新特征在于多糖的羟基和四羧酸形成的酯键。
在一种优选的实施方案中，多糖包括透明质酸或一种透明质酸盐；所用的聚羧酸是一种四羧酸，并且这种交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗酶透明质酸酶和羟基的能力。
本发明的另一个实施方案涉及一种交联含有酸性基团的多糖的方法，包括将双酐或聚酐与多糖反应。
本发明的另一个实施方案还涉及能治疗哺乳动物关节炎，防止手术后粘合现象的发生及促进慢性伤口愈合的药物组合物，其中的药物组合物包括作为活性成分的本发明所说的交联透明质酸，或其药物可接受的盐。
本发明的另一个实施方案还涉及包括本发明的交联透明质酸的药物传送系统和化妆品组合物。
另外，本发明的实施方案还涉及治疗哺乳动物关节炎、减少发生手术后粘合现象及促进慢性伤口和溃疡愈合的方法，包括注射或提供一定效用量的药物组合物，其中的药物组合物包括作为活性成分的本发明所说的交联透明质酸，或其药物可接受的盐。
本发明的交联组份包括连接的含有酸性基团或其盐的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸上的一个羧基酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基和多糖上的羟基酯化。
优选的酸性基团包括至少选自由羧基，硫酸基，亚硫酸基和磷酸基中的一种。最优选的酸性基团是羧基基团。
用于本发明的优选的多糖包括那些选自以下的多糖透明质酸，硫酸软骨素，硫酸角质素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，肝素，羧甲基纤维素，果胶，藻酸，聚半乳糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚葡萄糖醛酸和角叉菜胶。最优选的多糖是透明质酸。
本发明中使用的优选的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，铝盐或铵盐。最优选的盐是一种钠盐。
本发明中优选的聚羧酸是四羧酸，选自以下组中：
Figure A9511949400131
和
其中Y1是一种四价有机基团，选自脂肪族基团，芳香族基团，环脂肪族基团，杂环基团和聚合基团；Y2是一种二价有机基团，选自脂肪族基团，芳香族基团，环脂肪族基团，杂环基团和聚合基团。
优选的Y1选自以下基团：
1，2，3，4，-四取代基苯，1，2，4，5，-四取代基苯，1，2，5，6-四取代基萘，1，2，4，5-四取代基萘，1，2，6，7-四取代基萘，1，2，7，8-四取代基萘，2，3，6，7，-四取代基萘，1，4，5，8-四取代基萘，2，3，3′，-四取代基联苯，3，4，2′3′-四取代基联苯，3，4，3′，4′-四取代基联苯，1，2，3，4-四取代基蒽，1，2，5，6-四取代基蒽，1，2，6，7-四取代基蒽，1，2，7，8-四取代基蒽，2，3，6，7-四取代基蒽，1，2，3，4-四取代基菲，1，2，7，8-四取代菲，1，2，6，7，四取代基菲，1，2，5，6-四取代基菲，2，3，6，7-四取代基菲，1，8，9，10-四取代基菲，3，4，9，10-四取代基苝，2，3，5，6-四取代基吡嗪，2，3，4，5-四取代基噻吩，2，3，4，5-四取代基吡咯烷，
Figure A9511949400141
其中R包括直链的、支链的或环状烷基，芳香基，-O-，-S-，-SO2-，-CO-，-COO-，-NR1-，-CONR1-，-COS-，-N＝N-，-N(O)＝N-，-CR2R3-，-CH2-，-CHR2-，-R4-，-SiR2R3-，-OSiR2R3O-，-POR2-，-POR2O-，和-A-X-B-；
其中R1是氢或C1-C5烷基；
其中的R2，R3和R4，它们可以是相同的或不同的直链或环状的烷基，芳香基，取代芳香基，全氟烃基和全氟芳香基；
其中R5是氢，烷基，芳香基或芳烷基；
其中A和B可以是相同的或不同的，是-O-，-S-，-CO-，-SO2-，-SO-，-POR2-，-POR2O-，-SIR2R3-，-CONHR2-，-CONH-，-NR1-和-NH-；
以及
其中的X是一种聚亚烷基醚，聚亚烷基硫醚，聚芳香基醚，聚酯，聚丁二烯，聚芳香基醚砜，聚醚酰亚胺，聚酰胺，聚酰胺基酸，聚酰胺酰亚胺，聚酰亚胺，聚烷基苯酚，聚苯酚，聚胺，聚硅氧烷，聚乙烯醇，聚氨基甲酸乙酯，聚脲和聚碳酸酯的低聚物。
优选的Y2选自聚醚，聚硫醚，聚酯，聚酰胺，聚酰亚胺，聚酰胺基酸，聚酰胺酰亚胺，聚砜，聚乙内酰脲，聚胺，聚氨基甲酸乙酯，聚脲，聚硅氧烷，四碳酸酯，和聚丁二烯。
具有代表性的四羧酸是3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，6，7-萘四羧酸，1，4，5，8-萘四羧酸，1，2，4，5-萘四羧酸，1，2，5，6-萘四羧酸，3，4，3′，4′-联苯四羧酸，2，3，2′，3′-联苯四羧酸，2，2-双(3，4-二羧基苯基)丙烷，3，4，9，10-苝四羧酸，双(3，4-二羧基苯基)醚，1，1-双(2，3-二羧基苯基)乙烷，双(3，4-二羧基苯基)甲烷，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸，1，2，4，5-苯四酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，环戊烷四羧酸，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸，噻吩-2，3，4，5-四羧酸，1，2-乙二胺四乙酸，二亚乙基三胺五乙酸，4，4-磺酰基二苯二甲酸和1-(3，4-二羧基苯基)-1，3，3-三甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，2，2′-双(2，3-二羧基苯基)丙烷，1，1′-双(3，4-二羧基苯基)乙烷，1-(3′4-二羧基苯基)-3-甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，3，4-二羧酸-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，1-甲烷-3，4-二羧酸-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，3，4，9，10-苝四羧酸，1，8，9，10-菲四羧酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，3′，4′二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸，4，4′-氧代二苯二甲酸，3，3′-氧代二苯二甲酸，4，4′-硫代二苯二甲酸，3，3′-硫代二苯二甲酸，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羟酸。
最优选的四羧酸是1，2，4，5-苯四酸和3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸。
可实施的具有四个以上羧基的聚羧酸选自苯乙烯/马来酸共聚物，烷基乙烯醚/马来酸共聚物和R[R′m-A-R″(COOH)n]p，其中的n为2或3，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或者是饱和或不饱和C1--C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2--C30烷基以及A是
基中R是芳香基或者是饱和或不饱和C1--C10烷基。
人们已经发现当交联的组份衍生自透明质酸或其盐时，这种交联组份实际上对羟基或酶尤其是透明质酸酶引起的降解具有比透明质酸本身或其盐更强的抵抗能力。
例如，当用透明质酸酶处理透明质酸钠水溶液时，将其粘度降至以10分钟测定的粘度的二分之一时，所花费的时间(粘度半衰期)仅为0.5小时。然而，用本发明的交联组份在相同条件下进行试捡时，其粘度半衰期分别为34小时或30小时，其中的多糖为透明质酸，其中的四羧酸为1，2，4，5-苯四酸或3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸。
在羟基降解实验中，如Wong等在InorganicBiochemistry，14，P127(1981)中所述的那样，利用氯化铁和抗坏血酸反应产生羟基。在一般实验中，透明质酸的粘度半衰期为0.9小时。在同样的条件下，对本发明的交联化合物进行相同的实验，其中的多糖是透明质酸，四羧酸是1，2，4，5-苯四酸或3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，其粘度半衰期分别为24小时或6小时。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种酸性多糖或它们的盐的交联方法，包括多糖与二酐或聚酐反应，其中聚酐被定义为每分子含有两个以上酐基团的酐。
本发明方法中可行的二酐选自：
Figure A9511949400181
其中Y1是一种四价有机基团，选自脂肪族基团、芳香族基团、环脂肪族基团、杂环基团和聚合基团；Y2是一种二价有机基团选自脂肪族基团、环脂肪族基团、杂环基团和聚合基团。
优选的Y1选自1，2，3，4-四取代苯，1，2，4，5-四取代苯，1，2，5，6-四取代萘，1，2，4，5-四取代萘，1，2，6，7-四取代萘，1，2，7，8-四取代萘，2，3，6，7-四取代萘，1，4，5，8-四取代萘，2，3，2′，3′-四取代联苯，3，4，2′，3′-四取代联苯，3，4，3′，4′-四取代联苯，1，2，3，4-四取代蒽，1，2，5，6-四取代蒽，1，2，6，7-四取代蒽，1，2，7，8-四取代蒽，2，3，6，7-四取代蒽，1，2，3，4-四取代菲，1，2，7，8-四取代菲，1，2，6，7-四取代菲，1，2，5，6-四取代菲，2，3，6，7-四取代菲，1，8，9，10-四取代菲，3，4，9，10-四取代苝，2，3，5，6-四取代吡嗪，2，3，4，5-四取代噻吩，2，3，4，5-四取代吡咯烷
Figure A9511949400191
其中R包括直链的、支链的或环状的烷基，芳香基，-O-，-S-，-SO2-，-CO-，-COO-，-NR1-，-CONR1-，-COS-，-N＝N-，-N(O)＝N-，-CR2R3-，-CH2-，-CHR2-，-R4-，-SiR2R3，-OSiR2R3O，-POR2-，-POR2O-和-A-X-B；
其中R1是氢或C1-C5烷基；
其中R2，R3和R4，可以是相同的或不同的，是直链的或环状的烷基、芳香基、取代芳香基、全氟烃基和全氟芳香基。
其中R5是氢、烷基、芳香基或芳烷基；
其中A和B，可以是相同的或不同的，可以是-O-，-S-，-CO-，-SO2-，-SO-，-POR2-，-POR2O-，-SIR2R3-，-CONHR2，-CONH-，-NR1-和-NH-；
其中X是聚亚烷基醚、聚亚烷基硫醚、聚芳香基醚、聚酯、聚丁二烯、聚芳香基醚砜、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚酰胺基酸、聚酰胺-酰亚胺，聚酰亚胺、聚烷基苯酚、聚苯酚、聚胺、聚硅氧烷、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚脲和聚碳酸酯的一种低聚物。
Y2优选自聚醚、聚硫醚、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺基酸、聚酰胺酰亚胺、聚砜、聚乙内酰脲、聚胺、聚氨基甲酸乙脂、聚脲、聚硅氧烷、四碳酸脂和聚丁二烯。
二酐优选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐，2，3，6，7-萘四羧酸二酐，1，4，5，8-萘四羧酸二酐，1，2，4，5-萘四羧酸二酐，1，2，5，6-萘四羧酸二酐，3，4，3′，4′-联苯四羧酸二酐，2，3，2′，3′-联苯四羧酸二酐，2，2-双(3，4二羧基苯基)丙烷二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，双(3，4二羧基苯基)醚二酐，1，1-双(2，3二羧基苯基)乙烷二酐，双(3，4二羧基苯)甲烷二酐，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸二酐，1，2，4，5-苯四酸二酐，2，6-二氯代萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，环戊烷四羧酸二酐\吡咯烷--2，3，4，5-四羧酸二酐，吡嗪--2，3，5，6-四羧酸二酐，噻吩-2，3，4，5-四羧酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，二亚乙基三胺五乙酸二酐，4，4-磺酰基二苯二甲酸二酐，2，2′-双(2，3-二羧基苯)丙烷二酐，1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸二酐，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷二酐，1-(3′，4-二羧基苯)-3-甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸二酐，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸二酐，1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，1，8，9，10-菲四羧酸二酐，2，6二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，7-二氯萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，3，6，7-四氯萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸二酐，4，4′-氧代二苯二甲酸二酐，3，3′-氧代二苯二甲酸二酐，4，4′-硫代二苯二甲酸二酐，3，3′-硫代二苯二甲酸二酐和2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸二酐。
最优选的二酐是1，2，4，5-苯四酸二酐和3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐。
实施本发明所述方法中可行的聚酐选自苯乙烯/马来酐共聚物，烷基乙烯醚/马来酐共聚物和如下通式：
Figure A9511949400211
其中式中的n是0或1，m是0或1，p是2至约100,000，R是芳香基或饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或饱和或不饱和C2-C30烷基，以及如下式的A：
Figure A9511949400212
其中R是芳香基或饱和或不饱和C1-C10烷基。最优选的聚酐是经单体或聚合多元醇或聚胺与过量二酐反应得到的，其中酐的当量数至少相当于两倍的多元醇或聚胺中包含的羟基或胺的当量数；或者经单体或聚合多元醇或聚胺与过量还包含酰基卤的单酐反应得到，其中酐加酰基卤的当量数至少相当于两倍的多元醇或聚胺中羟基或胺的当量数。
因为酐的性能是在水中容易水解，所以优选二酐或聚酐与多糖在极性的、非质子传递溶剂中反应。优选的溶剂是N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，N-环已基吡咯烷酮，4-甲基吗啉N-氧化物，二甲基甲酰胺，四氢噻吩砜和二甲基亚砜。
酸性多糖的盐可以不溶解于上述优选的溶剂中。特别是，透明质酸钠盐不溶解于该优选溶剂中，所以一般为了便于实现本发明目的，将上述的钠盐转化为四烷基铵盐以增加可溶性。四烷基铵盐与二酐交联反应之后，该产品可以接着通过离子交换转化回钠的形式。
在交联反应中，二酐或聚酐与多糖之间的比例最容易表示为以每当量多糖中的重复单元计算二酐或聚酐中酐的当量。对于本发明的目的，该比例为约0.05至约4酐当量/重复单元当量，优选比例是从约0.08至约2，最优选比例是从约0.4至约1.6。
在本发明其它实施方案中，涉及用于治疗哺乳动物关节炎、以及防止手术后粘连和促进慢性伤口和溃疡愈合的药物组合物。这些药物组合物的活性成份包括交联透明质酸或交联透明质酸的一种药物可接受的盐，其中每个连接的透明质酸的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸的一个羧基酯化，而且聚羧酸的至少两个羧基与透明质酸的羟基酯化。
药物可接受的盐优选为碱金属或碱土金属盐，铝盐或铵盐，最优选的药物可接受盐是钠盐。
本发明所述方法和组合物可以用于防止在外科手术后对有害粘连形成敏感的任何动物中的手术后的粘连。上述方法和组合物用于防止哺乳动物生长中的粘连，尤其是用于人类。它们用于需要禁止术后粘连形成的各种类型的外科手术，例如腹部手术、妇科手术、胸部手术、矫形手术、神经外科手术和眼科手术。
预防粘连可以通过任何方便的方式在外科伤口处用药，例如，通过灌洗，通过用凝胶\膏膜\泡沫材料直接涂在患处，或通过其它方便的方法。预防粘连的用药可以在伤口显著愈合之前的任何时候进行，最好在手术完成时，且刚好在伤口愈合之前实施。但是在一些情况下预防的实施需要在一段时期内持续不断地进行。预防粘连的有效量是必须达到减少外科手术后粘连发生的量。这个数量的优选值应足以覆盖住暴露在外的外科伤口的全部表面，如果需要的话，再增加一定用量以足以覆盖伤口邻近部位的身体组织。该有效量通过实验容易测定。
本发明所述组合物也可以用于促进慢性伤口愈合，例如烧伤和溃疡如哺乳动物糖尿病脚部渍疡，特别是针对人类。透明质酸能保持水份，也有使血管生成的特性，这使其能应用于上述治疗中。当用于愈合伤口时，单独使用该组合物的水溶液，优选生理盐水溶液或混有其它伤口愈合药物和其它水溶聚合物的溶液。它们可以通过任何方便方式施用在伤口或溃疡部位，例如通过灌洗，通过用凝胶、膏、膜或泡沫材料直接涂在患处，通过放入作用于伤口或溃疡处的绷带或伤口敷料中，或通过任何其它便利的方法。促进愈合的有效量应是以涂布伤口或溃疡患处的全部表面，如果需要的话，再增加一部分药量以足以涂布伤口或溃疡患处邻近的身体组织。该有效量能通过实验容易地测定。一种典型的酐-交联透明质酸可含有作为其它成份的水溶聚合物、抗生素、免疫抑制剂和去痛药物。
本发明所述交联透明质酸用于治疗哺乳动物的关节炎，尤其是治疗人类关节炎，该交联透明质酸通常溶解于生理盐水中以使其粘度足以能通过注射针，即不超过约50,000CPS，优选值约5,000至约30,000CPS。接着，该治疗液注射进患病关节处。
一种典型的膝关节润滑流体增补注射方法类似于Miller等人在J.Bone and Joint Surgery，40，P636(1985)中描述的那样。2.5ml无菌溶液(氯化钠8.5mg/ml，磷酸二代钠盐0.537mg/ml，磷酸二氢钠0.016mg/ml，)即缓冲盐水中的酐-交联透明质酸的钠盐溶液(其交联透明质酸浓度为10mg/ml)，缓慢注入注射器以确保不产生气泡。然后作好注射准备，即用肥皂清洗膝盖，用十六烷基三甲基铵溴化物擦试，涂上碘酒。上述溶液通过一个预标记的三角孤注射进关节润滑腔，该三角孤位于被胫骨坪连接的关节的侧面、韧带髌骨旁边和股骨髁侧的弯曲部分。在注射之前可以进行局部麻醉。在某些情况下，在增补注射润滑流体之前，需把缓冲盐水溶液注入膝中。如此方法由Dahlberg等人在Arthritis Rheuma-tism，37，1994，Page521中描述。
该注射液除交联透明质酸以外还含有其它物质。这些物质包括水溶聚合物例如硫酸软骨素、硫酸皮肤素和/或一种以提高溶液的润滑性的磷脂也可加入麻醉剂、抗炎试剂、抗生素、抗菌剂细胞毒素和糖。
酐-交联透明质酸可以用作药物传送系统。该交联透明质酸构成一个分子笼，药理活性分子可以分散在其中。笼中所含物质通过分散传送给周围环境。药分子或药分子混合物以共价键或非共价键与透明质酸连接，共价键可以连接到透明质酸部分的羧酸或羟基上。酐-交联透明质酸的凝胶、膜、线、颗粒或海绵可以被放置、喷雾、摄入、注入或植入需要含药物物质的地方。这些物质可以是治疗药(例如麻醉药、止痛药、抗炎药、利尿药、拮抗药、抗生素、激素、抗风湿药、肾上腺素拮抗药、细胞生长抑制剂、抗高血压药或免疫抑制剂)，也可以是生长素，酶或细胞抗粘连化合物。
本发明所述交联透明质酸也可以作为专门用于化妆品的成份。因为透明质酸已显示出具有在低相对湿度条件下的持水性，和在高相对湿度条件下能产生令人愉快且柔滑的感觉，所以它已作为增湿剂用于化妆品的配方中。本发明所述交联透明质酸具有类似效果。交联透明质酸与其它低成本水溶聚合物混合，例如可与羧甲基纤维素、果胶、藻酸盐、大豆蛋白、干酪素和明胶混合。
天然植物源提取物，例如仙人掌芦荟、藜芦、螺旋豆、母菊属春黄菊(Matricaria chamomilla)、tumeric、胡萝卜、jojoba、玫瑰和其它植物提取物，可以混入含交联透明质酸的化妆品配方中。α-羟基酸例如乳酸和羟基醋酸可以加入该配方中，以提高皮肤的柔软性。
一种典型的抗老化化妆品组合物为：2-羟基醋酸7％，丙二醇15％，交联透明质酸溶液(1g/100ml)1％，水60％，以及乙醇17％，其中百分率以重量计。
一种面部软胶配方是：羧甲基纤维素悬浊液(3g/100ml)25％，三乙醇胺水溶液(10g/100ml)11％，Methyl Gluceth-10 5％，交联透明质酸水溶液(1g/100ml)1％，香料和防腐剂1％，水57％，其中所有百分率以重量计。
一种典型皮肤增湿剂的组合物是：羟乙基纤维素0.5％，Methyl Gluceth-10 2％，甘油2％，交联透明质酸水溶液(1g/100ml)1％，水94％，防腐剂和香料0.5％，其中所有的百分率均以重量计。
下列实施例对本发明进行说明，它们针对本发明有代表性的目的，并不能解释为对本发明范围的限制。除另有说明，实施例中所有份数和百分率均以重量计。
实施例1
本实施例描述的是制备透明质酸甲基三辛酰基铵的方法。
在1000ml水中的10g透明质酸钠(发酵产品，Chisso Corporotion，Chiba，日本)溶液中加进溶于50ml丙酮的50g甲基三辛酰基铵氯化物(Akuqyat336，Aldrich Chemi-cal，Milwaukee，Wisconsin)的溶液。将该混合物搅拌过夜，接着过滤橡胶状的沉淀物，用水和丙酮清洗，然后真空干燥过夜。将其再一次浸入500ml丙酮中7小时，然后真空干燥过夜，得到46.9克橡胶状物质。
实施例2-9
这些实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与二酐的交联。实施例1的产物，2.0g(重复单元0.4meeq)溶进100mN-甲基吡咯烷酮中。向此溶液添加进二酐，然后此混合物进行转鼓搅拌16小时。上述二酐使用的是乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)，二亚乙基三胺五乙酸二酐(DETPAA)，3，4，3’4’-二苯酮四羧酸二酐(BTDA)和4，4’-氧代二苯二甲酸二酐(OPDA)。实施例2和3是未使用酐的对照实验
表1的数据显示在16小时搅拌期末期凝胶情况，证明了透明质酸甲基三辛酰基铵盐的交联，粘度是Brook field粘度。
                              表1
实施例序号 起始粘度(CPS) 酐      酐量(g)    酐  量毫摩尔  最终粘度(CPS)
    2  2375  ——      0.00     ——     1505
    3  2300  ——      0.00     ——     1555
    4  2365  EDTAA      0.10     0.39     胶凝
    5  2340  EDTAA      0.15     0.59     胶凝
    6  2345  DETPAA      0.10     0.28     胶凝
    7  2300  DETPAA      0.15     0.42     胶凝
    8  2100  BTDA      0.10     0.31     胶凝
    9  2165  OPDA      0.10     0.32     胶凝
实施例10-17
这些实施例描述的是，将实施例4-9制备的交联的透明质酸甲基三辛酰基铵盐转化成相应的钠盐的方法。
于10℃下，向N-甲基吡咯烷酮中的交联透明质酸甲基三辛酰基铵盐的溶液(实施例4-9)中加入溶于50ml水的1g盐溶液。所得混合物搅拌10分钟，再加进10ml丙酮。20分钟后，将得到的沉淀物过滤，用50ml4/l的丙酮/水清洗5次，用30ml丙酮清洗3次，接着在真空干燥箱中干燥直到获得恒定的重量。将所得物再次溶解于100ml磷酸盐缓冲水溶液中(PH＝7.4)，然后测量所得溶液的粘度。数据列于表2中。
在实施例12和16中可以看出粘度出现实质性地增加，在实施例13-15和17中实际凝胶量的形成表明物质的交联特性。
                   表2
实施例序号 交联盐 钠盐，0.4％水溶液粘度(CPS)
    10 对照，未交联     25
    11 对照，未交联     26
    12     实施例4     640
    13     实施例5  59＋不溶胶
    14     实施例6  22＋不溶胶
    15     实施例7  26＋不溶胶
    16     实施例8     199
    17     实施例9  11＋不溶胶
实施例18
本实施例说明酐-交联透明质酸受到透明质酸酶降解的耐受性。
用实施例1-17方法制备与1，2，4，5-苯四酸二酐(PMDA)或PMDA和BTDA的混合物(以重量计1/1)反应交联的透明质酸样品，它们根据下列方法测试和评价。
在100ml交联透明质酸钠盐水溶液(0.4％wt/vol，缓冲PH值为7.4)中加入1ml透明质酸酶溶液(EC3.2.1.35；I-S型，来自牛试验，冻干，290单位/mg，Sigma Chemical，St.Louis，Mo.)，其浓度为290单位/ml。该混合物振荡约10秒钟，10分钟后测定第一个粘度(Brook field)。接着，对粘度监测一段时间。在10分钟时测得的粘度值认作100％。通过测量使粘度减少到10分钟粘度值之50％的所需时间值(即粘度半衰期)来估计样品的抗降解能力。对照样品(实施例18A)由透明质酸钠组成。结果列于表3。
             表3酐-交联透明质酸的透明质酸酶测试实施例序号  二酐     粘度半衰期18A         ----       0.5小时18B         BTDA       3018C       BTDA/PMDA    34
实施例19
本实施例说明受抗坏血酸与氯化铁反应而产生氢氧根作用酐-交联透明质酸的抗降解能力。
根据实施例1-17的方法制备透明质酸与PMDA和BTDA交联的样品。根据下述方法对它们进行测试和评价。
在100ml交联透明质酸钠盐的水溶液(0.4％wt/vol，缓冲PH值为7.4)中，加入1ml0.34M氯化铁溶液和1ml0.18M抗坏血酸溶液。该混合物被振荡约10秒钟，10分钟后测定第一个粘度(Brook field)。此时的粘度值被认作100％。通过测量粘度减少到10分钟粘度值50％的所需时间值(即粘度半衰期)估价样品的抗降解性。对照样品(实施例19A)由透明质酸钠组成。结果列于表4。
              表4酐-交联透明质酸的氯化铁/抗坏血酸测试实施例序号   二酐    粘度半衰期19       ----      0.9小时19B      BTDA      619C      PMDA      24
实施例20
本实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与聚酐的交联。聚酐式子如下：
Figure A9511949400311
用10ml N-甲基吡咯烷酮中的0.1g(1meq)的1，2，4，5-苯四羧酸二酐和0.020g(0.45meq)的2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的混合溶液制备。所得聚酐溶液接着加入溶于100ml N-甲基吡咯烷酮中的0.7g实施例1的产品溶液。1小时后，该溶液变成具有可见胶体颗粒的分散胶体。
                实施例21
本实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与聚酐的交联。
聚酐式子如下：
Figure A9511949400321
在10ml N-甲基吡咯烷酮中，用0.1g(1meg)1，2，4-苯三酸酐酰氯化物、0.1g(0.45meq)的2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和0.07g三乙胺溶液混合制备。所得聚酐溶液接着加入溶于100ml N-甲基吡咯烷酮的0.7g实施例1中的产品的溶液。1小时后，该溶液变成由可见胶体颗粒构成的分散胶体。
本发明有关具体方案已得到描述。这不应理解为对本发明意思进行限制，许多变化和改进都是可行的，并不脱离本发明的范围。

Claims (18)

1.一种交联组份，包括含有酸性基团或其盐的连接的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸上的一个羧基酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基和多糖上的羟基酯化。
2.根据权利要求1的交联组份，其中的多糖包括透明质酸。
3.根据权利要求1的交联组份，其中的多糖包括透明质酸的钠盐。
4.根据前述权利要求中的任一项权利要求的交联组份，其中的四羧酸包括以下至少一种组分，它们选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，6，7-萘四羧酸，1，4，5，8-萘四羧酸，1，2，4，5-萘四羧酸，1，2，5，6-萘四羧酸，3，4，3′，4-联苯四羧酸，2，3，2′，3-联苯四羧酸，2，2-双(3，4-二羧基苯)丙烷，3，4，9，10-苝四羧酸，双(3，4-二羧基苯)醚，1，1-双(2，3-二羧基苯)乙烷，双(3，4二羧基苯)甲烷，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸，1，2，4，5-苯四酸，2，6-二氯代萘-1，4，5，8-四羧酸，环戊烷四羧酸，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸，噻吩-2，3，4，5-四羧酸，乙二胺四乙酸二亚乙基三胺五乙酸，4，4-磺酰基二苯二甲酸和1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，2，2′-双(2，3-二羧基苯)丙烷，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷，1-(3′4-二羧基苯)-3-甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸， 1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，3，4，9，10-四羧酸，1，8，9，10-菲四竣酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸，4，4′-氧代二苯二甲酸，3，3′-氧代二苯二甲酸，4，4′硫代二苯二甲酸，3，3′-硫代二苯二甲酸，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸。
5.根据权利要求1，2或3的交联组份，其中所说的含有四个以上羧基的聚羧酸选自苯乙烯/马来酸共聚物，烷基乙烯醚/马来酸共聚物和：R-[R′m-A-R″-(COOH)n]p其中的n为2或3，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2-C30烷基以及A是
Figure A9511949400031
其中R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基。
6.根据权利要求2或3的交联组份，其中所说的交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗透明质酸酶的能力。
7.根据权利要求2或3的交联组份，其中所说的交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗羟基的能力。
8.一种含有酸性基团或其盐的多糖的交联方法，包括将所说的多糖和一种双酐或聚酐反应。
9.根据权利要求8的方法，其中所说的酸性基团包括以下至少一种，它们选自羧基，硫酸基，亚硫酸基和磷酸基。
10.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括以下一种，它们选自透明质酸，硫酸软骨素，硫酸角质素，硫酸皮肤素硫酸盐，硫酸乙酰肝素，肝素，羧甲基纤维素，果胶，藻酸，聚半乳糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚葡萄糖醛酸和角叉菜胶。
11.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括透明质酸。
12.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括一种透明质酸的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所说的透明质酸的盐包括一种钠盐。
14.根据权利要求12的方法，其中所说的透明质酸的盐包括一种四烷基铵盐。
15.根据权利要求8，9，10，11，12，13或14的方法，其中所说的双酐选自以下基团：
其中Y1选自由脂肪族基，芳香族基，环脂肪族基，杂环基和聚合基组成的四价有机基，Y2选自由脂肪族基，芳香族基，环脂肪基，杂环基和聚合基组成的二价有机基。
16.根据权利要求15的方法，其中的二酐选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐，2，3，6，7-萘四羧酸二酐，1，4，5，8-萘四羧酸二酐，1，2，4，5-萘四羧酸二酐，1，2，5，6-萘四羧酸二酐，3，4，3′，4′-联苯四羧酸二酐，2，3，2′，3′-联苯四羧酸二酐，2，2-双(3，4-二羧基苯)丙烷二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，双(3，4-二羧基苯)醚二酐，1，1-双(2，30-二羧基苯)乙烷二酐，双(3，4-二羧基苯)甲烷双酐，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸双酐，1，2，4，5-苯四酸双酐，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，环戊烷四羧酸双酐，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸双酐，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸双酐，噻吩-2，3，4，5-四羧酸双酐，乙二胺四乙酸双酐，二亚乙基三胺五乙酸双酐，4，4-磺酰基二苯二甲酸双酐和2，2′-双(2，3，-二羧基苯)丙烷二酐，1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸双酐，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷二酐，1-(3′，4-二羧基苯)-3-甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸双酐，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸双酐，1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸双酐，3，4，9，10-苝四羧酸双酐，1，8，9，10-菲四羧酸双酐，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸双酐，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸双酐，4，4′-氧代二苯二甲酸双酐，3，3′-氧代二苯二甲酸双酐，4，4′-硫代二苯二甲酸双酐，3，3′-硫代二苯二甲酸双酐，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸双酐。
17.根据权利要求8，9，10，11，12，13或14的方法，其中所说的聚酐选自苯乙烯/马来酸酐共聚物，烷基乙烯醚/马来酸酐共聚物和
Figure A9511949400061
其中的n为0或1，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2-C30烷基以及A是
其中R是芳香基或者是饱和或不饱和的C1-C10烷基。
18.根椐权利要求8-17的方法，其中双酐或聚酐中的酐当量以每当量的多糖重复单元计算约为0.05至约4。
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