CN1135161A - 用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生 - Google Patents

用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生 Download PDF

Info

Publication number
CN1135161A
CN1135161A CN94194188A CN94194188A CN1135161A CN 1135161 A CN1135161 A CN 1135161A CN 94194188 A CN94194188 A CN 94194188A CN 94194188 A CN94194188 A CN 94194188A CN 1135161 A CN1135161 A CN 1135161A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
application
described formula
formula
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94194188A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1102388C (zh
Inventor
T·-L·余
E·H·奥斯坦
G·Z·富斯坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOECHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS
Original Assignee
BOECHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BOECHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS filed Critical BOECHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS
Publication of CN1135161A publication Critical patent/CN1135161A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1102388C publication Critical patent/CN1102388C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明提出式(I)的羟基咔唑化合物，最好是1-(咔唑-4-基氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的羟基化代谢物在抑制平滑肌细胞移行和增生方面的新医学应用。本发明特别提出式(I)的羟基咔唑化合物在预防经皮冠状动脉扩张术(PTCA)手术后的血管重新变窄、抑制与高血压有关的血管肥大的进展以及预防动脉粥样硬化进展方面的新应用。在式(I)中R1～R9各自独立代表-H或-OH，但条件R1～R9中至少一个是OH。

Description

用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生
                发明领域
本发明涉及式(I)的羟基咔唑化合物，最好是1-(咔唑-4-基-氧-3-[[2-O-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的羟基化代谢产物(卡维地洛)在抑制平滑肌细胞移行和增生方面的新的医学应用。本发明特别提出式(I)的羟基咔唑化合物在经皮冠状动脉扩张术(PTCA)后预防重新变窄、抑制与高血压相关的血管肥大的进展，以及预防动脉粥样硬化的发展等方面的新用途。
Figure A9419418800071
式中R1～R9各独立地为-H或-OH，条件是R1～R9中至少有一个是-OH。
                发明背景
血管的平滑肌异常移行与增生与血管疾病如动脉粥样硬化、高血压及大多数血管内操作有关。血管平滑肌异常移行及增生是PTCA的一种普遍的并发症。据报道，在PTCA后由于血管平滑肌增生而导致的慢性重新狭窄的发病率在3～6个月内高达40～45％。如Capron，L.，Huedes，D.，Chajara，A.和Bruneval，P.等人在J.Cardiovasc.Pharmacol.，18，207-211(1991)；Bourassa，M.在J.Am.Coll.Cardiol.，19，1410-1411(1992)中。某些神经元因子(包括血管紧张肽II和去甲肾上腺素)以及生长因子(包括血小板源生长因子(PDGF)和基本成纤细胞生长因子(FGF))与活体内血管重新狭窄的进展有关。Bourassa，M等人在同上文献中，Powell，J.S.，Clozel，J.P.，Muller，R.K.M.，Kuhn，H.，Hefti，F.，Hosang，M.和Baumgartner，H.R.在Science，245，186-198(1989)；Clozel，J.P.，Hess，P.，Michael，C.，Schietinger，K.和Baumgartner，H.R.在Hypertension，18(Suppl.II)，1155-1159(1991)；Fingerle.J.，Sanders，K.H.和Fotev，Z.在Basic Res.Cardiol.，86，75-81(1991)；Forney-Prescott，M.，Webb，R.L和Reidy，M.A.在Am.J.Pathol.，139，1291-1296(1991)；Kauffman，R.F.，Bean，J.S.，Zimmerman，K.M.，Brown，R.F.和Steinberg，M.I.在Life Sci.，49，223-228(1991)；Azuma，H.Y和Hamasaki，H.在Br.J.Pharmacol.，106，665-671(1992)；Ferns，G.A.A.，Raines，E.W.，Sprugel，K.H.，Motani，A.S.，Reidy，M.A.和Ross，R.在Sci ence，253，1129-1132(1991)以及Lindner，V.和Reidy，M.A 在Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，88，3739-3743(1991)中。
与PTCA有关的血管重新闭合的高发病率导致在动物活体内重新狭窄模型的发展，也导致探索防止重新狭窄的药物。在这些动物模型中，血管紧张肽II受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、α肾上腺素能受体拮抗剂和生长因子抗体一般对血管重新狭窄只产生中度(10～50％)的减缓作用。Powell，J.S.等同上文献、Fingerle，J等的同上文献、Forney-Prescott，M.等的同上文献和Kauffman，R.F.等同上文献中，用ACE抑制剂进行的临床研究在对人的由血管造影确定的重新狭窄的预防方面没显示出明显的作用，而在重新狭窄的动物模型中只显示出中等程度的预防作用。Popma，J.J.，Califf，R.M.和Topol.E.J.(1991)Circulation，84，426-1436，表明，由具有特定的作用机制的药物对血管重新狭窄预防的有限的和不明显的作用，很可能反映了罹患血管重新狭窄的复杂病理心理本质。据认为向化因子和促有丝分裂因子的多样性与这种对血管壁损伤的反应有关，而且很可能证实只用这些因子中的一种的作用进行干扰是有利的。
因此，能减少或抑制与如动脉粥样硬化之类的心血管疾患有关或和高血压有关的血管肥大有关，或者由于PTCA手术后并发以及引起慢性重新狭窄的平滑肌细胞异常移行和增生就非常需要。
                 发明概述
首先，本发明提出了式(I)的羟基咔唑化合物，最好是1-咔唑-4-基氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的羟基化代谢产物(在后面称作卡维地洛-即Carvedilol)作为抑制平滑肌细胞生长的抗有丝分裂药物的医学新应用。
Figure A9419418800101
其中，R1～R9各自独立地为-H或-OH，只要保证R1～R9中至少有一个是-OH。
在第二方面，本发明也提出了用来抑制PTCA术后重新狭窄，用于减缓与高血压有关的血管肥大、预防哺乳类动物动脉粥样硬化进展的一种治疗方法，它包括给需要服药的哺乳动物，最好是人内服有效数量的选自式(I)化合物或其药物可接受盐。
                   发明详细描述
美国专利4,503,067(在下文中称作067专利)公开了式II的咔唑基-4-基-氧丙醇胺化合物及其药学上可接受的盐：式中：R1是氢、不多于6个碳的低级烷酰基或选自苯甲酰基和萘甲酰基的芳酰基；
R2是氢、不多于6个碳的低级烷基或选自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；
R3是氢或不多于6个碳原子的低级烷基；
R4是氢或不多于6个碳原子的低级烷基，或者当X为氧时，R4与R5一起可代表-CH2-O-；
X是一个价健、-CH2-、氧或硫；
Ar是一个选自苯基、萘基、茚基和四氢萘基；
R5和R6独立地选自H、F、Cl、Br、OH、不多于6个碳原子的低级烷基、-CONH2基、不多于6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、不多于6个碳原子的低级烷硫基、不多于6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和不多于6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者
R5和R6一起表示亚甲基二氧基。
该专利还公开了一种更普遍被称作卡维地洛的式II化合物，具有如式III所示结构的1-咔唑-4-基-氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧)乙基]氨基]2-丙醇
Figure A9419418800111
以卡维地洛为代表的067专利化合物是可用来治疗轻度到中度高血压并在心绞痛和充血性心衰(CHF)中有效的一种新型多效药物。大家都知道卡维地洛既是一种竞争性β-肾上腺素能受体拮抗剂也是一种血管舒张剂，在高浓度时它还是一种钙通道拮抗剂。卡维地洛的血管舒张作用首先来源于α1-肾上腺素能受体阻断，而当用来治疗高血压时，该药物的β-肾上腺素能受体阻断活性防止了反射性心动过速。卡维地洛的这种多效作用可使该药对动物，特别是对人类有抗高血压作用，以及可用于治疗心绞痛和CHF。见Willette，R.N.，Sauermelch，C.F.& Ruffolo，R.R.，Jr.的Eur.J.Pharmacol.，176，237-240(1990)；Nichols，A.J.，Gellai，M.和Ruffolo，R.R.，Jr.在Fundam.Clin.Pharmacol.，5，25-38(1991)；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N.和Nichols，A.J.的Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88(1990)；Ruffolo，R.R.，Jr.，Boyle，D.A.，Venuti，R.P.和Lukas，M.A.在Drugs of Today，27，465-492(1991)和Yue，T.，-L.，Cheng，H.，Lysko，P.G.，McKenna，P.J.，Feurstein，R.，Gu，J.，Lysko，K.A.，Davis，L.L.和Feuerstein，G.的J.Pharmacol.Exp.Ther.，263，92-98(1992)。
卡维地洛的抗高血压活性主要是由于它能减少外周血管总阻力，而不引起一般由其它抗高血压药会引起的伴生反射性心率变化。见Willette，R.N.等如上文献、Nichols，A.J.等人的如上文献、Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N.和Nichols，A.J.的Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88(1990)。卡维地洛还明显地减小在鼠、犬和猪的急性心肌梗塞模型的梗塞面积，见Ruffolo，R.R.，Jr.，等人的同上文献Drugs of Today，可能这是由于它在减缓氧游离基引发的脂类过氧化作用中有抗氧剂的作用，见Yue，T.L.等人的如上文献。
在共同未决专利申请连续号为08/026892中还公开了咔唑基-4-氧丙醇胺化合物，特别是卡维地洛可抑制平滑肌移行和增生。
最近已经发现，式(I)的羟基咔唑化合物，优选当其中R1、R2、R3、R5、R6或R8分别独立地为OH时，能阻断在试管中培养的主动脉血管平滑肌细胞的促细胞分裂素激发的增生。这类化合物既是以PDGF度量的有效的移行抑制剂，也是以3H-胸苷度量的有效的增生抑制剂。由于所述化合物抑制了多重促细胞分裂素刺激的增生作用，使用所述化合物，最好是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8各独立地为OH的化合物就抑制了平滑肌细胞的移行和增生，因此就能预防这些增生造成的在治疗上不希望出现的后遗症，而且与特定的生长因子拮抗剂相比有明显的优点。
进一步还发现，式(I)的化合物，优选是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8各独立地为OH的化合物，对平滑肌在血管中的移行和增生有极好的防止作用。更具体地说，式(I)的化合物对受到气囊血管成形术诱发急性损伤的动脉中产生的血管平滑肌细胞增生、移行和内膜增生能产生有效的抑制作用。
最后，本发明为主要选自式(I)化合物，最好是其中R1、R2、R3、R5、R6或R8各独立地为OH或其药物可接受盐的化合物提出了一种用途，所述用途是用来抑制在动物体中，最好是在人体中平滑肌细胞的增生和移行，特别是用于抑制PTCA后存活病人血管中由血管造形术诱发的新生内膜增生而造成的重新变窄；用于抑制动脉粥样硬化的进展，用来抑制与高血压有关的血管肥大的进展。
本发明还提出一种治疗方法，用来抑制在动物特别是在人体内平滑肌细胞的增生和移行，特别是用来预防PTCA存活的病人血管中由于血管造形诱发的新生内膜增生而造成的血管重新变窄、用于抑制动脉粥样硬化的进展、或用来抑制与高血压有关的血管肥大的进展的治疗方法，所述方法包括给需要服药的病人内服有效剂量的包括了式(I)化合物，特别是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8独立为OH，或其药物可接受盐的药物组合物。
正如在如下实施例中进一步说明的，式(I)的化合物在试管中明显地抑制了血管平滑肌细胞移行，也对通过各种不同的促细胞分裂素为媒介的人体血管平滑肌有丝分裂有抑制作用。
在气囊血管造形术后新生内膜形成的发病机理中，中层平滑肌细胞向移行为内膜是重要的第一步。据认为PDGF是促进平滑肌细胞移行和增生的关键物质。见Ferns，G.A.A.等人的同前文献Ross，R.的N.Engl.J.Med.314，488-500(1986)。按照本发明，式(I)的化合物抑制由PDGF诱发的平滑肌移行，其IC50值为0.2～1.7μM。并不受任何机理解释或作用理论的限制，这些化合物抑制活体内肌内膜形成的能力一方面可能与直接抑制血管平滑肌由膜中层向膜的内表层的物理移行有关，另一方面也可能通过这些化合物的抗氧剂活性，抑制了巨噬细胞和单核细胞向受伤部位的补充。
虽然导致式(I)化合物的抗增生和抗移行作用的精确的分子活动还有待于进一步阐明，但是卡维地洛的这些羟基化代谢物的新的医学用途和使用按照本发明的这些羟基化代谢物的治疗方法对动物的新生内膜形成和血管成形后的变窄都提供了明显的预防作用。
可以如实施例1中所举例的方法所述，按通常的方式制备式(I)的化合物。
按照本发明可以以任何在医学上可接受的方式，最好是以注射的方式给服用者服用式(I)化合物的医药组合物。对于注射给药方式，药物组合物将呈储存于适当的容器如安瓿中的灭菌可注射液的方式，或呈水或非水悬浮液的形式。当然，药物载体、稀释剂或赋形剂的种类及组成将取决于设想的给药途径，比如是静脉注射还是肌肉注射。
按照本发明使用的式(I)化合物的药物组合物可配方成为溶液，或注射用的冷冻干燥粉。在使用前可加入适当的稀释剂或其它药物可接受载体使该粉末重新配合。液体配方一般是一种等张缓冲水溶液。适当的稀释剂的例子是常规等张盐水、标准5％的葡萄糖水溶液或醋酸钠、醋酸铵缓冲溶液。这样的配方特别适合于注射给药，但也可以用于口服，或也可含在一个计量的吸入器或雾化器中用于吸入。加入赋形剂如乙醇、聚乙烯基-吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、金合欢胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠可以是合乎要求的。
另外，这类化合物可以包入胶囊、压成片或制成乳液与糖浆用于口服。可以加入药物可接受的固体或液体载体，使组合物增强或稳定，或使得方便地制备组合物。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、金合欢胶、阿拉伯树胶或明胶。载体也可包括持续释放物，比如单用或与蜡合用的单硬脂酸缩水甘油酯或二硬脂缩水甘油酯。固体载体的数量是变化的，但最好单位剂量药约20mg至约1g，可按照普通的制药技术来制备该药物制剂，这可包括片剂需要的研磨、混合、造粒、压片，或对明胶硬胶囊剂形所用的研磨、混合和填充。当使用液体载体时，制剂可呈糖浆、醑剂、乳液、或水悬浮液或非水悬浮液的形式。这样的液体配方可直接口服或装入软明胶囊。
按照本发明进行治疗时人的剂量不应超过每天约100mg式(I)化合物。为预防PTCA后的重新闭合，在术前、术中及术后多达6个月的时间内单剂或多达每日三次服用式I化合物的优选剂量为约12.5mg/日至约100mg/日；最优选的剂量为约25mg/日，每日服3次。应该认识到，本发明组合物中使用的该化合物实际优选剂量将根据配方的特定组成、服药方式、给药位置、治疗对象以及所治的病的各类不同而变化。
当按照本发明使用式(I)的化合物时，预期没有不可接受的毒性作用。
在下面的各实施例中，所有的温度都标为℃。除非另有说明，所有原料都是外购。不用另作解释，相信本领域的专业人员，可以使用前面的叙述，最充分地利用本发明。这些实施例用来说明本发明，而不限制其范围。权利要求的各个表明哪些应保留在发明者之下。
实施例
实施例1
按如下所述合成式中R3是-OH，R1～R2和R4～R9都是-H的式(I)化合物，这是合成式(I)化合物的一种实例性的路线。
                    3-苄基-4-羟基咔唑
在25℃，在500mg(2.73mmol)的4-羟基咔唑在20ml CHCl3中的悬浮液里分几份地加入881mg(2.73mmol)过氧化苯甲酰。将混合物搅拌2小时，然后用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。将残渣用闪色谱(二氧化硅、二氯甲烷)提纯得到15mg 3-苄氧基-4-羟基咔唑。MS(DCl/NH3)：304.2(M＋H)+。
得到产物的下面几步是公知的。和3-氯-1，2-环氧丙烷反应，然后与2-甲氧苯基乙胺反应，最后对苯甲酰酯进行皂化。
实施例2
血管平滑肌的移行
在Hidaka，Y.，Eda，T.，Yonemoto，M.和Kamei，T.在Atheroscler.95，87-94(1992)中叙述了得到血管平滑肌细胞移行的方法。主要是，在补充0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(σ)的无血清DMEM中以1×106细胞/ml的浓度悬浮鼠动脉血管平滑肌细胞(通道3)。在使用带有8μ孔径的聚碳酸酯膜的Transwell(Costar，Cambridge，MA)细胞培养室的改进型Boyden室中进行移行试验。将PDGF溶于DMEM中并放在下室中，在下室中有或没有式中R1、R2、R3、R5、R6或R8独立地为OH的式(I)化合物存在。然后把血管平滑肌细胞(5×105)加到上室中。然后在含有5％CO2的潮湿空气中，在37℃培养24小时。轻轻地刮去在上表面的未移行细胞，并用PBS洗涤3次。过滤物在甲醇中固定，并用Giemsa法染色。用显微镜测定移行到过滤器下表面的每100×高倍视野(HPF)中血管平滑肌细胞的数目。每个过滤器数4个高倍视野。实验重复进行2次或3次。
PDGF产生的浓度依存在鼠血管平滑肌的移行中，随着在浓度为1nM时得到的最大效果而增大。当将式中R1、R2、R3、R5、R6或R8是OH的式(I)化合物与PDGF一起放在下室中时，移行响应与浓度有关的方式明显地受到抑制。对于式中R1、R2、R3、R5、R6或R8独立地为OH的式(I)化合物，其IC50值如下：
OH基位置     IC50[μM]
   R1        0.99
   R2        0.41
   R3        0.20
   R5        0.18
   R6        1.72
   R8        0.36
上面的叙述充分地公开了如何制造与使用本发明。然而，本发明并不限于上述的特定实施方案，它可包含在权利要求范围之内所进行的所有改变。

Claims (32)

1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐，在制造用来抑制动物体中平滑肌细胞增生和移行的药物时的应用，
Figure A9419418800021
其中：
R1～R9各独立地为-H或-OH，同时保证R1～R9中至少有一个是-OH。
2.按照权利要求1的应用，其中所述的动物是人。
3.按照权利要求1的应用，在所述式(I)的化合物中，R1是-OH，而R2～R9是H。
4.按照权利要求1的应用，其中在所述式(I)的化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
5.按照权利要求1的应用，其中在所述式(I)的化合物中，R3是OH，R1，R2和R4～R9是H。
6.按照权利要求1的应用，其中在所述式(I)的化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
7.按照权利要求1的应用，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，而R1～R5和R7～R9是H。
8.按照权利要求1的应用，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，而R1～R7和R9是H。
9.式(I)的化合物或其药物可接受的盐，在制造用来治疗经皮冠状动脉扩张术(PTCA)存活的病人，以抑制由血管成形诱发的PTCA术后血管新生内膜增生而造成的血管重新变窄的药物时的应用。
Figure A9419418800031
其中：
R1～R9独立地是-H或-OH，条件R1～R9中至少有一个是-OH。
10.按照权利要求9的应用，其中所述药物组合物适于肠胃外给药。
11.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R1是OH，R2～R9是H。
12.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R2是OH，R1和R3～R9是H。
13.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R3是OH，R1，R2和R4～R9是H。
14.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
15.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
16.按照权利要求9的应用，其中在所述式(I)化合物中R8是OH，R1～R7和R9是H。
17.式(I)化合物或其药物可按受的盐在制造用来抑制病人动脉粥样硬化进展的药物中的应用，
其中：R1～R9各自独立地是-H或-OH，而且条件R1～R9中至少有一个是OH。
18.按照权利要求17的用途，其中所述药物组合物适合于肠胃外给药。
19.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R1是OH，R2～R9是H。
20.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
21.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R3是OH，R1～R2和R4～R9是H。
22.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
23.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
24.按照权利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，R1～R7和R9是H。
25.式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制造用于抑制与高血压有关的血管肥大的药物时的应用。
Figure A9419418800051
其中：
R1～R9是独立的-H或-OH，而且条件R1～R9中至少有一个为OH。
26.按照权利要求25的应用，其中的所述药物组合物适用于肠胃外给药。
27.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R1是OH，R2～R9是H。
28.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
29.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R3是OH，R1、R2和R4～R9是H。
30.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
31.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
32.按照权利要求25的应用，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，R1～R7和R9是H。
CN94194188A 1993-11-24 1994-11-22 用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生 Expired - Fee Related CN1102388C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/157,588 1993-11-24
US08/157,588 US5393772A (en) 1993-11-24 1993-11-24 Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US157588 1998-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1135161A true CN1135161A (zh) 1996-11-06
CN1102388C CN1102388C (zh) 2003-03-05

Family

ID=22564393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94194188A Expired - Fee Related CN1102388C (zh) 1993-11-24 1994-11-22 用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5393772A (zh)
EP (1) EP0741567B1 (zh)
JP (1) JPH09505809A (zh)
KR (1) KR100386229B1 (zh)
CN (1) CN1102388C (zh)
AT (1) ATE226072T1 (zh)
AU (1) AU686706B2 (zh)
CA (1) CA2176377A1 (zh)
DE (1) DE69431568T2 (zh)
ES (1) ES2185691T3 (zh)
WO (1) WO1995014384A1 (zh)
ZA (1) ZA949246B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1308307C (zh) * 2001-09-28 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 假多晶型的卡维地洛

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US7611533B2 (en) * 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
ATE377418T1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
JP2001504804A (ja) * 1996-08-23 2001-04-10 ベーリンガー・マンハイム・ファーマシューティカルズ・コーポレイション−スミスクライン・ベックマン・コーポレイション・リミテッド・パートナーシップ・ナンバー１ Ｆａｓ発現阻害方法
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ATE215369T1 (de) * 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
AU765934B2 (en) * 1996-10-09 2003-10-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1 Method for inhibiting stress-activated protein kinases
JP2002512591A (ja) * 1996-10-09 2002-04-23 ベーリンガー・マンハイム・ファーマシューティカルズ・コーポレイション―スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション・リミテッド・パートナーシップ・ナンバー１ ストレス活性化されたタンパク質キナーゼの阻害法
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
DE19830472B4 (de) * 1998-07-08 2013-06-27 Robert Bosch Gmbh Externe Komponente für ein Mikroprozessorsystem und Betriebsverfahren
US20050002986A1 (en) * 2000-05-12 2005-01-06 Robert Falotico Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US8236048B2 (en) * 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20040243097A1 (en) * 2000-05-12 2004-12-02 Robert Falotico Antiproliferative drug and delivery device
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
DE60124285T3 (de) * 2000-09-29 2011-03-17 Cordis Corp., Miami Lakes Beschichtete medizinische geräte
US20020051730A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-02 Stanko Bodnar Coated medical devices and sterilization thereof
US7261735B2 (en) * 2001-05-07 2007-08-28 Cordis Corporation Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon
US20020111590A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7195640B2 (en) * 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US20030065345A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Kevin Weadock Anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
US20030065377A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Davila Luis A. Coated medical devices
US7108701B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
AU2003231283A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
AU2003248746B2 (en) * 2002-06-27 2009-01-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, corresponding compositions, and/or methods of treatment
CA2492084A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydobromide
JP5072364B2 (ja) * 2003-11-25 2012-11-14 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
EP1686986A4 (en) * 2003-11-25 2009-05-27 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT
US10281374B2 (en) * 2015-11-04 2019-05-07 Diagnostic Biosystems Method of pretreatment of biological samples for an analyte-staining assay method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1308307C (zh) * 2001-09-28 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 假多晶型的卡维地洛

Also Published As

Publication number Publication date
DE69431568D1 (de) 2002-11-21
ATE226072T1 (de) 2002-11-15
CN1102388C (zh) 2003-03-05
ES2185691T3 (es) 2003-05-01
KR100386229B1 (ko) 2003-08-21
AU1186795A (en) 1995-06-13
CA2176377A1 (en) 1995-06-01
WO1995014384A1 (en) 1995-06-01
AU686706B2 (en) 1998-02-12
EP0741567B1 (en) 2002-10-16
EP0741567A4 (zh) 1996-12-04
JPH09505809A (ja) 1997-06-10
US5393772A (en) 1995-02-28
EP0741567A1 (en) 1996-11-13
ZA949246B (en) 1995-07-04
DE69431568T2 (de) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1102388C (zh) 用羟基咔唑化合物抑制平滑肌的移行与增生
HU199302B (en) Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity
WO2006057152A1 (ja) タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤
CN1371366A (zh) 具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的苯甲酰胺制剂
US20060173011A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
CN1058390C (zh) 苯并噻吩类化合物的用途
AU2011279144A1 (en) Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-A2 receptor antagonists
CN1165649A (zh) 增加睾酮的方法
CN1230122A (zh) 药物组合物
JP4534039B2 (ja) 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法
EP1769793A1 (en) Therapeutic or preventive drug for diabetes, obesity, or arteriosclerosis
CN1149087C (zh) 内皮素拮抗剂和β-受体阻滞剂的组合制剂
CN86100749A (zh) 制备改进的抗炎药剂的方法
CN1022023C (zh) 含哌啶子基链烷醇衍生物的液体药物组合物的制备方法
CN1233150A (zh) 抑制fas表达的方法
US6998422B2 (en) Lipid peroxide-lowering compositions
JP4627574B2 (ja) 消化管運動改善剤
CN1305342A (zh) 降低高半胱氨酸和c－反应蛋白水平的方法
SK227092A3 (en) Pharmaceutical agent against the high blood pressure
CN1235546A (zh) 肌肉组织变性的预防或治疗剂
CN1708308A (zh) 福辛普利降低透析患者心血管事件的用途
CN1956716A (zh) 具有抑制转录因子klf5的活化作用的药物
US20220071953A1 (en) Small Molecule Analogs Of The Protein E4ORF1 In The Treatment And Prevention Of Metabolic Disorders
JP2002220345A (ja) 脂肪肝改善剤
AU2017219121A1 (en) Methods of Treating Hepatorenal Syndrome and Hepatic Encephalopathy with Thromboxane-A2 Receptor Antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee