CN1136318A

CN1136318A - 16-取代-4-氮杂-雄甾烷-5α-还原酶同工酶1抑制剂

Info

Publication number: CN1136318A
Application number: CN94194344A
Authority: CN
Inventors: P·L·迪雷特; W·K·哈格曼; 小·T·J·兰扎; S·P·沙豪; G·H·拉斯木松; R·L·托尔曼; D·范兰根
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 1996-11-20
Anticipated expiration: 2014-10-21
Also published as: LV12316A; ES2125495T3; PL314039A1; CY2136B1; SK281645B6; US6204273B1; US5739137A; HK1009047A1; HUT74613A; DE69415824D1; US5719158A; HU9601037D0; AU8086194A; IL111357A; CZ122896A3; EP0724592A1; LV11622B; JP2862376B2; ATE175420T1; LV12316B

Abstract

式(I)化合物是5α-还原酶1同工酶抑制剂，并且可单独使用或与5α-还原酶2抑制剂结合使用，用于治疗雄激素型敏感疾病，例如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、男性型秃顶和良性前列腺增生。

Description

16-取代-4-氮杂-雄甾烷 -5α-还原酶同工酶1抑制剂

发明领域

本发明提供新的化合物、新的组合物、其使用方法和其生产方法，其中此类化合物一般在药理学上可用作治疗剂，其作用机制依赖于对同工酶5α-还原酶1的选择性抑制。

发明的背景技术

某些不良的生理表现形式，例如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、雄激素型脱毛(包括女性和男性型秃顶)和良性前列腺增生都是由代谢系统中睾甾酮(“T”)或类似雄激素的过多累积而引起的过多雄激素刺激的结果。为抵消过多的男性化性能的不良结果而提供的化学治疗剂的早期尝试导致发现了其本身具有不良激素活性的一些甾族抗雄激素例如，雌激素不仅具有对抗雄激素的作用，而且也具有女性化的作用。也开发了非甾族抗雄激素如4′-硝基-3′-三氟甲基-N-异丁酰苯胺(参见Neri，et.al.，Endocrinol，1972，91(2))。然而，这些产品虽然没有激素作用，但能与天然雄激素竞争受体部位，因而具有使男性宿主或女性宿主的男性胎儿女性化的倾向，和/或具有引发会引起睾丸的过多刺激的反馈作用的倾向。

在某些靶器官如前列腺中雄激素活性的主要介体是通过睾丸酮-5α-还原酶(或简称5α-还原酶)的作用在靶器官中局部形成的5α-二氢睾甾酮(“DHT”)。5α-还原酶的抑制剂将可用来预防或减轻这些器官中过多雄激素刺激的症状[参见，特别是U.S.P.4,377,584(1983年3月22日颁布)和4,760,071(1988年7月26日颁布)，上述两个专利都授权于Merck & Co.，Inc.]。现在已知存在第二种5α-还原酶同工酶，其与皮肤组织特别是头皮组织相互作用[参见，例如，G.Harris等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.89，pp.10787-10791(Nov.1992)。主要在皮肤组织中相互作用的同工酶通常被称为5α-还原酶1(或1型5α-还原酶)，而主要在前列腺组织中相互使用的同工酶被称为5α-还原酶2(或2型5α-还原酶)。

在治疗雄激素型敏感疾病如良性前列腺增生(BPH)和/或预防和治疗前列腺癌中，总是希望有一种在前列腺中有效对抗两种同工酶的药物，以便显著地抑制所有的二氢睾甾酮的产生。同样也总是希望有对于抑制与头皮有关的同工酶5α-还原酶1具有高选择性的另一种药物，以便用于治疗皮肤和头皮的病症，如普通粉刺、男性型秃顶和女性多毛症。另外，选择性5α-还原酶1抑制剂可以与5α-还原酶2抑制剂例如菲纳台德(PROSCAR^)组合使用，以便治疗过多雄激素的病症如BPH和/或预防和治疗前列腺癌，以及治疗皮肤和与头皮有关的疾病，如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛症和雄激素型脱毛。更进一步来说，本发明的5α-还原酶1抑制剂可以与钾通道开启剂如长压定组合使用，以便治疗这些皮肤和与头皮有关的疾病。因此，本发明的目的是提供在抑制5α-还原酶同工酶1方面具有足够活性的化合物。

本发明的概述

本发明的新化合物具有下式结构并且本发明化合物是选择性5α-还原酶1抑制剂。本发明的目的是提供可单独使用或与5α-还原酶2抑制剂组合使用可用于治疗良性前列腺增生、前列腺炎、和/或预防和治疗前列腺癌的化合物。本发明的另外的目的是提供单独使用或与5α-还原酶2抑制剂组合使用可用于治疗普通粉刺、女性多毛症、雄激素型脱毛(也称雄激素型脱毛和人类型秃顶)、和高密脂蛋白的不足血浆水平的化合物。本发明的化合物在一种或多种上述领域内得到应用。

本发明的详细描述

本发明的新化合物具有下列通式I或其药物上可接受的盐或酯，式中：C₁-C₂碳-碳键可以是单键，或可以是用虚线表示的双键；R¹选自氢和C_1-10烷基；R²选自氢和C_1-10烷基；R³和R⁴之一选自氢和甲基，且另一个选自下述基团；

(a)氨基；

(b)氰基；

(c)氟；

(d)甲基；

(e)OH；

(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地为H、C_1-6烷基、

芳基，或芳基C_1-6烷基；其中烷基部分可用1-3个卤

素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可用1-

3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

(g)C_1-10烷基-X-；

(h)C_2-10链烯基-X-；

其中(g)中的C_1-10烷基和(h)中的C_2-10链烯基可

以是未被取代的或被1-3个选自下述的基团取代；

i)卤素、羟基、氰基、硝基、一卤甲基、二卤甲基

或三卤甲基、氧代、羟基磺酰基、羧基；

ii)羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、

C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基，其中C_1-6烷基

部分可进一步被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基

取代；

iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳氧基羰

基、其中芳基部分可进一步被1-3个卤素、C_1-4烷基、

C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、

-NRbRc，其中Rb和Rc定义如上；(i)芳基-X-；(j)杂芳基-X-，其中杂芳基为5、6或7元杂芳环，其含

有至少一个选自一个环氧原子、一个环硫原子、1-4个

环氮原子或其组合的杂原子：其中杂芳环也可与苯并或杂

芳环稠合；

其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以是未被取代

的或被1-3个下述基团取代：

v)卤素、羟基、氰基、硝基、一卤甲基、二卤甲基

或三卤甲基、一卤甲氧基、二卤甲氧基或三卤甲氧基、

C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、甲酰基、氢化磺酰基

(hydrosulfonyl)、羧基、脲基；

vi)C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、

C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基

磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷

基磺酰氨基(sulfonamido)、C_1-6烷基芳基磺酰氨基

(sulfonamido)、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基

C_1-6烷基、RbRcNC(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨

基C_1-6烷基、芳酰基氨基C_1-6烷基，其中C_1-6烷基

部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺酰基、

芳基亚磺酰基、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基

羰基，其中芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷基、

C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

viii) -C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、

-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、-Rb-C(O)-N(Rc)-

(其中Rb和Rc定义如上述(f)中所述)、和

N(Rb)-C(O)-ORg(其中Rg是C_1-6烷基或芳基，

其中烷基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲

基取代，且芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷基、

C_1-4烷氧基或三氟甲基取代)、-N(Rb)-C(O)NRcRd

(其中Rd选自H、C_1-6烷基和芳基，其中所述的C_1-6

烷基和芳基可如上述(f)中对Rb和Rc所述一样进行取代)；

ix)5、6或7元环的杂环基，其含有至少一个选自一

个环氧原子、一个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合的

杂原子，其中杂环可是芳族的、未饱和的或饱和的，其中杂

环可以与苯并环稠合，且其中所述的杂环可如上述对v)、

vi)、vii)和viii)(排除ix))所定义的杂环基那样被1-3

个取代基取代；和

(k)R³和R⁴一起可为羰基氧：

(l)R³和R⁴一起可为＝CH-Rg，其中Rg定义如viii)所述：

其中X选自下述基团：

-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-^*；-C(O)-N(Re)-^*；

-N(Re)-C(O)-O-^*；-O-C(O)-N(Re)-^*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；

-O-CH(Re)-^*、-N(Re)-：其中Re是H、C_1-3烷基、

芳基、芳基C_1-3烷基，或如上述(j)中定义的未取代或取代的杂

芳基；

其中星号(^*)代表在结构式I中连接到16位上的键，和n是

0、1或2。

取代基和/或不同取代基的组合是容许的，但只有当这种组合产生稳定的化合物才可容许。

本发明的一种实施方案是其中R¹是氢或甲基和R²是氢或甲基的式I化合物。

本发明的另一实施方案是下述定义的式I化合物，其中：R³和R⁴之一选自氢和甲基，且另一个选自下述基团：

(b)氰基；

(c)氟；

(e)OH；

(g)C_1-10烷基-X-或C_1-10烷基-X-，其中烷基可被芳

基取代，且其中芳基本身又可被1-2个卤素或C_1-6烷

基取代；

(h)C_2-10链烯基-X-；

(i)芳基-X-；

(j)杂芳基-X-，其中杂芳基是含有1-2环氮原子的5或

6元杂芳环；

其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以是未被取代

的或被1-2个下述基团取代：

x)卤素、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、C_1-6

烷基、芳基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基芳基磺

酰氨基(sulfonamino)：

xi)-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc

独立地为H、C_1-6烷基、芳基或芳基C_1-6烷基，

其中烷基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三

氟甲基取代，且芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4

烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

xii)杂环基，其为含有一个环氮原子、或一个环氧原子和

一个环氮原子的5元芳环；和

(k)其中R³和R⁴一起可为羰基氧；和其中：X选自-O-、-S(O)n、-CH(Re)-、-C(O)-N(Re)-^*、

-O-C(O)-N(Re)-^*，

其中Re是H、C_1-3烷基，芳基、芳基C_1-3烷基；

其中星号(^*)代表在结构式I中连接到16位上的键；和n是

0或2。

通过这种实施方案而举例说明的本发明化合物包括下述化合物，但不限于此：

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；

4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苄氨基羰氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-苯甲酰氨基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(异戊氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙基磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯基磺酰氨基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-亚苄基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亚苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基(thiophenoxy)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；和其药物上可接受的盐，以及其中C1-C2碳-碳键是双键，和/或R¹是-H，和/或R²是-H或甲基(如果适宜)的上述化合物的类似物。

本发明另一实施方案是其中C1-C2碳-碳键是单键，R¹是甲基，R²是甲基，R³是选自未取代或取代的芳氧基，和R⁴是羟基的那些进一步被限定的式I化合物。

这一实施方案中一些非限定化合物的实例是；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯磺酰基氨基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；及其药物上可接受的盐。

本发明有用的化合物是3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷，或其药物上可接受的盐。

本文中所用的“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、等等。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“链烯烃”包括具有可存在于沿链的任何稳定位置中的一个或多个碳-碳双键的直链或支链构型的烃基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基、丁烯基、戊烯基等。所有的E、Z型非对映体包括在本发明中。

烷基和链烯基可是未被取代的或被1个或多个(优选1-3个)下述基团取代：

i)卤素、羟基、氰基、硝基、一卤甲基、二卤甲基或三卤甲基、氧代、羟基磺酰基、羧基；

ii)羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基，其中C_1-6烷基部分可进一步用1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳氧基羰基，其中芳基部分可进一步用1-3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc，其中Rb和Rc定义如上，且卤素是F、Cl、Br或I。

本文所使用的术语“氧代”是指氧代基，其可存在于沿碳链的任何稳定的位置中，如果位于碳链的末端，导致产生甲酰基或在沿碳链的其他位置时形成酰基或芳酰基上。

本文所用的术语“芳基”即C_6-10芳基指的是下面所述的未取代或取代的苯基或萘基，其包括1-萘基或2-萘基。

本文所用的术语“杂芳基”包括5、6或7元杂芳基，其含有至少一个选自一个环氧原子、一个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合的杂原子，其中杂环也可与苯并或杂芳环稠合。这一类包括下述的未取代或取代的杂芳环(如下所述)：吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。杂芳环可通过环中的杂原子如氮原子，或通过碳原子连接于结构式I，使其形成稳定的结构。杂芳环也可稠合到苯并环上。

可在C_6-10芳基和上面提到的杂芳基上的1-3个，和更有用的1-2个取代基独立地选自下述基团：

v)卤素、羟基、氰基、硝基、一卤甲基、二卤甲基或三卤甲基、一卤甲氧基、二卤甲氧基或三卤甲氧基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、甲酰基、氢化磺酰基(hydrosulfonyl)、羧基、脲基；

vi)C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C_1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamido)、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、RbRcN-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基C_1-6烷基、芳酰氨基C_1-6烷基，其中C_1-6烷基部分可用1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代。

vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基羰基，其中芳基部分可用1-3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

viii)-C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc如上述(e)中所定义：和-N(Rb)-C(O)-ORc，其中该情形Rc是C_1-6烷基或芳基；-N(Rb)-C(O)NRcRd，其中Rd选自H、C_1-6烷基和芳基，其中所述的C_1-6烷基和芳基可如上述(e)中对Rb和Rc那样取代；

ix)5、6或7元环的杂环基，其含有至少一个选自一个环氧原子、一个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合的杂原子，其中杂环可以是芳环、不饱和环或饱和环，且其中杂环可与苯并环稠合，并其中所述的杂环可如上述对v)、vi)、vii)和viii)(排除ix)所定义的杂环基那样被1-3个取代基取代。

该稠合的杂芳环系包括：嘌呤、咪唑并咪唑、咪唑并噻唑、吡啶并嘧啶、吡啶并哒嗪、嘧啶并嘧啶、咪唑并哒嗪、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶，等等。

“杂环”基包括上述完全不饱和的杂芳环及其相应二氢、四氢和四氢衍生物，这样形成该环系的部分不饱和或完全饱和的一类杂环。这类实例包括：二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢吡啶基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、四氢噻吩基、二氢异噻唑基、1，2-二氢苯并咪唑基、1，2-二氢四唑基、1，2-二氢吡嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢异苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢苯并噻吩基、1，2，3，4-四氢吡唑基、1，2，3，4-四氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异氮杂茚基、1，2，3，4-四氢嘌呤基、1，2，3，4-四氢咔唑基、1，2，3，4-四氢异噁唑基、1，2，3，4-四氢噻唑基、1，2，3，4-四氢噁唑基、1，2，3，4-四氢苯并噻唑基和1，2，3，4-四氢苯并噁唑基，等等。

如上述对杂芳基的那样，该类杂环基可以相同方式被取代。

无论在什么时候术语“烷基”、“链烯基”、“烷氧基”、“芳基”或“杂芳基”，或它们的词头词尾之一在式I中以取代基的名称(例如芳烷氧基芳氧基)表示时，如上面对“烷基”、“链烯基”、“烷氧基”、“芳基”和“杂芳基”分别描述的术语那样，它们将具有相同的定义。表示的碳原子数(例如C_1-10)将独立地指的是在烷基或链烯基部分的碳原子数，或指的是其中以它的词头词尾表示烷基或链烯基的较大取代基中的烷基或链烯基部分的碳原子数。

也包括在本发明范围内的是式I化合物的药物上可接受的盐，其中碱性或酸性基团存在于该结构上。当存在酸性取代基如-COOH时，便可形成可用作剂型的铵盐、钠盐、钾盐、钙盐等。当存在碱性基，例如氨基或碱性杂芳基如4-吡啶基时，酸性盐，即盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、4，4′-甲撑双(3-羟基-2-萘酸)盐等可用作剂型。

同样，在存在-COOH基的情况下，可使用药物上可接受的酯，例如C_1-5烷基酯、新戊酰氧基甲基酯等，并且在该技术领域中已知的用于改善溶解性或水解特性的那些酯，以便用作持续释放或前体药物制剂。

具有代表性的盐包括下述的盐：乙酸盐、乳糖醛酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、2-苯磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺盐、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、1，2-乙二磺酸盐、4，4′-甲撑双(3-羟基-2-萘酸)盐、丙酸酯十二烷硫酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰阿散酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、碱式乙酸盐、哈胺青霉素G盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、对甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙碘化合物、乳酸盐和戊酸盐。

此外，某些本发明化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化物也包括在本发明的范围内。

术语“治疗有效量”将指的是，将引起组织、系统、动物或人类的生物学或医药学反应的药物或药剂的量，而上述的一系列反应正在被研究人员、兽医、医生或其他临床医师进行探索。

本发明的化合物具有手性中心，并且可以外消旋物、外消旋混合物和以单一的对映体或非对映体的形式存在，同时所有的异构形式及其混合物也包括在本发明的范围内。此外，本发明化合物的某些结晶体形式可以多晶型物的形式存在，且这类物质都被认为是包括在本发明的范围内。

因此，本发明具有的目的是提供治疗包括男性型秃顶的雄激素型脱毛、普通粉刺、皮脂溢性皮炎和女性多毛症的过多雄激素型疾病的方法，该方法是通过口服途径、全身途径、非肠道途径或局部途径单独或与5α-还原酶2抑制剂结合，和/或进一步与钾通道开启剂如长压定、抗雄激素药物如氟硝丁酰胺、类视色素如维生素A酸或异维生素A酸、α-1受体拮抗药如特拉唑嗪相结合，施用本发明新的式I化合物。

术语“治疗雄激素型脱毛”意指包括抑制和/或逆转雄激素型脱毛，从而促进毛发的生长。本发明的另外的目的是提供治疗良性前列腺增生、前列腺炎和治疗和/或预防前列腺癌的方法，即通过口服的、全身的或非肠道的途径单独或与5α-还原酶2抑制剂相结合施用本发明新的化合物。

本发明还具有的目的是提供适合的局部、口服、全身和非肠道途径用的药物制剂，以便用于本发明的新的治疗方法中。含有本发明化合物作为活性成分而用于治疗上述的过多雄激素型疾病的组合物可用常规的载体以很宽变化的治疗剂量形式施用，以用于全身给药。例如，该化合物可以这种口服剂型如片剂、胶囊剂(每种包括按时释放和持续释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆和乳剂，或针剂的形式施用。而且，它们也可以静脉内(快速大剂量和输注)、腹膜内、皮下、局部(有或没有闭塞)或肌内的形式，以及所有的药物领域中的普通技术人员所熟知的使用形式施用。

本发明的药物组合物包括药物上可接受的载体和治疗有效量的本发明的式I化合物，其可另外包括：

(1)治疗有效量的5α-还原酶2抑制剂，或其药物上可接受的盐，例如菲纳台德、epristerise或turosteride；

(2)钾通道开启剂，或其药物上可接受的盐，例如长压定；

(3)治疗有效量的类视色素，或其药物上可接受的盐，例如维生素A酸、异维生素A酸；

(4)治疗有效量的抗雄激素，或其药物上可接受的盐，例如氟硝丁酰胺、螺甾内酯或卡索他。

该产物的日剂量对每个成年人可在0.1至1,000mg/天的范围内变化。对于口服给药而言，该组合物优选以已修整过的或未修整过的片剂形式提供，该片剂含有0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0mg的活性成分，以便根据待治疗的患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每kg体重为约0.002mg至约50mg的剂量水平提供。更优选的范围是每天每kg体重为约0.01mg至7mg。

有利的是，本发明的化合物可以一次日剂量的形式给药，或可将总日剂量以每日分成二、三或四次剂量的形式给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用适合的鼻内载体以鼻内的形式给药，或者通过经皮途径使用本领域中普通通技术人员熟知的经皮膏药的那些形式给药。当然，为了以经皮传递系统的形式给药，剂量给药应是连续的而不是间歇的贯穿于整个剂量方式中。

为了治疗包括男性型秃顶的雄激素型脱毛、普通粉刺、皮脂溢性皮炎和女性多毛症，本发明的化合物可以药物组合物的形式给药，该药物组合物含有与适合于局部给药的药物上可接受的载体相结合的活性化合物。局部给药的药物组合物可以例如以适合于皮肤使用的溶液、乳膏、软膏、凝胶、洗液、洗发剂或气雾剂的制剂的形式施用。含有本发明化合物的局部给药的组合物通常包含约0.001％至15％(重量)的与药物上可接受的载体相混合的活性化合物。

为了治疗普通粉刺、包括男性型秃顶的雄激素型脱毛、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺增生、前列腺炎和预防和/或治疗前列腺癌，本发明的化合物以单一口服的、全身的或非肠道的药物剂量制剂的形式，可单独使用或与治疗有效量的5α-还原酶2抑制剂如菲纳台德结合使用。同样，对于皮肤和普通粉刺、包括男性型秃顶的雄激素型脱毛，皮脂溢性皮炎和女性多毛症的与头皮有关的疾病而言，本发明化合物和5α-还原酶2抑制剂可配制成制剂以用于局部给药。另外，可以使用结合治疗，其中式I化合物和5α-还原酶2抑制剂可以单一口服的、全身的、非肠道的或局部的剂量制剂的形式来施用。例如，式I化合物和如菲纳台德可以单一口服或局部剂量制剂的形式给药，或者每种活性剂可以单独剂量制剂如以单一口服剂量制剂的形式给药，或以菲纳台德与式I化合物的局部剂量制剂相结合的口服剂量制剂的形式给药。参见例如U.S.P.4,377,584和4,760,071，其中所述的是对于5α-还原酶抑制剂的剂量和制剂。当活性剂是以单一剂量制剂形式存在时，它们可同时给药，或它们每一种可以分别交错几次的形式给药。

用于上述方法中的其他5α-还原酶2型抑制剂也包括在本发明的范围内。其实例(不限于此)为：17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(epristeride，Smith Kline & Beecham，SKF 105657，其描述在WO 9113550和WO 9319758中)；和17β-[N-异丙基-N-(异丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮(turosteride，Farmitaliu，FCE26073其描述在U.S.P.5,155,107中)，及其衍生物。

此外，服用与治疗有效量的钾通道开启剂如长压定，cromakalin.吡那地尔，选自S-三嗪、thiane-1-oxide、苯并呋喃和吡啶并呋喃的衍生物或其药物上可接受的盐的化合物相结合的本发明化合物可用于治疗包括男性型秃顶的雄激素型脱毛。活性剂可以单一局部剂量制剂的形式给药，或每种活性剂以分离的剂量制剂如以分离的剂量制剂，或以式I化合物与局部剂量制剂如长压定相结合的口服剂量制剂的形式给药。参见U.S.P.4,596,812、4,139,619和WO 92/02225(1992年2月20日公开)，其是用于钙通道开启剂的剂量和制剂。当活性剂是以分离的剂量制剂存在时，它们可同时给药，或它们每一种可以分别交错几次的形式给药。

此外，为了治疗普通粉刺和/或雄激素型脱毛，通过施用治疗有效量的式I化合物可使用结合治疗，而所述的式I化合物可单独使用，或与5α-还原酶2抑制剂结合，或进一步与治疗有效量的类视色素如视黄酸或其酯或酰胺的衍生物如维生素A酸(RETINA)或异维生素A酸(ACCUTANE)Roche，参见U.S.P 3,006,936；U.S.P.3,746,730；U.S.P.4,556,518)结合施用。

同样，为了治疗普通粉刺、雄激素型脱毛、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺增生、前列腺炎和预防和/或治疗前列腺癌，通过将治疗有效量的式I化合物与治疗有效量的抗雄激素如氟硝丁酰胺、螺甾内酯或卡索他一起施用，可使用结合治疗。

用于治疗良性前列腺增生的方法也被本发明所覆盖，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物，或与5α-还原酶2抑制剂结合的治疗有效量的式I化合物的步骤。该方法也包括使用α-1受体拮抗药如特拉唑嗪(Abbott，参见USP 4,026,894；4,251,532)。

在需要治疗的哺乳动物中抑制将睾甾酮生物转化成二氢睾甾酮的方法也被本发明所覆盖，该方法包括对所述的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物，或与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的式I化合物的步骤。

在需要治疗的哺乳动物中抑制5α-还原酶或其同工酶的方法同样被本发明所覆盖，该方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物，或与5α-还原酶2抑制相结合的治疗有效量的式I化合物的步骤。

根据包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医治的病症，需要治疗的疾病的严重程度，给药的途径，患者的肾和肝的功能和其所使用的特定化合物的各种因素的不同来选择使用本发明化合物的剂量方式。普通技能的医师或兽医可很容易地确定和指定为预防、对抗或抑制疾病的进展所需药物的有效量。在达到无毒性下产生效能的范围内的药物浓度的最佳精确度需要以对靶部位的药物有效性的动力学为基础的方式。这包括考虑药物的分配、平衡和排除。

在本发明的方法中，本文详述的化合物可形成活性成分，并且通常以与适合的药物稀释剂、赋形剂或载体(这里共同称为“载体”物质)相混合的混合物形式施用，上述的“载体”物质是根据指定的给药方式那就是口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，和按照常规的药物实践来适当选择的。

例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药来说，该活性药物成分可与口服、非毒性的药物上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等相结合。然而，当需要或必要时，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加入到该混合物中。适合的粘合剂包括(不限于此)：淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂，天然和合成的胶如阿拉伯胶，黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。用于这些剂量形式的润滑剂包括(不限于此)：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(不限于此)：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、合成生物聚合胶等。

液体形式于适合加味的悬浮剂或分散剂，例如合成和天然胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等，其他可使用的分散剂包括甘油等。对于非肠道给药来说，需要无菌的悬浮液和溶液。当需要静脉内给药时，使用通常含有适合的防腐剂的等渗制剂。

含有活性药物组分的局部制剂可与多种本领域熟知的载体物质如醇、芦芸凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸豆肉蔻基酯等混合，以形成如醇溶液，局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶、皮肤洗剂和以乳膏或凝胶制剂形式的洗发剂。参见，例如EP 0285382。

本发明的化合物也可以脂质体传送系统，如小单层状囊、大单层状囊、多层状囊的形式施用。脂质体可由多种磷脂如胆甾醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。

本发明的化合物也可通过使用单克隆抗体作为单独载体传送给被偶合的化合物分子。本发明化合物也可与作为靶药物载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基丙基甲基丙烯基酰胺苯酚、多羟基乙基天冬酰胺苯酚，或用棕榈酰基取代的聚环氧乙烷多熔素。此外，本发明的化合物可与用于达到控制药物释放的一类生物降解聚合物偶合，这类生物降解聚合物的实例有聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

按照下述的反应路线和实施例或其改进，使用易得的原料、试剂和常规的合成方法，可容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，同样可能的是，使用一些变体，其是本领域普通技术人员本身已知的，但没有更详细地描述。仅通过举例说明了在反应路线中可变化的具体定义(例如R＝CH₃)，但并不意指限制所述的方法。本文中使用的缩写词如下：Ph为苯基；Ac为酰基；t-Bu为权丁基；Et为乙基；Me为甲基；i-Am为异戊基；EtOAc为乙酸乙酯。

反应路线1中所述的抑制剂可制备如下：通过下述反应顺序，将4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(A)首先转化成异构体3，16二酮1；(1)在叔丁醇钾存在下，用在叔丁醇中的亚硝酸异戊酸处理A，以产生中间体16-肟基-17-酮；(2)在升温下，在乙二醇中，用水合肼的氢氧化钾还原17-酮基，得到16-肟B；和(3)在升温下，通过用乙酸水溶液或用亚硫酸氢钠水解使在B中的16-肟基裂解，接着用盐酸水溶液处理得到1。用适合的以氢化物为基础的还原剂，例如在甲醇中的硼氢化钠或在四氢呋喃(THF)中的三仲丁基硼氢化锂来进行将16-酮1还原成16β-醇2的反应。首先用在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的氢化钾或在二甲基亚砜(DMSO)中的氢氧化钾产生醇盐阴离子，将醇2转化成烷基醚衍生物3和4，接着加入适合的烷基溴或烷基碘。通过催化加氢，由前体16β(烯丙氧基)衍生物4得到16β-(正丙氧基)衍生物5。

反应路线2中所述的抑制剂可制备如下。在多相催化剂如乙酸水溶液中的氧化铂存在下，通过催化加氢将16-肟B转化成16β-胺C。在酸性接受体如吡啶、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用适合的酸酐或酰基氯来完成C的酰化作用。用这种方法得到实施例6和7。反应路线3中所述的氨基甲酸酯是在有机碱如三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶的存在下用适合的异氰酸酯处理醇2来制备的。

反应路线4中所述的抑制剂可制备如下。在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦存在下，用4-硝基苯甲酸处理，将16β-醇2转化成16α-醇9，以产生中间体16α-(对硝基苯甲酸基)酯D，接着，在适合的醇溶剂的碱性水溶液中进行水解。用与上述醇2相似的方法进行9的烷基化，以产生所需的16α-烷基醚，如16α-甲氧基衍生物(实施例10)，其示于反应路线4中。

反应路线5中所述的7β-甲基抑制剂是用与上述反应路线1中实施例的相似的方法来制备的，但是使用4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(E)代替原料。

反应路线6中所述的7β-甲基抑制剂制备如下。在有机磺酸如三氟甲磺酸存在下，通过用三氯亚氨逐乙酸叔丁基酯处理醇12来制备化合物20。通过用四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钾或氢化钠或者用二甲亚砜中的氢氧化钾首先产生来自醇12的醇盐阴离子来得到16β-芳氧基衍生物如实施例21-24，且接着加入合适的取代的氟代苯。

反应路线7中所述的7β-甲基抑制剂是用与上述反应路线4中实施例的相似方法来制备的，但是使用7β-甲基-16β-醇中间体12代替原料。如反应线路7所示，用Mitsunobu为基础的转化，完成16-位构型的转变，以形成(F)。如上已描述的进行O-烷基化以形成16α-醚例如26。

反应路线8中所述的抑制剂制备如下。将溴化甲基镁的四氢呋喃溶液加入到酮1或11中，得到相应的16α-甲基-16β-醇27或28。如上述反应路线中所述，然后进行O-烷基化或O-芳基化，得到16α-甲基-16β醚衍生物如实例29和30。

反应路线9中所述的抑制剂通过下述反应方法来制备。在偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)和三苯膦存在下，用硫羟乙酸处理，将7β-甲基-16α-醇25转化成16β-硫醇，得到中间体16β-硫代乙酸酯G，然后将其在碱性条件下水解得到硫醇H。通过用在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠或氢化钾产生硫醇盐阴离子来完成烷基化，继之加入适合的烷基卤。用这种方法制备实例31-33。获得相应的砜如实例34的方法是，用氧化剂如有机过酸或甲醇水溶液中的过一硫酸钠(OXONE)处理前体硫醚31-33。

反应路线10中所述的抑制剂通过下述的合成方法制备。于室温下，在H₂气氛中，用载于碳上的Pd还原对硝基苯氧基衍生物50得到对氨基苯氧基衍生物51。然后，在吡啶存在下，用在二氯甲烷中的乙酰氯酰化氨基得到对乙酰氨基苯氧基衍生物52，或也可用苯甲酰氯处理得到相应的对苯甲酰氨基类似物53。另一种方法是，用甲苯磺酰氯处理氨基化合物51得到对甲苯磺酰氨基类似物54。

反应路线11中所述的抑制剂制备如下。在二甲基甲酰胺中用对氟氯苯和氢化钾处理被N-2，4-二甲氧基苄基保护的16-醇55得到对氯苯氧基衍生物56，然后，将其用二氯甲烷中的三氟乙酸处理，以除去N-2，4-二甲氧基苄基保护基得到57。其用氢气和于甲醇中的载于碳上的钯催化剂处理使苯环脱氯得到苯氧基衍生物58。该化合物用甲基碘和二甲基甲酰胺中的氢化钠处理以便对环上的氮进行甲基化得到61。另外，在甲苯中用DDQ和BSTFA处理58以便在1-位上引入双键得到59。使用相同的还原反应路线，由1，2-二氢雄甾烷57得到对氯雄甾-1-烯60。然后，用二甲基甲酰胺中的甲基碘和氢化钠处理，使其在1-位上甲基化得到62。

反应路线12中所述的抑制剂是通过与反应路线11中所述的相似反应方法来制备的。在二甲基甲酰胺中用4-甲基-3-氯氟苯和氢化钾处理被N-2，4-二甲氧基苄基保护的16-醇55得到4-甲基-3-氯苯氧基衍生物63，然后，其用二氯甲烷中的三氟乙酸处理以除去N-2，4-二甲氧基苄基保护基得到64。用氢气和于甲醇中的载于碳上的钯催化剂处理，使其苯环脱氯得到对甲基苯氧基衍生物65。该化合物用二甲基甲酰胺中的甲基碘和氢化钠处理使环上的氮甲基化得到67。另外，用甲苯中的DDQ和BSTFA处理65以便在1-位上引入双键得到66。

反应路线13中的抑制剂制备如下。用含有DMAP的吡啶中的甲磺酸处理原料16-醇25得到甲磺酸酯77。再将其用含有氢化钠的无水THF中的适合的硫代苯酚处理得到苯硫基化合物78、4-氯苯硫基化合物79、4-氟苯硫基化合物80、4-甲基苯硫基化合物81和4-甲氧基苯硫基化合物82衍生物。在0℃下用二氯甲烷中的间氯过苯甲酸处理苯硫基衍生物78 1小时得到苯基亚磺酰基衍生物83。在相同反应条件下，处理苯基亚磺酰基化合物83但需延长3小时，得到苯基磺酰基衍生物84。

反应路线14的抑制剂制备如下，于80-100℃在维悌希条件下，使用DMF中的氢化钠，用适合的二乙基膦酸芳甲酯处理16-酮11得到相应的4-氯亚苄基71、亚苄基72和4-甲基亚苄基73类似物。在氢气氛中，使用载于碳上的5％铑催化剂将这些类似物在乙醇中还原，得到相应的4-氯苄基74和4-甲基苄基75衍生物。用相同的两步方法制备3-吡啶基-甲基76类似物。

反应路线1

反应路线2

反应路线3

反应路线4

反应路线5

反应路线6

反应路线7

反应路线8

反应路线9

反应路线10

反应路线11

反应路线12

反应路线13

反应路线14

给出下列实施例以进一步详细说明本发明化合物的制备。这些实施例并非旨在以任何方式限制本发明的范围，并且也不应当如此理解。再则，描述于下列实施例中的化合物不要被理解为是构成本发明的唯一种类，这些化合物及其部分的任何组合本身均可以形成一类。本领域熟练技术人员很容易理解到，下列制备方法的条件和方法的各种已知变型可以用来制备这些化合物。所有温度为摄氏度，除非另有指明。

原料4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(上面反应路线1中的化合物A)可以根据描述于Rasmusson et al.，J.Med.Chem.，27，p.1690-1701(1984)中的方法制得。原料4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮可以根据下面实施例36中描述的方法合成。

实施例1

4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮

步骤1：4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-

肟

在氮气流下，向圆底烧瓶中的2-甲基-2-丙醇(14ml)中加入叔丁醇钾(740mg，6.59mmol)。获取完全的溶液后，加入4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(1.0g，3.30mmol)，并继续搅拌1小时，给出金色溶液。边搅拌边向此反应混合物滴加入亚硝酸异戊酯(0.884ml，6.58mmol)，并在室温下继续搅拌过夜，给出深橙色溶液。然后此混合物用等量的水稀释，并用2N盐酸酸化至pH～2。加入乙醚，且过滤由此形成的固体物，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物。

步骤2：4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟

向4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟(596mg，1.79mmol)的乙二醇混合物中加入98％的肼(57μl，1.74mmol)和粉状氢氧化钾(568mg，10.12mmol)。混合物在40℃加热16小时，冷却，并用2N盐酸中和。过滤所得的固体物，用水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物；质谱：m/z 318(M)。

步骤3：4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮

在回流温度下将50％乙醇水溶液(10ml)中的4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(218mg，0.684mmol)和亚硫酸氢钠的混合物加热3小时。加入稀盐酸(0.5N，33ml)和二氯甲烷(50ml)，并将此混合物剧烈搅拌几分钟。分离出有机层，并用碳酸氢钠溶液饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。所需产物通过采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；FAB质谱：m/z 304(M⁺)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.89(s，3H)；0.91(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.05(dd，1H).

实施例2

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷

在冰浴中冷却4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(100mg，0.330mmol)的甲醇(2ml)溶液，并用硼氢化钠(38mg，0.989mmol)处理1小时。反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；FAB质谱：m/z306(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，3H)；0.95(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.39(m，1H).

实施例3

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(35mg，0.115mmol)的二甲亚砜(1.0ml)溶液中加入粉状氢氧化钾(32mg，0.575mmol)在氮气氛中于室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(36μl，0.575mmol)，并再继续搅拌4小时。混合物用乙醚(30ml)稀释，用水、饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物：质谱：m/z 391(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，6H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.21(s，3H)；和3.83(m，1H).

实施例4

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例3相似的方法制备，但用烯丙基溴代替碘甲烷，得到标题化合物；质谱：m/z 345(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，3H)；0.90(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.90(m，2H)；3.99(m，1H)；5.11-5.27(m，2H)；和5.83-5.93(m，1H).

实施例5

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷

于室温在大气压下，将3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷在氧化铂(4mg)存在下氢化30分钟。催化剂经Millex-HV 0.45μm过滤单元过滤去除。采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 348(M+1)。400MHz NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，3H)；0.89(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.28(t，2H)；和3.92(m，1H).

实施例6

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(乙酰氨基)-5α-雄甾烷

步骤1：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(氨基)-5α-

雄甾烷

于室温在大气压下，将4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(150mg，0.471mmol)的乙醇(15ml)-乙酸(7ml)溶液在氧化铂(50mg)存在下氢化过夜。催化剂经Millex-HV0.45μm过滤单元过滤去除，并蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到所需的胺。

步骤2：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(乙酰氨基)-

5α-雄甾烷

在室温下，将得自步骤1的胺(56mg，0.184mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，并用吡啶(0.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)和乙酸酐(0.3ml)处理2小时。混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，并将溶液用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。产物通过采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 346(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.87(s，3H)；1.93(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.28(m，1H)；和5.54(d，1H).

实施例7

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苯甲酰氨基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例6相似的方法制备，但用苯甲酰氯代替乙酸酐，得到标题化合物：质谱：m/z 408(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.89(s，3H)；0.90(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；4.48(m，1H)；和6.12(d，1H).

实施例8

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苄基氨基羰氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(40mg，0.131mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(67μl，0.481mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和异氰酸苄酯/(50μl，0.405mmol)。反应混合物在室温下搅拌48小时，蒸发，然后采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；FAB质谱：m/z 439(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(s，6H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.33(m，2H)；4.90(m，1H)和5.11(m，1H).

实施例9

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷

步骤1：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-(4-硝基苯甲酰

氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(34mg，0.111mmol)的无水苯(1.5ml)溶液中加入三苯膦(35mg，0.134mmol)、4-硝基苯甲酸(22mg，0.134mmol)和偶氮二羧酸二乙酸(21μl，0.134mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在80℃(油浴温度)下加热1小时。减压蒸发去除苯后，粗产物混合物经采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法，得到被少许三苯膦污染的所需产物(97mg)，该产物如步骤2中所描述的来进行皂化。

步骤2：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄甾

烷

将得自步骤1中的粗产物(97mg)悬浮于乙醇(0.5ml)中，并用0.4N氢氧化钠(0.36ml，0.144mmol)处理。在室温下搅拌90分钟后，将反应混合物用几滴冰乙酸中和，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，用水(20ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。产物通过采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到纯品产物；质谱：m/z 305M。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.70(s，3H)；0.85(s，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；和4.47(m，1H).

实施例10

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷(20mg，0.065mmol)的二甲亚砜(0.6ml)溶液中加入粉状氢氧化钾(18mg，0.325mmol)。在氮气氛中于室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(20μl，0.325mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。混合物用乙醚(25ml)稀释，用水洗涤(2×10ml)，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 319(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.70(s，3H)；0.87(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；3.22(s，3H)；和3.92(m，1H).

实施例11

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮

步骤1：4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮

-16-肟

在氮气流下向圆底烧瓶中的2-甲基-2-丙醇(28ml)加入叔丁醇钾(1.35g，12.1mmol)。获得完全溶液后，加入4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(1.92g，6.0mmol)并继续搅拌1小时，得到金色溶液。边搅拌边向此反应混合物中滴加亚硝酸异戊酯(1.63ml，12.1mmol)，并且继续在室温下搅拌过夜，得到深橙色溶液。然后用等体积的水稀释，用2N盐酸酸化至pH～2，并用乙醚萃取(3×50ml)。合并的乙醚萃取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。粗产物经采用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。

步骤2：4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-

肟

向4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟(2.7g，7.79mmol)的乙二醇(30ml)混合物中加入98％的肼(0.27ml，8.57mmol)和粉状氢氧化钾(2.62g，46.8mmol)。混合物在140°下加热3小时，冷却，用水(100ml)稀释，用浓盐酸中和，得到棕黄色沉淀物，将沉淀物过滤并干燥(1.7g)。此物质起初用2％甲醇/二氯甲烷和随后用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法纯化，得到纯产物。

步骤3：4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(0.55g，1.65mmol)的60％乙酸(20ml)混合物在回流温度下加热48小时。冷却的混合物用水(25ml)稀释，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法，得到纯产物；质谱：m/z 317(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s.3H)；0.89(s，3H)；1.00(d，3H)；2.90(s，3H)；和3.07(dd，1H).

实施例12

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(390mg，1.23mmol)的甲醇(8ml)溶液在冰浴中冷却，并用硼氢化钠(140mg，3.68mmol)处理30分钟。反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过起始采用10％丙酮/二氯甲烷和随后采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物：质谱：m/z 391(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.83(s，3H)；0.96(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.36(m，1H).

实施例13

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷

冋3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的二甲亚砜(0.5ml)溶液中加入粉状氢氧化钾(18mg，0.313mmol)。在氮气氛中于室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(20μl，0.313mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。混合物用乙醚(25ml)稀释，用水、饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过采用1.5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 334(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.83(s，3H)；0.89(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.24(s，3H)；和3.80(m，1H).

实施例14

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例13相似的方法制备，但用碘乙烷代替碘甲烷并用N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钾代替二甲亚砜中的氢氧化钾；质谱：m/z 347(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.83(s，3H)；0.90(s，3H)；1.03(d，3H)；1.18(t，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.39(m，2H)；和4.40(m，1H).

实施例15

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例13相似的方法制备，但用烯丙基溴代替碘甲烷，质谱：m/z 359(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.83(s，3H)；0.91(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.90(m，2H)；3.96(m，1H)；5.11-5.29(m，2H)；和5.85-5.93(m，1H).

实施例16

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄氧基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例14相似的方法制备，但用苄基溴代替碘甲烷，质谱：m/z 409(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.01(m，1H)；4.43(q，2H)；和7.31(m，5H).

实施例17

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例13相似的方法制备，但用3，3-二甲基烯丙基溴代替碘甲烷；400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.02(d，3H)；1.67(s，3H)；1.71(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.93(m，1H)；和5.31(m，1H).

实施例18

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5-雄甾烷

于室温在大气压下，将3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷(13.0mg，0.036mmol)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在氧化铂(4mg)存在下氢化30分钟。催化剂经Millex-HV 0.45μm过滤单元过滤去除。通过采用1％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 361(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.89(s，3H)；0.89(t，3H)；1.05(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.29(t，2H)；和3.89(m，1H).

实施例19

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄甾烷

于室温在大气压下，将3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基-烯丙氧基)-5α-雄甾烷(12mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在10％焦炭载铂存在下氢化30分钟。催化剂经Millex-HV 0.45μm过滤单元过滤去除。通过采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 389(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.33(m，2H)；和3.88(m，1H).

实施例20

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷

向冰浴冷却的3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(23μl，0.126mmol)和三氟甲磺酸(0.56μl，0.0063mmol)。让反应混合物达到室温，1小时后，加入另一份量的三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(23μl)和三氟甲磺酸(0.56μl)。1小时后，加入第三份各试剂，然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。混合物用乙醚(50ml)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(10ml)、1N盐酸(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。粗产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 375(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.03(d，3H)；1.11(s，9H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.00(m，1H).

实施例21

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入粉状氢化钾(35重量％)(15mg，0.126mmol)。在氮气氛中于室温下搅拌15分钟后，加入4-氟苯甲腈(38mg，0.315mmol)，并在室温下继续搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(25ml)稀释，并处理于冰水中。水层用二氯甲烷萃取(3×25ml)，合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。所需的产物通过起始采用1.5％甲醇/二氯甲烷和随后采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 420(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.87(m，2H)；和7.53(m，2H).

实施例22

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例21相似的方法制备，但用4-氟-(三氟甲基)苯代替4-氟苯甲腈；质谱：m/z 463(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.88(d，2H)；和7.50(d，2H).

实施例23

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例21相似的方法制备，但用1-氯-4-氟苯代替4-氟苯甲腈；质谱：m/z 430(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.28(m，1H)；6.74(d，2H)；和7.19(d，2H).

实施例24

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例21相似的方法制备，但用1，4-二氟苯代替4-氟苯甲腈；质谱：m/z 414(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.65(m，1H)；6.75(m，2H)；和6.92(m，2H).

实施例25

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷

步骤1：3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(4-硝基

苯甲酰氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(178mg，0.560mmol)在无水苯(10ml)溶液中加入三苯膦(294mg，1.12mmol)、4-硝基苯甲酸(187mg，1.12mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(176μl，1.12mmol)。反应混合物在氮气氛中于80℃(油浴温度)下加热1小时。在减压下蒸发除去苯后，粗产物混合物经采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到被少许三苯膦污染的所需产物(404mg)，该产物如步骤2中所描述的来进行皂化。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.80(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.05(dd，1H)；和5.48(m，1H).

步骤2：3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α

-雄甾烷

将得自步骤1的粗产物(404mg)悬浮于乙醇(5ml)中，并用0.4N氢氧化钠(1.82ml，0.728mmol)处理。在室温下搅拌90分钟后，反应混合物用几滴冰乙酸中和，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×25ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。所得产物通过采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法纯化；质谱：m/z 319(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.71(s，3H)；0.82(s，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.03(dd，1H)；和4.42(m，1H).

实施例26

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65ml)溶液中加入氢化钾(35重量％)(15mg，0.126mmol)。在氮气氛中于室温下搅拌15分钟后，加入烯丙基溴(27μl，0.315mmol)，并继续搅拌2小时。加入另一份氢化钾(15mg)和烯丙基溴(27μl)，并继续搅拌过夜。混合物用乙醚(50ml)和水(10ml)稀释，有机层用1N盐酸(10ml)、水(10ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。所需产物通过采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化。此物质在乙酸乙酯(0.5ml)中在10％焦炭载铂存在下催化2小时。催化剂经Millex-HV 0.45μm过滤单元过滤去除。通过采用10％异丙醇/己烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 361(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.76(s，3H)；0.82(s，3H)；0.90(t，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；3.29(t，2H)；和3.98(m，1H).

实施例27

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷

边搅拌边向冷却至-40°的4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(50mg，0.165mmol)溶液中滴加溴化甲基镁(3.0M乙醚溶液)(275μl，0.825mmol)。让反应混合物达到室温，再在氮气氛下搅拌2小时。反应物用饱和氯化铵(25ml)处理，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。所需产物通过采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化而获得；质谱：m/z 319(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，3H)；0.98(s，3H)；1.31(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.00(dd，1H).

实施例28

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例27相似的方法制备，但用4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮代替4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮作原料；质谱：m/z 333(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.98(s，3H)；1.01(d，3H)；1.30(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.00(dd，1H).

实施例29

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷(31mg，0.097mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入氢化钾(35重量％)(23mg，0.194mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(32μl，0.485mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。反应混合物用乙醚稀释，用2N盐酸(10ml)、水(10ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。所需产物通过采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化而获得；质谱：m/z333(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.88(s，3H)；0.90(s，3H)；1.22(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.17(s，3H).

实施例30

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例29相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷作原料；质谱：m/z 347(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.02(d，3H)；1.22(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.18(s，3H).

实施例31

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷

步骤1：3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(乙酰硫基)

-5α-雄甾烷

在氮气氛下，将无水四氢呋喃(4ml)和三苯膦(177mg，0.676mmol)装入25ml圆底烧瓶中。将此烧瓶在冰浴中冷却并加入偶氮二羧酸二异丙酯(133ml，0.676mmol)，并将此混合物在0℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷(108mg，0.338mmol)和硫羟乙酸(49μl，0.676mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时。将此混合物蒸发并经采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，给出被少许三苯膦污染的所需产物。该混合物不再作纯化而用于步骤2中。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.80(s，3H)；0.82(s，3H)；1.00(d，3H)；2.28(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.80(m，1H).步骤2：3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(巯基)-

5α-雄甾烷

在氮气氛下，向得自步骤1的产物混合物(208mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入0.4N氢氧化钠(18ml，0.716mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用几滴乙酸中和，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(2×10ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。纯的16-硫醇通过采用20％丙酮/己烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法而获得。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.93(s，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.28(m，1H).

步骤3：3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(甲硫基)

-5α-雄甾烷

在氮气氛下，向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(巯基)-5α-雄甾烷(18mg，0.054mmol)的无水四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入氢化钠(80％矿物油分散液)(3.2mg，0.108mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(17μl，0.270mmol)，并在室温下继续搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(10ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。采用10％异丙醇/己烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法得到纯的所需产物；质谱：m/z 349(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.91(s，3H)；1.04(d，3H)：2.10(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和3.08(m，1H).

实施例32

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(乙硫基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例31相似的方法制备，但在步骤3中用碘乙烷代替碘甲烷；质谱：m/z 363(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.91(s，3H)；1.03(d，3H)；1.24(t，3H)；2.57(q，2H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.18(m，1H).

实施例33

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-丙硫基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例31相似的方法制备，但在步骤3中用1-碘丙烷代替碘甲烷；质谱：m/z 377(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；0.98(t，3H)；1.03(d，3H)；2.51(t，2H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和3.13(m，1H).

实施例34

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙磺酰基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄甾烷(17mg，0.047mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中加入OXONE(单过硫酸盐化合物)(19mg)的水(1ml)溶液。在室温下搅拌2小时后，加入另一份OXONE(19mg)的水(0.5ml)溶液，并继续搅拌10分钟。反应混合物用水(25ml)稀释，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂进行闪式硅胶色谱法，得到纯的所需产物；质谱：m/z 395(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.92(s，3H)；1.03(d，3H)；1.39(t，3H)；2.91(s，3H)；2.99(q，2H)；3.00(dd，1H)：和3.41(m，1H).

实施例35

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷

在室温下向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷(18mg，0.056mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟化二乙氨基硫(19μl，0.144mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(25ml)稀释，用水(25ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、饱和盐水溶液(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物；质谱：m/z 321(M)。400MHz ¹H NMR spectrum(CDCl₃)：δ0.87(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和5.12(dm，1H).

实施例36

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(上面反应路线5中的化合物E)的制备。

步骤1：3-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-醇的合成

在搅拌的同时向在-10℃下的100mg(0.303mmol)3-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮的3ml乙醇溶液中加入22.9mg(0.606mmol)硼氢化钠。反应混合物搅拌1个半小时后，此混合物用10ml水稀释，在真空下去除乙醇溶剂，并将残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂CO₃水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，留下粗的标题化合物残留物。质子NMR证实了所指定的结构。

步骤2：3-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-醇，17-叔丁基-二甲

基-甲硅烷基醚的合成

向23℃下的4.5g(13.55mmol)得自前面合成的雄甾烷-17-醇的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.76g(40-65mmol)咪唑、接着加入3.063g(20.32mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。搅拌反应混合物，固体物开始沉淀。加入另外20ml DMF，再搅拌混合物过夜。将混合物倒入1升水中，过滤固体物，并用水洗涤。将固体物溶于乙酸乙酯中，有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，浓缩，产生甲硅烷基保护的17-醇标题化合物。质子NMR证实了所指定的结构。

步骤3：7-酮-17β-醇，17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚

向23℃下的5.6g(12.55mmol)得自前面合成的TBMS保护的17-醇的100ml乙腈溶液中加入90％叔丁基过氧化氢(3.958g，43.92mmol)和138mg六羰基铬。混合物在氮气氛下回流24小时后，反应混合物倒入1升水中，过滤固体物，残留物用500ml水洗涤，并且残留物溶于350ml二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以产生粗产物。薄层色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯在硅胶上)显示原料的存在。固体物通过用7％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。质子NMR证实了所指定的结构。

步骤4：3，7-二羟基-7-甲基-雄甾-5-烯-17β-醇，17-

叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成

向0℃下的440mg(0.956mmol)得自前面合成的产物的无水四氢呋喃溶液中经5-10分钟滴加氯化甲基镁。然后让反应混合物在室温下搅拌24小时。接着倒入饱和氯化铵水溶液中。在真空下去除THF溶剂，用乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩以产生粗产物。质子NMR证实了标题化合物的指定结构，该标题化合物不再作纯化而用于下一步骤。

步骤5：7-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-醇，17-叔

丁基二甲基甲硅烷基醚的合成

将3.5g(7.142mmol)上面的格利雅产物溶于50ml甲苯/50ml环己酮中，并在真空下蒸馏出20ml溶剂。向此加入4.54g异丙醇铝，并将反应混合物回流15小时过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用酒石酸钠钾、盐水洗涤，有机层在真空下浓缩，并蒸汽蒸馏残留物。残留物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，并通过用5％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。

步骤6：7β-甲基-雄甾-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二

甲基甲硅烷基醚的合成

向370mg前面合成的产物的5.5ml氨水，1ml THF和1ml甲苯的溶液中以小片加入50mg金属锂。搅拌此蓝色溶液2小时，加入1，2-二溴甲烷的2ml THF溶液。在-78℃下搅拌此溶液10分钟后，加入250mg氯化铵，并搅拌混合物10分钟。过量的氨在氮气流下蒸出反应混合物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，它以原样用于下一步合成。

步骤7：7β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二

甲基甲硅烷基醚的合成

在氮气氛下，边搅拌边向432mg前面合成的产物的4ml THF溶液中加入150微升DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯)。将混合物回流1.5小时，然后冷却，用NH₄Cl溶液稀释。在真空下去除溶剂THF，并用乙酸乙酯萃取残留物。有机层用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。标题产物通过采用10％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂的硅胶色谱法纯化。

步骤8：17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7β-甲基-5-

氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸

向在80℃下的884mg前面合成的产物的15ml叔丁醇溶液中加入溶于1.5ml水的248mg碳酸钠，随后经15-20分钟滴加入溶于8ml水中的带16.8mg高锰酸钾的2.273g高碘酸钠混合物。反应混合物在80℃下加热2小时，冷却，过滤，残留物用水洗涤，然后萃取液在真空下L-浓缩。萃取液用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用NaHSO₃水溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物9。质子NMR证实了所指定结构。

步骤9：4，7β-二甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β

-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成

向840mg前面合成产物的5ml乙二醇溶液中加入1.5g乙酸钠和737mg甲胺盐酸盐。在180℃下搅拌反应混合物4小时后，将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，得到粗的标题化合物。质子NMR证实了所指定的结构。

步骤10：4，7β-二甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β

-醇的合成

向0℃下的700mg前面实施例的产物的20ml乙腈溶液中加入500微升HF水溶液。搅拌反应混合物1小时，该HF用碳酸钠水溶液中和，用水稀释，真空下去除乙腈，并且残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，浓缩得到粗的标题化合物，采用3∶1氯仿/丙酮洗脱，用硅胶制备性色谱法纯化。

步骤11：4，7β-二甲基-4-氮杂-雄甾烷-3-酮-17β-醇的

合成

向350mg前面合成的产物的10ml乙酸溶液中加入100mg二氧化铂，将所得混合物抽真空并用氢气冲洗。反应混合物在40Psig氢气压力下在室温下振荡过夜。将溶液过滤浓缩。残留物用乙酸乙酯处理，然后有机层在真空下浓缩。用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物，质谱：320(M+1)。

步骤12：4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮

的合成

将1.013g(3.176mmol)前面合成的产物的6ml二氯甲烷溶液置入无水烧瓶中。加入1.6g粉状4分子筛、0.558g(4.76mmol)N-甲基-吗啉-N-氧化物(NMO)，然后加入55mg(0.159mmol)过钌酸四丙基铵(TPAP)。反应物搅拌2小时，用150ml乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液蒸发至干，得到粗产物，它由乙酸乙酯重结晶以得到纯产物，mp：135-138℃。元素分析：C₂₀H₃₁NO₂，mw＝317.48。计算值：C，75.67；H，9.84； N，4.41。测定值：C，75.16；H，10.22；N，4.13。质谱：318(M+1)。

下列实施例(37至49)用与实施例21相似的方法制备，但用适合的4-氟衍生物代替4-氟苯甲腈。

实施例37

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 474(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(s，3H)；4.80(m，1H)；6.92(d，2H)；7.81(d，2H).

实施例383-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 397(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.75(m，1H)；7.21(m，2H)；8.22(m，2H).

实施例39

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-苯基苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 472(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.9(d，2H)；7.26(m，1H)；7.43(m，2H)；7.52(m，4H).

实施例40

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 431(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.05(d，3H)；2.90(s，3H)；4.68(m，1H)；6.71(m，1H)；6.80(m，1H)；6.88(m，1H)；7.13(m，1H).

实施例41

3-氢代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 480(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.69(m，1H)；6.78(m，2H)；7.09(m，2H).

实施例42

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 431(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.99(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.80(m，1H)；6.81(m，2H)；7.24(m，1H)；7.32(m，2H).

实施例43

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 398(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.34(m，1H)；8.04(d，2H)；8.15(1H).

实施例44

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 398(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.35(m，1H)；6.89(m，1H)；8.15(d，2H)；

实施例45

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)-苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 461(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；4.73(m，1H)；6.30(m，2H)；6.84(m，2H)；6.96(m，2H)；7.25(m，2H).

实施例46

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 420(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.71(m，1H)；7.05(m，2H)；7.22(m，1H)；7.32(m，1H).

实施例47

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 445(M)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；1.03(s，3H)；1.07(d，3H)：2.92(s，3H)；3.02(dd，1H)；6.70(d，1H)；7.32(m，2H)；7.44(m，2H)；7.78(m，1H)；8.24(1H).

实施例48

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷质谱：m/z 445(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，2H)：2.26(s，3H)；2.92(s，3H)；4.76(m，1H)；6.62(m，1H)；6.81(m，1H)；7.12(d，1H).

实施例49

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷质谱：m/z 463(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；4.76(m，1H)；6.86(d，2H)；7.21(s，1H)；7.53(d，2H)；7.84(s，1H).

实施例50

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例21相似的方法制备，但用1-氟-4-硝基苯代替4-氟苯甲腈；400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.81(q，1H)；6.87(d，2H)；8.17(d，2H).

实施例51

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷(163mg，0.36mmol)的乙酸乙酯(8ml)和甲醇(8ml)溶液中加入10％碳载铂(25mg，0.23mmol)。然后将其在氢气氛中于室温下搅拌4小时。然后将其用硅藻土过滤并蒸发，给出148mg标题化合物。无需纯化。质谱：m/z 411(M+1).400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(s，3H)：0.94(s，3H)；1.37(d，3H)；2.90(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.64(q，1H)；6.70(d，2H)；6.78(d，2H).

实施例52

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰基氨基苯氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷(48mg，0.116mmol)的二氯甲烷(1ml)和吡啶(0.037ml，0.46mmol)溶液中加入乙酸酐(0.022ml，0.23mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。反应物在氮气氛中于室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物通过采用5％甲醇/二氯甲烷的制备性TLC(硅胶，1000微米)纯化，得到51mg标题化合物。质谱：m/z 453(M+1).400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.13(s，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.68(q，1H)；6.76(d，2H)；7.11(s，1H)；7.33(d，2H).

实施例53

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例52相似的方法制备，但用苯甲酰氯代替乙酸酐，用三乙胺代替吡啶，并不用DMAP。质谱： m/z 515(M+1).400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(s，3H)；0.94(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.04(dd，1H)；4.73(q，1H)；6.82(d，2H)；7.49(m，5H)；7.72(s，1H)；7.84(d，2H).

实施例54

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰氨基(sulfonamido)苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例52相似的方法制备，但用甲苯磺酰氯代替乙酸酐；质谱：m/z 565(M+1).400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(s，3H)；0.93(s，3H)；1.03(d，3H)；2.37(s，3H)；2.92(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.63(q，1H)；6.34(s，1H)；6.67(d，2H)；6.91(d，2H)；7.19(d，2H)；7.56(d，2H).

实施例55

3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷

化合物55用与反应路线5中描述的化合物12相似的方法制备，除了相应苄基类似物(反应路线5中的化合物E)经实施例36的相似合成制得，其中用2，4-二甲氧基-苄基胺代替甲胺。

实施例56

3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例23相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷。在下一步反应前不作纯化。

实施例57

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷(130mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反应物在室温下搅拌过夜。然后将溶剂蒸发并用二氯甲烷溶解残留物。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将其经硫酸钠干燥并蒸发。粗化合物通过采用20％丙酮/二氯甲烷洗脱用制备性TCL(硅胶，1000微米)纯化，得到标题化合物400MHz ¹H NNR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；0.93(s，3H)；1.01(d，3H)：3.07(dd，1H)；4.67(q，1H)；5.49(s，1H)；6.73(d，2H)：7.18(d，2H)。

实施例58

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷的甲醇溶液中加入20％铂/碳。此溶液在氢气氛下在48Psig下振荡1天。然后将其经硅藻土过滤并蒸发。粗化合物通过采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；0.95(s，3H)；1.01(d，2H)；3.08(dd，1H)；4.71(q，1H)；5.48(s，1H)；6.81(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H).

实施例59

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾-1-烯

向3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷(145mg，0.35mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入DDQ(95mg，0.42mmol)、BSTFA(360mg，1.4mmol)和三氟甲磺酸(4.04mg，0.027mmol)。此溶液在氮气氛中于室温下搅拌过夜。然后加入乙酰乙酸甲酯(4.06mg，0.035mmol)，并搅拌此溶液。1小时后，将反应物回流过夜。然后将其倒入含碳酸钠(160mg)和亚硫酸氢钠(120mg)的水(75ml)中。然后水相用二氯甲烷(40ml)(3×)萃取，并合并有机相。有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将其经硫酸钠干燥并蒸发。粗化合物通过采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。

400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.92(s，3H)；0.96(s，3H)；1.02(d，3H)；3.34(dd，1H)；4.72(q，1H)；5.31(s，1H)；5.80(d，1H)；6.80(d，1H)；6.82(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H).

实施例60

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯

此化合物用与实施例59相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.92(s，3H)；0.95(s，3H)；1.02(d，2H)；3.34(dd，1H)；4.67(q，1H)；5.27(s，1H)；5.80(d，1H)；6.73(d，2H)；6.78(d，1H)：7.18(d，2H)。

实施例61

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷

向3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷(60mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氢化钠(8mg，0.21mmol)，一种60％矿物油分散液。在氮气氛中于室温下搅拌30分钟后，加入甲基碘(40mg，0.28mmol)。将反应物搅拌过夜。将其用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用1N盐酸(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物通过采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.72(q，1H)；6.81(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H)。

实施例62

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯

此化合物用与实施例61相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯代替3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(s，3H)；0.95(s，3H)；1.07(d，2H)；2.93(s，1H)；3.34(dd，1H)；4.68(q，1H)；5.84(d，1H)；6.69(d，1H)；6.73(d，2H)；7.18(d，2H).

实施例63

3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例56相似的方法制备，但用2-氯-4-氟甲苯代替1-氯-4-氟苯。在下一步反应前不作纯化。

实施例64

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例57相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-4-(2，4-二甲氧基苄基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；0.93(s，3H)；1.01(d，3H)；2.26(s，3H)；3.08(dd，1H)；4.66(q，1H)；5.59(s，1H)；6.62(m，1H)；6.81(d，1H)；7.06(d，1H).

实施例65

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例58相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(s，3H)；0.94(s，3H)；1.03(d，3H)；2.25(s，3H)；4.69(q，1H)；6.71(d，2H)；7.03(d，2H).

实施例66

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯

此化合物用与实施例59相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.92(s，3H)；0.96(s，3H)；1.03(d，3H)；2.25(s，3H)；3.34(dd，1H)；4.68(q，1H)；5.35(s，1H)；5.81(d，1H)；6.71(d，2H)；6.79(d，1H)；7.03(d，2H).

实施例67

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷

此化合物用与实施例61相似的方法制备，但用3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.25(s，3H)；2.9 1(s，3H)；3.05(dd，1H)；4.69(q，1H)；6.71(d，2H)；7.04(d，2H).

实施例68

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷

此化合物通过在室温下用溶于二氯甲烷中的三氟化二乙基氨基硫处理中间体12(反应路线5)，接着在硅胶上进行色谱法分离而制备；产率64％；m/z 321(M)；400MHz ¹H NMR谱(CDCl₃)：0.87(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；5.12(m，H)。

实施例69

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷

此化合物通过在有机碱如吡啶和三乙胺，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用溶于二氯甲烷的甲磺酰氯或甲磺酸酐处理，转化中间体(25)(反应路线7)成其甲磺酸酯衍生物而获得。通过在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在氰化钠或钾存在下加热可以有效地置换甲磺酸酯基团。

实施例70

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷

步骤1：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(1-己烯基)-

5α-雄甾烷

在氮气下向50ml圆底烧瓶中加入溴化1-己基-三苯膦(141mg，0.33mmol)，接着加入新蒸馏的四氢呋喃(1ml)。将混合物冷却至0℃，并加入丁基锂(2.5M己烷溶液，132ml，0.33mmol)，给出亮橙色溶液。将溶液在0℃下搅拌10分钟，并加入4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(50mg，0.165mmol)的四氢呋喃溶液。让反应混合物达到室温，并搅拌过夜。然后混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，将有机相分离，用0.5N盐酸(2×10ml)、饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。标题化合物通过采用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化。此物质(29.6mg)用于步骤2中，不再作纯化。

步骤2：3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(1-己基)-

5α-雄甾烷

在室温下，在氢气气球气氛下，将步骤1中获得的产物(22mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在氧化铂(5mg)存在下氢化1小时。催化剂经Millex-HV一次应用过滤器过滤去除，将滤液蒸发。标题化合物通过采用20％丙酮/己烷作洗脱剂的闪式硅胶色谱法纯化，得到5.2mg。质谱：m/z 374(M+1)。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ2.42(dd，2H)，2.90(s，3H)，and 3.00(dd，1H).

实施例71

4-氮杂-4，7β-二甲基-16b-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷-3-酮

按照反应路线14，将4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(11)(32mg，0.1mmol)、氢化钠(5mg，1.02eq)、4-氯苄基膦酸二乙酯(27mg，1.02eq)和DMF(0.5ml)的溶液加热至80℃ 1小时。将反应物冷却，用二氯甲烷稀释，并用水(x2)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所需产物经硅胶色谱法(己烷∶异丙醇4∶1)纯化，得1.5∶1的E/Z异构体混合物：m/z＝389。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.75(s，3H)；0.82(s，3H)；0.90(d，3H)；2.96(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.34(s，0.4H)；6.41(s，0.6H)；7.18-7.38(m，5H).

实施例72

4-氮杂-4，7β-二甲基-16-亚苄基-5α-雄甾烷-3-酮

此实施例用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)相似的方法制备，但用苄基膦酸二乙酯代替4-氯苄基膦酸二乙酯：m/z＝390。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.75(s，3H)；0.88(s，3H)；1.05(d，3H)；2.94(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.28(s，0.4H)；6.35(s，0.6H)；7.15-7.35(m，5H).

实施例73

4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亚苄基)-5α-雄甾烷-3-酮

此实施例用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)相似的方法制备，但用4-甲基膦酸二乙酯代替4-氯苄基膦酸二乙酯：m/z＝404。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.78(s，3H)；0.85(s，3H)：1.1(d，3H)；2.32(s，3H)；2.94(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.30(s，0.4H)；6.38(s，0.6H)；7.10-7.24(m，5H).

实施例74

4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷-3-酮

向4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)(33mg)的乙醇(4ml)溶液中加入5％Rh/C，并在氢气气袋下搅拌此黑色悬浮液。2小时后过滤混合物以去除催化剂，浓缩并在硅胶(己烷∶丙酮3∶1)上纯化，给出所需产物，其为异构体的3∶1混合物：m/z 427。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.84(s，3H)；0.86(s，3H)；1.02(d，3H)；2.92(bs，2.7H)；2.93(bs，1.3H)；2.98(s，3H)；3.02(dd，1H)；7.10(d，2H)，7.25(d，2H).

实施例75

4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基苄基)-5α-雄甾烷-3-酮

此实施例按相似于4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷-3-酮(74)所采用的方法制备：m/z＝408。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.86(s，6H)；1.04(d，3H)；2.33(s，3H)；2.95(s，2H)；2.96(s，1H)；3.05(dd，1H)；7.06-7.11(m，4H).

实施例76

4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷-3-酮

此实施例按相似于4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷-3-酮(74)所采用的方法制备，只是采用二甲基膦酸3-吡啶基甲基酯：m/z＝395¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.89(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.93(bs，2H)；2.94(bs，1H)；2.98(s，3H)；3.04(dd，1H)；7.10(d，2H)，7.25(d，2H)；7.58(s，1H)；8.55(s，2H).

实施例77

4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮

按照反应路线13，向4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷-3-酮(25)(65mg，0.2mmol)的无水二氯甲烷溶液中加催化量的DMAP，接着加入甲磺酸酐(45mg，1.1eq)。15分钟后，反应物用二氯甲烷稀释，用1M HCl(×3)、1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到足够高纯度的所需化合物：m/z＝398¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.78(s，3H)；0.85(s，3H)；1.02(d，3H)；2.95(s，3H)；3.1(dd，2H)；5.18(m，1H)；

实施例78

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮

向苯硫酚(50μl，2.5eq)的无水THF溶液中加入氢化钠(20mg，2.6eq)。搅拌20分钟后，加入4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮(77)(65mg，0.2mmol)的THF溶液，并在室温下将此混合物搅拌20小时。反应物用1M氯化铵处理，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所需化合物经硅胶色谱法(己烷∶异丙醇9∶1)纯化：m/z＝412¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.86(s，3H)；0.96(s，3H)；1.06(d，3H)；2.94(s，3H)；3.06(dd，2H)；3.65(m，1H)；7.26-7.70(m，5H).

实施例79

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮

此化合物用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制备，但用4-氯苯硫酚代替苯硫酚：m/z＝446¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.04(d，3H)；2.94(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.61(m，1H)；7.22(d，2H)；7.32(d，2H).

实施例80

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮

此化合物用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制备，但用4-氟苯硫酚代替苯硫酚：m/z＝431¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，2H)；3.51(m，1H)；6.99(d，2H)；7.35(d，2H).

实施例81

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮

此化合物用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制备，但用4-甲基苯硫酚代替苯硫酚：m/z＝426¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.75(s，3H)；0.95(s，3H)；1.1(d，3H)；2.31(s，3H)：2.94(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.59(m，1H)；7.09(d，2H)；7.22(d，2H).

实施例82

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮

此化合物用与4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制备，但用4-甲氧基苯硫酚代替苯硫酚：m/z＝443¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.81(s，3H)；0.93(s，3H)；1.18(d，3H)；2.93(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.50(m，1H)；3.81(s，3H)；7.45(d，2H)；7.67(d，2H).

实施例83

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮

向0℃下的4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液中加入mCPBA(11mg，1eq)，并将此溶液搅拌1小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用1M碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。所需化合物通过硅胶色谱法纯化，产生非对映体的4.6∶1混合物：m/z＝428¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.83(s，3H)；0.92(s，3H)；1.01(d，3H)；2.92(s，3H)；3.01(dd，2H)；3.19(m，0.85H)；3.55(m，0.15H)；7.5-7.70(m，5H).

实施例84

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮

4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮(83)(912mg，0.03mmol)的二氯甲烷溶液用mCPBA(9mg，1.5eq)处理3小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。所需化合物通过硅胶色谱法(己烷∶异丙醇7∶3)纯化：m/z＝444¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：0.85(s，3H)；0.91(s，3H)；1.0(d，3H)；2.95(s，3H)；3.05(dd，2H)；3.55(m，0.15H)；7.41(t，1H)；7.55(t，2H)；7.90(d，1H)，7.90(d，1H)

实施例85

3-氧代-4-氮杂-4，16β-二甲基-5α-雄甾烷

此化合物通过将容易买到的4-氮杂-4，16β-二甲基-雄甾烷-3，17-二酮转化成17-三氟甲基磺酸酯而制得。此三氟甲基磺酸酯经常规方法还原，产生标题16β-甲基类似物。质谱：m/z 304(M+1)400MHz NMR(CDCl₃)：δ0.76(s，3H)；0.85(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H).

生物试验

人前列腺和头皮5α-还原酶的制备

人组织样品采用冷冻磨机研磨，并用Potter-Elvehjem匀浆器在含有0.25M蔗糖的40mM磷酸钾(pH6.5)、5mM硫酸镁、25mM氯化钾、1mM苯基甲磺酰氯、1mM二硫苏糖醇(DTT)中匀浆。将匀浆液以1,500xg离心15分钟制备出粗核沉淀饼。将此粗核沉淀饼洗涤两次，并悬浮于两倍体积的缓冲液中。向悬浮的饼加入甘油至20％的终浓度。将酶悬浮液在-80℃以等份试样冷冻。当在这些条件下贮藏时，这些前列腺和头皮还原酶稳定至少4个月。

克隆酶方案

为了IC₅₀测定，将试验5α-还原酶1和2抑制剂溶于乙醇中，并系列稀释至适宜浓度。在4℃下将杆状病毒表达的重组体1型5α还原酶用抑制剂(0.1-1000nM)在40mM磷酸钠(pH7.0)、500μMNADPH、1mM DTT和1mg/ml BSA中预培养18小时。该反应通过添加[7-³H]T(NEN，20Ci/mmol)和NADPH至0.3μM和NADPH终浓度而起始，并在37℃下培养90分钟。类似地，在4℃下，将杆状病毒表达的2型5α-还原酶用抑制剂(1-10,000nM)在40mM柠檬酸钠(pH5.5)、500μM NADPH、1mM DTT和1mg/ml BSA中预培养18小时。该反应通过添加[7-³H]T(NEN，20Ci/mmol)和NADPH，分别至0.3μM和500μM终浓度而起始。T至DHT的转化采用放射流动检测器监测，接着用反相HPLC(Whatman RACII C18柱，1ml/min0.1％TFA的水∶甲醇(42∶58)溶液；保留时间T，6.3分钟，DHT，9.7分钟)分离。

5α-还原酶试验

1型5α-还原酶的反应混合物含有40mM磷酸钾(pH6.5)、5μM[7-³H]-睾甾酮、1mM二硫苏糖醇和500μM NADPH，终体积为100μl。2型5α-还原酶的反应混合物含有40mM柠檬酸钠(pH5.5)、0.3μM[7-³H]-睾甾酮、1mM二硫苏糖醇和500μMNADPN，终体积为100μl。一般来说，该试验通过添加50-100μg前列腺匀浆液或75-200μg头皮匀浆液起始，并在37℃下培养。10-50分钟后，反应通过用含有DHT和T各10μg的250μl的70％环己烷∶30％乙酸乙酯混合物提取而中止。水相和有机相通过在Eppendorf微型离心机(microfuge)中以14,000rpm离心而分离。有机层进行正相HPLC(10cm Whatman微粒形硅胶5硅胶柱，以1ml/min 70％环己烷：30％乙酸乙酯平衡：保留时间：DHT 6.8-7.2分钟；雄甾烷二醇，7.6-8.0分钟；T，9.1-9.7分钟)。该HPLC系统由装配有Hitachi Model 655A自动加样器、Applied Biosystems Model 757可变UV检测器和Radiomatic Model A 120放射性分析仪的WatersModel 680 Gradient System组成。T至DHT的转化采用放射性流动检测器通过混合HPLC流出物与1体积的Flo Scint 1(Radiomatic)而监测。在所述条件下，至少25分钟DHT的产生是线性的。用人前列腺和头皮制剂观察到的甾类化合物只有T、DHT和雄甾烷二醇。

抑制作用研究

将化合物溶于100％乙醇中。IC₅₀值表示降低酶活性至对照的50％所需的抑制剂浓度。IC₅₀值采用6点滴定测定，其中抑制剂的浓度在0.1至1000nM内变化。

本发明的代表性化合物对于上面描述的5α-还原酶1型和2型抑制作用的试验作了测试。对于5α-还原酶1型抑制作用来说，化合物具有低于600nM的IC₅₀值，其中大多数化合物的IC₅₀值在约0.3nM至约200nM的范围内。对于5α-还原酶2型的抑制作用来说，上述相同化合物具有大于约155nM的IC₅₀值，其中大多数化合物具有大于1000nM的IC₅₀值。各试验化合物对于5α-还原酶1型的抑制作用所具有的选择性至少超过5α-还原酶2型的两倍，其中大多数化合物对5α-还原酶1型的抑制作用所具有的选择性超过5α-还原酶2型十倍或更大。这些结果证实本发明化合物用于治疗雄激素型疾病的实用性。

本文中称的5α-还原酶2抑制剂化合物是指在上述试验中显示5α-还原酶2同工酶抑制作用的化合物；同样，本文中称的5α-还原酶1抑制剂化合物是指在上述试验中显示5α-还原酶1同工酶抑制作用的化合物。

人真皮乳头细胞试验

真皮乳头是在各毛囊基部的一小组细胞，且现在认为这些细胞是构成毛发生长基础的干细胞。这些细胞业已显示具有5α-还原酶活性，且因此可能测试在这些细胞培养系统中的5α-还原酶抑制剂。

分离和培养的真皮乳头细胞根据下列方法制备：Messenger，A.G.，The Culture of Dermal Papilla Cells From HumanHair Follicles，Br.J.Dermatol.110：685-689，1984和Itami，S.et al.，5α-Reductase Activity In CulturedHuman Dermal Papilla Cells From Beard Compared WithReticular Dermal Fibroblasts，J.Invest.Dermatol.94：150-152，1990。整个研究采用两个不同个体的髯毛真皮乳头细胞和后头皮毛发。第四至第六次传代培养后，在汇合点上进行所有的实验。汇合单层用磷酸盐缓冲的盐水淋洗两遍，用橡胶淀帚从碟中刮出，并收集入离心管。细胞悬浮液在4℃以1,500rpm离心10分钟。在4℃下，沉淀饼通过涡旋和10次流经一个25计量针而再悬浮于含250mM蔗糖、1mM MgCl₂和2mM CaCl₂的20mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中。粗匀浆液通过特氟隆玻璃匀浆器进一步匀浆，将其用作细胞匀浆液。为研究5α-还原酶的亚细胞位置，将细胞匀浆液以800xg离心10分钟以产生粗细胞核沉淀饼。所得上清液以10,000xg离心15分钟以产生粗线粒体沉淀饼。上清液以100,000xg离心60分钟以产生微粒体沉淀饼和胞液。各颗粒部分冲洗两次并再悬浮于缓冲液中。

标准的培养混合物由50nM[³H]-睾甾酮、1mM NADPH、10mM柠檬酸钠(pH5.5)或100mM Tris-HCl(pH7.5)和50μl细胞匀浆液组成，终体积为100μl。各试管含50-100μg细胞蛋白。培养在37℃下进行30分钟。在此培养期间，反应与时间成比例。为研究最佳pH，柠檬酸盐缓冲液采用pH4.5-6.5，和Tris-HCl缓冲液采用pH7.0-9.0。蛋白含量通过方法(Lowry，et al.，ProteinMeasurement With The Folin Phenol Reagent J.Biol.Chem.193：265-275，1951)来测定。

培养后，反应通过加入4倍体积的含110μg各载体甾类化合物的氯仿-甲醇(2/1∶v/v)来终止。提取的甾类化合物通过薄层色谱法分析，其方法如Gomez，et al.，In Vitro Metabolism ofFestosterone-4-¹⁴C and△-androstene-3，17-dione-4-¹⁴C In Human Skin.Biochem.7：24-32，1968先前描述的，且各甾类化合物的纯度通过重结晶法测定。5α-还原酶活性由形成的二氢睾甾酮、雄甾烷二醇和雄甾烷二酮总和表达。[1，2-³H]-睾甾酮(55.2Ci/mmol)由New England Nuclear Corporation(波士顿，马萨诸塞州)获得，未标定的甾类化合物可以从SigmaChemical Company(圣路易斯，密苏里州)获得。胎牛血清由Hazleton(Lenaxa，堪萨斯州)获得。所有其它化学品均为试剂级。

绒鼠粉刺模型

成年绒鼠(fuzzy rat)是一种大鼠变种，它已被阻碍毛发生长，棕色皮脂溢覆盖其整个背部皮肤，且青春期后有异常增加的皮脂产生(这点业已证实是由于循环雄激素所致)。感兴趣的选择的5α-还原酶抑制剂的0.1、0.05和0.025％溶液用丙二醇、异丙醇、豆蔻酸异丙酯和水(50/30/2/18％)的赋形剂制备，并局部涂在成年雄性绒鼠的背部，每只动物每天涂0.2ml，涂4周。对照只涂赋形剂，且将其中5只阉割。2周后，皮脂溢将会是剂量依赖排除，且4周后，在杀死2小时前，腹膜内注射溴脱氧尿苷(BrdU，200mg/kg)。皮肤组织用EDTA(20mM)在磷酸盐缓冲液中于37℃培养1.5小时。将连于外表皮的毛囊皮脂腺单元从皮肤上剥下，并用福尔马林固定，用于BrdU的免疫染色。DNA合成细胞显示，BrdU阳性细胞核位于外腺边缘。每叶的S-相细胞数目用微像装置测定。使用福尔马林固定的皮肤，冷冻的系列部分由1％锇来染色，并测定该叶的大小。皮肤5α-还原酶的阳性抑制剂，通过抑制腺细胞更新的速率，会诱导抑制皮脂产生，且显示降低的叶大小。

下列描述可以用来检测毛发生长的实施方法。检测毛发生长的放大摄影和球面摄影程序A.放大摄影程序位置：ID卡

毛发计数目标区器材：胶片：Kodak-T-max，24张底片，均是相同的感光乳剂批

号摄影机：Nikon N-6000镜头： Nikkor 60mm f2.8闪光灯：Nikon SB-21B Macroflash装置：记录装置

摄影程序

在这些临床摄影中，可允许的唯一变量是毛发计数。胶片感光乳剂、光照、图象定位、曝光和复制率均保持恒定。

1：患者上的毛发计数区按如下准备：研究开始时，在紧接于

头顶秃发点中心里边的秃发区前缘，用市售纹身机或手工

(针和墨)纹出一小块(～1mm)纹身。在脱发区前缘的

纹身区中心，将大约一平方英寸大小的区域的头发剪短

(～2mm)。用胶带将剪下的头发从要摄影的区域移除。

也可用压缩空气和/或乙醇擦以助于去除剪下的头发。

2：放大：各配有的镜头具有1∶1.2的固定复制率。

孔径：每张像均在f/22下拍摄。

胶片：采用T-Max 100(20张底片)。

3：患者毛发计数目标区：三次曝光(-2/3，0和+2/

3f-光圈)

熟练技工将透明物置于照片上，用毡制尖钢笔，在每一可见毛发上置于黑点。然后在计算机帮助下，用图象分析计算点图透明物。

用相应于研究位点、就诊号和患者分配号的随机数给照片编码，以确保实验的盲时性。在第6个月计算基线和第6个月的照片，分析数据用作中期分析。在第12个月计算基线和第12个月的照片，分析数据用作基本终点。

检测毛发生长的方法也描述于Olsen，E.A和Delong E.，J.American Academy of Dermatology.Vol.23，P470(1990)中。B.球面摄影程序位置：色卡/患者卡

球面摄影器材：胶片：Kodachrome KR-64，24张底片均是同感光乳剂批号摄影机：Nikon N-6000镜头： Nikkor 60mm f2.8闪光灯：Nikon SB-23色卡/患者卡

摄影程序：

在这些临床摄影中，可允许的唯一变量是球区的显现。此区的任何外物(衣物、家俱、墙壁等)均从摄影的视野内去除。

1.在剪毛前，给患者拍球面照片，拍片时头置于固定位置

(由提供的立体装置决定)。患者头上的头发要始终梳在

适当位置，这样使得秃发区不明显。

2.放大：各配有的镜头具有1∶6的固定复制率。

孔径：每张像均在f/11下拍摄。

胶片：采用Kodachrome(24张底片)

3.患者球面摄影。在零补偿下三次曝光。

虽然本发明参照其某些具体实施方案作了描述和说明，但对于本领域熟练技术人员而言，在不违背本发明精神和范围的情况下，可以有各种变化、改进和替代，这是显而易见的。例如，由于任一表明要治疗的哺乳动物的响应性的变化的结果，对于上面指明的本发明化合物，可以使用本文上面给出的有效剂量而不是具体剂量。同样，根据和取决于所选的具体活性化合物或有无药用载体存在，以及制剂的类型和采用的给药方法，所观察到的特定药理反应是不一样的，且这样的预料变化或结果上的不同是根据本发明的目的和实践所能期望的。因此，本发明旨在被下述的权利要求的范围所限定且这些权利要求尽可能合理宽地加以解释。

Claims

1.下列式I化合物

或其药物上可接受的盐或酯，式中：C₁-C₂碳-碳键可以是单键，或可以是用虚线表示的双键；R¹选自氢和C_1-10烷基；R²选自氢和C_1-10烷基；R³和R⁴之一选自氢和甲基，且另一个选自下述基团：

(a)氨基；

(b)氰基；

(c)氟；

(d)甲基；

(e)OH；

(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地为H、C_1-6烷基、

芳基，或芳基C_1-6烷基：其中烷基部分可用1-3个卤

素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可用1-

3个卤索、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；(g)C_1-10烷基-X-；(h)C_2-10链烯基-X-；其中(g)中的C_1-10烷基和(h)中的C_2-10链烯基可以是未被取代的或被1-3个选自下述的基团取代：

ii)羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基，其中C_1-6烷基部分可进一步被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳氧基羰基、其中芳基部分可进一步被1-3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc，其中Rb和Rc定义如上；(i)芳基-X-；(j)杂芳基-X-，其中杂芳基为5、6或7元杂芳环，其含有至少一个选自一个环氧原子、一个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合的杂原子：其中杂芳环也可与苯并或杂芳环稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以是未被取代的或被1-3个下述基团取代：

vi)C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C_1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamido)、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、RbRcNC(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨基C_1-6烷基、芳酰基氨基C_1-6烷基，其中C_1-6烷基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基羰基，其中芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代：

viii)-C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、-Rb-C(O)-N(Rc)-(其中Rb和Rc定义如上述(f)中所述)、和N(Rb)-C(O)-ORg(其中Rg是C_1-6烷基或芳基，其中烷基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代)、-N(Rb)-C(O)NRcRd(其中Rd选自H、C_1-6烷基和芳基，其中所述的C_1-6烷基和芳基可如上述(f)中对Rb和Rc所述一样进行取代)：

ix)5、6或7元环的杂环基，其含有至少一个选自一个环氧原子、一个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合的杂原子，其中杂环可是芳族的、未饱和的或饱和的，其中杂

环可以与苯并环稠合，且其中所述的杂环可如上述对v)、

vi)、vii)和viii)(排除ix))所定义的杂环基那样被1-3

个取代基取代；和

(k)R³和R⁴一起可为羰基氧；

(l)R³和R⁴一起可为＝CH-Rg，其中Rg定义如viii)所述；

其中X选自下述基团：

-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-^*；-C(O)-N(Re)-^*；

-N(Re)-C(O)-O-^*；-O-C(O)-N(Re)-^*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；

-O-CH(Re)-^*、-N(Re)-；其中Re是H、C_1-3烷基、

芳基；

其中星号(^*)代表在结构式I中连接到16位上的键，和n是

0、1或2。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是氢或甲基，且R²是氢或甲基。

3.权利要求1的化合物，其中杂芳基选自未取代或取代的下述基团：吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。

4.权利要求3的化合物，其中所述的杂芳基可用1-2个取代基取代。

5.根据权利要求1的化合物，其中所述的杂环基选自未取代或取代的下述基团：吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，及其二氢、四氢、六氢和饱和的衍生物。

6.权利要求5的化合物，其中所述的杂环基可用1-2个取代基取代。

7.权利要求2的化合物。其中R³和R⁴之一选自氢和甲基，且另一个选自下列基团：

(b)氰基；

(c)氟；

(e)OH；

(g)C_1-10烷基-X-或C_1-10烷基-X-，其中烷基可被芳

基取代，且其中芳基本身又可被1-2个卤素或C_1-6烷

基取代；

(h)C_2-10链烯基-X-；

(i)芳基-X-；

(j)杂芳基-X-，其中杂芳基是含有1-2环氮原子的5或

6元杂芳环；

其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以是未被取代

的或被1-2个下述基团取代：

x)卤素、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、C_1-6

烷基、芳基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基芳基磺

酰氨基(sulfonamino)：

xi)-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc

独立地为H、C_1-6烷基、芳基或芳基C_1-6烷基，

其中烷基部分可被1-3个卤素、C_1-4烷氧基或三

氟甲基取代，且芳基部分可被1-3个卤素、C_1-4

烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基取代；

xii)杂环基，其为含有一个环氮原子、或一个环氧原子和

一个环氮原子的5元芳环；和

-O-C(O)-N(Re)-^*，

其中Re是H、C_1-3烷基、芳基、芳基C_1-3烷基；

其中星号(^*)代表在结构式I中连接到16位上的键；和n是

0或2。

8.权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐，所述化合物选自下述化合物：

4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；

4-氮杂-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苄氨基羰氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-苯甲酰氨基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(异戊氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙基磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-亚苄基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亚苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基苄基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷。

9.权利要求7的化合物，其中C₁-C₂碳-碳键是单键，R¹是甲基，R²是甲基，R³选自未取代或取代的芳氧基，且R⁴是氢。

10.权利要求9的化合物及其药物上可接受的盐，所述化合物选自下述化合物：

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；

3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。

11.化合物3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷或其药物上可接受的盐。

12.一种抑制5α-还原酶或其同工酶的方法，该方法包括向需要这种抑制的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物

13.一种治疗普通粉刺、雄激素型脱毛、女性多毛症、良性前列腺增生、前列腺炎、和治疗和/或预防前列腺癌的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物。

14.权利要求13的方法，其中雄激素型脱毛为男性型秃顶。

15.权利要求13的方法，其中5α-还原酶2抑制剂为菲纳台德、epristeride或turosteride。

16.权利要求13的方法，其中所述的权利要求1的化合物为3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷或其药物上可接受的盐。

17.一种用于治疗雄激素型脱毛的疾病的权利要求13的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合、进一步与钾通道开启剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

18.权利要求17的方法，其中钾通道开启剂是长压定或其药物上可接受的盐。

19.用于治疗普通粉刺的疾病的权利要求13的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合，进一步与类视色素相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

20.权利要求19的方法，其中类视色素为维生素A酸、异维生素A酸，或其药物上可接受的盐。

21.一种用于治疗和/或预防前列腺癌的疾病的权利要求13的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合，进一步与抗雄激素相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

22.权利要求21的方法，其中抗雄激素选自氟硝丁酰胺、螺甾内酯、卡索他，或其药物上可接受的盐。

23.一种用于治疗良性前列腺增生的权利要求13的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

24.权利要求23的方法，其中5α-还原酶2的抑制剂为菲纳台德、epristeride、turosteride，或其药物上可接受的盐。

25.一种用于治疗良性前列腺增生的权利要求23的方法，该方法另外包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合，进一步与α-1受体拮抗剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

26.权利要求25的方法，其中α-1受体拮抗剂为特拉唑嗪。

27.一种在需要这种治疗的哺乳动物中抑制和逆转雄激素型脱毛和促进毛发生长的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

28.一种在需要这种治疗的哺乳动物中抑制使睾甾酮生物转化成二氢睾甾酮的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，或施用与5α-还原酶2抑制剂相结合的治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

29.一种药物组合物，其包括药物上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。

30.权利要求29的药物组合物，其进一步包括治疗有效量的5α-还原酶2的抑制剂，或其药物上可接受的盐。

31.权利要求30的药物组合物，其中所述的5α-还原酶2抑制剂为菲纳台德、epristeride或turosteride。

32.权利要求29的药物组合物，其中所述的权利要求1的化合物为3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷，或其药物上可接受的盐。

33.权利要求29的药物组合物，其另外包括治疗有效量的钾通道开启剂，或其药物上可接受的盐。

34.权利要求33的药物组合物，其中所述的钾通道开启剂为长压定，或药物上可接受的盐。

35.权利要求33的药物组合物，其另外包括适用于局部使用的药物上可接受的载体。

36.权利要求29的药物组合物，其另外包括类视色素，或其药物上可接受的盐。

37.权利要求36的药物组合物，其中所述的类视色素为维生素A酸、异维生素A酸，或其药物上可接受的盐。

38.权利要求29的药物组合物，其另外包括抗雄激素，或其药物上可接受的盐。

39.权利要求38的药物组合物，其中所述的抗雄激素为氟硝丁酰胺、螺甾内酯、卡索他，或其药物上可接受的盐。