CN1138029A - 氟苯基取代的链烯基羧酸-胍，其制备方法，作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

化学式I的化合物以及其制药学上适合的盐，其中取代基R(1)至R(7)具有在权利要求书中所叙述的意义，是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+-交换剂)的很有效的抑制剂。因此它们特别适合用于所有由于Na+/H+-交换升高所引起的疾病的治疗。

Description

氟苯基取代的链烯基羧酸-胍，其制备方法，作为 药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物
本发明涉及化学式1的携带氟苯基的链烯基羧酸-胍以及其制药上适合的盐：
Figure A9610026500061
其中：
R(6)为氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)环烷基或者苯基，在此苯基不被取代或者是被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基，和NR(9)R(10)的1到3个取代基所取代；R(9)和R(10)为氢，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(7)是独立的如R(6)所定义；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；
优选的是式I化合物及其制药上适合的盐，其中
R(6)为氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
R(7)是独立的如R(6)所定义；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；
特别优选的是式I化合物及其制药上适合的盐，其中：
R(6)为氢或者CH3；
R(7)为氢；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；
如果式I化合物有一个或者多个不对称中心，则这些化合物既可以是S又可以是R构型。这些化合物可以作为光学的同分异构体，非对映体，外消旋物或者作为它们的混合物存在。
式I化合物的双键几何学既可以是E又可以是Z，这种化合物可以作为双键同分异构体混合物存在。
所说明的烷残基既可以是直链的也可以是分枝的。
此外本发明涉及化合物I的一种制备方法，其特征在于，
把化学式II的化合物
与胍反应，其中R(1)至R(7)具有已说明的意义和L是一个易预核取代的离去基团。
化学式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，优选是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一个氮杂环，优选是1-咪唑基，是适合用已熟知的方法从基础的羧酰氯(化学式II，L＝CL)得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(化学式II，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制出。
除了化学式II(L＝CL)的羧酰氯外化学式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸-衍生物(化学式II，L＝OH)制出，例如  具有L＝OCH3的化学式II的甲酯用气态的HCl在甲醇中处理，化学式II的咪唑化物用碳酰二咪唑处理〔L＝1-咪唑基，Staab，Angen Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下在一个惰性溶剂中，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(“TOTU”)激活苯甲酸，〔 Proceedings of the 21.Enropean Peptide Sympolium，Peptides1990，Editors E.Giralt and D.Andeu，Escom，Leiden，1991〕。一系列的制备化学式II的活化的羧酸衍生物的适合方法是在引用文献J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John Wiley &Sans，1985)，350页中有说明。
化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中来完成，对此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍转化时甲醇，异丙醇或者THF(四氢呋喃)在20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。在化合物II与无盐的胍的大多数转化中是适合在非质子惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷中进行。并且在II与胍的转化中水也可以在一种碱例如NaOH的应用下作为溶剂被利用。
当L＝CL时，适合加入一种酸中和剂(Surefn ger)，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
一部分化学式II的基础苯甲酸衍生物是已知的并且在文献上已有描述。不熟悉的化学式II化合物可以根据文献上已知的方法来制备。所得到的链烯基羧酸可以根据上面所描述的方法变体中的一种转化为按本发明的化合物I。
一些取代基的导入是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物或芳基triflaten与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯-传递的交叉偶合作用。
羧酸胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
化合物I是被取代的酰基胍，酰基胍的最重要的代表是吡嗪衍生物氨氯(氯吡胺咪)，它作为节省钾的利尿药在治疗上得到应用，许多其它氨氯类化合物在文献中作了说明，如二甲基氨氯或乙基异丙基氨氯。
Figure A9610026500101
氨氯：R＇，R″＝H
二甲基氨氯：R＇，R″＝CH3
乙基异丙基氨氯：R＇＝C2H5，R″＝CH(CH3)2
此外一些研究表明，氨氯具有抗心律失常的特性(Circulation79，1257-63(1989))。但是并不主张将它广泛的作为抗心律失常药来应用，因为这种效果不是显著并且伴有降低血压和促进尿食盐排泄的作用而这些副作用在心律失常的治疗中是不希望有的。
氨氯的抗心律失常作用并且在分离的动物心脏的实验中得到证实(Eur.Heart J.9(Swppl.1)：167(1988)(book of abotracts)。例如在大鼠心脏发现，由人工诱发的心室纤颤通过氨氯能够完全被抑制。在这种模型中较氨氯更有效的是上面已经提到的氨氯衍生物乙基异丙基氨氯。
从WO 84/00875中已知道肉桂酸胍，(Ra和Rc，或者Rb和Rd＝双键；R(1)＝被取代的苯基)；可是这种化合物无论在什么情况下在胍上都附加的用烷基取代，因此它不会显示有NHE-抑制作用，此外在苯核作为取代基只是一般的提到卤素，它虽然作为“所有四种卤素”来解释，可是没有发现一个是用氟取代的。
从US2,734,904(1956提供)已经知道肉桂酸胍(R＝被取代的苯基，烷基＝链烯基)，可是在苯核作为卤素-取代基只说明了氯，溴，碘而没有氟；在权利要求中氟被排除在外(卤素具有原子序数＞9和＜53)。
在德国公开文本4421536.3中提议肉桂酸胍(X＝O，Y＝O))，可是在取代基R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(C)或R(D)中必须有一个是全氟烷基。
使人意外的是，依照本发明的化合物没有不受欢迎的和不利的促尿食盐排泄作用，而是显示出有非常好的抗心律失常作用。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它们还可以预防性的抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形式，特别是在由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用，依照本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理水浴中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如在心脏和在周围血管同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按照本发明化学式I的化合物同样的也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的，心原性的，(循环)血容量减少和细菌性的休克。
此外按照本发明化学式I的化合物通过它对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大抑制作用，使它显得突出。因此考虑将化学式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等.)并且在这些细胞中也是升高的，测量很容易作到，例如在红细胞，血小板或白细胞中，因此依照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它们作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外化学式I的化合物适合用于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
含有化合物I的药物可以经口，不经胃肠的，静脉内的，直肠的或者通过吸入法来使用，优先选用的方法取决于当时疾病的表现型。对此化合物I可以单独的或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起作用，这不仅是在兽医学而且也是在人类医学。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的，除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂-基础，片剂辅助材料，和其它的生物活性物质载体外还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，溶液媒介质或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的附加物质，如载体物质，稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液，作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉蜀黍淀粉，在此药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药是将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或者其它辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂。作为溶剂可以考虑如：水，生理盐水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于对气溶胶或喷雾的给药形式的制药配方是适合用化学式I的有效物质的溶液，混悬液或者乳剂在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或者水，或者是这些溶剂的混合物。
配方根据需要还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种配制一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药次数是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感性有关。在一个约75公斤重的病人化学式I化合物的平均每天总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，更可取的是1mg/kg体重。在疾病的急性发作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先是多次的给药是必需的，例如每天给四次药。特别是在静脉用药时，比如在一个梗塞病人在监护病房可以至每天200mg是必需的。
缩写字表MeOH                               甲醇DMF                                N，N-二甲基甲酰胺EI                                 电子脉冲DCI                                解吸(作用)-化学电离RT                                 室温EE                                 乙酸乙酯(EtOAc)mp                                 熔点HEP                                正庚烷DME                                二甲氧基乙烷ES                                 电子流FAB                                快原子轰击(照射)CH2Cl2                           二氯甲烷THF                                四氢呋喃eq.                                当量
                     实验部分
制备链烯基羧酸-胍(I)的一般规范
变体1A：由链烯基羧酸(II，L＝OH)
将1.0当量的化学式II的羧酸衍生物溶解或悬浮在无水的THF(5ml/mmol)，然后掺入1.1当量的碳酰二咪唑，在室温下搅拌越过2小时后将5.0当量的胍加入反应溶液中，搅拌过夜后在减压下(在旋转蒸发器中)蒸去THF，加入水，用2N HCl将PH调至6到7并滤出相应的胍(化学式I)。这样得到的羧酸胍可以通过用含水的，含甲醇的，或含乙醚的盐酸或者其它的药理学上适合的酸处理转化为相应的盐。
变体1B：由链烯基羧酸-烷酯(II，L＝O-烷基)
将1.0当量的化学式II的羧酸-烷酯和5.0当量的胍(游离碱)溶解在并丙醇中或悬浮在THF中在回流下蒸煮(典型的反应时间2至5小时)直到完全转化(薄层控制)，溶剂在减压下(旋转蒸汽)蒸去吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液洗涤3次，通过Na2SO4使之干燥，溶剂在真空中蒸去然后在硅胶用一种适合的洗脱剂，例如乙酸乙酯/甲醇5∶1进行色层分离。
(成盐作用对照变体A)
实施例1：E-3-(3-氟苯基)丙烯酸胍-盐酸化物
Figure A9610026500151
根据变体1A由偏-氟肉桂酸制备。
熔点148℃          MS：208(M+1)+
实施例2：E-3-(2，5-二氟苯基)丙烯酸胍-盐酸化物
根据变体1A由2，5-二氟肉桂酸制备
熔点：230℃      MS：226(M+1)+
实施例3：E-3-(3，5-二氟苯基)丙烯酸胍-盐酸化物
Figure A9610026500162
根据变体1A由3，5-二氟肉桂酸制备。
熔点235℃            MS：226(M+1)+
实施例4：E-3-(2-氟苯基)丙烯酸胍-盐酸化物
Figure A9610026500163
根据变体1A由正-氟肉桂酸制备
熔点：243℃        MS：208(M+1)+
实施例5：E-3-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
Figure A9610026500171
5a)1当量2-膦酰基丙酸三乙基酯在0℃下用1当量的(正)丁基锂在己烷中去掉质子并旋即在室温下加入1当量的3，5-二氟苯甲醛。在醛反应完全之后用水处理并且三次用甲苯振荡分离。在合并的有机相通过硫酸镁干燥后将溶剂在真空中去掉并且将剩留的粗制品在硅胶上用乙酸乙酯/(正)庚烷-混合物作洗脱剂用色层分离法分离。离析出E-3-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯。
由5a)得出的酯根据变体1B转化为E-3-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍并转化为盐酸化物。
熔点：178℃        MS：240(M+1)+
实施例6：E-3-(2-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由2-氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：130℃           MS：222(M+1)+
实施例7：E-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由4-氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：111℃           MS：222(M+1)+
实施例8：E-3-(2，3，6-三氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2，3，6-三氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由2，3，6-三氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：152℃        MS：258(M+1)+
实施例9：E-3-(2，3，5，6-四氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2，3，5，6-四氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由2，3，5，6-四氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：138℃       MS：276(M+1)+
实施例10：E-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由2，3，4，5，6-五氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：140℃    MS：294(M+1)+
实施例11：E-3-(2，4，6-三氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2，4，6-三氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似法由2，4，6-三氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：155℃    MS：258(M+1)+
实施例12：E-3-(2，6-二氟苯基)-2甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
E-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-丙烯酸胍是用例5类似的方法由2，6-二氟苯甲醛合成并作为盐酸化物离析出来。
熔点：155℃    MS：240(M+1)+
药理学数据
家兔红细胞的Na+/H+交换剂的抑制剂：
白色新西兰家兔(Ivanovas)得到一种含有2％胆固醇的标准饮食六周时间，以激活Na+/H+-交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并且通过25IE/ml钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心测定两次血细胞比容。各为100μl的等份试样用于测量红细胞的Na+的起始含量。
为了测定氨氯-敏感的钠-流入量，将每个血样100μl在一种各为5ml的高渗透压的盐-蔗糖-介质中(mmol/l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羟甲基氨基甲烷)在PH为7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l：112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次并在2.0ml的蒸馏水中使之溶血。细胞内的钠含量用火焰光谱分析来测定。
Na+-净流入量是由红细胞钠的起始含量和孵育后的红细胞钠含量之差来计算。氨氯可以抑制的钠-流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的红细胞钠含量之差得出。用这种方法也可以对按照本发明的化合物处理。
抑制Na+/H+-交换剂的结果：
  实施例1   IC50〔mol/l〕
    2     ＜1
    3     ＜1
    4     ＜1
    5     ＜1
    9     ＜1

Claims (17)

1.化学式I的携带氟苯基的链烯基羧酸-胍以及其制药上适合的盐：
Figure A9610026500021
其中：
R(6)为氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)环烷基或者苯基，在此苯基不被取代或者是被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基，和NR(9)R(10)的1到3个取代基所取代；R(9)和R(10)为氢，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(7)是独立的如R(6)所定义；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟。
2.按权利要求1的化学式I的化合物，其特征在于，其中：
R(6)为氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
R(7)是独立的如R(6)所定义；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟；
3.按权利要求1或2的化学式I的化合物，其中：
R(6)为氢或者CH3；
R(7)为氢；
R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)是相互独立的氢或者F；但是在基团R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中必须至少有一个是氟。
4.按权利要求1的化合物I的制备方法，其特征在于，
化学式II的化合物
Figure A9610026500031
与胍反应，其中R(1)至R(7)具有已说明的意义和L是一个易亲核取代的离去基团。
5.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗心律失常的药物。
6.用于治疗心律失常的方法，其特征在于，按权利要求1的化合物I的一个有效剂量加入常用的辅助材料并以一种适合的给药形式给药。
7.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
8.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
9.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
10.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物
11.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
12.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗休克状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
14.按权利要求1的化合物I用于制造一种为外科手段保存和贮藏移植物的药物。
15.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗一些疾病的药物，在这些疾病中由原发或继发原因引起细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，前列腺增生的药物。
16.按权利要求1的化合物I用于制造一种抑制Na+/H+-交换剂的科学工具，应用在高血压和增生性疾病的诊断。
17.药物，含有按权利要求1至3的一项或多项的化合物I的一个有效剂量。
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