CN1140407A - 制备固体药物剂型的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型的方法，该药物活性物质具有不适的口味，该方法包括与水溶性或遇水可分散的载体材料一起在溶剂中形成一定形式的药物活性物质溶液或混悬液，该药物活性物质的形式较其具有不适口味的形式更难溶于水，然后形成溶液或混悬液的分散单元，并在一定条件下从该分散单元中除去溶剂，以形成网状结构的载体材料，该载体材料上载有单元剂量的不易溶的药物活性物质。

Description

制备固体药物剂型的方法

本发明涉及一种制备固体药物剂型的方法，并且它特别涉及制备药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型的方法，该活性物质具有对人或哺乳动物不适宜的口味。

目前许多药物活性物质以片剂、丸剂或胶囊形式用于口服给药。通常用于吞服片剂、丸剂或胶囊，从而药物活性物质可通过胃肠道被吸收。对于某些患者，特别是对于儿童(paeditric)患者和老年病患者，他们会难于吞咽或无法吞咽片剂、丸剂或胶囊。当要给服用片剂、丸剂和胶囊时不能合作的非人类动物饲用片剂时，也会遇到同样的困难。

在GB-A-1548022和GB-A-2111423中提出了能在口腔中迅速崩解的口服固体药物剂型及其制备方法。所公开的固体剂型包含载有药物活性物质的开放的网状结构的基质，该开放的基质包含对药物活性物质呈惰性的水溶性或遇水可分散的载体材料。通过从含有药物活性物质和载体材料的溶液或混悬液中升华或者除去溶剂来制备该固体剂型。优选通过冻干来进行升华或除去溶剂。

在US-A-5039540、US-A-5120549、US-A-5330763、PCT/JP93/01631和PCT/US93/12566中公开了能在口腔中迅速崩解的口服固体药物剂型的其它制备方法。

通过这些不同方法生产的固体剂型可在放置到患者口腔时迅速崩解，从而溶出所需剂量的药物活性物质。

虽然上述的固体剂型克服了片剂、丸剂或胶囊的吞服问题，但在该剂型崩解时，患者会尝到药物活性物质的味道。对于某些存在轻微不适口味的药物活性物质来说，可通过加入能掩盖该口味的甜味剂或调味剂来提供适宜的口味。然而对于某些药物活性物质，尽管使用了甜味剂和调味剂，生产出的仍是具有不适口味的产品，该产品会使患者不愿服用。

现在，我们改进了制备具有不适口味的药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型的方法，该方法并非通过采用甜味剂、调味剂等来掩盖该不适口味。

因此，本发明提供一种制备药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型的方法，该药物活性物质具有不适的口味，该方法包括与水溶性或遇水可分散的载体材料一起在溶剂中形成一定形式的药物活性物质的溶液或混悬液，该药物活性物质的形式较其具有不适口味的形式更难溶于水，然后形成溶液或混悬液的分散单元，并在一定条件下从该分散单元中除去溶剂，由此形成网状结构的载体材料，该载体材料上载有单元剂量的不易溶解的药物活性物质。

本文所用的术语“迅速崩解”是指通过以下类似于“片剂崩解试验”(B.P.1973)和在英国专利1548022中所述的方法的测试步骤，固体剂型可在37℃的水中经60秒或少于60秒、优选经5-10秒或少于5-10秒的时间内崩解。装置

长度为80-100mm，内径约28mm及外径为30-31nn的玻璃试管或适用的塑料试管，其下端加装有一片圆形防锈金属丝网，根据要求为1.70号筛网(B.P.1973，A136页)，从而形成蓝筐。

内径为约45mm的平底玻璃烧杯，其中含有不少于15cm深的、温度在36°和38℃之间的水。

将小筐悬浮在烧杯中部，这样使其能均匀地反复升降，从而在最高点时，金属网能在水面以上，而在最低点时，小筐的上缘能保持不沾水。方法

将成形的颗粒置于小筐中，并按如上方式升降，整个升降过程以每分钟30次的速度反复进行。当网上不再有难于通过该网的颗粒时，成形颗粒已崩解。

患者口服本发明的固体药物剂型，该药物剂型会在口腔中迅速崩解。

本发明的口服迅速崩解的固体剂型使口味差的药物活性物质成为口味适宜的形式，并且与现存的含有较多可溶性化合物的上市固体剂型相比，本发明的剂型不会改变药物活性物质的生物利用度。该药物活性物质为较不易溶形式，从而当固体剂型在唾液中溶解/崩解时，可减少被尝到的药量。

该具有不适口味的药物活性物质可先形成不易溶形式，然后形成所述的溶液或混悬液组合物。或者也可在本发明的制备过程中(例如在制备溶液或混悬液过程中)将药物活性物质转化为不易溶形式。

可通过将具有不适口味的药物活性物质从其盐转化为游离酸或游离碱、或通过改变其盐的结构，通过形成水合物、或通过改变其晶体结构，或通过其它适用的方式使该物质不易溶。

该混悬液或溶液的分散单元可为液体单元形式，例如包含在适宜形状的囊中，也可以是固体单元，如当载体材料易于形成凝胶时，它可以是固体单元，凝结单元，或胶凝单元。

可以通过本领域技术人员已知的技术从溶液或混悬液的分散单元中除去溶剂，该溶液或混悬液中含有不易溶的药物活性物质和水溶性或遇水可分散的载体材料。

当该分散单元为液体形式时，通常先经冻结或胶凝，然后干燥。可以例如向模板中通入气体冷却介质(如液氮)或将模板放入氮气喷雾冷凝室中，或使模板通过冷却界面使却其冷却，从而使包在适宜形状的囊中的溶液或悬浮液凝结。该剂型冷却后，可先在冷藏室中冷藏，然后干燥。可采用现有技术中所熟知的技术经冻干使凝结单元干燥。减压下在冻干过程中升华该溶剂，该过程中固体溶剂直接转变为蒸汽。通常在真空度为0.1至1.0mBar条件下、经180-500分钟，在冻干室中进行冻干。

或者也可以采用在美国专利5120549和5330763中所描述的方法干燥凝结单元。在该方法中，将分散于第一溶剂中的药物活性物质和载体材料固化，然后在低于第一溶剂固化点的温度下将该固化基质与第二溶剂接触，该第二溶剂可与第一溶剂混溶，基质组分基本不溶于第二溶剂，且第一溶剂可由基质中被除去。

在WO94/14422中描述了另一干燥凝结单元的方法。在该方法中溶剂在一定条件下被除去，其中溶剂是从固体中经液相蒸发为气体的，而不是象冻干过程中由固体升华为气体。在组合物的平衡冷凝温度下经真空干燥完成该过程，在该平衡冷凝温度下，溶剂(如水)会发生相变。

当分散单元是凝胶单元时，可采用任何不影响制剂特性的干燥方法。例如可进行减压干燥或强制通气干燥。减压干燥优选经2-5小时，在25°-35℃，真空度为-750mmHg或更低的条件下进行，而强制干燥优选经1-6天，在3°-15℃条件下进行。

优选用于形成药物活性物质溶液或悬浮液的溶剂是水，但若需要改善活性物质溶解性时，也可加入助溶剂，如乙醇。

用于形成含有药物活性物质网状结构的载体材料可以是可药用的、对药物活性物质呈惰性的、并能形成迅速崩解的网状结构的任何水溶性或遇水可分散的材料。优选用于本发明的载体材料是明胶、优选是药用级明胶。

也可采用其它材料，如水解葡萄糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖糊精、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米糖浆固体、果胶、角叉菜胶、琼脂、聚氨基葡糖、刺槐豆胶、呫吨胶、瓜耳胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、魔芋粉、米粉、麦谷蛋白、羟基乙酸淀粉钠、大豆纤维蛋白、土豆蛋白、木瓜蛋白酶、过氧化辣根酶、甘氨酸或甘露醇。

优选经过将其引入具有多元凹陷的模板而使根据本发明的方法制备的混悬液或溶液形成分散单元，每一凹陷都具有用于口服剂型产品所需的形状和大小。该模板优选含有由一片膜状材料形成的多元凹陷，该材料与常用的药品的囊泡相同。在WO94/12142中描述了在本发明中用作模板的特别优选的膜状材料。采用自动填充方式将所需量的混悬液或溶液填充入模板，在该方式中在每一模板的凹陷中可填入预定的剂量。

在除去填充于凹陷中的溶液或混悬液中的溶剂后，可在凹陷外贴附一层包覆材料。该包覆层优选是铝箔，或者是可通过例如热敏材料贴附于凹陷体周围膜状材料上的铝箔层。该包覆层贴附于膜状材料上，从而使服用者可将其剥去而打开模凹陷槽中的口服剂型，或者也可制成可压破的适于口服的剂型。

形成溶液或混悬液的分散凝结或胶凝单元的其它方法包括将混合物经滴丸方式固化。例如可使该溶液和混悬液通过一个或多个圆孔以形成滴丸、小球或喷雾小颗粒，并可将其通过冷却气体或液体(例如液氮)使其固化。或者也可将滴丸、小球或喷雾颗粒与冷却液接触使其固化，该冷却液不与溶液或混悬液混溶，并且它所具有的密度可使滴丸在固化后在该混溶液体中沉降或漂浮在其表面上。根据本发明的方法制备的混悬液或溶液中还可含有其它辅助成分如着色剂、调味剂、甜味剂或防腐剂，或者其它可改善该口服剂型物理特性的填料，如甘露醇或山梨醇。

本发明的方法可用于制备各种有不适口味的药物组合物的口服固体迅速崩解剂型。例如将氯苯哌酰胺以其具有不适口味的在口服迅速崩解剂型中的氢氯化物形式加入常规片剂中，但采用游离碱形式的氯苯哌酰氨可制得具有适宜口味的组合物。同样，将哌双咪酮以其具有不适口味的在口服迅速崩解剂型中的马来酸酯形式加入常规片剂，但采用游离碱形式的哌双咪酮可制得具有适宜口味的组合物。

在本发明的方法中采用不易溶形式的药物组合物的优点是该不易溶形式更易于冻干、真空干燥或常规干燥。

本发明的用于制备口味更适宜的口服迅速崩解剂型的方法，可以避免那些用于掩盖药物活性物质口味所需的高成本的药物包衣技术或合成技术的要求。

本发明的范围也包括根据本发明的方法所制备的口服固体迅速崩解剂型。

因此，本发明的范围包括由上述方法制成的药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型，该方法使该剂型具有适宜的口味。

将通过以下实施例对本发明进行进一步说明。实施例1

如下所示由氯苯哌酰胺氢氯化物制备氯苯哌酰胺的口服固体迅速崩解剂型：

成份                                  用于400个单元的剂量氯苯哌酰胺氢氯化物                              0.800g明胶                                            2.345g甘露醇                                          1.759g天冬酰苯丙氨酸甲酯                              0.300g薄荷香精                                        0.120g碳酸氢钠                                        0.150g纯水                                            54.526g

在混合器中将明胶加入水中，并混合加热至约40℃。在真空条件下均质混合该混合物直到明胶完全溶解。

在甘露醇、碳酸氢钠和氯苯哌酰胺氢氯化物的混合物中加入该明胶溶液，均质混合该混合物直到可溶组份溶解及药物颗粒完全分散。真空下冷却该混合物，并向其中加入天冬酰苯丙氨酸甲酯和薄荷香精。

将混悬液装入囊泡中，凝结并冻干得到最终的剂型。

在该过程中，采用碳酸氢钠缓冲液使氯苯哌酰胺氢氯化物转化成不易溶的氯苯哌酰胺游离碱的形式。

所得产品具有适宜的口味。实施例2

哌双咪酮马来酸酯是口味较差的药物化合物，并且当其先冻干制成迅速崩解的口服剂型时，所得到的是口味不适的产品。

采用以下成份将游离碱形式的哌双咪酮(比哌双咪酮马来酸酯不易溶于水或唾液)制成口服固体迅速崩解的剂型。

成份                                     每单元重量哌双咪酮                                        10mg天冬酰苯丙氨酸甲酯                            0.75mg椒样薄荷香精                                  0.15mg明胶                                          5.70mg甘露醇                                        5.20mg纯水                                        128.20mg

制备含有明胶和甘露醇的溶液，并向其中加入天冬酰苯丙氨酸甲酯和椒样薄荷香精。向所得溶液的等分样品中加入哌双咪酮粉末，经搅拌形成膏体，然后加入剩余溶液，得到均质混悬液。将该混悬液配制成150mg的等分样品，装入囊泡中凝结并冻干得到最终剂型。

所得产品具有适宜的口味。

Claims (23)

1.一种制备药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型的方法，该药物活性物质具有不适的口味，该方法包括与水溶性或遇水可分散的载体材料一起在溶剂中形成一定形式的药物活性物质溶液或混悬液，该药物活性物质的形式较其具有不适口味的形式更难溶于水，然后形成溶液或混悬液的分散单元，并在一定条件下从该分散单元中除去溶剂，以形成网状结构的载体材料，该载体材料上载有单元剂量的不易溶的药物活性物质。

2.权利要求1的方法，其中具有不适口味的药物活性物质以不易溶的形式存在，然后形成所述的溶液或悬浮液。

3.权利要求1的方法，其中在制备溶液或混悬液的过程中将具有不适口味的药物活性物质转化成不易溶的形式。

4.权利要求1-3中任一权利要求中的方法，其中是通过将药物活性物质由盐转化成游离酸或游离碱、通过改变盐的结构、形成水合物或改变其晶体结构的方法使该药物活性物质更不易溶解。

5.前述权利要求中任一权利要求的方法，其中溶剂包括水。

6.权利要求6的方法，其中水中含有助溶剂。

7.前述权利要求中任一权利要求的方法，其中载体材料是明胶。

8.前述权利要求中任一权利要求的方法，其中分散单元是液体单元、凝结单元或胶凝单元。

9.权利要求8的方法，其中分散单元是在含有多元凹陷的模具中形成的。

10.权利要求8或9的方法，其中分散单元是先经凝结然后除去溶剂的液体单元。

11.权利要求8或9的方法，其中的单元是凝结单元，且溶剂是经冻干除去的。

12.权利要求8或9的方法，其中的单元是凝结单元，并通过将含有第一溶剂、药物活性物质和载体材料的该凝结基质在低于第一溶剂固化点的温度下与第二溶剂接触，从基质中除去第一溶剂，其中第二溶剂与第一溶剂不混溶，从而除去溶剂。

13.权利要求8或9的方法，其中的单元是冻结单元，并在一定条件下经真空干燥将溶剂从冻结单元中经液相、蒸发成气体从而除去该溶剂。

14.权利要求8或9的方法，其中的分散单元是胶凝单元，其中溶剂是经减压干燥或强制干燥而从该单元中除去的。

15.权利要求9的方法，其中在一片膜状材料的模板上具有一个或多个凹陷。

16.权利要求15的方法，其中在膜状材料的凹陷周围或已从溶液或混悬液中除去溶剂的凹陷外贴附一层包覆材料。

17.前述权利要求中任一权利要求的方法，其中的药物活性物质是氯苯哌酰胺的氢氯化物，它在制备溶液和混悬液过程中被转化为氯苯哌酰胺的游离碱形式。

18.权利要求1-16中任一权利要求的方法，其中不易溶的药物活性物质是哌双咪酮游离碱。

19.根据前述任一权利要求中的方法制备的药物活性物质的口服固体迅速崩解剂型。

20.权利要求19的口服固体迅速崩解剂型，其中的药物活性物质是氯苯哌酰胺，它在组合物中以氯苯哌酰胺游离碱的形式存在。

21.权利要求19的口服固体迅速崩解剂型，其中的药物活性物质是哌双咪酮，它在组合物中以哌双咪酮游离碱的形式存在。

22.含有氯苯哌酰胺游离碱的口服固体迅速崩解剂型，其中该药物活性物质负载于水溶性或遇水可分散的载体材料的网状结构上。

23.含有哌双咪酮游离碱的口服固体迅速崩解剂型，其中该药物活性物质负载于水溶性或遇水可分散的载体材料的网状结构上。