CN1142779C - 血管生成促进剂和血管生成增效剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的血管生成促进剂和新的血管生成增效剂，其含有作为活性成分的通式(I)所示的哒嗪酮化合物或其可药用盐，其中的各符号如说明书所定义。式(I)的哒嗪酮化合物及其可药用盐具有促进血管生成的作用并能对具有该作用的药物起到增效作用，因此可以用作血管生成促进剂和血管生成增效剂。

Description

血管生成促进剂和血管生成增效剂
                        技术领域
本发明涉及血管生成促进剂和血管生成增效剂，其含有作为活性成分的特定的哒嗪酮化合物或其可药用盐。
                        背景技术
以下描述的特定的本发明的哒嗪酮化合物已知具有优良的血小板聚集抑制作用、强心剂作用、血管舒张作用、抗-SRS-A(过敏反应的慢反应物质)作用、血栓烷A2合酶抑制作用等(JP-B-7-107055，JP-A-7-285869)，因此预期该药物可以作为抗血小板剂等。
但是，没有任何关于哒嗪酮化合物对血管生成的影响的报道。
                        发明内容
本发明人对哒嗪酮化合物对血管形成的影响进行了各种研究，并发现哒嗪酮化合物可以促进血管生成并能对具有血管生成作用的药物起到增效作用，由此完成了本发明。
因此，本发明提供：
含有式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用盐(以下称为哒嗪酮化合物)作为活性成分的血管生成促进剂。
Figure C9881057900031
其中R1、R2和R3彼此独立地是氢原子或低级烷基，X是卤原子，氰基或氢原子，Y是卤原子、三氟甲基或氢原子，A是被羟基选择性取代的C1-C8亚烷基。
促进血管生成的方法，该方法包括施用哒嗪酮化合物。
哒嗪酮化合物用于生产血管生成促进剂的用途。
用于促进血管生成的药物组合物，该组合物含有哒嗪酮化合物和可药用载体。
含有上述药物组合物和与此有关的文字材料的商业包装，所述文字材料说明该药物组合物可以或应当用于促进血管生成。
具有血管生成作用之药物的增效剂，所述增效剂含有哒嗪酮化合物作为活性成分。
对具有血管生成作用之药物的血管生成作用增效的方法，该方法包括施用哒嗪酮化合物。
哒嗪酮化合物用于生产具有血管生成作用之药物的增效剂的用途。
用于对具有血管生成作用之药物的血管生成作用增效的药物组合物，该组合物含有哒嗪酮化合物和可药用载体。
含有上述药物组合物和与此有关的文字材料的商业包装，所述文字材料说明该药物组合物可以或应当用于增效具有血管生成作用之药物的血管生成作用。
本发明的哒嗪酮化合物优选是式(I)化合物，其中R1和R2是氢原子，R3是氢原子或1-4个碳原子的烷基，X是卤原子，Y是卤原子或氢原子，A是被羟基选择性取代的C1-C5亚烷基。
特别优选的式(I)的哒嗪酮化合物(以下称为哒嗪酮化合物(I))是，例如4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮。
血管生成是指内皮细胞从已有的血管上发芽并形成新的血管。其形成过程很复杂，并且是在生命体的各个方面观察到的一种非常重要的现象，例如发育和成长性的血管生成、病理性血管生成(例如肿瘤的生长，糖尿病性视网膜病)等。
禁止向患有癌症或糖尿病性视网膜病的患者施用血管生成促进剂，因为这会促进病理性血管生成。
但是，血管生成促进剂的用途在于它可以补充和增强直接作用于主要患病动脉之药物的效力(主要引起疾病的动脉)，因为它可以形成与主要患病动脉无关的附属的循环通路。
以下将解释本说明书所用的符号。
R1、R2和R3的低级烷基具有1-6个碳原子并且可以是直链或支链的。其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R1和R2优选氢原子，R3优选氢原子或1-4个碳原子的烷基。
R3代表的1-4个碳原子烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
X和Y代表的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
优选X是卤原子并优选Y是卤原子和氢原子。
A代表的被羟基选择性取代的C1-C8亚烷基可以是直链或支链的，其例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2，2-二甲基亚乙基、2，2-二乙基亚乙基、2，2-二正丙基亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、3-羟基亚丙基等。
优选A是被羟基选择性取代的C1-C5亚烷基。
在式(I)中，亚甲基和吡啶环可以在任何位置结合，但优选结合在吡啶环上氮原子的3-位上。
Y可以取代在苯环的任何位置上，但优选在4-位。
具体地讲，优选的式(I)哒嗪酮化合物是，其中R1和R2是氢原子，R3是氢原子或1-4个碳原子的烷基，X是卤原子，Y是卤原子或氢原子，A是被羟基选择性取代的C1-C5亚烷基。
更优选的哒嗪化合物(I)包括：4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮和4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
本发明的哒嗪酮化合物(I)包括立体异构体和光学异构体。
哒嗪酮化合物(I)可以通过，例如JP-B-7-107055、US-A-5314883、EP-A-482208、JP-A-7-252237、US-A-5750523和EP-A-742211中公开的方法制备。
哒嗪化合物(I)的可药用盐包括与无机酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)、与有机酸的盐(例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等)等。
可以通过已知方法将哒嗪酮化合物(I)转变成上述的盐。
哒嗪酮化合物(I)及其可药用盐可以用作血管生成促进剂。它们还可作为目前应用的具有血管生成作用的药物的增效剂。
具有血管生成作用的药物可以是生长因子如基础成纤维细胞生长因子(b-FGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管通透性因子(VPF)等，肝素、腺苷等。
哒嗪酮化合物(I)及其可药用盐特别适于用作生长因子、特别是b-FGF的血管生成作用的增效剂。
本发明的效果可以通过任何已知的方法证实，对这些方法没有限制。
用作本发明活性成分的哒嗪酮化合物(I)及其可药用盐的毒性非常低，并且可以在哺乳动物如人、狗、牛、马、兔、小鼠和大鼠等中表现出血管生成促进作用并可增强药物的血管生成作用。
哒嗪酮化合物(I)及其可药用盐可以以注射液(皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内注射液)、软膏、栓剂、气雾剂等形式胃肠外给药，或以片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、糖浆、溶液、乳液、混悬液等形式口服给药。
可以按照药物生产的常规方法将哒嗪酮化合物(I)及其盐配制成用于给药的制剂。
用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂可以用赋形剂(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇等)、粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶等)、助流剂(十二烷基硫酸钠、甘油等)等配制。
注射液、气雾剂、糖浆、溶液、乳液和混悬液可以用活性成分的溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇等)、表面活性剂(例如脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等)、助悬剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等，天然胶如黄蓍胶、阿拉伯胶等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯、氯苄烷铵、山梨酸酯等)等配制。栓剂可以用，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可油等配制。
可以根据患者的年龄、体重、疾病状态等确定哒嗪酮化合物(I)及其盐的适宜剂量。成人的剂量通常为0.001mg-5g/天，优选0.005-1000mg/天，可以每天给药一到多次。
当哒嗪酮化合物(I)或其可药用盐用作具有血管生成作用之药物的增效剂时，本发明的哒嗪酮化合物和具有血管生成作用的药物的给药方式是使它们能在同一时间内同时存在于体内。对于具有血管生成作用的药物的应用和剂量没有限制，只要它们是在已知范围即可。可将它们制成单一的药物制剂或将其分别配制成独立的制剂。当它们是独立的制剂时，给药途径和剂量可以相同或不同。
                     附图说明
图1是显示在试验第7天，在施用载体的大鼠海绵模型组中新生血管的照片。
图2是显示在试验第7天，在施用化合物A的大鼠海绵模型组中新生血管的照片。
图3显示了大鼠海绵模型中海绵内血红蛋白的量，表明了化合物A的血管生成促进作用。
图4是显示在试验第4天，在施用BSA-生理盐水溶液的大鼠海绵模型1组中新生血管的照片。
图5是显示在试验第4天，在单独给药基础成纤维细胞生长因子(b-FGF)的大鼠海绵模型2组中新生血管的照片。
图6是显示在试验第4天，在共同给药b-FGF和化合物A的大鼠海绵模型3组中新生血管的照片。
图7显示了大鼠海绵模型中海绵内血红蛋白的量，表明了b-FGF加化合物A的血管生成作用。
图8表明了在大鼠海绵模型中化合物A的剂量和血管生成作用之间的关系。
                     具体实施方案
在以下实施例和实验实施例中将对本发明进行详细说明。本发明不受这些实施例的任何限制。
实验实施例1：化合物A对血管生成的促进作用
方法：
腹膜内给药戊巴比妥钠(50mg/kg)将大鼠麻醉，将背部中线切开约1cm，并用Kocher夹在朝向尾侧约2.5cm处皮下形成一气袋。向其中植入用生理盐水浸渍的止血明胶海绵(Spongel，10mm×10mm×7mm；由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd生产)。将切口缝合并灭菌得到试验动物模型。
将通过常规方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐，100mg)在研钵中悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(100ml)中并用作试剂。
使用载体(0.5％甲基纤维素溶液)作为对照。载体通过将甲基纤维素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生产)溶于蒸馏水(1000ml)中制得。
从植入海绵的当天起，将试剂(化合物A)和载体每天一次以10ml/kg的剂量口服给药4天或7天。在植入海绵当天，在将动物麻醉前30分钟进行给药，并在最后一次给药的第二天取出海绵。
在植入4天或7天后，向动物静脉内注射过量的戊巴比妥使动物安乐死。打开后背，除去植入的海绵周围的组织并对海绵表面进行照相。取出海绵置于0.1M氨水(2ml)中，将其放置4小时以萃取海绵中的血红蛋白。取出萃取液(100μl)，用分析试剂盒(血红蛋白-B-TESTWAKO；由Wayo-Pure Chemical Industries，Ltd.生产)对血红蛋白进行定量并将其用作血管生成的指标。通过如下公式计算海绵中血红蛋白的量。
海绵中血红蛋白的量(mg/海绵)＝
提取物(100μl)中的血红蛋白(mg)×20(总提取物2ml)
得到的数据以平均值±标准偏差表示。为了评估血管生成效果，用施用药物4天或7天的动物和作为对照的各载体组进行不成对t-试验以检测显著性差异。显著性是指风险率(risk rate)低于5％。
结果：
1.照片的观察
在试验的第4天和第7天，试剂(化合物A)给药组和载体给药组均表现出海绵表面新生血管与从试验开始所经过的天数成比例地增加。在试验第7天，试剂(化合物A)给药组(图2)表现出比载体给药组(图1)更多的新生血管。
2.海绵中血红蛋白的量
结果如表1和图3所示。在试验的第4天和第7天，试剂(化合物A)给药组和载体给药组均表现出海绵内血红蛋白的量与从试验开始所经过的天数成比例地增加。在试验第7天，试剂(化合物A)给药组表现出比载体给药组明显增加。
                      表1
药物              海绵中的血红蛋白(mg/海绵)
    植入4天后     植入7天后
载体     6.216±0.903(9)     9.585±0.774(10)
试剂(化合物A)     6.255±0.807(10)     16.351±1.836**(9)
( )：动物数量
**：相对于载体给药组p＜0.01，不成对t-试验
实验实施例2：化合物A对b-FGF血管生成作用的增效作用
方法：
按照与实验实施例1相同的方法制备试验动物模型。
将通过常规方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐，50mg)在研钵中悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(100ml)中并用作试剂。
使用载体(0.5％甲基纤维素溶液)作为对照。载体通过将甲基纤维素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生产)溶于蒸馏水(1000ml)中制得。
将BSA(0.1g，Sigma)溶于生理盐水(100ml)中制得0.1％牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶液。
将重组b-FGF(20μg，由BTI生产)溶于0.1％BSA-生理盐水溶液(2ml)中制得b-FGF溶液。
止血明胶海绵与实验实施例1中所用相同。
试验组分为3组。将用100μl 0.1％BSA-生理盐水溶液浸湿的海绵植入第1组中。将用b-FGF溶液(100μl)浸湿的海绵(1μgb-FGF/海绵)植入第2和第3组。
从植入海绵当天起，向第1和第2组口服给药载体，向第3组口服给药试剂(化合物A)，每天两次以10ml/kg的剂量给药4天。
对于各测试组，给药从植入的当天晚上开始(单次给药)。第一次给药时间为上午9点左右，第二次给药时间为下午7点左右。考虑到药物的作用，在除去海绵的当天不进行给药(共给药7次)。
在植入4天后，向动物静脉内注射过量的戊巴比妥使动物安乐死。打开后背，除去植入的海绵周围的组织并对海绵表面进行照相。取出海绵并按照与实验实施例1相同的方式计算海绵中的血红蛋白。
得到的数据以平均值±标准偏差表示。为了评估血管生成效果，进行Tukey法多重比较试验以检测显著性差异。显著性是指风险率低于5％。
结果：
1.照片的观察
结果如图4、图5和图6所示。在试验的第4天，通过肉眼可以观察到第2组(单独给药b-FGF的组)的新生血管比第1组(0.1％BSA-生理盐水溶液组)多，第3组(b-FGF和试剂(化合物A，5mg/kg)共同给药组)的新生血管比第2组更多。
2.海绵中血红蛋白的量
结果如表2和图7所示。与第1组(0.1％BSA-生理盐水溶液组)和第2组(单独给药b-FGF的组)相比，第3组(b-FGF和试剂(化合物A，5mg/kg)共同给药组)表现出血红蛋白含量的明显增加。
                                  表2
试验组              药物    植入后第4天海绵中的血红蛋白(mg/海绵)
口服给药   海绵内给药
第1组 载体   BSA-生理盐水     5.503±0.562(10)
第2组 载体   b-FGF     7.285±0.715(10)
第3组 试剂(化合物A)   b-FGF     14.995±2.307++，**(10)
( )：动物数量
++：相对于第1组，p＜0.01，
**：相对于第2组，p＜0.01(Tukey法)
实验实施例3：化合物A的剂量和促进血管生成之间的关系
方法：
按照与实验实施例1相同的方法制备试验动物模型。
将通过常规方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐，35mg)在研钵中悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(70ml)中并用作试剂。
将该溶液用载体(0.5％甲基纤维素溶液)稀释2倍和5倍得到2.5mg/kg的给药试剂和1mg/kg的给药试剂(各自的剂量为10mg/kg)。使用载体(0.5％甲基纤维素溶液)作为对照。载体通过将甲基纤维素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生产)溶于蒸馏水(1000ml)中制得。
从植入海绵当天起，将各试剂(化合物A)和载体口服给药(共给药7次)，每天两次以10ml/kg的剂量给药4天。在最后一次给药的第二天取出海绵，并按照与实施例1相同的方法计算海绵内的血红蛋白。
每一组有8-9只动物，得到的数据以平均值±标准偏差表示。为了评估血管生成效果，用载体给药组作为对照进行Dunnett试验检测显著性差异。显著性是指风险率低于5％。
结果：
结果如图8所示。与载体给药组相比，2.5mg/kg给药组和5mg/kg给药组表现出血红蛋白量的明显增加。
在5mg/kg给药组，虽然仍然观察到了显著性差异，但作用有一些减弱。推测这是由于降血压作用而引起的血流量减少的缘故，因为5mg/kg的化合物A的剂量会由于扩血管作用在大鼠中产生降血压作用。
这表明化合物A在基本不引起降血压作用的剂量下具有优良的血管生成促进作用。
实验实施例4：毒性
对大鼠和狗口服给药，化合物A的急性毒性(LD50)不低于2g/kg，因此该化合物的毒性是非常低的。
以上试验结果证实，哒嗪酮化合物(I)及其盐具有优良的血管生成促进作用并且能够增强具有血管生成作用的药物的效果，并且是低毒性的。
实施例1(片剂)
将以下成分通过常规方法混合并制成每片含有50mg活性成分的糖衣片。
化合物A                       10g
乳糖                          20g
淀粉                          5g
硬脂酸镁                      0.1g
羧甲基纤维素钙                7g
总量                          42.1g
实施例2(胶囊)
将以下成分通过常规方法混合并填充到明胶胶囊中制得每粒胶囊含有50mg活性成分的明胶胶囊。
化合物A                        10g
乳糖                           20g
微晶纤维素                     10g
硬脂酸镁                       1g
总量                           41g
实施例3(软膏)
将以下成分通过常规方法混合得到1wt％的软膏。
化合物A                          1g
橄榄油                           20g
白凡士林                         79g
总量                             100g
实施例4(气雾剂混悬液)
将以下成分(A)混合并将得到的混合溶液加入到带有阀门的容器中。将抛射剂(B)于20℃下从阀门喷嘴压入其中至2.46-2.81mg/cm2表压得到气雾剂混悬液。
(A)化合物A                        0.25wt％
   肉豆蔻酸异丙酯                 0.10wt％
   乙醇                           26.40wt％
(B)1，2-二氯四氟乙烷和
   1-氯五氟乙烷(60-40wt％)        73.25wt％
                      工业实用性
本发明的哒嗪酮化合物(I)及其可药用盐可以促进血管生成并能增强具有该作用的药物的血管生成作用，可以用作血管生成促进剂和增效剂。因此，它们可以有效地促进血管生成起重要作用的各种疾病的治愈，例如促进伤口愈合、在皮肤移植后促进粘着、在四肢切断术的再缝术后促进愈合、促进毛发生长等。
该申请是以向日本递交的专利申请号232644/1997为基础，该日本专利申请的内容在此引入本文作为参考。

Claims (6)

1.式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用盐在制备血管生成促进剂中的用途
其中R1、R2和R3彼此独立地是氢原子，X是卤原子，Y是卤原子，A是被羟基选择性取代的C1-C2亚烷基。
2.权利要求1的用途，其中式(I)的哒嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮。
3.式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用盐作为血管生成增效剂在制备具有血管生成作用之药物中的用途
其中R1、R2和R3彼此独立地是氢原子，X是卤原子，Y是卤原子，A是被羟基选择性取代的C1-C2亚烷基。
4.权利要求3的用途，其中式(I)的哒嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮。
5.权利要求3的用途，其中具有血管生成作用之药物是生长因子。
6.权利要求5的用途，其中所说的生长因子是基础成纤维细胞生长因子。
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