CN1144523A - 由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体 - Google Patents

由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体 Download PDF

Info

Publication number
CN1144523A
CN1144523A CN95192238A CN95192238A CN1144523A CN 1144523 A CN1144523 A CN 1144523A CN 95192238 A CN95192238 A CN 95192238A CN 95192238 A CN95192238 A CN 95192238A CN 1144523 A CN1144523 A CN 1144523A
Authority
CN
China
Prior art keywords
horizon
dmso
tartrate
luo
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95192238A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1067055C (zh
Inventor
P·L·斯巴勒果
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer International Finance Ltd.
Pfizer Overseas Pharmaceutical Co.
Original Assignee
Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research and Development Co NV SA filed Critical Pfizer Research and Development Co NV SA
Publication of CN1144523A publication Critical patent/CN1144523A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1067055C publication Critical patent/CN1067055C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

由阿罗地平混合物中分离其R-(+)-和S-(-)-异构体的方法，其中包括在含有足够分别使R-(+)-阿罗地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或者S-(-)-阿罗地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀的二甲基亚砜(DMSO)的有机溶剂中，将异构体混合物与L-或D-酒石酸反应。

Description

由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体
在此描述的本发明提供了在二甲基亚砜存在下通过盐的形成有效地分离阿罗地平(amlodipine)的光学异构体的方法。
阿罗地平1a及其盐是长效钙离子通道阻断剂，并可用于治疗心肌功能障碍，如心绞痛、高血压及充血性心力衰竭。阿罗地平的两个对映体及其盐具有不同的药理学特性。S-(-)-异构体是更强的钙离子通道阻断剂，而R-(-)-异构体还具有治疗或预防动脉粥样硬化的活性。
J.E.Arrowsmith等在J.Med.Chem(1986)29 1696中描述了通过分离非对映体的叠氮化物酯1b制备阿罗地平的两个对映体，J.E.Arrowsmith在EPA331315中描述了利用酸1c的辛可灵盐来拆分中间体最终得到对映体纯的阿罗地平异构体。S.Goldman等在J.Med.Chem.(1992)35 3341中描述了非对映体酰胺异构体1d的色谱分离。(a)R＝CH2CH3，X＝NH2；(b)R＝CH2CH(OCH3)Ph，X＝N3；(c)R＝H，X＝N3；(d)R＝CH2CH3，X＝(1S)-camphanoylamino
已公开的拆分阿罗地平中间体或衍生物的方法中，没有一种是易于工业应用的有效并且经济的方法。因此需要提供富含某种对映体的阿罗地平异构体的其它方法。
最近，S.Goldman等在Angew.Chem.Int.Edn.(Engl.)(1991)30 1559中的综述描述了提供高度对映体过量(e.e.)的手性1，4-二氢吡啶的多种方法。此综述的2.2部分(碱性二氢吡啶衍生物的外消旋混合物的拆分(Resolution of Racemic Mixtures of Basic DihydropyridineDerivatives))宣称“手性酸如樟脑磺酸及取代的酒石酸已被用于分离碱性二氢吡啶衍生物的对映体，产率高达30％”(着重强调之所在)。使用这些方法将阿罗地平拆分成其对映体，在产率和对映体纯度方面结果都不令人满意。在其报告的方法中最常用的“取代的酒石酸”是O，O′-二苯甲酰基酒石酸，与此试剂一起使用的有不同的溶剂，其中最常用的是乙醇。
我们在此描述制备阿罗地平1a及其盐的两种对映体的一种新的、简单、经济而且有效的方法，它有意外的好产率及对映体纯度。本发明提供了由其混合物中分离阿罗地平的R-(+)-及S-(-)-异构体的方法，其中包括将混合物与L-或D-酒石酸在含有足够量二甲基亚砜的有机溶剂中反应，分别将R-(+)-阿罗地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或S-(-)-阿罗地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀。酒石酸及DMSO的使用对此独特的分离方法都是必需的。
每摩尔阿罗地平优选使用约0.5摩尔或约0.25摩尔的L-或D-酒石酸。
沉淀优选是阿罗地平的半酒石酸单溶剂化物。这些溶剂化物也形成了本发明的一部分。
沉淀的分离可通过本领域熟知的方法进行，例如通过过滤、离心或倾析，此后其中适当富含所需异构体的沉淀或滤液或上清液可进一步处理。正如本领域熟知的，用于一种非对映体的进一步处理的方法可同样用于其对映体。
沉淀的DMSO溶剂化物可用几种方法进一步处理。由有机溶剂中重结晶可得到不含DMSO的阿罗地平酒石酸盐。可用碱进一步处理得到游离的对映体纯的阿罗地平异构体。沉淀的阿罗地平DMSO溶剂化物也可用碱处理直接得到光学纯的阿罗地平游离碱，而不需要分离阿罗地平酒石酸盐。
分离出阿罗地平酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀后，余下的滤液或上清液也可进一步处理。除掉部分剩余的溶剂可得到另一批原阿罗地平酒石酸盐DMSO溶剂化物沉淀，可以用与上述相同的方法将其分离。或者，用原来使用的酒石酸的对映体处理滤液或上清液，得到对映体阿罗地平异构体的酒石酸盐溶剂化物。当每摩尔阿罗地平使用约0.25摩尔酒石酸时，这种处理的效果特别好(见实施例9)。向滤液或上清液中加入不同的溶剂也可促进沉淀。或者，也可用见处理原来剩余的滤液或上清液，可先除去溶剂或先不除去溶剂，然后可通过本领域熟知的方法处理，得到阿罗地平的异构体或其盐，其中阿罗地平是原来沉淀的对映体。可以理解上述步骤可以进行多种不同的结合及重复以得到最佳的所需产率及光学纯度。因此，由其混合物中有效地分离两种对映体是可能的。
进行拆分所优选的溶剂是DMSO，及存在一种或多种助溶剂的DMSO，助溶剂选自熟知的溶剂如酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、水、腈及烃。优选的酮是丙酮及甲基乙基酮(MEK)。优选的醇是C1-C7饱和醇如丙-2-醇。优选的醚是乙醚和四氢呋喃(THF)。优选的酰胺是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)及N，N′二甲基丙烯基脲(DMPU)。优选的酯是乙酯如乙酸乙酯。优选的氯代烃是氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。优选的腈是C2-C7腈如乙腈。优选的烃是C5-C10烃如甲苯。
DMSO中存在的助溶剂的最大量可随所用特定助溶剂变化，本领域技术人员在每个特定例子中可容易地确定得到所需DMSO溶剂化物沉淀的合适的用量。优选助溶剂存在的量占DMSO体积的0.2至6％(体积)。
在某些例子中，如用丙酮，助溶剂的存在量可高达占总溶剂混合物的50％(v/v)。
分离DMSO溶剂化物沉淀的优选方法为过滤及离心。特别优选过滤。
酒石酸盐的重结晶溶剂优选醇，如甲醇。
由其盐制备阿罗地平的碱优选金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐及酰胺。特别优选碱金属氢氧化物及氧化物，如氢氧化钠。
此方法的特征是在有或没有助溶剂的DMSO中将外消旋或部分拆分的阿罗地平1a与光学活性的酒石酸反应。这导致结晶沉淀的形成，可通过过滤分离。对下面特定实施例中得到的结晶沉淀的分析表明每摩尔阿罗地平加入约1摩尔当量的DMSO和0.5摩尔当量的酒石酸。使用D-酒石酸的方法示意如下：
Figure A9519223800061
可以理解也可使用L-酒石酸，其中R-(+)-阿罗地平异构体形成沉淀。也应理解一旦形成沉淀，可以用几种方式进一步处理，例如如上所述提供游离碱，或提供阿罗地平异构体的盐和/或溶剂化物。还应理解基于一种特定对映体的分离(或部分分离)的发生，所得滤液因此富含另一对映体(antipdode)，可用相似的方式对其进一步处理。当每摩尔阿罗地平使用约0.25摩尔酒石酸时，此方法特别好。助溶剂可用于拆分步骤，并可带来经济、容易操作等优点，其条件是DMSO以足够的量存在能够产生DMSO溶剂化物沉淀。
本发明以下面的实施例举例说明。
通过手性HPLC测定光学纯度。用于此分离的HPLC的条件如下：柱-Ultron ES-OVM，卵类粘蛋白-15cm；流速-1 mL/min；测定波长360nm；洗脱液-磷酸氢二钠缓冲液(20nM，pH7)：乙腈，80∶20。样品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.1mg/ml溶液。实施例1由(R，S)-阿罗地平制备S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物
向搅拌的114.27g(R，S)-阿罗地平的558ml溶液中加入21gD-(-)-酒石酸(0.5摩尔当量)的DMSO溶液558ml。5分钟内开始沉淀，并将所得淤浆室温搅拌过夜。过滤收集固体，用500ml DMSO然后用500ml丙酮洗涤。然后在50℃真空干燥过夜得到71.3g(理论产率的91％)S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物，m.p.158-160℃，(实测值：C51.28％，H6.10％，N4.93％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定98％非对映体过量(d.e.)。实施例2由S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物制备S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单水合物
将50g S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物溶于250ml回流的甲醇中。冷却，出现固体沉淀，并将淤浆室温搅拌过夜。过滤收集固体，用150ml甲醇洗涤，然后在50℃真空干燥过夜得到38.4g(86％)S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单水合物，m.p.134-137℃，(实测值：C52.67％，H6.25％，N5.49％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2O：C52.64％，H6.02％，N5.58％)，通过手性HPLC测定非对映体过量98％。实施例3由S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单水合物制备S-(-)-阿罗地平
将30g S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单水合物在230ml二氯甲烷和230ml 2N氢氧化钠(aq)中形成淤浆20分钟。然后分离掉有机溶液并用水洗涤一次。蒸馏掉二氯甲烷并用己烷置换，得到淤浆。过滤收集固体并在50：真空干燥过夜得到21.6g(88％)S-(-)-阿罗地平，m.p.108-110℃，(实测值：C58.57％，H6.37％，N6.76％；计算值C20H25N2O5Cl：C58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D 25-32.5°(c＝1，MeOH)，通过手性HPLC测定对映体过量98.4％。实施例4由S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物制备S-(-)-阿罗地平
将5g S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物在56ml二氯甲烷和56ml 2N氢氧化钠(aq)中形成淤浆40分钟。然后分离有机溶液并用水洗涤一次。蒸馏掉二氯甲烷并用己烷置换，得到淤浆。过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜得到3.39g(93％)S-(-)-阿罗地平，m.p.107-110℃，(实测值：C58.31％，H6.57％，N650％；计算值C20H25N2O5Cl：C58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D 25-28.5°(c＝1，MeOH)，通过手性HPLC测定对映体过量97％。实施例5由(R，S)-阿罗地平制备R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物
向搅拌的114.27g(R，S)-阿罗地平的558ml溶液中加入21.0g L-(-)-酒石酸(0.5摩尔当量)的DMSO溶液558ml。5分钟内开始沉淀，并将所得淤浆室温搅拌过夜。过滤收集固体，用500ml DMSO然后用500ml丙酮洗涤。然后在50℃真空干燥过夜得到67.0g(理论产率的85％)R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物，m.p.159-161℃，(实测值：C51.27％，H6.08％，N4.91％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]C2H6OS：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定98％非对映体过量。实施例6由R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物制备R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单水合物
将40g R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物溶于200ml回流的甲醇中。冷却，出现固体沉淀，并将淤浆室温搅拌过夜。过滤收集固体，用120ml甲醇洗涤，然后在50℃真空干燥过夜得到30.0g(84％)R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单水合物，m.p.132-135℃，(实测值：C52.68％，H6.23％，N5.46％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2O：C52.64％，H6.02％，N5.58％)，通过手性HPLC测定非对映体过量97.5％。实施例7由R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单水合物制备R-(+)-阿罗地平
将25g R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单水合物在200ml二氯甲烷和200ml 2N氢氧化钠(aq)中形成淤浆20分钟。然后分离掉有机溶液并用水洗涤一次。蒸馏掉二氯甲烷并用己烷置换，得到淤浆。过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜得到17.8g(87％)R-(+)-阿罗地平，m.p.108-110℃，(实测值：C58.67％，H6.24％，N6.76％；计算值C20H25N2O5Cl：C58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D 25+28.3°(c＝1，MeOH)，通过手性HPLC测定对映体过量97.5％。实施例8由R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物制备R-(+)-阿罗地平
将5g R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物在56ml二氯甲烷和56ml 2N氢氧化钠(aq)中形成淤浆40分钟。然后分离有机溶液并用水洗涤一次。蒸馏掉二氯甲烷并用己烷置换，得到淤浆。过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜得到3.43g(94％)R-(+)-阿罗地平，m.p.106-109℃，(实测值：C58.26％，H6.59％，N6.43％；计算值C20H25N2O5Cl：C58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D 25+29.9°(c＝1，MeOH)，通过手性HPLC测定对映体过量98.5％。实施例9由(R，S)-阿罗地平制备S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物和R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物
向搅拌的1.02g(R，S)-阿罗地平的5mlDMSO溶液中加入0.099g(0.25摩尔当量)的D-酒石酸在5ml DMSO中的淤浆。然后将所得混合物搅拌过夜并将形成的固体滤掉，用2ml丙酮洗涤并在50℃真空干燥过夜得到0.47g(理论产率的67％)S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物；m.p.159-162℃，(实测值：C51.45％，H6.13％，N4.77％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定＞99.5％非对映体过量。向滤液中加入0.099g(0.25摩尔当量)的L-酒石酸。然后将所得混合物搅拌过夜并将形成的固体滤掉，用2ml丙酮洗涤并在50℃真空干燥过夜得到0.33g(理论产率的47％)R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物，m.p.159-162℃，(实测值：C51.49％，H6.12％，N4.85％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定＞99.5％非对映体过量。实施例10由(R，S)-阿罗地平制备S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物和R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物
使用实施例9的方法，但用50∶50(v/v)DMSO/丙酮混合物代替DMSO。
S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物的产量＝0.22g(理论产率的31％)；m.p.160-163℃，(实测值：C51.13％，H6.03％，N4.91％；计算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定99.5％非对映体过量。
R-(+)-阿罗地平-半-L-单-酒石酸盐-DMSO-溶剂化物的产量＝0.19g(理论产率的27％)，m.p.160-163℃，(实测值：C51.39％，H6.01％，N4.82％；C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS计算值：C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通过手性HPLC测定98％非对映体过量。实施例11S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物
使用相同的摩尔比重复实施例1的方法，但是使用加入助溶剂的DMSO，如表中所示。比例为体积比(v/v)。然后按照实施例2-4的方法可将溶剂化物处理成S-(-)-阿罗地平。表
    助溶剂 助溶剂的体积比(％) 由HPLC测定的非对映体过量
水 0.25％ 96.8％de.
水 0.5％ 87.7％de.
丙酮 1％ 94％de.
二甲基乙酰胺 1％ 89％de.
甲基乙基酮 2％ 97％de.
四氢呋喃 2％ 96.7％de.
乙酸乙酯 2％ 90.4％de.
二氯甲烷 2％ 93.2％de.
二甲基甲酰胺 2％ 93.2％de.
甲苯 2％ 72.3％de.
丙酮 5％ 95％de.
异丙醇 5％ 95％de.
DMPU(见本文) 5％ 96.6％de.
二甲基甲酰胺 5％ 93.2％de.
乙酸乙酯 5％ 79.2％de.
二氯甲烷 5％ 74％de.
丙酮 50％ 94％de.

Claims (13)

1.由阿罗地平混合物中分离其R-(+)-和S-(-)-异构体的方法，其中包括在含有足够分别使R-(+)-阿罗地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或者S-(-)-阿罗地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀的二甲基亚砜(DMSO)的有机溶剂中，将异构体混合物与L-或D-酒石酸反应。
2.权利要求所述的方法，其中溶剂是DMSO。
3.权利要求1所述的方法，其中溶剂是DMSO和助溶剂的混合物，助溶剂存在的量足以允许DMSO溶剂化物沉淀的产生。
4.权利要求3所述的方法，其中助溶剂是水或酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、腈或烃。
5.权利要求4所述的方法，其中助溶剂是水、丙酮、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、异丙醇或N，N′-二甲基丙烯基脲。
6.权利要求3至6中任一项所述的方法，其中助溶剂的存在量占DMSO体积最高达50％(体积)。
7.权利要求6所述的方法，其中助溶剂的存在量是0.2至6％(体积)。
8.上述权利要求中任一项所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是每摩尔阿罗地平约0.5摩尔或约0.25摩尔。
9.上述权利要求中任一项所述的方法，其中溶剂化物沉淀分别是S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物或R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物。
10.S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物。
11.R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单-DMSO-溶剂化物
12.S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸盐-单水合物。
13.R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸盐-单水合物。
CN95192238A 1994-03-24 1995-03-06 由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体 Expired - Fee Related CN1067055C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405833A GB9405833D0 (en) 1994-03-24 1994-03-24 Separation of the enantiomers of amlodipine
GB9405833.6 1994-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1144523A true CN1144523A (zh) 1997-03-05
CN1067055C CN1067055C (zh) 2001-06-13

Family

ID=10752425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192238A Expired - Fee Related CN1067055C (zh) 1994-03-24 1995-03-06 由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5750707A (zh)
EP (1) EP0751938B1 (zh)
JP (1) JP2843681B2 (zh)
KR (1) KR100188980B1 (zh)
CN (1) CN1067055C (zh)
AT (1) ATE166050T1 (zh)
AU (1) AU677765B2 (zh)
BR (1) BR9507137A (zh)
CA (1) CA2186263C (zh)
CO (1) CO4230248A1 (zh)
CZ (1) CZ287324B6 (zh)
DE (1) DE69502486T2 (zh)
DK (1) DK0751938T3 (zh)
ES (1) ES2116737T3 (zh)
FI (1) FI113646B (zh)
GB (1) GB9405833D0 (zh)
HU (1) HU214720B (zh)
IL (1) IL113008A (zh)
MY (1) MY111979A (zh)
NO (1) NO306110B1 (zh)
NZ (1) NZ282404A (zh)
PE (1) PE48895A1 (zh)
PL (1) PL180085B1 (zh)
RU (1) RU2132845C1 (zh)
TW (1) TW448156B (zh)
WO (1) WO1995025722A1 (zh)
ZA (1) ZA952362B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060799A1 (fr) * 2000-02-21 2001-08-23 Xitian Zhang Resolution d'enantiomeres d'amlidipine
WO2003043989A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Xitian Zhang Hydrophilic (s)-amlodipine salts or their hydrates and pharmaceutical compositions
CN100364976C (zh) * 2002-09-11 2008-01-30 韩林制药株式会社 S-(-)-氨氯地平的制备方法
CN100436417C (zh) * 2006-04-11 2008-11-26 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种光学活性氨氯地平的拆分方法
CN101316820B (zh) * 2005-10-17 2012-03-07 Sk化学株式会社 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法
CN101495451B (zh) * 2006-07-21 2012-07-25 韩美药品株式会社 (s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物
CN101528697B (zh) * 2006-10-27 2013-02-13 Cj第一制糖株式会社 从外消旋氨氯地平分离s-(-)-氨氯地平的方法

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317773D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
US6333342B1 (en) * 1998-11-04 2001-12-25 Isotechnika, Inc Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipine
GB0020842D0 (en) * 2000-08-23 2000-10-11 Pfizer Ltd Therapeutic compositions
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
EP1448527A1 (en) 2001-10-24 2004-08-25 Sepracor, Inc. Method of resolving amlodipine racemate
US20030176706A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-18 Joshi Rohini Ramesh Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate]
EP1348697A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of S(-)-amlodipine-L(+)-hemitartrate
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
KR20120058618A (ko) * 2003-01-31 2012-06-07 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
US6846932B1 (en) * 2003-11-20 2005-01-25 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparation of chiral amlodipine salts
BRPI0416648A2 (pt) * 2003-11-20 2009-01-13 Council Scient Ind Res processo para a preparaÇço de sais quirais farmaceuticamente aceitÁveis de amlodipina
CN1231469C (zh) 2003-12-05 2005-12-14 石家庄制药集团欧意药业有限公司 一种光学活性氨氯地平的拆分方法
US20060030602A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-09 Sepracor Inc. (S)-amlodipine malate
ES2339790T3 (es) * 2004-08-30 2010-05-25 Seo Hong Yoo Efecto neuroprotector de udca solubilizado en modelo isquemico focal.
ATE506955T1 (de) * 2004-10-15 2011-05-15 Seo Hong Yoo Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin
EP1802576B1 (en) * 2004-10-20 2008-06-25 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity
CA2585471A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
KR101152608B1 (ko) * 2004-12-02 2012-06-07 에스케이케미칼주식회사 (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법
MX2007006663A (es) * 2004-12-02 2012-10-05 Sk Chemicals Co Ltd Metodo para la separacion optica de amlodipina.
HUP0500570A3 (en) * 2005-06-08 2008-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of (s)-(-)-amlodipine
US20080279942A1 (en) * 2005-06-27 2008-11-13 Takeshi Hamaura Pharmaceutical Preparation Containing an Angiotensin II Receptor Antagonist and a Calcium Channel Blocker
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
KR100830003B1 (ko) * 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
KR100868160B1 (ko) 2007-02-14 2008-11-12 한미약품 주식회사 Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체
KR100979772B1 (ko) 2008-06-12 2010-09-02 에이치 엘 지노믹스(주) 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법
KR100989970B1 (ko) 2008-07-01 2010-10-26 미래파인켐 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법
KR101085169B1 (ko) 2009-03-25 2011-11-18 (주)켐트로스 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법
KR101705535B1 (ko) * 2009-04-01 2017-02-28 주식회사 씨트리 광학활성을 갖는 1-(3-히드록시페닐)에틸아민의 제조방법
RU2537361C1 (ru) * 2013-07-18 2015-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
CN110882249B (zh) 2019-11-08 2021-04-30 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
CN111100064B (zh) * 2020-01-08 2024-01-02 湖南理工学院 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法
CN111777547B (zh) * 2020-07-17 2021-10-08 江西施美药业股份有限公司 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364872A (en) * 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
GR850872B (zh) * 1984-04-16 1985-11-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5326772A (en) * 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
CH669788A5 (zh) * 1985-08-21 1989-04-14 Glaxo Spa
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH03500647A (ja) * 1987-10-27 1991-02-14 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規ピロリジン
GB8804630D0 (en) * 1988-02-27 1988-03-30 Pfizer Ltd Preparation of r-& s-amlodipine
GB8822170D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
DE3906460C1 (zh) * 1989-03-01 1990-11-15 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060799A1 (fr) * 2000-02-21 2001-08-23 Xitian Zhang Resolution d'enantiomeres d'amlidipine
CN1100038C (zh) * 2000-02-21 2003-01-29 张喜田 氨氯地平对映体的拆分
US6646131B2 (en) 2000-02-21 2003-11-11 Xitian Zhang Resolution of the enantiomers of amlodipine
WO2003043989A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Xitian Zhang Hydrophilic (s)-amlodipine salts or their hydrates and pharmaceutical compositions
CN100364976C (zh) * 2002-09-11 2008-01-30 韩林制药株式会社 S-(-)-氨氯地平的制备方法
CN101316820B (zh) * 2005-10-17 2012-03-07 Sk化学株式会社 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法
CN100436417C (zh) * 2006-04-11 2008-11-26 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种光学活性氨氯地平的拆分方法
CN101495451B (zh) * 2006-07-21 2012-07-25 韩美药品株式会社 (s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物
CN101528697B (zh) * 2006-10-27 2013-02-13 Cj第一制糖株式会社 从外消旋氨氯地平分离s-(-)-氨氯地平的方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT76290A (en) 1997-07-28
ZA952362B (en) 1996-09-23
IL113008A (en) 1999-07-14
PL180085B1 (pl) 2000-12-29
FI963775A (fi) 1996-09-23
DE69502486T2 (de) 1998-09-10
CA2186263A1 (en) 1995-09-28
AU677765B2 (en) 1997-05-01
RU2132845C1 (ru) 1999-07-10
CA2186263C (en) 1999-05-11
PE48895A1 (es) 1996-01-06
IL113008A0 (en) 1995-06-29
CN1067055C (zh) 2001-06-13
BR9507137A (pt) 1997-09-30
HU9602597D0 (en) 1996-11-28
DK0751938T3 (da) 1998-10-07
US5750707A (en) 1998-05-12
CZ287324B6 (en) 2000-10-11
EP0751938B1 (en) 1998-05-13
KR100188980B1 (ko) 1999-06-01
DE69502486D1 (de) 1998-06-18
MY111979A (en) 2001-03-31
KR970701697A (ko) 1997-04-12
FI113646B (fi) 2004-05-31
JP2843681B2 (ja) 1999-01-06
ATE166050T1 (de) 1998-05-15
NO963991D0 (no) 1996-09-23
EP0751938A1 (en) 1997-01-08
TW448156B (en) 2001-08-01
CZ278496A3 (en) 1997-03-12
NO963991L (no) 1996-11-19
MX9604299A (es) 1998-05-31
US6046338A (en) 2000-04-04
ES2116737T3 (es) 1998-07-16
FI963775A0 (fi) 1996-09-23
NO306110B1 (no) 1999-09-20
HU214720B (hu) 1998-05-28
JPH09510707A (ja) 1997-10-28
WO1995025722A1 (en) 1995-09-28
PL316535A1 (en) 1997-01-20
AU1949395A (en) 1995-10-09
NZ282404A (en) 1997-11-24
GB9405833D0 (en) 1994-05-11
CO4230248A1 (es) 1995-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1067055C (zh) 由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体
CN1100038C (zh) 氨氯地平对映体的拆分
EP1831166B1 (en) Optical resolution method of amlodipine
US7202365B2 (en) Processes for the preparation of S-(-)-amlodipine
EP2077993B1 (en) Method for the separation of s-(-)-amlodipine from racemic amlodipine
EP0488345B1 (en) Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
KR101125123B1 (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
KR101152608B1 (ko) (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법
CN1231469C (zh) 一种光学活性氨氯地平的拆分方法
KR100760014B1 (ko) 암로디핀의 광학 분리방법
EP0385423B1 (de) Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-ethyl-ester und 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure- 2-(N-methyl-N-phenylmethylamino)ethyl ester
EP0628538B1 (de) Verfahren zur acylierung von Threonin-Derivaten und deren Verwendung zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen
CN101209991A (zh) 制备s-(-)-氨氯地平的方法
MXPA96004299A (en) Separation of amlodypine binders by means of their diastereoisome tartrates
JPH07165715A (ja) ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PFIZER(IRELAND) PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER(WARNER-LAMBERT) INTERNATIONAL FINANCE CO., LTD.

Effective date: 20060811

Owner name: PFIZER(IRELAND) PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER(WARNER-LAMBERT) OVERSEA PHARMACY CO.,LTD.

Effective date: 20060811

Owner name: PFIZER(WARNER-LAMBERT) INTERNATIONAL FINANCE CO.,

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY

Effective date: 20060811

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: PFIZER(WARNER-LAMBERT) OVERSEA PHARMACY CO.,LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: PFIZER(IRELAND) PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Dublin, Ireland

Patentee after: Pfizer Overseas Pharmaceutical Co.

Address before: Dublin, Ireland

Patentee before: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20060811

Address after: Dublin, Ireland

Patentee after: Pfizer International Finance Ltd.

Address before: Dublin, Ireland

Patentee before: Pfizer Inc.

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee