CN1154647C - 咪唑并1,5-二氮杂萘和它们在引起细胞因子生物合成中的应用 - Google Patents

咪唑并1,5-二氮杂萘和它们在引起细胞因子生物合成中的应用 Download PDF

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Abstract

咪唑并1，5-二氮杂萘(I)和四氢咪唑并1，5-二氮杂萘(II)化合物能引起诸如干扰素和肿瘤坏死因子的细胞因子的生物合成。这些化合物显示了抗病毒和抗肿瘤性质。本发明也揭示了化合物的制备方法和用于制备化合物的中间体。R1和R2及A在申请文件中作了定义。

Description

咪唑并1，5-二氮杂萘和它们在引起 细胞因子生物合成中的应用
发明领域
本发明涉及咪唑并1，5-二氮杂萘和四氢咪唑并1，5-二氮杂萘化合物，这些化合物的制备方法和用于它们制备中的中间物。本发明另外涉及含咪唑并1，5-二氮杂萘和四氢咪唑并1，5-二氮杂萘化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂的应用和在动物中引起细胞因子生物合成的应用。
发明背景
对1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系统的第一个可靠报道：Backman等，J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)揭示了合成的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉作为抗疟剂的可能应用。随后报道了各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，Jain等，J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉可作为抗惊厥剂和心血管药物。Baranov等，Chem.Abs.85，94362(1976)也报道了一些2-氧基咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyl等，J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)报道了某些2-氧基咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来人们发现特定的1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺以及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂、支气管扩张剂和免疫调节剂。这些在美国专利4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905和5,389,640中加以阐述，在此并入本文供参考。虽然人们一直对咪唑并喹啉环系统感兴趣，如参见WO 98/30562，但人们也一直需要能通过引起细胞因子的生物合成或其它机制来调节免疫反应的化合物。
发明概述
我们业已发现了一类用于动物中引起细胞因子生物合成的新的化合物。因此，本发明提供了式I的咪唑并1，5-二氮杂萘化合物：
Figure C9881356300151
其中A、R1和R2的定义与后面的相同。
本发明也提供了式II的四氢咪唑并1，5-二氮杂萘化合物：
其中B、R1和R2的定义与后面的相同。
式I和式II化合物由于能引起细胞因子的生物合成而用作免疫反应修饰剂，另外对动物给药时调节免疫反应。该能力使这些化合物可用于治疗各种疾病，如对这类免疫反应中的改变有反应的病毒疾病和肿瘤。
本发明进一步提供含式I和式II化合物的药物组合物，和通过对动物给予式I或式II化合物，在动物中引起细胞因子生物合成的方法和/或治疗动物病毒感染的方法。
另外，本发明提供了合成式I和式II化合物的方法，和用于合成这些化合物的中间体。
本发明进一步提供了在动物中引起干扰素生物合成的方法，包括对所述的动物给予能引起所述干扰素生物合成有效量的式I或式II化合物的步骤，本发明也提供了一种治疗动物病毒感染的方法，包括对所述的动物给予抑制病毒感染有效量的式I或式II化合物的步骤。
发明详述
如上所述，本发明提供了式I化合物或它的药学上可接受的盐：
Figure C9881356300161
其中
A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；
R1选自：
-氢；
-未取代的或被一个或多个选自下列基团取代的C1-20烷基或C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-N3；
氧基；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；和
-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4或-C2-20烯基-NR3-Q-X-R4，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键、-O-或-NR3，R4是芳基；杂芳基；杂环基；或未取代的或被选自下列基团中的一个或多个取代的C1-20烷基或C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-NR3-CO-O-C1-20烷基；
-N3；
氧基；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；或R4是
Figure C9881356300171
其中Y是-N-或-CR-；
R2选自：
-氢；
-C1-10烷基；
-C2-10烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和
-被一个或多个选自下列基团的取代基所取代的C1-10烷基或C2-10烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地选自氢和C1-10烷基；
每个R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基。
本发明也提供了式II化合物和其药学上可接受的盐：
Figure C9881356300181
其中B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2-或-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；
R1选自：
-氢；
-未取代的或被一个或多个选自下列基团取代的C1-20烷基或C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-N3；
氧基；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；和
-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4或-C2-20烯基-NR3-Q-X-R4，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键、-O-或-NR3-R4是芳基；杂芳基；杂环基；或未取代的或被选自下列基团中的一个或多个取代的C1-20烷基或C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-NR3-CO-O-C1-20烷基；
-N3；
氧基；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；或R4是
Figure C9881356300201
其中Y是-N-或-CR-；
R2选自：
-氢；
-C1-10烷基；
-C2-10烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和
-被一个或多个选自下列基团的取代基所取代的C1-10烷基或C2-10烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地选自氢和C1-10烷基；
每个R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基。
本文使用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“-烷”包括直链和支链基团和环状基团，即环烷基和环烯基。这些环状基团可以是单环或多环，优选的有3-10个环中碳原子。环状基团的例子包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
本文使用的术语“芳基”包括碳环芳族环或环系统。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。术语“杂芳基”包括含有至少一个环中杂原子(如O、S、N)的芳基环或环系统。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑并等。
“杂环基”包括含有至少一个环中杂原子(如O、S、N)的非芳族环或环系统。杂环基的例子包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、咪唑烷基。
芳基、杂芳基和杂环基可为未取代或被一个或多个选自C1-20烷基、羟基、卤素、N(R3)2、NO2、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、三卤代甲基、C1-20酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-10烷基)0-1-芳基、(C1-10烷基)0-1-杂芳基、腈、C1-20烷氧基羰基、氧基、芳基烷基其中烷基有1-10个碳原子和杂芳基烷基，其中烷基有1-10个碳原子。
本发明包括本文所述化合物的药学上可接受的形式，包括诸如非对映异构体和互变异构体的异构体、盐、溶剂合物、多形体之类。
化合物的制备
根据反应流程I可制备式I和式II中A是＝N-CR＝CR-CR＝或B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-，R、R1和R2的定义同上的化合物：
                                         反应流程I
许多式III的2-氨基烟酸是已知的(参见，如美国专利3,917,624)。R是氢的化合物是市售可得的。在反应流程I的步骤(1)中，式III的2-氨基烟酸与乙酸酐加热反应得到式IV的2-甲基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。式IV中R是氢的化合物是已知的，其制备如美国专利3,314,941(Littell)所述，在此并入供参考。
在反应流程I的步骤(2)中，式IV化合物与叠氮化钠在合适的溶剂，如乙酸里反应，得到式V的四唑基烟酸。反应方便地在室温条件下进行。
在反应流程I的步骤(3)中，使式V的酸酯化，得到式VI化合物。酯化可用常规的方法进行。例如酸可在丙酮里用碳酸钾和乙基碘酯化。
在反应流程I的步骤(4)中，使式VI化合物环化得到式VII的四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇。使式VI化合物与烷醇化物在合适的溶剂里，如乙醇钾在N，N-二甲基甲酰胺里，在室温条件下反应。
在反应流程I的步骤(5)中，用合适的硝化剂，如硝酸，使式VII化合物硝化，得到式VIII的4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇。
在反应流程步骤(6)中，式VIII化合物被转化为式IX的三氟化物(triflate)。优选的是使式VIII化合物与诸如三乙胺等的叔胺的碱，在合适的溶剂里，如二氯甲烷里反应，然后加入三氟甲磺酸酐来进行该反应。以控制的方式，如在降低的温度下，如约0℃下滴加进行加料。产物可通过常规方法分离，或不经分离用于下述步骤(7)。
在反应流程I的步骤(7)中，式IX化合物与式R1NH2的胺反应，其中R1的定义同上，得到式X的4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-胺。通过将胺加入步骤(6)得到的反应化合物进行反应。也可将胺加入式IX化合物和叔胺在诸如二氯甲烷的合适溶剂里的溶液进行反应。
在反应流程I的步骤(8)中，还原式X化合物，得到式XI的四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺。优选的是，用常规的杂相氢化催化剂，如铂/碳或钯/碳进行还原。反应可常规地在Parr设备上在诸如乙醇的合适溶剂里进行。
在反应流程I的步骤(9)中，使式XI化合物与羧酸或其等价物反应，得到式XII的1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘。羧酸的合适等价物包括酰卤、原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。这样选择羧酸或其等价物，结果它能在式XII化合物上提供所需的R2取代基。例如，乙酸二乙氧基甲酯会提供R2是氢的化合物，戊酰氯能提供R2是丁基的化合物。反应可在没有溶剂存在下，在诸如乙酸的羧酸中，或在羧酸存在下的惰性溶剂里进行。充分加热以除去形成的作为反应副产物的任何醇或水。
在反应流程I的步骤(10)中，使式XII化合物与三苯基膦反应，得到式XIII的N-三苯基膦酰基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺。通过使式XII化合物与三苯基膦在诸如1，2-二氯苯的溶剂里混合并加热进行反应。
在反应流程I的步骤(11)中，使式XIII化合物水解，得到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式I化合物的亚属。用常规的方法，如在酸的存在下在低级链烷醇里加热进行水解。用常规的方法可分离得到产物或其药学上可接受的盐。
在反应流程I的步骤(12)中，使式XIV化合物还原，得到式XV的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式II化合物的亚属。这样进行还原反应：将式XIV化合物悬浮或溶于三氟乙酸，加入催化量的氧化铂(IV)，然后使混合物经受氢压力。该反应可在Parr设备里方便地进行。可用常规的方法分离产物或其药学上可接受的盐。
或者，如反应流程I的步骤(13)所示，通过还原式XII化合物可制备式XV的6，7，8.9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺。这样进行还原：使式XII化合物悬浮或溶于三氟乙酸，加入催化量的(IV)氧化铂，然后使混合物经受氢压力。反应可常规地在Parr设备里进行。如上所述，产物或其药学上可接受的盐可用常规方法分离得到。
根据反应流程II可制得式I和式II的化合物，其中A是＝CR-N＝CR-CR＝或B是-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；R、R1和R2的定义同上。
                                           反应流程II
Figure C9881356300251
在反应流程II的步骤(1)中，使式XVI的3-氨基异烟酸与乙酸酐加热反应，得到式XVII的2-甲基-4H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮。上述引用的Littell的专利已揭示了式XVII中R是氢的化合物及其制备方法。
在反应流程II的步骤(2)中，使式XVII化合物与叠氮化钠在诸如乙酸中的合适溶剂里反应，得到式XVIII的四唑基异烟酸。该反应可方便地在室温下进行。
在反应流程II的步骤(3)中，酯化式XVIII的酸，得到式XIX的化合物。酯化可用常规的方法进行。例如，用碳酸钾和乙基碘在丙酮里使酸酯化，或使酸与二甲基甲酰胺二乙缩醛在合适的溶剂里，如在二氯甲烷里反应，使酸酯化。
在反应流程II的步骤(4)中，环化式XIX化合物，得到式XX的四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-醇。可使式XIX化合物与烷醇化物在合适的溶剂里，如乙醇钾在N，N-二甲基甲酰胺里，在室温条件下进行反应。
在反应流程II的步骤(5)中，用合适的氯化剂，如硫酰氯、草酰氯、五氯化磷或优选的是氯氧化磷使使XX化合物氯化，得到式XXI的5-氯四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘。反应可在惰性溶剂里，或在纯净的氯化剂里进行。优选的反应条件是在纯净的氯氧化磷里、加热到约90℃进行反应。
在反应流程II的步骤(6)中，使式XXI化合物与式R1NH2的胺反应(其中R1的定义同上)，得到式XXII的四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺。该反应可与过量的胺进行。在反应流程II的步骤(7)中，式XXII化合物用合适的诸如硝酸的硝化剂硝化，得到式XXIII的4-硝基四唑异[1，5-a][1，7]二氮杂萘-5-胺。优选的反应是在乙酸里、温和地加热并加入过量硝酸进行。
在反应流程II的步骤(8)中，还原式XXIII化合物，得到式XXIV的四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺。优选的还原反应是用过量氢硫化钠，在诸如乙酸的合适溶剂里进行。
在反应流程II的步骤(9)中，使式XXIV化合物与羧酸或其等价物反应，得到式XXV的1H-四唑并[1，5-a]-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘。羧酸合适的等价物包括酰卤、原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。这样选择羧酸或其等价物，结果它能在式XXV化合物上提供所需的R2取代基。例如，乙酸二乙氧基甲酯会提供R2是氢的化合物，戊酰氯能提供R2是丁基的化合物。反应可在没有溶剂存在下，在诸如乙酸的羧酸中，或在羧酸存在下的惰性溶剂里进行。充分加热以除去形成的作为反应副产物的任何醇或水。
在反应流程II的步骤(10)中，使式XXV化合物与三苯基膦反应，得到式XXVI的N-三苯基膦酰基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺。通过使式XXV化合物与三苯基膦在诸如1，2-二氯苯的溶剂里混合并加热进行反应。
在反应流程II的步骤(11)中，使式XXVI化合物水解，得到式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式I化合物的亚属。用常规的方法，如在酸的存在下在低级链烷醇里加热进行水解。用常规的方法可分离得到产物或其药学上可接受的盐。
在反应流程II的步骤(12)中，使式XXVII化合物还原，得到式XXVIII的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式II化合物的亚属。这样进行还原反应：将式XXVII化合物悬浮或溶于三氟乙酸，加热催化量的氧化铂(IV)，然后使混合物经受氢压。该反应可在Parr设备里方便地进行。可用常规的方法分离产物或其药学上可接受的盐。
或者，如反应流程II的步骤(13)所示，通过还原式XXV化合物可制备式XXVIII的6，7，8.9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺。这样进行还原：使式XXV化合物悬浮或溶于三氟乙酸，加入催化量的(IV)氧化铂，然后使混合物经受氢压。反应可常规地在Parr设备里进行。如上所述，产物或其药学上可接受的盐可用常规方法分离得到。
根据反应流程III可制得式I和式II的化合物，其中A是＝CR-CR＝CR-N＝或B是-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；R、R1和R2的定义同上。
                                   反应流程III
Figure C9881356300281
在反应流程III的步骤(1)中，用合适的氯化剂，如氯氧化磷使式XXIX的3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘氯化，得到式XXX的4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘。在诸如N，N-二甲基甲酰胺的合适溶剂里，温和地加热(约55℃)下，使式XXIX化合物与氯氧化磷反应。化合物可用常规的方法分离，或它不经纯化而用于下列步骤(2)。式XXIX中R是氢的化合物是已知的，其制备方法已由Hart，Jounrnal of the Chemical Society pp.212-214(1956)一文揭示。
在反应流程III的步骤(2)中，使式XXX的4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘与R1NH2的胺反应，其中R1的定义同上，得到式XXXI的3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺。这样进行反应，加入水，然后将过量的胺加到步骤(1)所得的反应混合物中，然后在蒸汽浴上加热。也可这样进行反应：将过量的胺加入式XXX化合物在诸如二氯甲烷的合适溶剂里的溶液，并任选地加热。R1是氢的式XXXI化合物是已知的，其制备方法由Wozniak等在J.R.Neth.Chem.Soc.102(12)，pp511-13(1983)所揭示。
在反应流程III的步骤(3)中，使式XXXI的3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺还原而得到[1，5]二氮杂萘-3，4-二胺的式XXXII。优选的是，用常规的杂相氢化催化剂，如铂/碳或钯/碳进行还原。反应可常规地在Parr设备上在诸如乙醇的合适溶剂里进行。
在反应流程III的步骤(4)中，使式XXXII化合物与羧酸或其等价物反应，得到式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘。羧酸的合适等价物包括酰卤、原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。这样选择羧酸或其等价物，结果它能在式XXXIII化合物上提供所需的R2取代基。例如，乙酸二乙氧基甲酯会提供R2是氢的化合物，戊酸三甲酯能提供R2是丁基的化合物。反应可在没有溶剂存在下，在诸如乙酸的羧酸中，或在羧酸存在下的惰性溶剂里进行。充分加热以除去形成的作为反应副产物的任何醇或水。
或者，这样进行步骤(4)：(i)使式XXXII化合物与酰化剂反应；然后(ii)使产物环化。部分(i)涉及使式XXXII化合物与式R2C(O)X的酰化卤反应，其中R2的定义同上，X是氯或溴。在降低的温度(如0℃)下，通过以控制的方式(如滴加)向式XXXII化合物在诸如二氯甲烷的合适溶剂里的溶液里加入酰卤进行反应。所得的酰胺中间体可通过除去溶剂来分离。部分(ii)涉及在升高的温度(如150℃)和压力下使部分(i)得到的产物与甲醇中的氨反应而使产物环化。
在反应流程III的步骤(5)中，用能形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XXXIII化合物物，得到式XXXIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物。优选的反应条件涉及使式XXXIII化合物在氯仿里的溶液与3-氯过氧基苯甲酸在室温下反应。
在反应流程III的步骤(6)中，使式XXXIV化合物胺化，得到式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式I化合物的亚属。步骤(6)涉及(i)使式XXXIV化合物与酰化剂反应；然后(ii)使产物与胺化剂反应。步骤(6)的部分(i)涉及使N-氧化物与酰化剂反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯(如，苯磺酰氯、甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯)。优选的是芳基磺酰氯。最好是对-甲苯磺酰氯。步骤(6)的部分(ii)涉及使部分(i)的产物与过量胺化剂反应。合适的胺化剂包括氨(如氢氧化铵形式)和铵盐(如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵)。优选的是氢氧化铵。通过使式XXXIV的N-氧化物溶于诸如二氯甲烷的惰性溶剂，向溶液里加入胺化剂，然后加入酰化剂来进行反应。优选的条件涉及在加入酰化剂时冷却到约0℃到5℃。用常规的方法可分离得到产物或其药学上可接受的盐。
或者，可这样进行步骤(6)：(i)使式XXXIV化合物与异氰酸酯反应；然后(ii)水解该产物。部分(i)涉及使N-氧化物与异氰酸酯反应，其中异氰酸基团与羰基连接。优选的异氰酸酯包括异氰酸三氯乙酰酯和诸如异氰酸苯甲酰酯的异氰酸芳酰基酯。在基本上没有水的条件下通过将异氰酸酯加到N-氧化物在诸如二氯甲烷的惰性溶剂里的溶液进行异氰酸酯与N-氧化物的反应。所得的产物可通过除去溶剂分离。部分(ii)涉及使来自部分(i)的产物水解。通过常规的方法，如在水或低级烷醇的存在下，任选地在诸如碱金属氢氧化物或低级烷醇化物的催化剂存在下加热进行该反应。
在反应流程III的步骤(7)中，使式XXXV化合物还原，得到式XXXVI的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺，它是式II的亚属。这样进行反应：使式XXXV化合物悬浮于或溶于三氟乙酸，加入催化量的氧化铂(IV)，然后使该混合物经受氢压。在Parr设备里常规地进行反应。用常规的方法分离产物或其药学上可接受的盐。
与R1和R2叙述相关的某些官能团可能与反应流程I、II和III的一些反应试剂不相容。含这类官能团的化合物可由熟悉本技术领域人员用公知的官能团保护和操纵的方法来制备。例如，当必需用二碳酸二叔丁基酯衍生时，可保护胺基团。
含有特定官能团的一些式I或式II化合物可容易地从其它式I或式II化合物制备。例如，其中R1取代基含有酰胺基团的化合物可通过使酰氯与式I或式II化合物反应制得，其中R1取代基含有伯胺。同样，R1取代基含有脲基团的化合物可通过使异氰酸酯与式I或式II中R1取代基含有伯胺的化合物反应来制备。进一步的是，可这样制备含有氨基甲酸酯的R1取代基的化合物：使氯甲酸酯与式I或II化合物其中R1取代基含有伯胺反应。
用于制备式I和式II化合物的某些中间体化合物以前没有揭示过。因此，本发明也提供了用于制备式I和式II化合物的中间体。这些新颖的中间体的结构式如下所示。这些化合物具有下列结构式：
              中间体化合物1
Figure C9881356300311
其中R1、R2和A的定义与上式I和II化合物中的相同。
               中间体化合物2
其中R、R1和R2的定义与式I、II化合物的相同。
              中间体化合物3
Figure C9881356300313
其中R、R1和R2的定义与上式I和II化合物中的相同。
              中间体化合物4
Figure C9881356300314
其中R7是OH、卤素或NHR1，A和R1的定义与上式I化合物中的相同，R8是H、NO2或NH2。
                    中间体化合物5
其中A的定义与上式I化合物中的相同，R9是H或C1-10烷基。
                     中间体化合物6
其中R和R1的定义与上式I和II化合物中的相同，条件是R1不是氢，R10是NO2或NH2。
药物组合物和生物学活性
本发明的药物组合物含治疗有效量的上述定义的式I或式II化合物和药学上可接受的载体。本文定义的术语“治疗有效量”表示化合物的用量足以产生治疗效果，如细胞因子诱导或抗病毒活性。虽然用于本发明药物组合物的活性化合物的确切用量会根据本技术领域人员已知的因素，如化合物的理化性质和载体与给药方式的性质而改变，但可以预期本发明的组合物含有足量的活性组分，以对对象提供约100ng/kg到约50mg/kg，优选的是约10微克/kg到5毫克/kg的化合物。可使用任何常规的剂型，如片剂、锭剂、非胃肠道剂型、糖浆剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、透皮贴剂、透粘膜贴剂等等。
根据下列的试验方法进行的实验显示，本发明化合物能引起某些细胞因子的产生。该能力表示，化合物可用作以许多不同方式调节免疫反应的免疫反应修饰剂，使其能用于治疗各种疾病。
通过给予本发明化合物引起产生的细胞因子通常包括干扰素(IFN)和肿瘤坏死因子(TNF)以及特定的白介素(IL)。具体来说，本发明化合物诱发IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12和各种其它细胞因子的产生。在其它影响中，细胞因子抑制了病毒的产生和肿瘤细胞的生长，使该类化合物能用于治疗肿瘤和病毒疾病。
除了能促进产生细胞因子外，化合物也可影响先天的免疫反应的其它方面。例如，可刺激天然杀伤细胞活性，这可能是由细胞因子引起的作用。化合物也可活化巨噬细胞，巨噬细胞依次刺激氧化氮的分泌和再产生细胞因子。此外，该类化合物会引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有作用。例如，虽然人们认为对T细胞或直接引起T细胞细胞因子没有直接作用，但在给予化合物时可非直接地引起T援助(helper)型1(Th1)细胞因子IFN-γ的产生，并抑制Th2细胞因子IL-5的产生。该活性意味着化合物可用于治疗需要上调Th1反应和/或下调Th2反应的疾病。就式I和式II化合物抑制T-援助-型2免疫反应的能力来说，这些化合物被期望用于治疗遗传性过敏症，如遗传性皮炎、哮喘、过敏、过敏性鼻炎；作为细胞介导的免疫性疫苗佐剂；和能用于治疗反复发作的真菌疾病和衣原体。
该化合物的免疫反应的修饰作用使它们能用于治疗各种疾病。由于它们能引起诸如IFN-α和TNF-α的细胞因子的产生，化合物特别可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。该免疫调节活性提示，本发明化合物可用于治疗病毒性疾病(但不仅仅限于该种疾病)，如生殖器疣、寻常疣、足底疣、肝炎B、肝炎C、单纯性I型和II型疱疹、触染性软疣、HIV、CMV、VZV、颈上皮内瘤、人体乳头瘤病毒和相关的瘤；真菌疾病，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌性脑膜炎；瘤疾病，如基底细胞瘤、毛发细胞白血病、Kaposi肉瘤、肾细胞瘤、鳞状细胞瘤、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤和其它癌症；寄生虫疾病，如卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、荚膜组织浆菌病、弓形体病、锥体虫感染、利什曼病；细菌感染，如肺结核、鸟型结核分支杆菌。可用本发明化合物治疗的其它疾病包括湿疹、嗜曙红细胞增多、原发性的血小板减少、麻风、多发性硬化、Ommen综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、Bowen病和Bowenoid丘疹病。
因此，本发明提供了在动物中引起细胞因子生物合成的方法，包括对动物给予有效量的式I或式II化合物。能有效地引起细胞因子生物合成的化合物量是足以使一种或多种细胞类型，如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞以产生能增加细胞因子基底水平的一定量的一种或多种细胞因子，如INF-α、TNF-α、IL-1、6、10和12。准确量会根据本技术领域已知的因素而定，预期为约100ng/kg-50mg/kg，优选的是约10微克/kg到约5mg/kg。本发明进一步提供了治疗动物病毒感染的方法，包括对动物给予有效量的式I或式II化合物。治疗或抑制病毒感染的有效量是使病毒感染的一个或多个症状，如病毒损害、病毒负载、病毒产生的速率和死亡率，与未治疗的动物相比有所减少。准确用量根据本技术领域已知的因素而定，但预期为100ng/kg-50mg/kg，优选的是约10微克/kg到约5mg/kg。
本发明通过下列实施例作进一步的阐述，这些实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明。
                     实施例1
                    式V化合物
              2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸
部分A：
将2-氨基烟酸(5克，36毫摩尔)悬浮于乙酸酐(25毫升)，然后回流加热2小时。真空浓缩反应混合物。所得的残留物用乙酸乙酯和己烷成浆状物，得到5克2-甲基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
部分B：
用乙酸(75毫升)覆盖部分A得到的物质，加入叠氮化钠(2克)，使反应混合物在室温下搅拌过周末。所得的沉淀通过过滤分离，然后干燥，得到5.6克2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸的白色固体，熔点178-180℃(气体挥发)。分析：对C8H7N5O2的计算值：C％，46.83；H％，3.44；N％，34.13；测定值：C％，46.38；H％，3.36；N％，34.01。
                       实施例2
                      式VI化合物
             2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸乙酯
将2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸(5.6克，27毫摩尔)悬浮于丙酮(250毫升)，加入碳酸钾(5克)和乙基碘(5毫升)，使反应混合物回流加热2小时。真空除去丙酮。残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离二氯甲烷层，干燥，然后真空浓缩，得到6.3克2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸乙酯。
                        实施例3
                      式VII化合物
              四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇
用N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)覆盖2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)烟酸乙酯(6.3克，27毫摩尔)，加入乙醇钾(4.5克，54毫摩尔)，使反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入含约17毫升乙酸的冰水里。通过过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后干燥，得到4.5克四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇的类白色固体，熔点236℃(分解)。分析：C8H5N5O的计算值：C％，51.34；H％，2.69；N％，37.42；测定值：C％，51.23；H％，2.77；N％，37.25。
                        实施例4
              5-氯四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘
使四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇(0.5克，2.67毫摩尔)悬浮于氧氯化磷(10毫升)，回流加热4小时。真空浓缩反应混合物，将残留物倒入水中。加入二氯甲烷，用碳酸氢钠使水层呈碱性。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。所得的固体用甲苯重结晶，得到0.3克5-氯四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘的固体，熔点229-230℃(分解)。分析：C8H4ClN5的计算值：C％，46.73；H％，1.96；N％，34.06；测定值：C％，46.87；H％，1.54；N％，33.93。
                        实施例5
                      式VIII化合物
             4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇
将硝酸(1.33毫升，16M)加到四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇(4克，21毫摩尔)在乙酸(50毫升)里的悬浮液里。所得的混合物在蒸汽浴上加热5分钟，然后冷却到室温。在少量水中的乙酸钠(0.3当量)加到反应混合物中。所得的固体通过过滤分离，干燥得到5克的4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇的固体，熔点278℃(分解)。分析：对C8H4N6O3+1.1H2O的计算值：C％，38.12；H％，2.48；N％，33.35；测定值：C％，37.99；H％，2.41；N％，32.82。
                           实施例6
                          式X化合物
   N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-胺
将4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-醇(3克，13毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(3.8毫升)中，加入三乙胺(1.8毫升)，使反应混合物在冰浴中冷却。滴加入三氟甲磺酸酐(2.2毫升)。以单个等分物加入异丁胺(3.8毫升)，反应混合物放热。反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出二氯甲烷，用硫酸镁干燥，然后经硅胶层过滤。该硅胶光用二氯甲烷洗脱，然后用5％甲醇在二氯甲烷的溶液洗脱蒸发洗脱物，得到N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-胺的黄色固体，熔点171℃(分解)。分析：对C12H13N7O2的计算值：C％，50.17；H％，4.56；N％，34.13；测定值：C％，49.84；H％，4.51；N％，33.88。
                           实施例7
                          式XI化合物
    N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺
将催化量的5％铂/碳加到N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-胺(2.45克，8.5毫摩尔)在乙醇(120毫升)中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢气下还原2小时。过滤反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液，得到N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺的油。
                           实施例8
                          式XII化合物
   1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘
使实施例7制备的N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺与乙酸二乙氧基甲酯(2毫升)混合，在蒸汽浴上加热3小时。让反应混合物在室温下静置过夜，然后用二氯甲烷和甲醇稀释。加热所得的溶液，除去二氯甲烷，并将甲醇的体积减少到50毫升，然后冷却。通过过滤分离所得的沉淀物，得到1.2克1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘的固体，熔点248-250℃(分解)。分析：对C13H13N7的计算值：C％，58.42；H％，4.90；N％，36.68；测定值：C％，58.04；H％，4.79；N％，36.23。
                           实施例9
                          式I化合物
    1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺水合物
Figure C9881356300371
部分A：
将三苯基膦(1.0克，3.7毫摩尔)加到1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘(0.5g，1.87毫摩尔)在1，2-二氯苯(15毫升)中的溶液里。使反应混合物回流加热2小时，然后真空浓缩，除去大部分1，2-二氯苯。残留物用己烷成浆状物达30分钟。通过过滤分离得到所得的固体1-(2-甲丙基)-N-三苯基氧膦基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺，并干燥。
部分B：
将从部分A得到的1-(2-甲丙基)-N-三苯基氧膦基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺溶于甲醇(15毫升)，加入盐酸(10毫升，0.6N)，使反应混合物回流加热1小时。真空浓缩反应混合物。残留物用水稀释，然后用碳酸氢钠调到碱性。通过过滤分离所得的固体，用醚成浆状物，然后通过过滤分离。固体悬浮于甲苯(25毫升)。使悬浮液加热回流，然后用甲醇(10毫升)稀释溶解固体。使溶液回流，除去甲醇，然后冷却到室温。通过过滤分离所得的沉淀，然后涂覆在硅胶上，硅胶用10-20％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱。浓缩洗脱物至干燥。所得的残留物用甲醇和水重结晶，得到0.35克1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺水合物的固体，熔点325-330℃(分解)。分析：对C13H15N5+l/4H2O的计算值：C％，63.52；H％，6.35；N％，28.49；测定值：C％，64.02；H％，5.87；N％，28.23。
                           实施例10
                          式II化合物
6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺
将氧化铂催化剂加入1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘在三氟乙酸(30毫升)里的溶液中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原5小时。过滤反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液。残留物与水和碳酸氢钠合并。通过过滤分离所得的沉淀物。使固体溶于1N盐酸并以炭过滤。用10％氢氧化钠处理滤液。所得的沉淀物通过过滤分离，然后用乙酸乙酯/甲醇重结晶。重结晶的物质溶于二氯甲烷/甲醇，并放在硅胶柱上，用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱。真空浓缩洗脱液，残留物用甲醇/水重结晶，得到0.9克6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点231-233℃。分析：对C13H19N5的计算值：C％，63.65；H％，7.81；N％，28.55；测定值：C％，62.99；H％，7.74；N％，28.33。
                           实施例11
                          式XII化合物
2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘
将催化量的5％铂/碳加到N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-5-胺(5克，17.4毫摩尔)在乙醇(300毫升)中的悬浮液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢气下还原2小时。过滤该反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液，得到N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，8]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺的油。
该油用乙酸(300毫升)覆盖，加入戊酰氯(2.1毫升，17.4毫摩尔)，使所得的混合物加热回流过夜。真空浓缩反应混合物。所得的残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速色谱层析纯化(硅胶；用2-3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)。分离的产品再用制备的高效液相色谱纯化，用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘的固体，熔点，182-184℃。分析：对C17H21N7的计算值：C％，63.14；H％，6.55；N％，30.32；测定值：C％，63.45；H％，6.60；N％，30.40。
                           实施例12
                           式I化合物
  2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300391
将三苯基膦(0.9g，3.7毫摩尔)加到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘(0.6克，1.8毫摩尔)在1，2-二氯苯(15毫升)中的溶液里。所得的混合物回流加热2小时，然后真空浓缩，除去大多数1，2-二氯苯。残留物用己烷成浆，然后溶于二氯甲烷，经硅胶层过滤。硅胶开始用二氯甲烷洗脱，除去1，2-二氯苯，然后用10％在二氯甲烷里的甲醇洗脱，回收2-丁基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺。
使2-丁基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺溶于甲醇(15毫升)，与盐酸(10毫升，0.6N)合并，然后回流加热1小时。真空除去甲醇。残留物与水和盐酸10％合并，然后过滤。滤液用10％氢氧化钠中和。所得的沉淀通过过滤分离，干燥。所得的固体在甲苯中回流。在氩气氛下减少甲苯体积，让产物析出，得到0.25克2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺半水合物，熔点237-240℃。分析：对C17H23N5+1/2H2O的计算值：C％，68.66；H％，7.79；N％，23.55；测定值：C％，66.80；H％，7.62；N％，23.46。
                           实施例13
                          式II化合物
        2-丁基-6，7，8，9，-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并
                [4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺
将催化量氧化铂加到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]二氮杂萘-4-胺(2.0克，6.2毫摩尔)在三氟乙酸(30毫升)里的溶液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原。过滤反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液。残留物与水、碳酸氢钠和10％氢氧化钠合并。回收油，用反相高效液相色谱纯化，用30∶70缓冲液(7.68克磷酸二氢钾；1.69克氢氧化钠，1升水)∶甲醇洗脱，得到2-丁基-6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并][4，5-c][1，8]1，5-二氮杂萘-4-胺半水合物的固体，熔点81-84℃，分析：对C17H17N5+1/2H2O的计算值：C％，65.77；H％，9.09；N％，22.56；测定值：C％，65.57；H％，9.15；N％，22.53。
                           实施例14
                           式XVIII
             3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸
将3-氨基吡啶-4-羧酸(50.0克，0.36摩尔)悬浮于乙酸酐(250毫升)中，然后回流加热2小时。真空浓缩反应混合物。固体残留物用庚烷成浆，然后真空浓缩。所得的固体用乙酸(300毫升)覆盖，然后加入叠氮化钠(23.5g，0.36摩尔)。反应放热到50℃。让反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤分离沉淀物，然后用甲醇成浆状物，过滤。固体溶于10％氢氧化钠。在蒸汽浴上使溶液加热30分钟，冷却到室温，然后用6N盐酸中和。所得的沉淀物经过滤分离，用水洗涤，干燥得到64.5克3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸的类白色固体，熔点214-215℃(分解)。
                           实施例15
                          式XIX化合物
                3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸乙酯
将二甲基甲酰胺二乙缩醛(46毫升)加到3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸(36克)在二氯甲烷(800毫升)中的悬浮液里。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(500毫升)洗涤6次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到40克3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸乙酯的固体。
                           实施例16
                          式XX化合物
              四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-醇水合物
将乙醇钾(20.2克)加到3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)吡啶-4-羧酸乙酯(28g)和二甲基甲酰胺(280毫升)的混合物里。让反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冷的稀乙酸中。收集所得的沉淀，用水洗涤，干燥，得到22.4克四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-醇水合物的固体，熔点247-248℃(分解)。分析：对C8H5N5O的计算值：C％，46.83；H％，3.44；N％，34.13；测定值：C％，46.48；H％，3.42；N％，34.03。
                           实施例17
                          式XXI化合物
              5-氯四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘
使四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-醇(3.5克)在磷酰氯(15毫升)中的悬浮液在90℃下加热2小时。真空浓缩反应混合物。残留物倒入冰水，加入二氯甲烷，然后加入10％氢氧化钠至中性pH。将产物倒入二氯甲烷。分离出二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到3.8克5-氯四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘的固体，熔点176-177℃。分析：对C8H4C1N5的计算值：C％，46.73；H％，1.96；N％，34.06；测定值：C％，46.80；H％，2.16；N％，34.45。
                           实施例18
                         式XXII化合物
             N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺
将5-氯四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘(20克)在异丁胺(100毫升)中的悬浮液回流加热数小时。真空浓缩反应混合物。残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用甲苯重结晶，得到经薄层层析显示的混合物。该物质经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷、5-20％在二氯甲烷中的乙酸乙酯和10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱。浓缩移动较慢的组分，得到N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺的固体，熔点220-221℃。分析：对C12H14N6的计算值：C％，59，49；H％，5.82；N％，34.69；测定值：C％，59.35；H％，5.89；N％，34.88。
                           实施例19
                         式XXIII化合物
  N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺
将硝酸(2当量，16M)加到N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺(2.0克，8.26毫摩尔)在乙酸中的溶液。使反应混合物在蒸汽浴上加热约1小时，然后真空浓缩。残留物倒入冰水，所得的混合物用碳酸氢钠中和。所得的沉淀物用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取物，用水洗涤，用硫酸镁干燥。薄层层析显示是一种混合物，所以使该物质经硅胶层过滤，用5％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱。4克起始物质，但只用一当量硝酸再进行反应。所得的物质也是一种混合物。合并两个反应的物质，经快速色谱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。合并含有移动较慢的物质，得到约0.3克N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺的黄色固体，熔点173-174℃。分析：对C12H13N7O2的计算值：C％，50.17；H％，4.56；N％，34.13；测定值：C％，49.85；H％，4.53；N％，34.26。
                           实施例20
                         式XXIV化合物
        N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺
将N5-(2-甲丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-5-胺(1.5g，5.22毫摩尔)悬浮在乙酸(75毫升)中。过量的硫氢化钠溶于最少量的水后加到悬浮液里。反应混合物变红，所有的物质变成溶液。用二氯甲烷(150毫升)萃取反应混合物两次。合并萃取物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到1.22克N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺的淡黄色固体，熔点203-204.5℃。分析：对C12H15N7的计算值：C％，56.02；H％，5.88；N％，38.11；测定值：C％，55.68；H％，5.81；N％，37.74。
                           实施例21
                          式XXV化合物
    1-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘
N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺(1.1g，4.3毫摩尔)与乙酸二乙氧基甲基酯(2毫升)合并，在蒸汽浴上加热过夜。反应混合物在二氯甲烷和氢氧化铵之间分配。分离二氯甲烷层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.85克1-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘的固体，熔点181-182.5℃。分析：对C13H13N7的计算值：C％，58.42；H％，4.90；N％，36.68；测定值：C％，58.87；H％，5.04；N％，36.13。
                           实施例22
                           式I化合物
    1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
部分A：
将三苯基膦(0.49g，1.8毫摩尔)加到1-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘(0.24g，0.9毫摩尔)在二氯苯(15毫升)里的悬浮液里。使反应混合物回流加热过夜，然后真空浓缩。残留物用己烷成浆状物，通过过滤分离所得的固体1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺。
部分B：
将部分A得到的1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺溶于甲醇(30毫升)。向溶液中加入盐酸(3毫升，3N)，使反应混合物回流加热过夜后，真空浓缩，除去甲醇。水性残留物用碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用5-10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)，得到0.15克1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点306-307℃。分析：对C13H15N5的计算值：C％，64.71；H％，6.27；N％，29.02；测定值：C％，65.10；H％，6.28；N％，28.70。
                           实施例23
                          式II化合物
 6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300441
将催化量的氧化铂加入1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺(0.4g，1.66摩尔)在三氟乙酸里的溶液中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原过夜。过滤反应混合物并用甲醇洗涤以除去催化剂。真空浓缩滤液。残留物与二氯甲烷合并，加入碳酸氢钠水溶液使混合物为碱性。分离出二氯甲烷层。水层用二氯甲烷(100毫升)萃取5次。合并二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥，真空浓缩。所得的残留物用甲苯重结晶，得到0.34克6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点220-223℃。分析：对C13H19N5+1/4H2O的计算值：C％，62.50；H％，7.87；N％，28.03；测定值：C％，62.50；H％，7.72；N％，27.46。
                           实施例24
                          式XXV化合物
2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘
将乙酸酐(2-3毫升)加到N-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺(0.8g，3.1毫摩尔)在乙酸中的溶液里。使反应混合物在蒸汽浴上加热数小时，  然后真空浓缩。残留物在二氯甲烷和水之间分配。水层用10％氢氧化钠碱化，然后分离出二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用2-5％在二氯甲烷中的甲醇)，得到0.25克2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘的固体，熔点157-158℃，分析：对C14H15N7的计算值：C％，59.77；H％，5.37；N％，34.85；测定值：C％，59.64；H％，5.48；N％，34.98。
                           实施例25
                           式I化合物
  2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
部分A：
将三苯基膦(2.5克，9.6毫摩尔)加到2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘(1克，4毫摩尔)在二氯苯里的悬浮液中。反应混合物回流加热过夜，然后真空浓缩。残留物用己烷成浆状物，通过过滤分离所得的固体2-甲基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺。
部分B：
将部分A得到的2-甲基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基膦氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺溶于甲醇(100毫升)中。向溶液里加入盐酸(10毫升，3N)，使反应混合物回流加热过夜后真空浓缩除去甲醇。残留物经快速层析纯化(硅胶，用二氯甲烷和逐渐增加极性到5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)，得到2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点322-324℃。分析：对C14H17N5的计算值：C％，65.86；H％，6.71；N％，27.43；测定值：C％，65.81；H％，6.64；N％，27.41。
                           实施例26
                          式II化合物
           6，7，8，9-四氢-2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并
                [4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300461
将催化量的氧化铂加入2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺(0.1克，0.4摩尔)在三氟乙酸里的溶液中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原过夜。过滤该反应混合物并用甲醇洗涤，以除去催化剂，真空浓缩滤液。残留物与二氯甲烷合并，加入碳酸氢钠水溶液至混合物呈碱性。分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(100毫升)萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，真空浓缩，所得的残留物用甲醇重结晶，得到6，7，8，9-四氢-2-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点226-230℃。分析：对C14H21N5+1.75H2O的计算值：C％，57.81；H％，8.49；N％，24.07；测定值：C％，57.89；H％，8.04；N％，23.45。
                           实施例27
                           式I化合物
    2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300462
部分A：
将戊酰氯(0.76ml，6.4毫摩尔)加到N5-(2-甲丙基)四唑并[1，5-a][1，7]1，5-二氮杂萘-4，5-二胺(1.5g，5.8毫摩尔)在乙腈(15毫升)中的溶液里。使反应混合物在室温下搅拌数小时。所得的沉淀通过过滤分离。薄层层析表明该物质含有两种组分。使固体溶于乙酸，回流加热过夜。真空浓缩反应混合物，残留物用用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-四唑并[1，5-a]咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘和乙酰化的、但未环化的中间体的混合物。
部分B：
将三苯基膦(2.4克)加到从部分A得到的物质在二氯苯中的悬浮液里。使反应混合物回流过夜，然后真空浓缩。残留物用己烷成浆状物，所得的固体2-丁基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基氧膦基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺通过过滤收集。
部分C：
将从部分B得到的2-丁基-1-(2-甲丙基)-N-三苯基氧膦基-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺溶于甲醇。向溶液里加入盐酸(3N)，使反应混合物加热回流过夜后，真空浓缩除去甲醇。水性残留物与二氯甲烷混合，然后用碳酸氢钠水溶液中和。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用二氯甲烷和逐渐增加极性到5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)得到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点213-214℃(分解)。分析：对C17H23N5的计算值：C％，68.66；H％，7.80；N％，23.55；测定值：C％，68.26；H％，7.69；N％，23.41。
                           实施例28
                          式II化合物
            2-丁基-6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并
                  [4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300471
将催化量的氧化铂加入2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺(0.5克，1.68摩尔)在三氟乙酸(20毫升)里的溶液中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原过夜。过滤反应混合物并用甲醇洗涤，除去催化剂，真空浓缩滤液。残留物与二氯甲烷合并，加入碳酸氢钠水溶液至混合物呈碱性。分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(100毫升)萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，真空浓缩，所得的残留物用甲苯重结晶，然后经快速层析纯化(硅胶，用具有痕量氢氧化铵的20％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)得到6，7，8，9-四氢-2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点164-166℃。分析：对C17H27N5+0.5H2O的计算值：C％，65.77；H％，9.09；N％，22.56；测定值：C％，65.99；H％，8.71；N％，22.23。
                           实施例29
                         式XXXI化合物
             N4-(2-甲丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
使磷酰氯(0.6毫升，6.44毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺反应，然后加入3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-醇(1.0克，5.23毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液。用带有回流丙酮作为热源的有外套的烧瓶使反应混合物温热。3小时后，反应混合物倒入冰水中，加入异丁胺(2.0毫升，20.1毫摩尔)，使混合物在蒸汽浴上加热。数小时后将反应混合物冷却到室温，过滤，用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后负载到硅胶层上。硅胶开始用二氯甲烷洗脱以除去杂质，然后用5％在二氯甲烷里的甲醇洗脱以回收产物。洗脱物浓缩至干，得到N4-(2-甲丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点97-99℃。
                           实施例30
                        式XXXIII化合物
        1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
部分A：
将催化量的5％铂/碳加入N4-(2-甲丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(1.0克，4.1毫摩尔)在乙酸乙酯(50毫升)里的溶液中。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原4小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液得到N4-(2-甲丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的粗制品固体。
部分B：
将来自部分A的粗制品固体与乙酸二乙氧基甲酯(2毫升)合并，然后在蒸汽浴上加热过夜。反应混合物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后硅胶层过滤。硅胶用二氯甲烷洗脱，除去过量乙酸二乙氧基甲酯，然后用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，回收产物。浓缩洗脱物得到油，经快速层析纯化(硅胶，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱)得到0.25克1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘的固体，熔点82-84℃。分析：对C13H14N4的计算值：C％，69.00；H％，6.24；N％，24.76；测定值：C％，68.79；H％，6.44；N％，24.73。
                           实施例31
                        式XXXIV化合物
          1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在室温下、30分钟里，将3-氯过氧基苯甲酸(3.7克，50％)分小部分地加到1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(1.5克)在氯仿中的溶液。3小时后，反应混合物用氯仿稀释，用2.0M氢氧化钠洗涤两次，用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.2克1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的固体，熔点183-185℃。分析：对C13H14N4O的计算值：C％，64.45；H％，5.82；N％，23.12；测定值：C％，64.15；H％，5.92；N％，23.02。
                           实施例32
                           式I化合物
         1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
将氢氧化铵(10毫升)加到1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(0.6克)在二氯甲烷(30毫升)里的溶液。使反应混合物在冰浴里冷却，然后加入在二氯甲烷里的甲苯磺酰氯(0.5克)，同时迅速搅拌反应物。该反应混合物在室温搅拌过夜，分离出二氯甲烷层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.2克1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点230-231.5℃。分析：对C13H15N5的计算值：C％，64.71；H％，6.27；N％，29.02；测定值：C％，64.70；H％，6.01；N％，29.08。
                           实施例33
                          式II化合物
6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300501
将催化量的氧化铂加入1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(0.46克)在三氟乙酸(10毫升)里的溶液。使反应混合物在Parr设备上，在45psi(3.15kg/cm2)氢压下还原4小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液。残留物与碳酸氢钠水溶液合并，然后加入少量10％氢氧化钠。所得的沉淀物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用含有0.5％氢氧化铵、在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)。真空浓缩洗脱物。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到6，7，8，9-四氢-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点222-226℃。分析：对C13H19N5的计算值：C％，63.65；H％，7.81；N％，28.55；测定值：C％，63.07；H％，7.51；N％，28.00。
                           实施例34
                        式XXXIII化合物
2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
部分A：
将硫酸镁(3克)和催化量的5％铂/碳加入N4-(2-甲丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(4.0克，16.2毫摩尔)在乙酸乙酯(250毫升)里的溶液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原4小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液得到N4-(2-甲丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的粗制品固体。
部分B：
将来自部分A的粗制品固体溶解于乙酸中，与乙酸酐合并，然后加热回流过夜。所得的残留物与甲醇合并以分解过量乙酸酐，然后真空浓缩。所得的残留物与环己烷合并，然后真空浓缩以除去乙酸。所得的残留物用己烷重结晶，得到2.2克2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘的类白色固体，熔点118-119℃。分析：对C14H16N4的计算值：C％，69.97；H％，6.71；N％，23.31；测定值：C％，69.24；H％，6.67；N％，23.23。
                           实施例35
                         式XXXIV化合物
2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在室温下、30分钟里，将3-氯过氧基苯甲酸(4.5克，50％，13.1毫摩尔)分小部分地加到2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(2.1克，8.7毫摩尔)在氯仿中的溶液。3小时后，反应混合物用氯仿稀释，用2.0M氢氧化钠洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)，得到2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的固体，熔点228-230℃。分析：对C14H16N4O的计算值：C％，65.61；H％，6.29；N％，21.86；测定值：C％，65.73；H％，6.31；N％，21.95。
                           实施例36
                           式I化合物
2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
将氢氧化铵(10毫升)加到2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(1.1克，4.29毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)里的溶液。使反应混合物在冰浴里冷却，然后加入在二氯甲烷里的甲苯磺酰氯(0.82克，4.29毫摩尔)，使反应温热到约30℃，同时迅速搅拌反应物。分离出二氯甲烷层，用10％氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶得到0.8克2-甲基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点228-230℃。分析：对C14H17N5的计算值：C％，65.86；H％，6.71；N％，27.43；测定值：C％，65.65；H％，6.69；N％，27.59。
                           实施例37
                         式XXXIII化合物
      2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
部分A：
将硫酸镁(3克)和催化量的5％铂/碳加入N4-(2-甲丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(3.0克，12.2毫摩尔)在乙酸乙酯(150毫升)里的溶液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原4小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液得到N4-(2-甲丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的粗制品固体。
部分B：
将来自部分A的粗制品固体溶于乙腈，然后与戊酰氯混合。使混合物在室温下搅拌30分钟。所得的沉淀物通过过滤分离，用少量乙腈洗涤，空气干燥，得到2.75克N-(4-(2-甲丙基氨基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3-基-戊酰胺氢氯化物的固体。
部分C：
将部分B得到的固体悬浮于乙酸，然后加热回流过夜。使反应混合物真空浓缩，所得的残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到2.3克2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘的油。
                           实施例38
                         式XXXIV化合物
2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在室温下、30分钟里，将3-氯过氧基苯甲酸(5.3克，50％，15.2毫摩尔)分小部分地加到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(2.3克，10.2毫摩尔)在氯仿中的溶液。3小时后，反应混合物用氯仿稀释，用2.0M氢氧化钠洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速色谱层析纯化(硅胶，用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)，得到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物。分析：对C17H22N4O的计算值：C％，68.43；H％，7.43；N％，18.78；测定值：C％，67.67；H％，6.73；N％，18.13。
                           实施例39
                           式I化合物
  2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300531
将氢氧化铵(25毫升)加到2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(2.0克，6.7毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)里的溶液。使反应混合物在冰浴里冷却，然后加入在二氯甲烷里的甲苯磺酰氯(1.3克，6.7毫摩尔)，使反应物温热到30℃，同时迅速搅拌。该反应混合物在室温搅拌过夜分离出二氯甲烷层，用10％氢氧化钠、水、和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用己烷重结晶得到1.55克2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点115-116℃。分析：对C17H23N5的计算值：C％，68.66；H％，7.80；N％，23.55；测定值：C％，69.52；H％，7.72；N％，21.72。
                           实施例40
                          式II化合物
              6，7，8，9-四氢-2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并
                   [4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
将催化量的氧化铂加入2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(0.50克)在三氟乙酸(15毫升)里的溶液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原过夜。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液。残留物与碳酸氢钠水溶液混合，然后加入少量10％氢氧化钠。所得的沉淀物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，用含有0.5％氢氧化铵、在二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱)。真空浓缩洗脱物。残留物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到6，7，8，9-四氢-2-丁基-1-(2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的固体，熔点143-147℃。分析：对C17H27N5的计算值：C％，67.74；H％，9.03；N％，23.23；测定值：C％，61.90；H％，7.51；N％，19.91。
                           实施例41
                         式XXXI化合物
             N-{4-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}
                    氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
使磷酰氯(4毫升，0.31摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)混合，同时在冰浴中冷却。所得的混合物加到3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-醇(50克，0.26摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)的溶液。使反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水，然后用二氯甲烷(1800毫升)萃取。分离出有机层，然后与三乙胺(45毫升)合并。加入N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁基酯，使反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残留物用水(约1500毫升)处理。所得的固体经过滤分离，用水洗涤，干燥，得到76克N-{4-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的固体。少量样品用异丙醇重结晶得到纯净样品，熔点137-138℃。分析：对C17H23N5O4的计算值：C％，56.50；H％，6.41；N％，19.38；测定值：C％，56.26；H％，6.30；N％，19.53。
                           实施例42
                         式XXXII化合物
             N-{4-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}
                     氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
混合N-{4-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(42.7克，0.12摩尔)、铂/碳(2克)和乙酸乙酯(500毫升)，然后在Parr设备上、在30psi(2.1kg/cm2)的氢气压下还原1小时。通过过滤除去催化剂，并用乙酸乙酯淋洗。真空浓缩滤液得到N-{4-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的亮黄色-橙色固体。
                           实施例43
                         式XXXIII化合物
                   N-[4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
        [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将新鲜蒸馏出来的原戊酸三甲酯(41毫升，0.24摩尔)加到N-{4-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸1，1-二二甲基乙基酯(39克，0.12摩尔)在温热的二甲苯(500毫升)中的混合物里。使反应混合物回流加热过夜。薄层层析显示仍然存在着至少一半起始物质。加入对-甲苯磺酸酐单水合物(6克)。一段时间后薄层层析显示反应完全。让反应混合物冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层得到油状残留物。残留物用己烷研磨，得到深粉红色固体。该固体用乙腈重结晶，得到N-[4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的淡桃红色固体，熔点96.0-98.0℃。分析：C22H31N5O2的计算值：C％，66.47；H％，7.86；N％，17.62；测定值：C％，66.29；H％，7.78；N％，17.76。
                           实施例44
                         式XXXIV化合物
                 1-{4-[(1，1-二甲基乙基羰基(氨基]丁基}
       -2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
将3-氯过苯甲酸(1当量，57％)分批加到N-[4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在氯仿(50毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌2小时，此时，薄层层析显示没有起始物质。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用1M氢氧化钠洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到1-{4-[(1，1-二甲基乙基羰基(氨基]丁基}-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的橙色油，静置时固化。
                           实施例45
                           式I化合物
                  N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
          [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将氢氧化铵(20毫升)加到1-{4-[(1，1-二甲基乙基羰基(氨基]丁基}-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(19.4克)在氯仿里的溶液。慢慢加入甲苯磺酰氯(9克)。薄层层析表明反应进行缓慢。再加两次甲苯磺酰氯。薄层层析显示反应完全后，分离各层。有机层用稀碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物被乙酸甲酯(10毫升)覆盖，加入己烷(5毫升)，让混合物静置过夜。所得的结晶固体通过过滤分离，用己烷洗涤，然后干燥，得到15.1克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，熔点148.5-149.5℃。分析：对C22H32N6O2的计算值：C％，64.05；H％，7.82；N％，20.37；测定值：C％，64.15；H％，7.82；N％，20.55。
                           实施例46
                           式I化合物
4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁烷胺
使N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(13.8克)在1N盐酸(140毫升)里的悬浮液在蒸汽浴里加热1.5小时。让反应混合物冷却到室温，然后用50％氢氧化钠碱化(pH＞11)。所得的沉淀物经过滤分离，用水洗涤，然后干燥，得到9.5克4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁烷胺的白色固体，熔点212-213℃。分析：对C17H24N6的计算值：C％，65.36；H％，7.74；N％，26.90；测定值：C％，65.16；H％，7.65；N％，27.29。
                           实施例47
                           式I化合物
               N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
               [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-苯基脲
Figure C9881356300581
在氮气氛下，将异氰酸苯酯(52微升，0.48毫摩尔)加入4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁烷胺(0.15克，0.48毫摩尔)在无水四氢呋喃(60毫升)里的悬浮液。使反应混合物搅拌20分钟，此时搅拌均匀，薄层层析显示没有起始物质。加入氨基甲基树脂(280毫克，1％交联的、100-200目，BACHEM出售，美国加利福尼亚)，让反应混合物搅拌0.5小时。加入硅胶(0.4克)，真空浓缩混合物，得到固体。固体经快速层析纯化，用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到白色固体，经60℃真空干燥，得到0.12克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-苯基脲。分析：对C24H29N7O+1/5H2O的计算值：C％，66.25；H％，6.81；N％，22.53；测定值：C％，66.27；H％，6.63；N％，22.83。
                           实施例48
                           式I化合物
                 N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                 [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-环己基脲
用实施例47的一般方法，使异氰酸环己基酯(61微升，0.48毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到0.14克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-环己基脲的白色固体。
分析：对C24H35N7O的计算值：C％，65.88；H％，8.06；N％，22.41。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(dd，J＝4.4，1.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，5.55(br s，2H)，4.92(t，J＝5.8Hz，1H)，4.82(表观t，J＝7.8Hz，2H)，4.13(d，J＝8.6Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.35(表观q，J＝6.4Hz，2H)，2.93(表观t，J＝7.8Hz，2H)，1.80-2.05(m，4H)，1.45-1.75(m，6H)，1.2-1.4(m，2H)，1.0-1.2(m，2H)，1.03(t，7.4Hz，3H)；HRMS(EI)对C24H35N7O(M+)的计算值437.2903，测定值437.2903。
                                    实施例49
                                    式I化合物
                     N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                     [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-丁基脲
Figure C9881356300591
用实施例47的一般方法，使异氰酸丁酯(54微升，0.48毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-丁基脲的白色固体。分析：对C22H33N7O的计算值：C％，64.21；H％，8.08；N％，23.82；测定值：C％，64.05；H％，7.97；N％，24.00。
                           实施例50
                           式I化合物
               N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
            [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸苯基酯
用实施例47的一般方法，使氯甲酸苯酯(61微升，0.48毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到0.12克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸苯酯的固体。分析：对C24H28N6O2的计算值：C％，66.65；H％，6.53；N％，19.43；测定值：C％，66.49；H％，6.59；N％，19.32。
                           实施例51
                           式I化合物
                N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-2-糠酰胺
Figure C9881356300602
用实施例47的一般方法，使糠酰氯(15.8微升，0.16毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.05克，0.16毫摩尔)得到0.019克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-2-糠酰胺的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.08(dd，J＝3.5，0.6Hz，1H)， 6.84(m，1H)，6.47(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.86(表观t，J＝7.7Hz，2H)，3.59(表观q，J＝6.5Hz，2H)，2.92(表观t，J＝7.8Hz，2H)，1.7-2.1(m，6H)，1.51(m，2H)；1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(EI)对C22H26N6O2(M+)的计算值406.2117，测定值406.2121。
                           实施例52
                           式I化合物
                N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]苯酰胺
Figure C9881356300611
用实施例47的一般方法，使苯甲酰氯(56微升，0.48毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到0.11克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]苯酰胺的白色固体。分析：对C24H28N6O+1/4H2O的计算值：C％，68.47；H％，6.82；N％，19.96；测定值：C％，68.24；H％，6.76；N％，19.90。
                           实施例53
                           式I化合物
               N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
               [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-苄基脲
在室温下将异氰酸苄酯(59微升，0.48毫摩尔)加入4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)的四氢呋喃(60毫升)的悬浮液中，在不到30分钟内得到溶液，薄层层析(9∶1二氯甲烷∶甲醇)显示一个主要的Rf较高的新斑点以及仅有痕量的起始物质。加入氨甲基树脂(280毫克)，搅拌该反应混合物15分钟。真空除去溶剂，残留物经层析精制得到0.16克的N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-N’-苄基脲的白色固体。分析：对C25H31N7O的计算值：C％，67.39；H％，7.01；N％，22.00；测定值：C％，67.43；H％，6.92；N％，22.02。
                           实施例54
                           式I化合物
              N3-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
              [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]烟酰胺
Figure C9881356300622
将4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.050克，0.16毫摩尔)悬浮于四氢呋喃(30毫升)。向悬浮液里加入N，N-二异丙基乙基胺(28微升，0.16毫摩尔)加到悬浮液里，然后加入烟酰氯氢氯化物(0.028克，0.16毫摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌1小时，此时得到溶液。薄层层析(9∶1二氯甲烷∶甲醇)显示一个主要的新的点，Rf较高，起始物质是痕量的。加入氨基甲基树脂(100毫克)，使反应混合物搅拌5分钟。真空除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，放在硅胶层上。首先用二氯甲烷，然后用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱硅胶。合并最清洁的组分，然后真空浓缩，得到N3-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]烟酰胺的白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(M，1H)，8.68(d，J＝4.5Hz，1H)，8.45(d，J＝4.3Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，6.98(s，2H)，5.51(s，1H)，4.86(表观t，J＝7.9Hz，2H)，3.66(q，J＝6.5Hz，2H)，2.92(表观t，J＝7.7Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，1.51(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(EI)对C23H27N7O(M+)的计算值417.2277，测定值417.2276。
                           实施例55
                           式I化合物
                 N-[4-(4-氨基-2丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                 [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]苯基乙酰胺
Figure C9881356300631
将苯基乙酰氯(21微升，0.16毫摩尔)加到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.050克，0.16毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的悬浮液里。使反应混合物在室温下搅拌1小时，此时得到溶液。薄层层析(9∶1二氯甲烷∶甲醇)显示一个主要的新的点，Rf较高，起始物质是痕量的。加入氨基甲基树脂(100毫克)，使反应混合物搅拌5分钟。真空除去溶剂，得到白色粉末。该物质放在硅胶短柱上，首先用用二氯甲烷，然后用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱来纯化。合并最清洁的组分，然后真空浓缩得到无色油。该油溶于二氯甲烷，加入己烷至溶液开始浑浊，然后除去溶剂，得到N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]苯基乙酰胺的白色粉末。分析：对C25H30N6O2的计算值：C％，67.24；H％，6.77；N％，18.82；测定值：C％，67.52；H％，6.85；N％，18.38。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.10-7.20(m，5H)，6.30(br s，2H)，5.83(m，1H)，4.72(表观t，J＝7.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.35(表观q，J＝6.5Hz，2H)，2.88(表观t，J＝7.8Hz，2H)，1.80-1.90(m，4H)，1.45-1.65(m，4H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(EI)对C25H30N6O(M+)的计算值430.2481，测定值430.2490。
                           实施例56
                           式I化合物
                    N-[4-(4-氨基-2丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                    [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure C9881356300641
用实施例55的一般方法，使氯甲酸苄酯(83微升，0.58毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到0.18克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸苄酯的白色粉末。
                           实施例57
                           式I化合物
              N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
        [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯
Figure C9881356300651
用实施例55的一般方法，使氯甲酸9-芴基甲基酯(0.085克，0.33毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.105克，0.33毫摩尔)反应得到0.125克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯的白色粉末。分析：对C32H34N6O2+1/4H2O的计算值：C％，71.29；H％，6.45；N％，15.59；测定值：C％，70.99；H％，6.35；N％，15.55。
                           实施例58
                           式I化合物
                 N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                 [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸乙酯
Figure C9881356300652
用实施例55的一般方法，使氯甲酸乙酯(46微升，0.48毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.15克，0.48毫摩尔)反应得到0.15克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸乙酯的白色粉末。分析：对C20H28N6O2的计算值：C％，62.48；H％，7.34；N％，21.86；测定值：C％，61.73；H％，7.28；N％，21.62。
                           实施例59
                         式XXXI化合物
     1，1-二甲基-2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇
使磷酰氯(4毫升，43摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)反应，同时在冰浴中冷却。将该混合物加到3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-醇(6.9克，36.1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液。该反应混合物在油浴中温热至60℃。3小时后，将反应混合物倒入冰水，通过过滤分离所得的沉淀物，然后用水洗涤。湿的粗制品5-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘悬浮于二氯甲烷(150毫升)。加入二异丙基乙胺，然后慢慢加入羟基异丁基胺(3.4克，40毫摩尔)。使反应混合物回流2小时，然后与水(约100毫升)合并。通过过滤分离所得的沉淀，得到7.2克1，1-二甲基-2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇。少量样品用异丙醇重结晶得到纯净样品，熔点184.5-186℃。分析：对C12H14N4O3的计算值：C％，54，96；H％，5.38；N％，21.36；测定值：C％，54.63；H％，5.36；N％，21.51。
                           实施例60
                        式XXXIII化合物
           1，1-二甲基-2-(2-丁基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇
部分A：
将催化量的5％铂/碳加入1，1-二甲基-2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇(7克，26毫摩尔)在异丙醇(300毫升)的悬浮液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原3小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液。向残留物里加入甲苯，真空浓缩混合物以除去所有的醇，得到粗制的1，1-二甲基-2-[(3-氨基[1，5]二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇。
部分B：
将原戊酸三甲酯(3.6毫升，20毫摩尔)加到1，1-二甲基-2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇(3.5克，13毫摩尔)在二甲苯(100毫升)里的溶液。使反应混合物加热回流2天。混合物用甲醇中的氨稀释，放在Parr烧瓶里，然后在110℃下加热4小时。真空浓缩反应混合物。残留物在二氯甲烷和水之间分配，分离后，有机层以水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到油。油用乙酸甲酯/苯重结晶，得到2.8克1，1-二甲基-2-(2-丁基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇的固体，熔点85-88.5℃。分析：对C17H22N4O的计算值：C％，68.43；H％，7.43；N％，18.78；测定值：C％，68.04；H％，7.18；N％，19.09。
                           实施例61
                         式XXXIV化合物
             2-丁基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]
                   [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在覆盖了铝箔的烧瓶里，将3-氯过氧基苯甲酸(2.6克，9.5毫摩尔)分3批加到1，1-二甲基-2-(2-丁基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇(2.6克，8.7毫摩尔)在氯仿(50毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌4小时；然后，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸甲酯重结晶，得到2.25克2-丁基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物，熔点156-158℃。分析：对C17H22N4O2+1/4H2O的计算值：C％，64.03；H％，7.11；N％，17.57；测定值：C％，63.96；H％，6.84；N％，17.71。
                           实施例62
                           式I化合物
     1，1-二甲基-2-(4-氨基-2-丁基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇
Figure C9881356300671
将氢氧化铵(15毫升)加到2-丁基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(1.9克，6.0毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)里的溶液。慢慢加入甲苯磺酰氯(1.2克，6.4毫摩尔)，薄层层析表明反应进行缓慢。再加入两次甲苯磺酰氯。在薄层层析表明反应完全后，分离各层。有机层用碳酸钠稀水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸甲酯(10毫升)覆盖，加入己烷(5毫升)，让混合物放置过夜。所得的结晶固体通过过滤分离，得到0.9克1，1-二甲基-2-(4-氨基-2-丁基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇，熔点177-179℃。分析：对C17H23N5O的计算值：C％，65.15；H％，7.40；N％，22.35；测定值：C％，64.97；H％，7.33；N％，22.71。
                           实施例63
                        式XXXIII化合物
1，1-二甲基-2-(2-苯基甲基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇
部分A：
将苯乙酰氯(2.0毫升，20毫摩尔)加到1，1-二甲基-2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙醇(3.5克，13毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)里的悬浮液。使反应混合物回流加热，直到薄层层析显示反应完全为止。反应混合物用于下个步骤。
部分B：
将来自部分A的物质与7％在甲醇(100毫升)里的氨混合，放在密封的烧瓶里，然后在150℃下加热6小时。使反应混合物真空浓缩。残留物与水(100毫升)合并，用二氯甲烷(2×75毫升)萃取混和萃取液，以水洗涤(100毫升)用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸甲酯重结晶，得到2.1克1，1-二甲基-2-(2-苯基甲基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇的固体，熔点150-152℃。分析：对C20H20N4O的计算值：C％，72.27；H％，6.06；N％，16.85；测定值：C％，72.11；H％，6.01；N％，17.00。
                           实施例64
                         式XXXIV化合物
           2-苯基甲基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]
                    [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在覆盖了铝箔的烧瓶里，将3-氯过氧基苯甲酸(1.8克，6.6毫摩尔)分3批加到1，1-二甲基-2-(2-苯基甲基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇(2克，6毫摩尔)在氯仿(50毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜；然后，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用异丙醇重结晶，得到2.25克2-苯基甲基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物，熔点204-206℃。分析：对C20H20N4O2+1/2H2O的计算值：C％，67.21；H％，5.92；N％，15.68；测定值：C％，67.05；H％，5.65；N％，15.39。
                           实施例65
                           式I化合物
  1，1-二甲基-2-(4-氨基-2-苯基甲基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇
Figure C9881356300691
将氢氧化铵(10毫升)加到2-苯基甲基-1-(2-羟基-2-甲丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(1.5克，4.3毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)里的溶液。慢慢加入甲苯磺酰氯(0.8克，4.3毫摩尔)，薄层层析表明反应进行缓慢。再加入两次甲苯磺酰氯。在薄层层析表明反应完全后，分离各层。有机层用碳酸钠稀水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸甲酯(10毫升)覆盖，加入己烷(5毫升)，让混合物放置过夜。所得的结晶固体通过过滤分离，得到1，1-二甲基-2-(4-氨基-2-苯基甲基[1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇，熔点211-213℃。分析：对C20H21N5O的计算值：C％，69.14；H％，6.09；N％，20.16；测定值：C％，69.10；H％，6.12；N％，20.48。
                           实施例66
                         式XXXI化合物
           N-苯基甲基-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
使磷酰氯(3.5毫升，37.7毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)反应，同时在冰浴中冷却。将该混合物加到3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-醇(6.0克，31.4毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(160毫升)中的溶液。反应混合物在油浴中温热至60℃。3小时后，将反应混合物倒入冰水，通过过滤分离所得的沉淀物，然后用水洗涤。湿的粗制品5-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘悬浮于二氯甲烷(150毫升)。加入二异丙基乙胺(1.2当量)，然后慢慢加入苄基胺(4.7毫升，40毫摩尔)。使反应混合物回流2小时，然后与水(约100毫升)合并。分离各层，真空浓缩有机层，得到5.5克N-苯基甲基-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺。少量样品用异丙醇重结晶得到纯净样品，熔点127-129℃。分析：对C15H12N4O2的计算值：C％，64.28；H％，4.32；N％，19.99；测定值：C％，63.89；H％，4.40；N％，20.35。
                           实施例67
 N-(4-苯基甲基氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-3-基)乙氧基乙酰胺盐酸盐
将催化量铂/碳加入N-苯基甲基-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(5.1克，18.2毫摩尔)在甲苯(300毫升)里的悬浮液。使反应混合物在Parr设备上，在50psi(3.5kg/cm2)氢压下还原1小时。过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液到体积约200毫升，然后与乙氧基乙酰氯(2.5克，20毫摩尔)反应。所得的黄色沉淀物通过过滤分离，悬浮于乙醚，然后通过过滤分离，得到5.8克N-(4-苯基甲基氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-3-基)乙氧基乙酰胺盐酸盐，熔点205-212℃。分析：对C19H20N4O2的计算值：C％，61.21；H％，5.68；N％，15.03；测定值：C％，60.09；H％，5.38；N％，15.38。
                           实施例68
                        式XXXIII化合物
  2-乙氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
使N-(4-苯基甲基氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-3-基)乙氧基乙酰胺盐酸盐(5.8克，15.5毫摩尔)与7％氨在甲醇(100毫升)中的溶液合并，放在密封的Parr烧瓶里，然后在150℃下加热6小时。使反应混合物真空浓缩。残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离出二氯甲烷层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物用乙酸甲酯重结晶，得到4.3克2-乙氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘，熔点118-119℃。分析：C19H18N4O的计算值：C％，71.68；H％，5.70；N％，17.60；测定值：C％，71.44；H％，5.60；N％，17.66。
                           实施例69
                         式XXXIV化合物
             2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]
                     [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在用铝箔覆盖的烧瓶里，将3-氯过苯甲酸(3.7克，13.4毫摩尔)分三批加到2-乙氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(3.9克，12.2毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用碳酸氢钠稀水溶液洗涤两次，盐水洗涤一次。氯仿层分成两部分。一部分用于下列实施例。第二部分经真空浓缩。残留物用异丙醇重结晶，得到2-二氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的固体，熔点187.5-189℃。分析：C19H18N4O2+1/4H20的计算值：C％，67.52；H％，5.49；N％，16.58；测定值：C％，67.56；H％，5.36；N％，16.77。
                           实施例70
                           式I化合物
2-乙氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
将氢氧化铵(20毫升)加到来自上述实施例的2-二氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的氯仿溶液中。慢慢加入甲苯磺酰氯。薄层层析表明反应进行缓慢。再加两次甲苯磺酰氯。薄层层析显示反应完全后，分离各层。有机层用稀碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残留物被乙酸甲酯(10毫升)覆盖，加入己烷(5毫升)，让混合物静置过夜。所得的结晶固体通过过滤分离，得到2-乙氧基甲基-1-苯基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺，熔点173-174℃。分析：对C19H19N5O的计算值：C％，68.45；H％，5.74；N％，21.01；测定值：C％，68.35；H％，5.83；N％，21.27。
                           实施例71
                         式XXXI化合物
N4-(3-异丙氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
部分A
将磷酰氯(3.4毫升，30毫摩尔)加入(冰浴)冷却的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)里。将所得的溶液滴加入3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-醇(5.73克，30毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(35毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下保持5小时，然后倒入冰中。所得的黄色沉淀通过过滤分离，然后在二氯甲烷(200毫升)和水(150毫升)之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到4.2克粗制的4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘。
部分B
合并4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘(4.1克)、二氯甲烷(150毫升)、三乙胺(4.1毫升，29.5毫摩尔)和3-异丙氧基丙胺(3.3毫升，23.8毫摩尔)。使反应混合物在室温下保持过夜，然后用水(100毫升)淬灭。分离各相。水相用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到黄色油。油经快速层析纯化(硅胶，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到4.8克N4-(3-异丙氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的黄色粉末，熔点62.4-63.5℃。分析：对C14H18N4O3的计算值：C％，57.92；H％，6.25；N％，19.30；测定值：C％，57.96；H％，6.19；N％，1 .51。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.08(宽s，1H)，9.38(宽s，1H)，8.78(m.1H)，8.21(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，4.57(宽s，2H)，3.65-3.57(m，3H)，2.05(t，J＝5.6Hz，2HO，1.19(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(EI)：m/e 290.1366(C14H18N4O3的计算值：290.1378)。
                           实施例72
                         式XXXII化合物
           N4-(3-异丙氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺
将N4-(3-异丙氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(4.2克，14.5毫摩尔)、铂/碳(1.1克，5％)和乙酸乙酯(100毫升)放在氢化的烧瓶里。在50psi(3.5kg/cm2)的氢气压下振摇2.5小时。过滤反应混合物，催化剂用乙酸乙酯洗涤。滤液用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到3.6克N4-(3-异丙氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的亮黄色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，5.99(宽s，1H)，3.98(宽s，2H)，3.63-3.55(m，5H)，1.87(五重峰，J＝6.2Hz，2HO，1.17(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(EI)：m/e 260.1630(C14H20N4O的计算值：260.1637)。
                           实施例73
                        式XXXIII化合物
2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
部分A
在15分钟里将戊酰氯(1.53ml，12.9毫摩尔)滴加到(冰浴)冷却的N4-(3-异丙氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺(3.2克，12.3毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液里。除去冷却浴，使使反应混合物在室温下保持1小时。真空除去溶剂，得到深褐色固体。
部分B
来自部分A的物质和7.5％氨在甲醇(100毫升)中的溶液放在加压的器皿里。密封器皿，然后在150℃下加热6小时。该混合物冷却至室温后，真空浓缩。残留物在二氯甲烷(150毫升)和水(150毫升)之间分配。分离出各组分，含水组分用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并有机组分，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到褐色油。油经快速层析纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到3.1克2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘的无色油。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，8.90(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，4.94(t，J＝7.0Hz，2H)，3.56(五重峰，J＝6.1Hz，1H)，3.44(t，J＝5.7Hz，2H)，3.05(t，J＝7.9Hz，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)，1.15(d，J＝6.1Hz，6H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)：m/e 326.2104(C19H26N4O的计算值：326.2106)。
                           实施例74
                         式XXXIV化合物
           2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]
                  [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
在20分钟里，将3-氯过苯甲酸(1.2克，57-86％)分四批加到2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(1.4克，4.3毫摩尔)在氯仿(20毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下保持2小时，然后用饱和碳酸氢钠(2×15毫升)和水(20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机组分，过滤，然后真空浓缩，得到黄色油。油经柱层析纯化(硅胶，用95∶5 乙酸乙酯∶甲醇洗脱)，得到0.95克2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的黄色固体，熔点92.0-93.0℃。分析：对C19H26N4O2的计算值：C％，66.64；H％，7.65；N％，16.36；测定值：C％，66.18；H％，7.39；N％，16.26。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.24(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.98(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，4.89(t，J＝7.0Hz，2H)，3.56(五重峰，J＝6.1Hz，1H)，3.44(t，J＝5.7Hz，2H)，3.02(t，J＝7.9Hz，2H)，2.27-2.18(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.15(d，J＝6.1Hz，6H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。
                           实施例75
                           式I化合物
 2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300741
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰基酯(0.42毫升，3.5毫摩尔)滴加到2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(0.8克，2.3毫摩尔)在氯仿(25毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下保持2小时，然后真空浓缩，得到黄色油。将油溶于甲醇(15毫升)，然后慢慢加入甲醇钠(0.8毫升，25％在甲醇中，3.5毫摩尔)。使反应在室温下保持过夜。所得的沉淀物通过过滤分离，然后用乙酸甲酯重结晶，得到0.47克2-丁基-1-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的白色晶体，熔点174-175℃。分析：对C19H27N5O的计算值：C％，66.83；H％，7.97；N％，20.51；测定值：C％，66.70；H％，7.81；N％，20.75。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(dd，J＝4.3，1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，6.75(s，2H)，4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50(五重峰，J＝6.1Hz，1H)，3.35(m，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.05(d，J＝6.1Hz，6H0，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
                           实施例76
                         式XXXI化合物
       N4-(3-丁氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
在氮气氛下，10分钟里将3-丁氧基丙基胺(4.0毫升，26毫摩尔)滴加到4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘(4.6克，22毫摩尔)和三乙胺(4.6毫升，33毫摩尔)在氯仿(150毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下保持过夜。加入水(100毫升)，分离各相。水相用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并有机组分，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到黄色油。油经快速层析纯化(硅胶，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到5.3克N4-(3-丁氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.08(宽s，1H)，9.38(宽s，1H)，8.78(m，1H)，8.22(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H0，4.57(宽s，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝6.7Hz，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)：m/e304.1535(C15H20N4O3的计算值304.1535)。
                           实施例77
                         式XXXII化合物
            N4-(3-丁氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺
用实施例72的方法，还原N4-(3-丁氧基丙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺，(4.9克，16毫摩尔)，得到4.3克N4-(3-丁氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的褐黄色油。分析C15H22N4O的计算值：C％，65.67；H％，8.08；N％，20.42；测定值：C％，65.48；H％，8.07；N％，20.41。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.18(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，5.97(宽s，1H)，3.96(宽s，2H)，3.63-3.56(m，4H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝6.2Hz，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)：m/e 274.1799(对C15H22N4O的计算值274.1793)。
                           实施例78
                         式XXXIII化合物
         1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘
用实施例73部分A和部分B的一般方法，使N4-(3-丁氧基丙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺(3.7克，13.5毫摩尔)与戊酰氯(1.7毫升，14.3毫摩尔)反应，环化所得的酰胺中间体，得到2.9克1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘的无色油。取少量通过快速层析纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到白色粉末的纯净样品，熔点56.5-57.5℃。分析C20H28N4O的计算值：C％，70.56；  H％，8.29；N％，16.46；测定值：C％，70.48；H％，8.25；N％，16.61。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，8.90(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H0，4.94(t，J＝7.0Hz，2H)，3.45-3.39(m，4H)，3.04(t，J＝7.9Hz，2H)，2.26(五重峰，J＝6.1Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.62-1.48(m，4H)，1.45-1.33(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
                           实施例79
                           式XXXIV
               1-(3-丁氧基丙基)2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                  [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
用实施例74的一般方法，氧化1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘(2.2克，6.47毫摩尔)，得到1.6克1-(3-丁氧基丙基)2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的黄色粉末，熔点126.5-127.5℃。分析C20H28N4O2的计算值：C％，67.39；H％，7.92；N％，15.72；测定值：C％，67.13；H％，7.69；N％，15.82。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.22(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.99(dd，J＝4.3，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，4.89(t，J＝7.0Hz，2H)，3.46-3.39(m，4H)3.01(t，J＝7.9Hz，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.62-1.46(m，4H)，1.45-1.33(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
                           实施例80
                           式I化合物
1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
用实施例75的一般方法，使1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(1.2克，3.4毫摩尔)与异氰酸三氯乙酰基酯(0.6毫升，5.0毫摩尔)反应，水解所得的中间体，得到0.86克1-(3-丁氧基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的白色粉末，熔点101.0-101.5℃。分析C20H29N5O的计算值：C％，67.58；H％，8.22；N％，19.70；测定值：C％，67.55；H％，7.96；N％，20.10。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.50(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.6H[z，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.78(t，J＝6.9Hz，2H)，3.38-3.30(m，4H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.11(五重峰，J＝6.1Hz，2H)，1.82(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.39(m，4H)，1.37-1.25(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
                           实施例81
                         式XXXI化合物
        N4-(2-苯氧基乙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
用实施例76的一般方法，使4-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘(5.0克，24毫摩尔)与2-苯氧基乙胺(3.5毫升，27毫摩尔)反应，得到6.6克N4-(2-苯氧基乙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的黄色固体，熔点107-108℃。分析C16H14N4O3的计算值：C％，61.93；H％，4.55；N％，18.05；测定值：C％，61.99；H％，4.58；N％，18.42。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 10.25(宽s，1H)，9.39(宽s，1H)，8.81(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.01-6.96(m，3H)，4.89(宽s，2H)，4.35(t，J＝5.1Hz，2H)；MS(EI)：m/e 310.1065(对C15H22N4O的计算值310.1065)。
                           实施例82
                         式XXXII化合物
                    N4-(2-苯氧基乙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺
用实施例77的一般方法，还原N4-(2-苯氧基乙基)-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺(5.4克，17.4毫摩尔)，得到4.6克N4-(2-苯氧基乙基)[1，5]1，5-二氮杂萘-3，4-二胺的亮黄色油。1H 1NMR(300MHz，DMSO)：δ8.68(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，6.94-6.90(m，3H)，6.12(t，J＝7.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，3.93-3.87(m，2H)；MS(CI)：m/e281(M+H)。
                           实施例83
                        式XXXIII化合物
  2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基苯基醚
用实施例73部分A和部分B的一般方法，使N4-(2-苯氧基乙基)[1，5[1，5-二氮杂萘-3，4-二胺(4.4克，15.7毫摩尔)与戊酰氯(1.95毫升，16.4毫摩尔)反应，所得的酰胺中间体环化，得到4.0克2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基苯基醚的白色固体，熔点150-150.5℃。分析C21H22N4O的计算值：C％，72.81；H％，6.40；N％，16.17；测定值：C％，72.78；H％，6.40；N％，16.31。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.25(s，1H)，9.00(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，4.3Hz，1HO，7.25-7.20(m，2H)，6.91-6.84(m，3H)，5.22(t，J＝5.2Hz，2H)，4.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.43(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)：m/e 346.1794(对C21H22N4O的计算值346.1793)。
                           实施例84
                         式XXXIV化合物
                2-丁基1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]
                      [1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
用实施例74的一般方法，氧化2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基苯基醚(0.6克，1.7毫摩尔)，得到0.44克2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物的黄色粉末。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ
9.10-9.03(m，3H)，7.81(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.92-6.83(m，3H)，5.16(t，J＝4.9Hz，2H)，4.51(t，J＝4.9Hz，2H)，3.06(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.54-1.41(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)：m/e363(M+H)。
                           实施例85
                           式I化合物
 2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure C9881356300791
用实施例75的一般方法，使2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(0.38克，1.05毫摩尔)与异氰酸三氯乙酰基酯(0.19毫升，1.6毫摩尔)反应，水解所得的中间体，得到0.23克2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-4-胺的白色粉末，熔点159.0-159.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.52(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.92-6.86(m，3H)，6.79(s，2H)，5.13(t，J＝5.2Hz，2H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，1.91-1.81(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)：m/e 361.1899(C21H23N5O的计算值361.1902)。
                           实施例86
                         式XXXI化合物
             N-{2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)
               氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将异丙基乙胺(13.47克，0.10摩尔)在二氯甲烷(25毫升)里的溶液加到5-氯-3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘(18.2克，0.086摩尔)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液里。向反应混合物里慢慢加入N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(16.7克，0.10摩尔)在二氯甲烷(75毫升)里的溶液。使反应混合物回流加热过夜。再加入N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(1克)，再使反应混合物回流加热3小时。让混合物冷却到室温，然后用另外的二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到黑色固体。该固体经快速层析纯化(硅胶，用二氯甲烷洗脱)，得到24.8克N-{2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯淡黄色固体一部分(0.3克)在甲苯(10ml)和己烷(10ml)中重结晶得0.2克淡黄色针晶熔点149-151℃。分析C15H19N5O4的计算值：C％，54.05；H％，5.75；N％，21.01 测定值：C％，54.17；H％，5.73；N％，20.90。
                           实施例87
                         式XXXII化合物
             N-{2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}
                       氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在Parr瓶里混合N-{2-[(3-硝基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(10克，0.03摩尔)、乙酸乙酯(800毫升)和铂/碳催化剂，然后使混合物氢化过夜。过滤该反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液，得到9.1克N-{2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的黄色浆状物。分析C15H21N5O2+0.1CH3CO2C2H5的计算值：C％，59.25；H％，7.04；N％，22.43测定值：C％，58.96；H％，6.87；N％，22.46。
                           实施例88
                         式XXXIII化合物
         N-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
                    乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
使N-{2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.6克，2毫摩尔)、原戊酸三甲酯(0.35克，2.1毫摩尔)和甲苯(25毫升)混合，回流加热2小时。再加入原戊酸三甲酯(1当量)，使反应混合物回流加热过夜。加入二甲苯，蒸去甲苯。使反应再回流加热8小时。蒸去大部分二甲苯，剩下5毫升体积。让反应混合物冷却。通过过滤分离所得的沉淀，用庚烷洗涤，干燥，得到0.35克N-[2-(2-丁基-1H咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的象牙色粉末，熔点198-199℃。分析：对C20H27N5O2的计算值：C％，65.01；H％，7.36；N％，18.95；测定值：C％，64.75；H％，7.57；N％，19.09。
                           实施例89
                         式XXXIII化合物
              1-{2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]乙基}
      -2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物
将3-氯过苯甲酸(0.7克，57-86％)溶于氯仿(10毫升)。将该溶液的一半加入N-{2-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.0克，2.7毫摩尔)在氯仿(10毫升)中的溶液里。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后剩余的一半氯过苯甲酸溶液滴加入反应混合物。使反应混合物在室温下搅拌总共2.5小时，然后用氯仿(50毫升)稀释；用碳酸钠、10％氢氧化钠、水和盐水洗涤；干燥，真空浓缩，得到1.1克黄色固体。该物质用乙腈重结晶两次，得到1.0克1-{2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]乙基}-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物。分析：对C20H27N5O3的计算值：C％，62.32；H％，7.06；N％，18.17；测定值：C％，62.03；H％，6.73；N％，18.10。
                           实施例90
                           式I化合物
                N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
        [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure C9881356300821
通过注射器将异氰酸三氯乙酰基酯(4.8毫升，40毫摩尔)加入1-{2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]乙基}-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5N-氧化物(10.4克，27毫摩尔)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时加入甲醇钠(9毫升25％在甲醇里的甲醇钠)，使反应混合物在室温下搅拌过夜。薄层层析显示反应没有完成，所以再加两次甲醇钠，每次加料后室温搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钠、水和盐水洗涤；干燥，然后真空浓缩，得到10.4克黄色固体。该物质经柱层析纯化(硅胶，用二氯甲烷洗脱)，得到8.5克固体。该固体用甲苯(20毫升)重结晶，得到6.0克N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的象牙色晶体，熔点118-120℃。分析：对C20H28N6O2的计算值：C％，62.48；H％，7.34；N％，21.85；测定值：C％，62.31；H％，7.23；N％，22.13。HRMS(EI)对C20H28N6O6(M+)的计算值384.2273，测定值384.2273。
                           实施例91
                           式I化合物
 2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇胺
将三氟乙酸(5毫升)加到N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(5.7克，15毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用10％盐酸萃取。盐酸萃取物用二氯甲烷洗涤两次，然后用氢氧化铵成碱性。通过过滤分离所得的沉淀物，干燥，得到3.7克2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙醇胺的白色粉末，熔点175-176℃。分析：对C15H20N6的计算值：C％，63.36；H％，7.09；N％，29.55；测定值：C％，62.98；H％，6.92；N％，29.89。HRMS(EI)对C15H20N6(M+)的计算值284.1749，测定值284.1748。
                           实施例92
                           式I化合物
                N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                      [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]乙酰胺
在氮气氛下，将乙酰氯(50微升，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的物质滴加到2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.2克，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)里的冰冷溶液(冰浴)。加料完成后，让反应混合物温热到室温。30分钟后薄层层析表明反应完成。反应混合物用10％氢氧化钠、水和盐水洗涤；干燥；真空浓缩，得到0.25克粗制品。该物质经柱层析纯化(硅胶，用二氯甲烷洗脱)，得到0.2克固体。该固体用乙腈(30毫升)重结晶，得到0.18克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]乙酰胺的白色粉末，熔点228-230℃。分析：对C17H22N6O的计算值：C％，62.56；H％，6.79；N％，25.75；测定值：C％，62.50；H％，6.59；N％，26.04。HRMS(EI)对C22H26N6O2(M+)的计算值326.1855，测定值326.1846。
                           实施例93
                           式I化合物
                   N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                   [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-(E)-2-丁酰胺
用实施例92的一般方法，使巴豆酰氯(68微升，0.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.2克，0.7毫摩尔)反应，得到0.2克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-(E)-2-丁酰胺的白色粉末，熔点198-200℃。分析：对C19H24N6O的计算值：C％，64.75；H％，6.86；N％，23.85；测定值：C％，64.25；H％，6.68；N％，23.99。HRMS(EI)对C19H24N6O(M+)的计算值352.2011，测定值352.1996。
                           实施例94
                           式I化合物
                N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
                [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-1-环己烷甲酰胺
用实施例92的一般方法，使环己烷碳酰氯(94微升，0.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.2克，0.7毫摩尔)反应，得到0.2克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-1-环己烷甲酰胺的白色粉末，熔点188-190℃。分析：对C22H30N6O的计算值：C％，66.98；H％，7.66；N％，21.30；测定值：C％，66.72；H％，7.57；N％，21.48。HRMS(EI)对C22H30N6O(M+)的计算值394.2481，测定值394.2475。
                           实施例95
                           式I化合物
  N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
              乙基]3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺
用实施例92的一般方法，使3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰氯(0.47克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.5克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺的白色粉末，熔点248-250℃。分析：对C30H40N6O2的计算值：C％，69.74；H％，7.80；N％，16.27；测定值：C％，69.65；H％，7.69；N％，16.42。HRMS(EI)对C30H40N6O2(M+)的计算值516.3212，测定值516.3226。
                           实施例96
                           式I化合物
             N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
             [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3-苯基丙酰胺盐酸盐
Figure C9881356300861
用实施例92的一般方法，使氢化肉桂酰氯(0.1克，0.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.2克，0.7毫摩尔)反应。一小时后，反应混合物直接倒在硅胶柱上，首先用二氯甲烷洗脱，然后用15％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.2克固体。该固体用甲苯重结晶，得到0.2克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3-苯基丙酰胺盐酸盐的白色粉末，熔点183-185℃。分析：对C24H28N6OHCl的计算值：C％，63.64；H％，6.45；N％，18.55；测定值：C％，63.68；H％，6.43；N％，18.55。
                           实施例97
                           式I化合物
              N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
           [1， 5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-5-氧基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure C9881356300862
将(S)-(+)-5-氧基-2-四氢呋喃羧酸(0.23克，1.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(30毫升)里的溶液慢慢加入2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(100毫升)里的溶液。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加入1-[3-(二甲氧基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.37克，1.9毫摩尔)在无水二氯甲烷(50毫升)里的溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，除去固体。滤液用10％氢氧化钠洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到0.3克粗制品，该物质经柱层析纯化(硅胶，用二氯甲烷洗脱)随后从乙腈重结晶，得0.1克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-5-氧基四氢-2-呋喃甲酰胺的白色粉末，熔点153-154℃。分析：对C20H24N6O3的计算值：C％，60.59；H％，6.10；N％，21.19；测定值：C％，60.34；H％，6.14；N％，21.13。HRMS(EI)对C20H24N6O3(M+)的计算值396.1909，测定值396.1905。
                           实施例98
                           式I化合物
              N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
           [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-2-(3-羟基苯基)乙酰胺
Figure C9881356300871
用实施例97的一般方法，使3-羟苯基乙酸(0.26克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.13克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-2-(3-羟苯基)乙酰胺的白色粉末，熔点208-210℃。分析：对C23H26N6O2的计算值：C％，66.01；H％，6.26；N％，20.08；测定值：C％，65.63；H％，6.11；N％，20.30。HRMS(EI)对C23H26N6O2(M+)的计算值418.2117，测定值418.2109。
                           实施例99
                           式I化合物
                N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
            [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-6-羟基-2-吡啶甲酰胺
用实施例97的一般方法，使6-羟基吡啶基甲酸(0.24克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.15克N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-6-羟基-2-吡啶甲酰胺的白色粉末，熔点258-260℃。分析：对C21H23N7O2+1/2CH3CN的计算值：C％，62.03；H％，5.80；N％，24.66；测定值：C％，61.87；H％，5.70；N％，24.60。
                           实施例100
                           式I化合物
                   N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
             [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，7-二甲基-6-辛烯酰胺
用实施例97的一般方法，使香茅酸(0.3克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.5克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，7-二甲基-6-辛烯酰胺的白色固体，熔点163-164℃。分析：对C25H36N6O的计算值：C％，68.77；H％，8.31；N％，19.25；测定值：C％，68.84；H％，8.14；N％，19.58。HRMS(EI)对C25H36N6O(M+)的计算值436.2950，测定值436.2952。
                           实施例101
                           式I化合物N-[1-({[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]
          氨基}羰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基
Figure C9881356300891
用实施例97的一般方法，使N-t-BOC-L-亮氨酸(0.41克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.5克N-[1-({[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的白色固体，熔点184-185℃。HRMS(EI)对C26H39N7O3(M+)的计算值497.3114，测定值497.3093。
                           实施例102
                           式I化合物
              N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
           [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺
使N-[1-({[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.35克，0.7毫摩尔)与1N盐酸(40毫升)混合，在蒸汽浴上加热30分钟。使反应混合物冷却，然后用10％氢氧化钠碱化。所得的沉淀物通过过滤分离，干燥，得到0.15克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺的白色固体，熔点60-65℃。分析：对C21H31N7O的计算值：C％，63.27；H％，7.86；N％，24.66；测定值：C％，62.27；H％，7，67；N％，24.77。HRMS(EI)对C21H31N7O(M+)的计算值397.2590，测定值397.2582。
                           实施例103
                           式I化合物
            N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
      [1，5]1，-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，5-二甲基-4-异噁唑酰胺
用实施例97的一般方法，使3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸(0.25克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1.7毫摩尔)反应，得到0.23克N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，5-二甲基-4-异噁唑酰胺的白色粉末，熔点188-189℃。分析：对C21H25N7O2的计算值：C％，61.90；H％，6.18；N％，24.06；测定值：C％，61.92；H％，6.15；N％，24.28。HRMS(EI)对C21H25N7O2(M+)的计算值407.2069，测定值407.2068。
                           实施例104
                           式II化合物
       N1-[2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺
Figure C9881356300911
使N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺(0.1克，0.19毫摩尔)在三氟乙酸(15毫升)里的溶液和氧化铂(0.1克)混合，在Parr设备里氢化过夜。过滤反应混合物，除去催化剂。真空浓缩滤液。残留物溶于二氯甲烷。二氯甲烷溶液用10％氢氧化钠洗涤两次，用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到粗制品。该物质经层析纯化，用10％在二氯甲烷里的甲醇洗脱。所得的油用乙腈研磨，得到0.05克N1-[2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺的白色粉末，熔点208-210℃。分析C30H44N6O2+0.1CF3CO2H的计算值：C％，68.17；H％，8.35；N％，15.79 测定值：C％，68.48；H％，8.29；N％，16.08。
                           实施例105
                           式I化合物
   N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
   丁基]-5-(1，3-二甲基-2，6-氧基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤基)戊酰胺
Figure C9881356300912
混合4-(4-氨基-2-]基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克)、5-(1，3-二甲基-2，6-氧基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤基)戊酸(0.18克)和二氯甲烷(1 00毫升)，在室温下搅拌30分钟。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(0.12克)，使混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经硅胶柱过滤，用10％在二氯甲烷里的甲醇洗脱，得到0.2克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-5-(1，3-二甲基-2，6-氧基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤基)戊酰胺，熔点153.5-155℃。分析C29H38N10O3的计算值：C％，60.61；H％，6.66；N％，24.37测定值：C％，60.65；H％，6.66；N％，24.32。
                           实施例106
                           式I化合物
               N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
           [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-6-吗啉代烟酰胺
实施例105的一般方法，使6-吗啉代烟酸(0.12克，64毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克，0.64毫摩尔)反应，得到N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-6-吗啉代烟酰胺的白色固体。熔点95-100℃。分析C27H34N8O2+1/2H2O的计算值：C％，63.39；H％，6.90；N％，21.90测定值：C％，63.69；H％，6.95；N％，21.52。
                           实施例107
                           式I化合物
             N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
          [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-6-喹啉甲酰胺
用实施例105的一般方法，使6-喹啉羧酸(0.11克，64毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克，0.64毫摩尔)反应，得到N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-6-喹啉甲酰胺的白色固体。熔点190-191℃。分析C27H29N7O+1/4H2O的计算值：C％，68.70；H％，6.30；N％，20，77测定值：C％，68.54；H％，6.21；N％.20.93。
                           实施例108
                           式I化合物
N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
     丁基]-2-(4-羟基-5-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-嘧啶基)乙酰胺
用实施例105的一般方法，使2-(4-羟基-5-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-嘧啶基)乙酸(0.12克，64毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克，0.64毫摩尔)反应，得到0.06克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-2-(4-羟基-5-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-嘧啶基)乙酰胺的固体。熔点242-244℃。
                           实施例109
                           式I化合物
 N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
           丁基]-2-(2-嘧啶基硫烷基(sulfanyl))乙酰胺
Figure C9881356300941
用实施例105的一般方法，使(2-嘧啶硫基)乙酸(0.11克，64毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克，0.64毫摩尔)反应，得到N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-2-(2-嘧啶基硫烷基)乙酰胺的白色固体。熔点156-160℃(分解)。
                           实施例110
                           式I化合物
 N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
             丁基]-2-(4-吡啶基硫烷基(sulfanyl))乙酰胺
用实施例105的一般方法，使(4-硫代吡啶)乙酸(0.11克，64毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.2克，0.64毫摩尔)反应，得到N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-2-(4-吡啶基硫烷基)乙酰胺的固体。熔点127.5-129℃。
                           实施例111
                           式I化合物
  4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺
Figure C9881356300951
部分A
将原甲酸三乙酯(2.8毫升，16.6毫摩尔)加到N-{4-[(3-氨基[1，5]1，5-二氮杂萘-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(5.0克，15.1毫摩尔)在甲苯(150毫升)中的溶液。使反应混合物在迪安-斯达克榻分水器里回流加热过夜，同时收集乙醇。使反应混合物再回流加热6小时，然后加入对-甲苯磺酸(1.4克，7.5毫摩尔)，回流加热反应混合物过夜。形成深橙色/褐色油。倾出甲苯上清液，真空浓缩，得到1.1克N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。该油鉴定为4-(1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁胺，该物质与二碳酸1，1-二甲基乙酯反应，又得到1克N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。合并两部分，用于进行下个步骤。
部分B
向部分A得到的物质在氯仿(25毫升)中的溶液里分批加入3-氯过苯甲酸(1.86克60％)。使反应在室温下保持过夜，然后用5％碳酸钠溶液稀释。分离各层。真空浓缩有机层。残留物与热的乙酸甲酯成浆状物，冷却，然后过滤，得到2.0克1-{4-[(1，1-二甲基乙基羰基)氨基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-5-氧化物。
部分C
分批将甲苯磺酰氯(0.64克，3.37毫摩尔)慢慢加到来自部分B的物质(1.2克，3.37毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)里的溶液。4小时后，再加入100毫克甲苯磺酰氯以使反应完全。用浓氢氧化铵(5毫升)和水(10毫升)淬灭反应，在室温下搅拌过周末。分离各层。真空浓缩有机层，得到褐色固体。该固体在热乙酸甲酯中成浆状物，冷却并过滤，得到0.9克N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
部分D
使来自部分C物质和1N盐酸(25毫升)混合物回流加热，直到薄层层析显示反应完成为止。用6N氢氧化钠将混合物调节到pH14。过滤分离所得的沉淀物，得到0.2克4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺的淡黄色固体，熔点161-163℃。质谱(M+1)＝257.09。
                           实施例112
                           式I化合物
  N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
           丁基]-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基](苯基)甲基}苯甲酰胺
部分A
在氮气氛下，在30分钟里通过注射器将苯基溴化镁(39毫升，3M在醚中)加到4-甲酰基苯甲酸甲酯的溶液(19.2克，117毫摩尔)中。让混合物再搅拌10分钟，然后通过加入1M盐酸(125毫升)淬灭。反应混合物用乙醚(2×200毫升)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到黄色油。该物质经快速层析纯化(硅胶，用6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到6.9克4-(α-羟基苄基)苯甲酸甲酯的澄清油。
在氮气氛下，使对-甲苯磺酸单水合物(10.7克，56毫摩尔)在甲苯(70毫升)中的悬浮液加热回流。在迪安-斯达克榻分水器里收集水(约1毫升)。除去加热壁炉架。向温热的混合物里加入4-(α-羟基苄基)苯甲酸甲酯(3.47克，14毫摩尔)和N，N-二甲基乙醇胺(2.9毫升，28毫摩尔)在最少量的甲苯里的溶液。使混合物加热回流20分钟，然后冷却到室温。反应混合物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配(水层是碱性的)。水层用另外的100毫升乙醚萃取。干燥合并的有机层，然后真空浓缩。残留物通过快速色谱层析纯化(硅胶，用5％，然后是10％在二氯甲烷中甲醇洗脱)得到2.49克4-[α-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苄基]苯甲酸甲酯的无色油。
将1N氢氧化钠(2.54毫升)加到4-[α-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苄基]苯甲酸甲酯(0.53克，1.7毫摩尔)在甲醇(10毫升)里的溶液。使溶液加热回流1小时，冷却到室温，然后用1N盐酸(2.54毫升)中和(pH5-6)。真空浓缩混合物(浴温为45℃)。所得的残留物被萃取入二氯甲烷(15毫升)和甲醇(3毫升)的混合物。过滤萃取物，真空浓缩滤液，得到粘稠的残留物。用几部分乙醚研磨，得到0.39克4-[α-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苄基]苯甲酸的白色粉末。
部分B
使4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(0.130克，0.4175毫摩尔)和4-[α-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苄基]苯甲酸甲酯(0.125克，0.4175毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)里混合物，在室温下搅拌，直到得到澄清溶液为止。加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.088克，0.46毫摩尔)，使反应在室温下保持2天。减少二氯甲烷的体积，浓缩物经快速色谱纯化(硅胶，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)得到0.085克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基](苯基)甲基}苯甲酰胺的固体，熔点105-108℃。质谱(M+1)＝594.30。
                           实施例113
                           式I化合物
  N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
                    丁基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺
Figure C9881356300981
用实施例112部分B的一般方法，使4-苯甲酰基苯甲酸(72毫克，0.32毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(100毫克，0.32毫摩尔)反应，得到30毫克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺的白色固体。质谱(M+1＝521.31)。
                           实施例114
                           式I化合物
N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
  乙基]-2-(5-甲基-2，4-二氧基-1，2，3，4-四氢-1-嘧啶基)乙酰胺
Figure C9881356300982
用实施例112部分B的一般方法，使胸腺嘧啶-1-乙酸(130毫克，0.70毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(200毫克，0.70毫摩尔)反应，得到68毫克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-2-(5-甲基-2，4-二氧基-1，2，3，4-四氢-1-嘧啶基)乙酰胺的白色固体。熔点241-242℃。质谱(M+1＝451.24)。
                           实施例115
                           式I化合物
N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)
               乙基]-6-(5-甲基-2-氧基-4-咪唑烷基)己酰胺
Figure C9881356300991
用实施例112部分B的一般方法，使D-脱硫生物素(151毫克，0.70毫摩尔)与4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(200毫克，0.70毫摩尔)反应，得到231毫克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-6-(5-甲基-2-氧基-4-咪唑烷基)己酰胺的白色固体。熔点184-186℃。质谱(M+1＝481.35)。
                           实施例116
                           式I化合物
           N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
           [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-甲磺酰胺
Figure C9881356300992
用下面实施例的方法，使4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(14毫克，50微摩尔)与甲磺酰氯(4微升，50微摩尔)反应，得到5.3毫克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-甲磺酰胺。1H NMR(500 MHz，d6-DMSO)δ＝8.49(dd，J＝4.3；1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0；1.5Hz，1HO，7.44(dd，J＝8.0；4.3Hz，1H)，7.30(t，J＝6Hz，1H)，6.76(s，2H)，4.77(t，J＝6Hz，2H)，3.50(q，J＝6Hz，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，2.85(s，3H)，1.82(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.46(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。质谱通过APCI(+/-)塞注射得到所需的分子量。
                           实施例117
                           式I化合物
              N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]
              [1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-苯磺酰胺
用下面实施例118-152的方法，使4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(14毫克，50微摩尔)与苯磺酰氯(6微升，50微摩尔)反应，得到10.9毫克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝8.43(dd，J＝4.4；1.5Hz，1H)，7.94(t，J＝6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4；1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.50(t，J＝8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.4；4.4Hz，1H)，4.72(t，J＝6Hz，2H)，3.34(m，2H)，2.97(t，J＝7Hz，2H)，1.81(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。质谱通过APCI(+/-)塞注射得到所需的分子量。
                           实施例118-152
                             式I化合物
根据下列方法制备表里显示的实施例118-152化合物。在有螺旋盖的试管里将4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(50微摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，使溶液在冰水浴里冷却。式RACOCl的酰氯(50微摩尔)以在100微升二氯甲烷里的溶液形式加入(酰氯是固体，溶于或悬浮于约400微升的二氯甲烷，然后加入)。使混合物涡流搅拌15秒到1分钟，变得浑浊，然后加入约80毫克氨甲基聚苯乙烯树脂(0.62毫克当量/克，100-200目，1％交联，Bachem D-2100，批号#FM507)，然后使混合物再涡流搅拌30秒。混合物施加到用二氯甲烷调节的硅胶短柱(3×1厘米)上，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，收集约2毫升组分。组分经薄层层析，汇集有产物斑点的部分，在Savant SpeedVac中萃取至干燥。通过反相HPLC检测纯度(HPLC条件是用Hewlett Packard HP 1090系统，装有C18Rainin Microsorb MV柱，4.6×50毫米，粒径＝3微米，孔径＝100埃，梯度洗脱：线性梯度是在5分钟里从100％水+0.1％三氟乙酸到100％乙腈+0.1％三氟乙酸，每分钟1毫升。在220nm和254nm下检测)。APCI-质谱数据证明有预期的分子离子存在，质子核磁共振数据支持该预期的结构。
Figure C9881356301041
Figure C9881356301051
Figure C9881356301081
                           实施例153-190
                             式I化合物
根据下列方法制备表里显示的实施例153-190化合物。在有螺旋盖的试管里将4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)丁胺(25微摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，使溶液在冰水浴里冷却。式RACOCl的酰氯(50微摩尔)以在100微升二氯甲烷里的溶液形式加入(固体酰氯被直接加入)。使混合物涡流搅拌15秒到1分钟，变得浑浊，然后加入约80毫克氨甲基聚苯乙烯树脂(0.62毫克当量/克，100-200目，1％交联，Bachem#D-2100，批号#FM507)，然后使混合物再涡流搅拌30秒。混合物施加到用二氯甲烷调节的硅胶短柱(3×1厘米)上，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，收集约2毫升组分。组分经薄层层析，汇集有产物斑点的部分，在Savant SpeedVac中萃取至干燥。通过反相HPLC检测纯度(HPLC条件是用Hewlett Packard HP 1090系统，装有C18Rainin Microsorb MV柱，4.6×50毫米，粒径＝3微米，孔径＝100埃，梯度洗脱：线性梯度是在5分钟里从100％水+0.1％三氟乙酸到100％乙腈+0.1％三氟乙酸，每分钟1毫升。在220nm和254nm下检测)。APCI-质谱数据证明有预期的分子离子存在，质子核磁共振数据支持该预期的结构。
Figure C9881356301101
Figure C9881356301111
Figure C9881356301121
Figure C9881356301131
Figure C9881356301141
Figure C9881356301171
                           实施例191-212
                             式I化合物
根据下列方法制备表里显示的实施例191-212化合物。在有螺旋盖的试管里将4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(50微摩尔)溶于5毫升二氯甲烷，然后在室温下加入式RACOOH的羧酸(50微摩尔)。在3分钟里形成轻质悬浮液。加入偶合剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(约10.5毫克，55微摩尔)，使混合物在室温下400转/分钟涡流搅拌1-2小时，大多数情况下得到澄清溶液。混合物施加到用二氯甲烷调节的硅胶短柱(3×1厘米)上。产物用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，收集约2毫升组分。组分经薄层层析，汇集有产物斑点的部分，在Savant SpeedVac中萃取至干燥。通过反相HPLC检测纯度(HPLC条件是用Hewlett Packard HP1090系统，装有C18 Rainin Microsorb MV柱，4.6×50毫米，粒径＝3微米，孔径＝100埃，梯度洗脱：线性梯度是在5分钟里从100％水+0.1％三氟乙酸到100％乙腈+0.1％三氟乙酸，每分钟1毫升。在220nm和254nm下检测)。APCI-质谱数据证明有预期的分子离子存在，质子核磁共振数据支持该预期的结构。
                           实施例213
                           式II化合物
N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙基]-5-氧基-2-吡咯甲酰胺
用实施例97的一般方法，使L-焦谷氨酸(0.23克，1.7毫摩尔)与2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基)乙胺(0.5克，1，7毫摩尔)反应，得到0.1克N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]1，5-二氮杂萘-1-基]-5-氧基-2-吡咯甲酰胺的白色粉末，熔点135-138℃。分析C20H25N7O2+1/2CH3CN的计算值：C％，60.63；H％，6.42；N％，25.25测定值：C％，60.14；H％，6.41；N％，25.20。HRMS(EI)C20H25N7O2(M+)计算值为：396.2103，测定值为396.2112。
                           试验方法
                   在人体细胞里引起细胞因子产生
体外人体血细胞系统用于分析本发明化合物引起的细胞因子的产生。如Testerman等在“通过模拟的免疫调节剂和S-27609促进细胞因子的产生”白细胞生物杂志(Journal of Leukocyte Biology)58，365-372(1995，9)一文中所述的，根据测量分泌入培养介质的干扰素和肿瘤坏死因子(∝)(相应为IFN和TNF)决定活性。
制备培养用的血细胞
通过静脉穿刺从健康人体供者收集全血放入EDTA vacutainer试管。通过Histopaque-1077(Sigma Chemicals，St.Louis MO)密度梯度离心从全血中分离得到外周血单核细胞(PBMC)。将PBMC以1.5-2×106细胞/毫升悬浮在含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酸和1％青霉素/链霉素溶液的RPMI 1640培养基里(完整的RPMI)。将1毫升PBMC悬浮液加到24坑平底灭菌的组织培养平板上。
制备化合物
将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)。供加入培养坑的DMSO浓度应当不超过1％的最终浓度。被试验的化合物浓度范围一般为0.1-100μM。
培养
将试验化合物溶液加到含1毫升PBMC培养基的坑中。平板用塑料盖覆盖，轻轻混合，然后在37℃、5％CO2气氛下培养18-24小时。
分离
培养后，在4℃下，以1000转/分钟(约200×g)使平板离心5-10分钟。用无菌聚丙烯移液管除去细胞培养物的上清液，转移到2毫升无菌的细胞管中。分析前，使样品保持在-70℃下。
干扰素分析/计算
通过生物分析，用脑心肌炎激发的A549人体肺癌细胞测定干扰素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微试验板里干扰素的自动生物分析”生物技术(Biotechniques)，6月/7月，78，1983，在此并入供参考，一文中已揭示了生物分析方法的细节。简单的陈述方法如下：A549细胞与样品和标准干扰素稀释物在37℃下培养24小时。然后用脑心肌炎病毒的接种体感染培养的细胞。感染的细胞在37℃下再培养24小时，然后对病毒细胞病作用定量。通过染色，然后对板进行肉眼评分来定量出病毒细胞病作用。基于NIH人体白细胞IFN标准，结果表达为α参考单位/毫升。
肿瘤坏死因子(∝)分析
用Genzyme(美国马里兰)制造的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(∝)(TNF)的浓度。结果表达为pg/ml。
下表中，“+”表示在特定浓度下的化合物引起细胞因子的生成，“-”表示在该特定浓度下化合物不引起细胞因子的生成，“±”表示该特定浓度下的化合物产生的结果意义不明确。
                                                 人体细胞里促使细胞因子产生
                                      IFN                                        TNF
    实施例                                       剂量浓度(μM)                                       剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    9     ±     -     +     -     -     -     -     -
    10     +     +     +     +     -     -     -     +
    12     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    13     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    22     未进行     -     -     -     未进行     -     ±     +
    23     未进行     +     +     -     未进行     -     ±     -
    25     未进行     -     +     +     未进行     -     ±     -
    26     未进行     +     -     +     未进行     +     +     -
    27     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    28     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    32     未进行     +     +     +     未进行     -     -     -
    33     未进行     +     +     +     未进行     -     -     -
    36     未进行     +     +     +     未进行     -     +     -
    39     未进行     +     +     -     未进行     +     +     -
    40     未进行     +     +     ±     未进行     +     +     +
    45     +     +     +     -     -     +     +     -
    46     +     +     +     +     +     +     +     +
    46     未进行     +     +     ±     未进行     +     +     +
    47     -     +     +     ±     -     +     +     +
    48     +     +     +     -     -     +     +     -
    49     +     +     +     +     -     +     +     +
    50     未进行     +     +     -     未进行     +     +     -
    51     未进行     +     +     +     未进行     +     +     -
    52     未进行     +     +     -     未进行     +     +     -
                                      人体细胞里促使细胞因子产生
                                       IFN                                              TNF
实施例                                     剂量浓度(μM)                                               剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    53     +     +     +     +     -     +     +     -
    54     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    55     未进行     +     +     +     未进行     +     +     -
    56     -     +     +     -     -     -     +     -
    57     -     +     +     +     -     -     +     +
    58     +     +     +     -     -     +     +     -
    62     +     +     +     +     +     +     +     +
    65     +     +     +     +     -     +     +     +
    70     +     +     +     -     -     +     +     -
    75     -     +     +     +     -     -     +     -
    80     -     +     +     -     -     -     +     -
    85     +     +     +     -     -     +     +     -
    90     ±     +     +     +     -     -     +     +
    91     +     +     +     +     +     +     +     +
    92     ±     +     +     +     -     +     +     +
    93     -     +     +     +     -     +     +     +
    94     -     +     +     +     -     +     +     +
    95     ±     +     +     +     -     -     +     +
    96     -     ±     +     +     -     -     +     +
    97     -     -     +     +     -     -     +     +
    98     -     +     +     +     -     +     +     +
    99     -     -     +     +     -     -     +     +
    100     -     -     +     +     -     -     +     +
    101     -     -     +     +     -     -     +     +
    101     -     -     +     +     -     -     -     +
    102     +     +     +     +     +     +     +     +
                                      人体细胞里促使细胞因子产生
                                    IFN                                     TNF
    实施例                                 剂量浓度(μM)                                剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    103     -     -     +     +     -     -     +     +
    104     -     +     +     -     -     -     +     -
    105     +     +     +     +     -     -     +     +
    106     +     +     +     -     -     +     +     -
    107     +     +     +     -     -     +     +     -
    108     +     +     +     +     ±     -     +     +
    109     +     +     +     +     -     ±     +     +
    110     +     +     +     +     -     +     +     +
    111     -     -     +     +     -     -     +     +
    112     +     +     +     ±     +     +     -     -
    113     -     +     +     +     -     +     +     +
    114     -     -     +     +     -     -     +     +
    115     -     -     +     +     -     -     +     +
    116     -     +     +     +     -     +     +     +
    117     -     -     +     +     -     -     +     +
                                       人体细胞里促使细胞因子产生
                                        IFN                                       TNF
  实施例                                  剂量浓度(μM)                                  剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    118     未进行     -     +     +     未进行     -     +     +
    119     未进行     -     -     -     未进行     -     -     -
    120     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    121     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    122     未进行     -     +     +     未进行     -     +     +
    123     未进行     ±     -     -     未进行     -     ±     -
    124     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    125     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    126     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    127     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    128     未进行     ±     +     +     未进行     -     +     +
    129     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    130     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    131     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    132     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    133     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    134     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    135     未进行     -     +     +     未进行     -     +     +
    136     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    137     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    138     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    139     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    140     未进行     +     +     +     未进行     +     +     +
    141     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
                                      人体细胞里促使细胞因子产生
                                   IFN                                                    TNF
  实施例                                    剂量浓度(μM)                                                   剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    142     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
    143     未进行     -     +     +     未进行     -     ±     -
    144     +     +     +     +     -     +     +     +
    145     -     -     +     +     -     +     +     +
    146     +     +     +     -     +     +     +     +
    147     -     +     +     +     -     -     +     +
    148     -     +     +     +     -     -     +     +
    149     -     -     -     -     -     -     -     -
    150     -     -     +     +     -     -     +     +
    151     -     -     +     +     -     -     +     +
    152     -     -     +     +     -     -     +     +
    153     -     +     +     -     -     +     +     -
    155     -     +     +     +     -     -     +     +
    156     +     +     +     +     -     +     +     -
    157     +     +     +     -     -     -     +     -
    158     -     +     +     +     -     -     +     -
    159     +     +     +     -     +     +     +     +
    160     +     +     +     -     -     +     +     -
    161     ±     +     +     +     -     -     +     +
    162     +     +     +     +     -     +     +     +
    163     +     +     +     +     -     +     +     -
    164     +     +     +     -     -     +     +     -
    165     +     +     +     +     -     +     +     +
    166     -     +     +     -     -     +     +     -
    167     -     +     +     -     -     -     +     -
                                    人体细胞里促使细胞因子产生
                                   IFN                                       TNF
  实施例                                    剂量浓度(μM)                                  剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    168     -     +     +     +     -     +     +     -
    169     -     +     +     +     -     -     +     +
    170     -     +     +     +     -     -     +     +
    171     +     +     +     ±     -     +     +     -
    172     +     +     +     +     -     +     +     +
    173     +     +     +     +     -     +     +     +
    174     +     +     +     +     +     +     +     -
    175     -     +     +     -     -     +     +     -
    176     -     +     +     +     -     -     +     +
    177     -     -     +     -     -     -     +     -
    178     +     +     +     +     +     -     +     -
    179     -     +     +     +     -     +     +     -
    180     +     +     +     +     ±     +     +     +
    181     -     -     ±     +     -     -     -     +
    182     -     +     +     +     -     +     +     -
    183     -     -     -     -     -     -     -     -
    183     -     -     -     -     +     +     +     -
    184     +     +     +     -     +     +     +     -
    185     -     +     +     ±     -     ±     +     -
    186     +     +     +     +     -     +     +     +
    187     -     +     +     +     -     +     +     -
    188     +     +     +     -     -     +     +     -
    189     -     +     +     -     -     ±     +     -
    190     +     +     +     -     -     +     +     -
    191     未进行     +     +     +     未进行     -     +     +
                                                               人体细胞里促使细胞因子产生
                                           IFN                                          TNF
  实施例                                            剂量浓度(μM)                                           剂量浓度(μM)
    0.1     1.0     10.0     100.0     0.1     1.0     10.0     100.0
    192     -     -     +     +     -     -     +     +
    193     -     -     +     +     -     -     +     +
    194     -     +     +     +     -     +     +     +
    195     -     -     +     -     -     +     +     +
    196     -     -     +     +     -     -     +     +
    197     -     -     +     +     -     +     +     +
    198     -     -     +     +     -     +     +     +
    199     +     -     +     +     -     -     +     +
    200     -     -     +     +     -     -     +     +
    201     -     -     -     -     -     -     -     +
    202     -     -     +     +     -     -     +     +
    203     -     -     +     +     -     -     +     +
    204     +     +     +     +     -     +     +     +
    205     +     +     +     +     -     +     +     +
    206     +     +     +     +     -     +     +     +
    207     -     -     +     +     -     -     +     +
    208     -     -     +     +     -     -     -     -
    208     -     -     -     -     -     +     +     +
    209     -     -     +     +     -     -     +     +
    210     -     -     +     +     +     +     +     +
    211     -     -     +     +     -     -     +     +
    212     -     +     +     +     -     +     +     +
在人体细胞里引起干扰素(α)产生
体外人体血细胞系统用于分析本发明化合物引起的干扰素的产生。基于测量分泌入培养介质的干扰素决定活性。干扰素通过生物分析测定
制备培养用的血细胞
通过静脉穿刺收集全血放入EDTA vacutainer试管。用LeucoPREPTM牌细胞分离试管(Becton Dickinson出售)或Ficoll-Paque溶液(Pharmacia LKBBiotechnology Inc，美国新泽西)从全血中分离得到外周血单核细胞(PBM)。将PBM以1×106细胞/毫升悬浮在RPMI1640培养基里(GIBCO出售，美国纽约)，该培养基含有25mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)和L-谷氨酸(加入1％青霉素-链霉素溶液)，再加入10％加热失活(56℃，30分钟)的自体血清。将200微升部分的PBM悬浮液加到96坑(平底)Micro Test III无菌的组织培养板上。
制备化合物
将化合物溶于乙醇、二甲亚砜或组织培养水，然后用组织培养水、0.01N氢氧化钠或0.01N盐酸稀释(溶剂的选择根据被试验的化合物特性而定)。供加入培养坑的乙醇或DMSO浓度应当不超过1％的最终浓度。被试验的化合物浓度范围一般为约0.1-5微克/毫升。在0.5微克/毫升浓度下显示出促进作用的化合物然后在更宽的范围里进行试验。
培养
将一定量(少于或等于50微升)的试验化合物溶液加到含200微升稀释的全血，或含PBM的培养基的坑中。板用塑料盖覆盖，轻轻混合，然后在37℃、5％CO2气氛下培养48小时。
分离
培养后，用侧膜(parafilm)覆盖板，在4℃下，Damon IEC型CRU-5000离心机里以1000转/分钟使板离心10-15分钟。培养基(约200微升)从4-8个坑里取出，汇集到2毫升无菌冷冻管里。分析前，使样品保持在-70℃下。
干扰素分析/计算
通过生物分析，用脑心肌炎激发的A549人体肺癌细胞测定干扰素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微试验板里干扰素的自动生物分析”生物技术(Biotechniques)，6月/7月，78，1983，在此并入供参考，一文中已揭示了生物分析方法的细节。简单的陈述方法如下：干扰素稀释物与A549细胞在37℃下培养12-24小时。培养的细胞用脑心肌炎病毒的接种体感染。感染的细胞在37℃下再培养24小时，然后对病毒细胞病作用定量。通过染色，然后通过分光光度计吸收测量来定量出病毒细胞病作用。根据NIH HU IF-L标准值将结果表达为α参考单位/毫升。在方格中和分析中，用脑心肌炎病毒激发的A549细胞单层对兔抗人体干扰素(β)和山羊抗人体干扰素(α)进行试验来鉴定基本上所有的干扰素α。
下表中，“+”表示在特定浓度下的化合物引起细胞因子的生成，“-”表示在该特定浓度下化合物不引起细胞因子的生成，“±”表示该特定浓度下的化合物产生的结果意义不明确。
                                                    人体细胞中促使干扰素(α)的产生
  实施例                                                  剂量浓度(μg/mL)
    0.01     0.05     0.10     0.50     1.0     5.0     10.0     25.0     50.0
    9     -     -     -     -     -     -     -     -     -
    10     -     -     -     -     +     +     +     +     +
    12     -     -     +     +     +     +     +     +     +
    13     -     +     +     +     +     +     +     +     +
    22     未进行     未进行     未进行     未进行     -     -     -     +     未进行
    23     未进行     未进行     未进行     未进行     -     -     -     -     未进行
    25     -     -     -     -     -     +     +     +     未进行
    26     -     -     -     -     -     ±     +     +     未进行
    27     -     -     +     +     +     +     +     +     未进行
    28     -     ±     +     +     +     +     +     +     未进行
    32     -     -     -     -     +     +     +     +     +
    33     -     -     -     -     -     +     +     +     +
    36     -     +     +     +     +     +     +     +     +
    39     -     -     +     +     +     +     +     +     +
    40     -     +     +     +     +     +     +     +     +
本发明已参照一些实施方案作了阐述。前述详细阐述和实施例仅供理解，并非用于限定。熟悉本技术领域的人员可作出许多改变而不背离本发明的精神和范围。这样，本发明的范围不为本文阐述的组成和结构的细节所限定，而被权利要求书限定。

Claims (21)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9881356300021
其中
A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；
R1选自：
-氢；
-未取代的或被一个或多个选自下列基团取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；和
-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烷基-NR3-Q-X-R4，或-C2-20烯基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烯基-NR3-Q-X-R4，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键、-O-或-NR3，R4是芳基；杂芳基；杂环基；或未取代的或被选自下列基团中的一个或多个取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-NR3-CO-O-C1-20烷基或-NR3-CO-O-C3-20环烷基；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；或R4是
Figure C9881356300041
其中Y是-N-或-CR-；
R2选自：
-氢；
-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
-C2-10烯基或-C3-10环烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烯基；和
-被一个或多个选自下列基团的取代基所取代的C1-10烷基、C3-10环烷基或C2-10烯基、C3-10环烯基：
-OH：
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基或-CO-C3-10环烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地选自氢和C1-10烷基、C3-10环烷基；
每个R独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基和三氟甲基，
所述的芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基，所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和吡嗪基，所述的杂环基选自吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、咪唑烷基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基；
所述的苯基任选地被一个或多个选自C1-6烷基、-OH、苯甲酰基、卤素、-CF3、C1-10烷氧基、甲硫基、-CN、-NO2、-OCF3和甲氧基羰基的取代基取代；
其中所述的呋喃基任选地被卤素或-NO2取代；
所述的噻吩基任选地被卤素取代；
所述的吡啶基任选地被-OH、吗啉基或卤素取代；
所述的咪唑基任选地被甲基或-NO2取代；
所述的异噁烷基、嘧啶基和吡嗪基任选地被甲基取代；
所述的四氢呋喃基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基任选地被氧基取代；
所述的吡咯烷基任选地被氧基或被氯任选取代的苄基所取代；
所述的咪唑烷基和四氢嘧啶基任选地被氧基或甲基取代；
所述的二氢嘧啶基任选地被-OH、氧基或甲基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自正丁基、2-羟基-2-甲丙基和2-甲丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自C1-6直链烷基和烷氧基烷基，其中烷氧基部分和烷基部分每个独立地含有1-4个碳原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自甲基、正丁基、苄基、乙氧基甲基和甲氧基乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4或-C3-20环烷基-NR3-Q-X-R4。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是
Figure C9881356300051
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是＝CH-CH＝CH-N＝。
10.一种式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中
B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；或-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR；
R1选自：
-氢；
-未取代的或被一个或多个选自下列基团取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；和
-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烷基-NR3-Q-X-R4，或-C2-20烯基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烯基-NR3-Q-X-R4，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键、-O-或-NR3，R4是芳基；杂芳基；杂环基；或未取代的或被选自下列基团中的一个或多个取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-NR3-CO-O-C1-20烷基或-NR3-CO-O-C3-20环烷基；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；或R4是
Figure C9881356300071
其中Y是-N-或-CR-；
R2选自：
-氢；
-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
-C2-10烯基或-C3-10环烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烯基；和
-被一个或多个选自下列基团的取代基所取代的C1-10烷基、C3-10环烷基或C2-10烯基、C3-10环烯基：
-OH；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基或-CO-C3-10环烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地选自氢和C1-10烷基、C3-10环烷基；
每个R独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基和三氟甲基，
所述的芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基，所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和吡嗪基，所述的杂环基选自吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、咪唑烷基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基；
所述的苯基任选地被一个或多个选自C1-6烷基、-OH、苯甲酰基、卤素、-CF3、C1-10烷氧基、甲硫基、-CN、-NO2、-OCF3和甲氧基羰基的取代基取代；
其中所述的呋喃基任选地被卤素或-NO2取代；
所述的噻吩基任选地被卤素取代；
所述的吡啶基任选地被-OH、吗啉基或卤素取代；
所述的咪唑基任选地被甲基或-NO2取代；
所述的异噁烷基、嘧啶基和吡嗪基任选地被甲基取代；
所述的四氢呋喃基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基任选地被氧基取代；
所述的吡咯烷基任选地被氧基或被氯任选取代的苄基所取代；
所述的咪唑烷基和四氢嘧啶基任选地被氧基或甲基取代；
所述的二氢嘧啶基任选地被-OH、氧基或甲基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1选自C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1选自正丁基、2-羟基-2-甲丙基和2-甲丙基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R2选自甲基、正丁基、苄基、乙氧基甲基和甲氧基乙基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R是氢。
15.一种药物组合物，包括药学有效量权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.一种药物组合物，包括药学有效量权利要求10所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.如权利要求1所述的化合物在制备引起动物里细胞因子生物合成的药物中的应用。
18.如权利要求10所述的化合物在制备引起动物里细胞因子生物合成的药物中的应用。
19.如权利要求1所述的化合物在制备治疗动物病毒感染的药物中的应用。
20.如权利要求10所述的化合物在制备治疗动物病毒感染的药物中的应用。
21.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9881356300101
其中
A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；
R1选自：
-氢；
-未取代的或被一个或多个选自下列基团取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；和
-C1-20烷基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烷基-NR3-Q-X-R4，或-C2-20烯基-NR3-Q-X-R4，C3-20环烯基-NR3-Q-X-R4，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键、-O-或-NR3，R4是芳基；杂芳基；杂环基；或未取代的或被选自下列基团中的一个或多个取代的C1-20烷基、C3-20环烷基或C2-20烯基、C3-20环烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基或-O-C3-20环烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-O-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-C1-20烷氧基羰基或-C3-20环烷氧基羰基；
-S(O)0-2-C1-20烷基或-S(O)0-2-C3-20环烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基或-S(O)0-2-(C3-20环烷基)0-1-杂环基；
-N(R3)2；
-NR3-CO-O-C1-20烷基或-NR3-CO-O-C3-20环烷基；
-N3；
氧基；
-NO2；
-OH；和
-SH；或R4是
其中Y是-N-或-CR-；
R2选自：
-氢；
-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
-C2-10烯基或-C3-10环烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基或-C3-10环烷基-O-C3-10环烯基；和
-被一个或多个选自下列基团的取代基所取代的C1-10烷基、C3-10环烷基或C2-10烯基、C3-10环烯基：
-OH；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基或-CO-C3-10环烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地选自氢和C1-10烷基、C3-10环烷基；
每个R独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基和三氟甲基，
所述的芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基，所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和吡嗪基，所述的杂环基选自吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、咪唑烷基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基；
所述的苯基任选地被一个或多个选自C1-6烷基、-OH、苯甲酰基、卤素、-CF3、C1-10烷氧基、甲硫基、-CN、-NO2、-OCF3和甲氧基羰基的取代基取代；
其中所述的呋喃基任选地被卤素或-NO2取代；
所述的噻吩基任选地被卤素取代；
所述的吡啶基任选地被-OH、吗啉基或卤素取代；
所述的咪唑基任选地被甲基或-NO2取代；
所述的异噁烷基、嘧啶基和吡嗪基任选地被甲基取代；
所述的四氢呋喃基、四氢嘌呤基和二氢异吲哚基任选地被氧基取代；
所述的吡咯烷基任选地被氧基或被氯任选取代的苄基所取代；
所述的咪唑烷基和四氢嘧啶基任选地被氧基或甲基取代；
所述的二氢嘧啶基任选地被-OH、氧基或甲基取代。
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Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
EP1642580B8 (en) * 1999-06-10 2009-11-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Sulfonamide substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
JP2008531580A (ja) * 2000-12-08 2008-08-14 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
ATE416771T1 (de) * 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
JP2005518433A (ja) * 2002-02-22 2005-06-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖｂ−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
AU2003299863B2 (en) 2002-08-15 2009-09-24 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
WO2004078138A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US20040176367A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004108072A2 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2004261987A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
WO2005016273A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
WO2005018556A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
EP1653959B1 (en) 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
WO2005020912A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
AU2004268665A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR101154101B1 (ko) 2003-10-03 2012-06-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
NZ547467A (en) * 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
AU2004293096A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
AU2004312510A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
EP1699788A2 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
EP1755665A4 (en) * 2004-04-28 2010-03-03 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR MUCOSAL VACCINATION
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029115A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
ES2377758T3 (es) 2004-11-12 2012-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4,5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden
US7557211B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company 8H-imidazo[4,5-D]thiazolo[4,5-B]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008528573A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 アルマ マテル ストゥディオルム−ウニヴェルシタ ディ ボローニャ アルツハイマー病の処置に有用な有機化合物、それらの使用及び調製の方法
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086449A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8846710B2 (en) * 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223634A1 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216798A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006099275A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
WO2006107853A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1863770A4 (en) * 2005-04-01 2010-05-05 Coley Pharm Group Inc RING CLOSURE AND CORRESPONDING METHODS AND INTERMEDIATE PRODUCTS
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP1919872A4 (en) * 2005-08-31 2009-08-05 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
WO2007079086A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
AU2007275815A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Wirra Ip Pty. Ltd. Immune response modifier formulations
AU2007279376B2 (en) * 2006-07-31 2012-09-06 Wirra Ip Pty Ltd Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20100028420A1 (en) * 2006-12-22 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Controlled release composition and process
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20090018155A1 (en) * 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20100160368A1 (en) 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
GEP20146198B (en) 2008-12-19 2014-11-25 Graceway Pharmaceuticals Llc Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
KR101856462B1 (ko) 2009-03-25 2018-05-10 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 병원체에 대한 포유동물의 선천성 면역 저항성의 자극을 위한 조성물
EP2414360A1 (en) * 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8511006B2 (en) * 2009-07-02 2013-08-20 Owens Corning Intellectual Capital, Llc Building-integrated solar-panel roof element systems
EP2453747B1 (en) 2009-07-13 2017-08-30 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
MX2012008049A (es) * 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
US20110319811A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Nordsiek Michael T Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
AU2012261959B2 (en) 2011-06-03 2015-12-03 Solventum Intellectual Properties Company Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9492682B2 (en) 2011-09-14 2016-11-15 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
ES2727481T3 (es) 2011-11-30 2019-10-16 Sarepta Therapeutics Inc Inclusión inducida de exón en atrofia muscular espinal
CA2871490C (en) 2012-04-27 2022-10-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelerate wound healing
SI2844282T1 (sl) 2012-05-04 2019-08-30 Pfizer Inc. S prostato povezani antigeni in na cepljenju osnovan imunoterapevtski režim zdravljenja
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
AU2014347059B2 (en) 2013-11-05 2017-09-07 Solventum Intellectual Properties Company Sesame oil based injection formulations
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
EP3092254A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating her2 positive tumors
CN112546230A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
WO2016187459A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
JP6956071B2 (ja) * 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
JP6883806B2 (ja) * 2016-03-09 2021-06-09 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
CA3023672A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
DK3458475T3 (da) 2016-05-16 2022-09-12 Access To Advanced Health Inst Formulering, der indeholder tlr-agonist, og anvendelsesfremgangsmåder
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
JP7240311B2 (ja) 2016-08-30 2023-03-15 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 薬物送達組成物およびその使用
CN110234401B (zh) 2016-11-09 2024-03-01 德克萨斯大学系统董事会 用于适应性免疫调节的方法和组合物
EP3554344A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator
CA3045475A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device
US10980739B2 (en) 2016-12-14 2021-04-20 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
CA3045472A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor
JP2020502126A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 プロジェニティ， インコーポレイテッド 消化管疾病のｊａｋ阻害薬による治療
EP3554346B1 (en) 2016-12-14 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
US11596670B2 (en) 2017-03-30 2023-03-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with IL-10 or an IL-10 agonist
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US10618896B2 (en) 2017-08-22 2020-04-14 Dynavax Technologies Corporation Alkyl chain modified imidazoquinoline TLR7/8 agonist compounds and uses thereof
WO2019099412A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of tlr7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
RU2020128440A (ru) 2018-02-28 2022-03-28 Пфайзер Инк. Варианты il-15 и их применения
CN111788202B (zh) 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
US11525010B2 (en) 2018-05-23 2022-12-13 Pfizer Inc. Antibodies specific for GUCY2c and uses thereof
PE20210127A1 (es) 2018-05-23 2021-01-19 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos
CN112218864B (zh) 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
EP3887369A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US20220177471A1 (en) 2019-06-06 2022-06-09 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020250089A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
KR20220114049A (ko) 2019-12-17 2022-08-17 화이자 인코포레이티드 Cd47, pd-l1에 특이적인 항체, 및 그의 용도
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
PE20231565A1 (es) 2020-07-17 2023-10-04 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
WO1992006093A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
KR100341341B1 (ko) 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
JP4391592B2 (ja) 1996-10-25 2009-12-24 スリーエム カンパニー Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物
ES2179254T3 (es) * 1996-11-04 2003-01-16 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazoles plaguicidas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6545485B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-08 Radar Engineers Ultrasonic pinpointer for power system sources of interference
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6660260B1 (en) * 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
US6667347B2 (en) * 2001-09-14 2003-12-23 Chevron U.S.A. Inc. Scrubbing CO2 from methane-containing gases using an aqueous stream
US20030139364A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
ATE416771T1 (de) * 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
JP2005518433A (ja) * 2002-02-22 2005-06-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖｂ−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003233519A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 3M Innovative Properties Company Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) * 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
AU2003299863B2 (en) * 2002-08-15 2009-09-24 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
EP1572236A4 (en) * 2002-11-14 2007-01-03 Pintex Pharmaceuticals Inc PINE RATE1 IN HEALTHY FABRIC AND IN CANCER FABRIC
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
WO2004078138A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US20040176367A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1603476A4 (en) * 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1613956A2 (en) * 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
WO2004108072A2 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
NZ545536A (en) * 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000363B1 (en) 2005-06-30
CA2311456C (en) 2010-11-02
US6747040B2 (en) 2004-06-08
WO1999029693A1 (en) 1999-06-17
JP2006083188A (ja) 2006-03-30
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