CN1158573A - 骨成型用移植体 - Google Patents
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Abstract
一种骨成型用移植体,在由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体表面形成一层机体吸收性高分子材料的表面层,由此形成复合多孔体,将骨诱导因子载于该复合多孔体上。所述机体吸收性亲水性材料为选自明胶、透明质酸及其衍生物、胶原及其衍生物、壳聚糖及其衍生物等的至少一种化合物;机体吸收性高分子材料为选自聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物等的化合物。本发明的骨成型用移植体具优异的成型性和操作性,其内部结构适于机体内新生骨的成型。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有骨诱导因子(蛋白质)的骨成形用移植体,及一种可用作骨诱导因子载体的复合多孔体。
更详细地说,本发明涉及一种其特征在于在复合多孔体上载有骨诱导因子的骨成形用移植体,及可用作骨诱导因子载体的复合多孔体。
背景技术
骨诱导因子(bone morphogentic protein:BMP)为这样一种活性蛋白质:它作用于皮下组织或肌肉组织内的未分化的间叶系细胞,使其分化成为成软骨细胞及成骨细胞,以形成软骨或骨。BMP虽是作为牛脱钙骨基质中存在的异位性骨诱导活性的物质而被发现的,但未分离出纯样品,因此,它的具体结构仍不明了。不过,由于遗传工程技术的发展,编码人BMP的基因被无性繁殖(克隆),其氨基酸序列也被明确。另外,也明确了:人BMP构成了由氨基酸序列相同的多数近缘蛋白质组成的一组族系,创制了多种组换人骨诱导因子(rhBMP)(见Science Vol.242,pp.1528-1534(1988);Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.87,pp.2220-2224(1990);Progress in Growth FactorResearch,Vol.1,pp.267-280(1989);日本专利公告(特表平)平2-500241号,日本专利公告(特表平)平3-503649号,日本专利公告(特表平)平3-505098号,WO91/18098,WO92/05199,WO93/09229等公报)。另外,也有人用性状转换体进行人骨诱导因子的生产。
在BMP的结构尚不明了的时候起,即已有人提出种种利用上述BMP治疗骨或软骨的损伤、缺损或成形不全等疾患的方法,随着组换人BMP的生产,这种治疗方法更加盛行起来。在利用BMP时,将BMP作单独的局部埋植以成形骨的方法是极为困难的。因此,一般来说,是将BMP载荷于载体后再作局部的埋植。这是因为,由BMP作局部骨诱导需要数日乃至数星期的时间,至少在该期间内不使BMP扩散,保留于该局部区域是上述埋植的主要目的。这样,BMP的载体和BMP一起埋植于机体内,这就要求它不损伤BMP的活性,并具有低毒性、低的发癌率及低的抗原性等的特性,同时,人们也希望它容易购得,并具有不同场合下的生物降解性能。
作为已提出的技术,有例如在atelo胶原(atelocollagen)组成的载体上载持BMP的移植体(日本专利公开特开昭62-89629号公报),将BMP和胶原载体浸渗于陶瓷材料载体上的移植体(日本专利公开特开昭60-253455号公报),及由rhBMP和多孔生物降解性的聚合物和自体血液组成的组合物(美国专利第5,171,579号说明书)等。
然而,仅由BMP和胶原载体组成的移植体,其成型性不够,强度差,而且在机体内的分解也快,所以,其在机体内的形状维持不够,骨成形也必定不充分。又,为提高骨的成形性及在机体内的形状维持性能,在使用陶瓷材料等的非分解性或分解缓慢的物质作为支持物,或将其混入载体中加以使用时有这样的问题:这些物质不被机体所吸收,并残留下来,阻碍了均一骨组织的形成;或者,残留的载体可能成为由于骨的重制(remodeling)等导致的骨吸收的原因。再有,由多孔生物降解性的聚合物和自体血液组成的组合物,其手术时的操作性及成型性等方面也有待进一步改善。
此外,已有公知的移植体使用了胶原和生物降解聚合物。已知,在将该移植体移植于机体内时,首先在移植体周围形成新生骨,然后,随着移植体的分解,慢慢地,在体内部也形成骨。例如有报告说,以不溶性骨基质及胶原膜为载体的移植体中,可以观察到,新生骨从移植体的周围起始,慢慢地向内形成(THE BONE 1993,12,Vol.7,No.4,pp 97-104)。
又,在特开平1-232967号公报上公开了一种移植骨片的代用组成物,该移植骨片的代用组成物是在具有相互连接的空隙部的聚乳酸的空隙部分填充有透明质酸的绒状物(velour)而成的,在该绒状透明质酸上载持有BMP的活性物质。但是,该文献上并无其具体的制造例及试验例的记载,所以,其骨成形效果是不明确的。在维持结构的骨架是PLA及在其空隙部填充所述透明质酸绒状物这二点上,该技术不同于本发明。在该公报上记载的构成组合物骨架的、“具有相互连接的空隙部的聚乳酸”在移植后至少90天内,保持了其物理性质。因此,其在机体内可长时期地存留这一点是清楚的。又,该公报所述的组合物使用了PLA海绵,这样,其性坚脆,可塑性及弹性低,埋植时的成型性和操作性差。
再有,特开平3-23864号公报上公开了一种将聚乳酸系化合物嵌埋在胶原海绵中的可用作机体组织的填充材料、在德国专利第3,841,397号公报上公开了一种以酯包覆胶原海绵的缓释性药物的载体。然而,关于这些载体在适用于BMP的骨成形用移植体方面的使用却无任何报道。
因此,人们期望这样的一种骨成形用移植体:该骨成形用移植体具有优异的成型性及机体内的形状维持能力,优良的手术时的可操作性;且,该骨成形用移植体具有优异的新生骨成形性,适用于BMP。
发明揭示
本发明者们为制造出成型性好、在机体内形状维持性好、及手术时的操作性能优异、且具有优异的新生骨成形性、适用于BMP的骨成形用移植体,经刻意研究,结果发现:在由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体的表面形成一层由机体吸收性高分子材料组成的表面层,由此形成复合多孔体,将骨诱导因子载持于该复合多孔体上,由此形成的具有所述特征的骨成形用移植体可以达到前述目的,从而完成了本发明。
另外,本发明也涉及一种在由选自明胶、透明质酸、透明质酸衍生物的一种或二种以上的化合物组成的机体吸收性亲水性材料的多孔结构体的表面,覆以一种或二种以上的选自聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物及聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物和癸二酸的共聚物的机体吸收性高分子材料而成的复合多孔体。
以下,详细说明本发明。
本发明的骨成形用移植体的有代表性的实施方式中的部分剖视图示意于图1。即,本发明的骨成形用移植体1由下述部分组成:
(1)包括由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体2、形成于该结构物表面的、由机体吸收性高分子材料组成的表面层3的复合多孔体4,及
(2)分散、载荷于上述复合多孔体4的表面及内部(即,多孔结构体2及/或表面层3的内部、及/或孔的内部)的骨诱导因子(BMP)5。另外,骨成形用移植体1上含有许多孔6。这些孔6具有连续性并开放于外部。又,图1中所示的部分剖视图仅是示意的,其各构成部分的形状及大小等并不限于图中所示形态。
本发明的移植体主要使用于移植至机体内应形成骨(软骨)的部位。当将本发明的移植体移植于机体内时,则BMP在所埋植的局部位置滞留,并发生作用,诱发骨的成形。复合多孔体将该BMP滞留于局部位置,起了形成所希望形态的骨的传递系统(derivery system)的作用,同时,其自身也在机体内受到吸收,置换为新生骨。
在本发明中可使用的骨诱导因子(BMP)并无特别的限制,只要是具有作用于未分化的间叶系细胞,使其分化成为成软骨细胞和成骨细胞,并形成软骨或骨的活性蛋白质即可。其配制方法也无限定。但是,从免疫性等临床上的安全性及是否可大量购得品质稳定的材料这二点来说,则最好是由基因组换技术制造的人BMP为宜。即,最好使用培养形质转换体(细胞或微生物),该形质转换体含有编码人骨诱导因子的碱基序列的组换DNA,分离、提纯、配制由这些形质转换体产生的组换人骨诱导因子而产生的人骨诱导因子(rhBMP)。例如,这些人骨诱导因子(rhBMP)有rhBMP-2,rhBMP-3,rhBMP-4(也称rhBMP-2B),rhBMP-5,rhBMP-6,rhBMP-7,rhBMP-8,rhBMP-9,rhBMP的杂二聚体或其改性体或部分缺损体。这些蛋白质可以单独或混合二种以上使用。其中,优选rhBMP-2。
这些rhBMP可以是用哺乳动物细胞(例如,CHO细胞),微生物(例如,大肠菌)或酵母细胞等得到的rhBMP。作为已经确立了大批量生产方法及精制方法的rhBMP有rhBMP-2,但是,也可以同样制造和精制其它的rhBMP并加以使用(见Progress in Growth Fractor Research,Vol.1,pp.267-280(1989))。已知的精制rhBMP-2为分子量约30000的蛋白质二聚物。其各自的单体是在Asn56的残基上具有高甘露糖型的糖链[Abstract SixthInternation Symposium of the Protein Society,San Diego,CA(1992)]。
构成本发明的骨成形用移植体支持物的复合多孔体如前所述,由多孔结构体和表面层构成。该多孔结构体具有形成本发明移植体多孔结构基础的骨架。该多孔结构体的具体结构并无特别的限制,利用该多孔结构体制造的移植体只要是具有可构成如海绵状、网眼状或纤维状等任意的多孔结构的基础结构即可。另外,所述的表面层为形成于上述多孔结构体至少一部分表面上的表面层,它与多孔结构体成为一体形成复合多孔体。较好的表面层是,沿该多孔结构体的多孔结构所有的结构表面,均匀地形成表面层。更好的表面层是,该表面层自身具有更微细的多孔结构。
本发明的骨成形用移植体因具有上述多孔结构,所以在移植后,血液及机体内的细胞可迅速地进入多孔体孔内,在整个移植体上(即,不仅是在移植体的外部表面,且也在移植体内部孔内)形成适于骨成形的微小环境;同时,载于移植体表面及/或孔内的BMP迅速放出,其后,载于多孔结构体及/或表面层内的BMP缓慢放出。因此,不光是在移植体的表面,且也在移植体内部孔内,及在吸收了移植体的部分形成骨。
本发明的机体吸收性亲水性材料为这样一种材料,即该材料具有机体亲和性(即,低毒性、机体内的异物反应性低,但与机体组织亲和性良好),机体吸收性(即,具有生物降解性),及亲水性,但其水溶性较低,或是不水溶性的。再有,本发明的机体吸收性亲水性材料在常温下为固体状,具有成型性。本发明的机体吸收性亲水性材料只要具有这些特征即可,并无特别的限制。具体的上述材料有明胶、透明质酸、透明质酸衍生物[例如,透明质酸与壳聚糖、聚氨基半乳糖胺、藻酸三乙醇胺、明胶、酪蛋白、角蛋白、胶原、肌球蛋白及/或丝蛋白等的聚离子复合物(参照如特开平6-73103号公报)],胶原、胶原衍生物(例如,琥珀酰化胶原、甲基化胶原),壳聚糖、壳聚糖衍生物(例如,甲基吡咯烷酮壳聚糖),聚氨基半乳糖胺、藻酸三乙醇胺、酪蛋白、明胶、角蛋白、肌球蛋白或丝蛋白等。优选使用来自机体的物质,例如,明胶、透明质酸、透明质酸衍生物(特别是明胶/透明质酸聚离子复合物)、胶原、胶原衍生物,壳聚糖、壳聚糖衍生物、及藻酸三乙醇胺,特别优选的是,使用明胶、明胶/透明质酸聚离子复合物或胶原。上述机体吸收性亲水性材料可以单独使用,也可组合二种以上使用。
作为由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体,可以使用以往公知的任一种多孔体。例如,作为明胶多孔体,理想的是使用,将明胶溶于水,起泡后冻干而制成的海绵状多孔体。特别理想的是,孔径为约50-500μm、密度10-100mg/毫升、及气孔率90%以上的明胶多孔体(例如,Spongel(商品名:山之内制药株式会社制)),因其可吸收约为其自身重量的30倍以上的水分,所以,实际上用作止血剂;因其容易被组织内吸收,也可埋于体内。该多孔体因是已知的不具有抗原性的安全材料,最为理想。
用作多孔结构体的胶原多孔体最好是取自以已知方法成形为海绵状的低抗原性atelo(アテロ)胶原多孔体[例如,Helistat(商品名:MarionLabratories,Inc.制)]。另外,作为透明质酸衍生物的多孔体,可以使用例如明胶/透明质酸聚离子复合物组成的海绵(特开平6-73103号公报);作为透明质酸多孔体及作为壳聚糖衍生物多孔体,分别可使用例如以公知方法将透明质酸固化成型的透明质酸多孔体,和由记载于CarbohydratePolymers,20,99-106(1993)的壳聚糖衍生物组成的多孔体。
多孔结构体可以是任意的形状(例如,海绵状、网眼状、或纤维状),其平均孔径较好的是10-1000μm,更好的是50-500μm;其气孔率较好的是50%以上,更好的是气孔率在70%以上,最好的是在90%以上。
本发明的机体吸收性高分子材料为这样一种高分子材料:该材料具有机体亲和性(即,低毒性、机体内的异物反应性低,但与机体组织亲和性良好),机体吸收性(即,具有生物降解性),且在常温下为固体状,具有成型性及一定的强度。只要是具有这些特征的聚合物即可,并无特别的限制。具体地,可以使用人工制造、具有机体亲和性及生物降解性、还具有机体吸收性的疏水性聚合物。例如,聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物(PCPP)和癸二酸的共聚物(J.Neurosurg.,80:283-290(1944))、或聚羟基丁酸(PHB)、聚羟基丙酸(PHP)、聚苹果酸或它们的共聚物等。优选的是,使用聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物(PCPP)和癸二酸的共聚物。特别优选的是,使用平均分子量为5000-1500000的聚乳酸、或平均分子量为5000-1500000的聚乳酸/聚乙醇酸的含有比例在40%以上的聚乳酸聚乙醇酸共聚物。上述机体吸收性高分子材料可以单独使用或组合二种以上使用。
在形成由机体吸收性高分子材料组成的表面层时,将机体吸收性高分子材料溶于适当的溶剂中,并以任意的方法将该溶解的材料涂施于上述多孔结构体的表面及内部,然后干燥。例如,以任意的方法(喷雾或涂敷,较好的是浸渗),将上述的溶液涂施于多孔结构体上,再进行干燥(例如,通风干燥,优选的是冻结干燥)。上述方法,例如,可以将聚乳酸(PLA)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)、特别是将平均分子量为5000-1500000的聚乳酸、或平均分子量为5000-1500000、聚乳酸的含有比例(摩尔比)在40%以上的聚乳酸聚乙醇酸共聚物以0.2-20%(w/w)、优选的是以1-16%(w/w)的浓度溶于有机溶剂中,使由前述的机体吸收性高分子材料组成的层形成于多孔结构体表面及其内部各个孔的表面。作为配制机体吸收性高分子材料溶液的有机溶剂,可以使用二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、二甲胺或冰醋酸。
按前述方法,为了使从多孔结构体和表面得到的复合多孔体可良好地载持BMP,根据需要,也可适当地添加使用其它的添加剂,例如,胶凝剂、表面活性剂、稳定剂、及/或pH调节剂。胶凝剂可以举出例如透明质酸、羧甲基纤维素(钠)、明胶、胶原、凝胶状聚乳酸/聚乙二醇共聚物,或自体血液等。可以在添加BMP之时,或在添加BMP之前添加上述添加剂的一种或二种以上。
又,表面活性剂也可添加于多孔结构体及/或表面层中,较好的是,表面活性剂添加于机体吸收性高分子材料组成的表面层中。在添加于表面层中时,可以在涂施(施用)机体吸收性高分子材料之时添加,也可以在涂施机体吸收性高分子材料之后添加(或作洗净处理)。添加于多孔结构体时,可以是在配制结构体时添加,也可以是在施以表面层之前添加。作为表面活性剂较好的是非离子型表面活性剂,更好的是聚氧乙烯脱水山梨糖醇烷基酯类,例如,吐温-80及吐温-20等。
将表面活性剂(特别是吐温-80)添加于由机体吸收性高分子材料组成的表面层,则可改善亲水性,更能提高血液及细胞对于移植体的吸收性和渗入性,因此是理想的。此时,可以将表面活性剂以0.01-10%(重量)、优选的是以0.05-2%(重量)添加于表面层的表面,或是用含有表面活性剂的溶液作洗净处理。
另外,作为稳定剂,可以使用例如甘氨酸等的氨基酸类及糖类,作为pH调节剂,可以使用例如柠檬酸等的药剂学上许可的有机酸及无机酸,它们都可以与前述胶凝剂及表面活性剂同样的方法添加。
作为在由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体表面上具有机体吸收性高分子材料组成的表面层的复合多孔体,其平均孔径较好的是10-1000μm,更好的是40-600μm;其气孔率较好的是40%以上,更好的是气孔率在60%以上,最好的是在80%以上。该复合多孔体在机体内的一定期间,维持了多孔结构,并许可细胞进入,提供了骨成形的场所,且,慢慢地被分解、吸收,直至完全消失。
本发明的复合多孔体也可在载持BMP之前根据需要施以灭菌处理。该灭菌方法只要是医疗上许可的方法即可。例如,可使用放射性灭菌、环氧乙烷气体灭菌及干燥灭菌等。
在本发明的骨成形用移植体中,如前所述,BMP载持于复合多孔体的至少一部分,即,载持于复合多孔体的表面、复合多孔体内部(换言之,多孔结构体的内部及/或表面层的内部)及/或复合多孔体的孔的空隙内。特别是,由于机体吸收性亲水性材料的BMP水溶液的吸收性较好,其BMP的吸附性能也较好,所以,具有优异的BMP载持性能。机体吸收性高分子材料为疏水性,但是在特别含有表面活性剂时,或者是在以表面活性剂作表面处理时,可提高其BMP的吸收性及吸附性。为了提高复合多孔体表面上的BMP载持性,在与BMP的添加之前或同时,施以胶凝剂等基本添加剂。
在发明的复合多孔体上载持BMP的方法并无什么限制,只要是能将BMP载持于复合多孔体,最好是载持于整个复合多孔体上的方法即可。又,可以在复合多孔体的制造过程中的任一阶段中添加BMP。例如,可以在多孔结构体的制造过程中添加BMP,也可以在多孔结构体完成时将BMP添加于其表面,或者,也可以在施以表面层的同时一起添加BMP。另外,也可在用胶凝剂及表面活性剂等处理复合多孔体时添加BMP。
BMP的添加,可以直接使结构体浸渗BMP溶液作为移植体使用,或者,将浸渗了BMP的结构体以冻干方法等于燥后使用。在使用干燥移植体的场合,使用时(移植时),用注射用水及生理盐水湿润后使用,或者,直接以干燥体形式移植,也可快速地由血液湿润,没有什么妨碍。
本发明的骨成形用移植体中,相对于每一毫升移植体的各结构成分的含量并没有什么特别限制,但是,作为形成多孔结构体的机体吸收性亲水性材料,其相对于每一毫升移植体的含量通常是在500mg以下,较好的是在300mg以下,更好的是在5-100mg;作为形成表面层的机体吸收性高分子材料,其相对于每一毫升移植体的含量通常是在500mg以下,较好的是在300mg以下,更好的是在5-200mg之间。BMP只要是在可以发挥骨诱导作用的浓度皆可。它可以是任意浓度,但是,在使用rhBMP-2的场合,通常是在0.01mg以上,较好的是在0.01-20mg,更好的是在0.1-5.0mg之间。
作为本发明的骨成形用移植体的优选形态之一可举例如下。即,使BMP水溶液浸渗至由明胶多孔体的复合多孔体和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)的表面层组成的复合多孔体上,则BMP溶液的一部分通过PLGA表面层的微孔吸附于PLGA内部,再为其内部的明胶多孔体基质所吸附。根据需要,再经冻干法干燥。这样,可以得到在整个复合多孔体上载持有BMP的本发明的骨成形用移植体。
将如上所得的本发明的骨成形用移植体移植于机体内时,则BMP由移植体表面放出至机体内,再随着PLGA的吸收及明胶多孔体的吸收,其内部的BMP也缓慢释出。
本发明的移植体,可即在使用时将BMP进行配制使其载于载体上,或者也可在载持BMP之后,保存于适当的条件下,直至使用之时。
为了修复各种骨或软骨的缺损,本发明的移植体可按本领域已知的方法移植于骨缺损患部上。即,与以往已知的移植体一样,可适用于机体。根据使用的目的、用途、适应的部位、患者的状态等的不同,可由操作者根据通常的方法作适当的应用。
本发明的移植体基本上限定了所成形的新生骨形状。即,对应于该移植体的形状成形骨。因此,理想的是,按所期望的骨成形形状,形成本发明的移植体形状。另外,本发明的移植体不必在移植手术后再作移植体的取出手术。
本发明的各种骨成形用移植体不仅可单独使用,也可多个、或任意地以多种组合使用。另外,也可以将本发明的骨成形用移植体和其它的已知移植体组合使用。作为局部固定本发明的移植体并维持其形状的目的,或者,在强度不够的情况下,可以并合使用其它已知的增强材料。这样的增强材料有:胶原膜,用于GTR法的Goretex膜或聚乳酸膜等用于固定移植体的具生物相容性的膜;或者还有如金属板、骨结合用的销子或固定钉等固定本发明移植体和机体内组织(特别是骨)的固定器具。如有必要,在骨成形后,所述的固定器具也可通过外科手术去除。另外,也可并用其它已知的移植体。
此外,本发明也涉及一种在机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体表面施涂(施用)一种或二种以上的选自聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物(PCPP)和癸二酸的共聚物等的机体吸收性高分子材料而形成的复合多孔体,所述机体吸收性亲水性材料为选自明胶、透明质酸、透明质酸衍生物的一种或二种以上的复合物。
复合多孔体最好是由选自以明胶、及明胶/透明质酸聚离子复合物作为机体吸收性亲水性材料,以平均分子量为5000-1500000的聚乳酸、及平均分子量为5000-1500000的聚乳酸的含有比例在40%(摩尔)以上的聚乳酸聚乙醇酸共聚物作为机体吸收性高分子材料的一种或二种以上的化合物组成的复合多孔体。又,在复合多孔体的表面层上再添加表面活性剂则更好。特别好的是,所述多孔结构体为由平均孔径50-500μm、气孔率为90%以上的明胶海绵组成的复合多孔体。
本发明的骨成形用移植体的多孔体基质及表面层分别由机体吸收性亲水性材料及机体吸收性高分子材料构成。已知这些材料皆各种可单独作为BMP的载体。但是,如明胶及胶原等的机体吸收性亲水性材料柔软,易变形,且,其在机体内的分解速度较快,在1、2周内即可被分解吸收。因此,无法得到在机体内一定期间维持形状的移植体。有时,往往很难得到具有所希望形状的骨。另一方面,由于机体吸收性高分子材料为疏水性,其载持BMP的性能较差。又,虽然该材料具有机体亲和性,但其亲和力的程度较胶原等的机体亲和性为弱。再有,该材料虽具有一定程度的坚硬度,但其可塑性低,性脆,成形性不够,同时还有这样的缺点:在埋植后的湿润状态下,其性脆,容易崩坏。
从上所述,可以认为,用具有优异的机体亲和性的胶原等包覆成型为多孔状机体吸收性高分子材料,可以籍此得到其机体亲和性和强度俱佳的载体。不过,实际上,这种载体可塑性差,性脆,其成型性、操作性不够,仍不是令人满意的材料。
本发明者们意外地发现:将机体亲和性较差的机体吸收性高分子材料被覆于明胶海绵等表面,形成复合多孔体,在该多孔体上载持BMP,即可得到本发明的骨成形用移植体。所得骨成形用移植体其机体亲和性及亲水性良好,且具有优异的BMP载持性。另外,与用胶原等被覆高分子材料的情况不同,本发明的移植体富有弹性,具有手术操作性和适应性。
另外,本发明的移植体不仅在移植体的周边部位,且也在其中心部位,获得良好的早期骨成形,具有优异的骨成形效果。
即,本发明的骨成形用移植体显示了如下所述的、以往载有BMP的移植体所没有的优异特征。
本发明的骨成形用移植体是一种具有适当弹性的柔软载体,其成型容易,不会脆裂,不光可成型为任意的形状,且也可成型为薄片卷绕状,或是装于特定形状的孔穴中,容易与骨缺损部位的形状相贴合,具有优异的操作性和适应性。
又,本发明的移植体具有适当的强度和弹性,在机体外的储存期间,及在机体内移植后的一定期间,皆可作长时期的形状保持。可以确保骨成形空间,并可形成所希望形状的骨。再有,由于本发明的移植体具有优异的亲水性,体液(细胞及血液等)对整个移植体的渗透良好,且由于在埋植后的一定期间之内可以稳定地保持多孔形状,所以,可以提供骨细胞生长所必要的稳定的微小环境。这样,因本发明的移植体的BMP的吸附性良好、载持性能优异,可以在机体内缓释BMP;另外,BMP不会从载体漏出,所以,以本发明的移植体所成形的骨可形成为如同移植体形状的形状。再有,伴随着骨成形进行一定期间后,移植体缓慢地为机体所吸收,并置换为良好的骨组织。从而,移植体本身不会长期残留于机体内,而是形成良好的骨组织。又,本发明的移植体,其对移植部位的刺激性弱,不会形成如在PLGA载体上通常可见的血囊肿形成。
本发明的移植体在机体内的吸收情况根据其大小、形状、适应的部位、聚合物的种类、浓度等而有不同,但是,大致在3-12周的时间内几乎可被机体完全吸收。基于如上所述的性质,使用本发明的移植体可成形良好的新生骨。即,如下述试验例中所示地,可以确认:使用本发明移植体的新生骨的早期成形不仅发生在移植体的周边部分,且也发生在移植体的中心部位。这就说明,本发明的移植体在其内部也具有适应骨成形的良好环境。
另外,如前所述,本发明的复合多孔体,其机体亲和性及亲水性良好,具有优异的载持BMP等的活性物质的能力,且是一种具有适当弹性的柔软性载体。本发明的复合多孔体不仅其成型容易、不会脆裂,可成型为各种形状,且可成型为薄片状卷绕,或可装入特定形状的孔穴中,容易与骨缺损部位的形状贴合,具有优异的操作性和适应性。
本发明的复合多孔体在机体外的长时间的存储期间,及在埋植于机体内后的必要期间之内,皆可稳定地保持一定的形状和强度。另外,在上述储存及埋植后的一定期间后,该复合多孔体缓慢地为机体所吸收,其自身不会长期残留于机体内。再有,其对移植部位的刺激性也弱,可有效地用作机体材料。
由此,本发明的骨成形用移植体可有效地用于例如多肽等活性物质的缓释载体和骨、软骨等机体组织的临时性代用物,另外,也可有效地用于骨、软骨等机体组织成形用的移植体的载体。特别是,本发明的骨成形用移植体可有效地用于载持了BMP的如前所述的骨成形用移植体的载体。
为证明本发明的骨形成用移植体的优良效果,下面给出试验和结果。
移植实施例1
(1)试验方法
于乙醚麻醉下,在雄性大鼠(5周龄,Long Evans)的左右胸部皮下植入本发明的移植体,研究异位性骨诱导活性(n=6-8)。
本发明的移植体采用如下移植体:(A)实施例1中,用吸收了含有2重量% D,L-乳酸/乙醇酸共聚物的溶液的明胶海绵制成的移植体(以下称作移植体(A));(B)实施例1中,用吸收了含有4重量%D,L-乳酸/乙醇酸共聚物的溶液的明胶海绵制成的移植体(以下称作移植体(B));及(C)实施例2中,用吸收了含有4重量%D,L-乳酸/乙醇酸共聚物的溶液的明胶海绵制成的移植体(以下称作移植体(C)),它们分别含有rhBMP-2约20μg/100μl或约80μg/100μ1。作为对照,制成上述(A)、(B)和(C),不含rhBMP-2的移植体,同样地进行移植。在移植后1周、2周、3周及4周进行组织摘取。对于摘出的组织,进行钙含量测定(原子吸收光谱法)、软X线摄影、pQCT(末梢骨用定量电脑连动断层摄影)以及组织学观察,评价骨形成的程度。
(2)钙含量测定(原子吸收光谱法)结果
将摘出组织在2当量盐酸中浸渍2天以上,提取钙,用原子吸收光谱法测定钙含量。
图2所示为移植体的钙含量的经时变化。不含有rhBMP-2的对照组,无论移植体(A)、(B)和(C)几乎均未检出钙,而含有rhBMP-220μg/100μl组(图2中以20μg表示)及80μg/100μ1组(图2中以80μg表示),无论(A)、(B)和(C),从移植起经1周后,钙含量随时间延长而增加,大部分组经3周或4周后显示最大值。而且,该值随rhBMP的用量增大而增大。图2中,wk为移植后的经过时间(周)。
(3)软X线所见
摘出组织的软X线所见,不含rhBMP-2的对照组在观察全周内仅可见软组织样的微弱X线吸收,未观察到骨组织的形成。这样微弱的X线吸收被认为系移植体所引起,从其经时性的缩小提示移植体慢慢地被吸收,以及从经4周后该X线吸收观察所见,提示即便经4周后移植体的一部分仍残存。
另一方面,含有rhBMP-2 80μg/100μl组,从移植1周后,可观察到诱导的骨组织引起的X线吸收影像,在移植2周后,变得更为明显。移植3周后的软X线照片见图3(含有rhBMP-2 20μg/100μl的移植体(A))、图4(含有rhBMP-2 20μg/100μl的移植体(B))及图5(含有rhBMP-220μg/100μl的移植体(C))。
从这些软X线影像提示骨组织大致沿移植体的形状而形成。
(4)用pQCT(末梢骨用定量CT)得到的钙分布检索结果
用pQCT进行摘出组织的钙分布的检索。摘出组织垂直方向断面的钙分布的检索结果,不仅在移植体的表层、而且在移植体的内部,观察到斑点状钙分布,提示骨形成沿着移植体的孔部分进行。
(5)组织学观察结果
将摘出组织用甲酸-柠檬酸进行脱钙操作后,用石蜡包埋,制成薄切片,进行苏木精曙红(HE)染色,在光学显微镜下观察。图6-8所示为移植3周后的移植体(C)(含有rhBMP-220μg/100μl组)的组织影像。图6为将摘出组织中央部沿垂直方向切断的断片的组织影像(80倍),图7为沿水平方向切断的断片的组织影像(66倍)。这些图中均观察到在整个移植体上被HE染红的骨组织(图6和图7的黑暗部分)。沿移植体的孔至移植体内部有骨组织形成。图8为将图7再放大的图(330倍)。在此放大的图中也观察到在骨基质间隙由毛细血管、骨髓细胞、脂肪组织组成的骨髓组织。对移植体残存的经时性观察结果,移植1周后,多孔质体大部分残存,但可见一部分明胶开始被吸收的影影像。移植2周后,见到明胶部分吸收进一步进行的影像。移植3周后,明胶部分大部分被吸收。
另一方面,PLGA作为薄层残存于移植体内部,即便4周后也观察到显示残存的将大小孔内部张开的无色透明的薄层的影像。
在本发明移植体的周围组织,未见出血、坏死、浮肿等变化,表明本移植体局部刺激性弱。
(6)讨论
从以上结果证实,本发明移植体在大鼠异位性骨诱导模型上,由rhBMP-2所致的骨诱导在移植3周后或其后为最大,在移植体内部也可诱导骨组织,是具有优良骨诱导效果的物质。本发明移植体在机体内慢慢吸收、缩小,其局部刺激性也低。
移植试验例2
(1)试验方法
与上述试验例1同样地,用实施例23中制备的多孔性移植体、含有rhBMP-2 0.1mg/ml或0.4mg/ml的移植体作为本发明移植体进行试验。制备同样含有rhBMP-2 0.1mg/ml或0.4mg/ml的以下移植体作为对照,进行移植。
比较移植体A:用美国专利No.5,171,579说明书中记载的方法加以制备,将PLGA多孔性微球体(平均粒径250μm,平均细孔径约30μm)添加到rhBMP-2和血液以1∶9混合而成的溶液中,固化,形成糊状而制成的移植体。
比较移植体B:在含有16重量%PLGA(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)的二噁烷中加入氯化钠颗粒,冷冻干燥后,用水洗涤,溶解除去氯化钠,干燥,制得PLGA海绵(孔径100-500μm,气孔率90%),在该海绵中滴入rhBMP-2溶液和血液以1;9混合而成的溶液,使其吸收而制成的移植体。
图9所示为未添加BMP的本发明移植体、即复合多孔质体的电子显微镜照片,图10、图11为同样未添加BMP的比较移植体A和B中所用的载体的电子显微镜照片。在移植1周、2周、3周和4周后进行组织摘出。对摘出组织测定湿重量后,进行钙含量测定(原子吸收光谱法)和组织学观察,评价骨形成的程度。
(2)结果
从电子显微镜的载体比较,得知用于本发明移植体的多孔质体与比较载体不同,是具有很多有连续性的气孔、容易接受体液和细胞进入的结构。
移植试验的结果,比较移植体A虽然骨形成良好,但可观察到中央部血液囊肿的形成和膨化,又比较移植体B埋入时强度不够、脆、操作性差,埋植后也因强度不足而见载体分裂,血液性囊肿形成具有膨化。与此相反,本发明移植体具有柔软性,埋入时的操作性也好。而且,埋植后能诱导出与移植体的形状大体相同的形状和大小的骨组织,也完全未见膨化和血囊肿的形成。另外,摘出组织的钙含量/湿重量比与其它载体相比是最高的。
移植试验例3
(1)试验方法
为了评价骨缺损部分的骨形成能力,在麻醉下的日本白色种家兔(16-20周龄,雄性)的右尺骨上制成1.5cm长的全层缺损,在缺损部埋入本发明移植体,即实施例3中在明胶海绵中吸收了含有4重量%D,L-乳酸/乙醇酸共聚物溶液的复合多孔质体移植体,其中含有rhBMP-2约0.1mg/ml或0.4mg/ml。术后,用单纯X线摄影和pQCT经时性地进行缺损部的CT摄影,观察钙的分布。经12周后处死,用甲醛固定及脱钙后,制成石蜡切片,进行组织学研究。
(2)结果
本发明移植体对变形的复原性好,可容易地埋入骨缺损部,操作性佳。又,术后2周可见X线不透过影像,到了3-4周,可见断层间的愈合。在pQCT观察中,可见直至术后3-6周,骨形成向载体的内部方向进行,其后再见到中央部的骨吸收影像。这被认为提示重制所伴有的皮质骨及骨髓腔的形成。组织检查中也确认具有这样结构的骨的形成。又,可见愈合速度及骨形成量的用量依赖性。
4.移植体每单位体积的BMP吸附量及吸附率
(1)试验方法
在成型为10×10×5mm的各种载体(实施例3中在明胶海绵中吸收了含有4重量%D,L-乳酸/乙醇酸共聚物溶液的复合多孔质体、PLA海绵(商品名DRILAC CUBE,THM BIOMEDICAL INC制)、及明胶海绵(商品名SPONGEL,山之内制药株式会社制))中滴入浓度为0.4mg/ml的125I-rhBMP-2溶液直至不能被吸收,使其湿润,室温放置60分钟。接着将含有rhBMP-2的各种载体装入底部装有150μm不锈钢筛的5ml注射器中,将此注射器插入14ml聚丙烯离心管后,于2500rpm下室温离心20分钟(若为明胶海绵,则2000rpm,10分钟),测定载体的放射活性,求出与当初添加的放射活性比。
(2)结果
就同样单位体积的BMP吸附量而言,本发明移植体最多,为PLA海绵和明胶海绵的约1.5倍。而且,相对于总添加量的吸附量约为70%,比PLA海绵的50%、明胶海绵的60%为好。
如上所述,本发明移植体在机体内快速诱导骨形成,而且,移植体本身慢慢地被新生骨取代,完全无移植体的残存,能形成良好的骨组织,同时装入时的操作性和成形性也好。因此,为了修复疾病或先天性缺陷等引起的各种骨或软骨的缺损,可用该领域公知的方法将其施用于患部。本发明移植体被移植到机体中时,致炎性低,机体适配性好,可在接近自然状态修复骨或软骨。
本发明移植体可适用于各种领域,如骨折等外伤、肿瘤或炎症性、变性甚至坏死性骨疾患等疾病、脑外科或整形外科手术等手术中所伴有的采骨等所致的骨或软骨缺损部位的修复、各种骨折的促进痊愈、人工关节、人工骨或人工牙根等植入物周围骨的形成、软骨植入物使用时的促进固定、促进脊椎固定、脚延长等整形外科领域中骨的补填、人工的再生、关节的再建、成形外科领域的骨或软骨的补填、或齿科领域的骨、软骨或牙骨质的修复及为使用植入物而增大骨等。
附图的简单说明
图1所示为本发明移植体的有代表性的实施方式的部分剖面结构示意图。
图中,1为移植体,2为多孔结构体,3为表面层,4为复合多孔体,5为BMP,6为孔。
图2所示为移植了本发明的移植体时,该移植体的钙含量的经时变化表。
图3所示为含有rhBMP-2(20μg/100μl)的本发明的移植体(A)移植3周后的软X线摄影图。
图4所示为含有rhBMP-2(20μg/100μl)的本发明的移植体(B)移植3周后的软X线摄影图。
图5所示为含有rhBMP-2(20μg/100μl)的本发明的移植体(C)移植3周后的软X线摄影图。
图6所示为含有rhBMP-2(20μg/100μl)的本发明的移植体(C)移植3周后,在其垂直方向切出的摘出组织(80倍)的组织剖视图。
图7所示为含有rhBMP-2(20μg/100μl)的本发明的移植体(C)移植3周后,在其水平方向切出的摘出组织的组织剖视图(66倍)。
图8所示为图7的部分放大图(330倍)。
图9所示为本发明的复合多孔体的电子显微摄影图(35倍)。
图10所示为用于比较移植体A的载体的电子显微摄影图(50倍)。
图11所示为用于比较移植体B的载体的电子显微摄影图(35倍)。
实施本发明的最佳方式
以下,根据实施例具体地说明本发明,但是,本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴于7cm×10cm×1cm的止血用明胶海绵(商品名“Spongel”;山之内制药株式会社制)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,将其切断成7mm×7mm×4mm,按1∶9的比例混合rhBMP-2[GeneticsInstitute制(以下的实施例皆用此)](2mg/毫升-8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液和血液,滴下该混合溶液,使其吸收,得到本发明的含有rhBMP-2(20μg/100μl-80μg/100μl)的多孔骨移植体。
实施例2
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(商品名“Spongel”;山之内制药株式会社制)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,将取自鸡冠的透明质酸钠(和光纯药株式会社制)作成0.25%(重量)的溶液后,滴下,湿润,以公知的方法冻干。再将其切断成7mm×7mm×4mm,按1∶9的比例混合rhBMP-2(2mg/毫升-8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液和血液,滴下该混合溶液约200μl,使其吸收,得到本发明的含有rhBMP-2(20μg/100μl-80μg/100μl)的多孔骨移植体。
实施例3
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(商品名“Spongel”;山之内制药株式会社制)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)溶液约70毫升,使其吸收,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例4
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(商品名“Spongel”;山之内制药株式会社制)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。接着,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例5
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的止血用明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,向此滴下将明胶(Biorad公司制试剂)作成0.2%(重量)的水溶液,使其湿润,以公知低的方法冻干,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例6
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,向此滴下含明胶(Biorad公司制试剂)0.2%(重量)的rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例7
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,向此滴下含有取自鸡冠的透明质酸钠(和光纯药株式会社制)0.2%(重量)的rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例8
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。接着,向此滴下含取自鸡冠的透明质酸钠(和光纯药株式会社制)0.2%(重量)的水溶液,使其湿润后,以公知的方法冻干,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例9
预先在冰醋酸(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该冰醋酸中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,溶解后,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥。将该冻干体二次浸渍于冷却的200毫升水中,提取出冰醋酸,冻干,切断成7mm×7mm×4mm,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约200μl,使其吸收,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例10
将rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)上,使其吸收,由公知的方法冻干,得到rhBMP-2/明胶海绵,然后,将D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g加入预先添加过吐温80(关东化学株式会社制试剂)使其含量达0.1%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于上述rhBMP-2/明胶海绵(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例11
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g或4.0g,加热溶解后,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温。另外,按公知的方法配制rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液,将该溶液的冻干粉末按rhBMP-2的含量计为20mg-80mg的量添加于聚合物溶液中,搅拌,制得rhBMP-2的悬浮液。将该rhBMP-2悬浮液滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至悬浮溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例12
将rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)上,使其吸收,由公知的方法冻干,得到rhBMP-2/明胶海绵,然后,将D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g加入预先添加过吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于上述rhBMP-2/明胶海绵(约70毫升),使其湿润至该溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的rhBMP-2/明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥。滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,由公知的方法冻干,得到本发明含有rhBMP-2(0.2mg/毫升-1.6mg/毫升)的多孔骨移植体。
实施例13
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸(分子量=50,000,三井东压化学株式会社制)1.0g,使其溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例14
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入聚D,L-乳酸(分子量=50,000,三井东压化学株式会社制)1.0g,使其溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例15
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达1.0%(重量),然后,向该二噁烷中加入聚D,L-乳酸(分子量=60,000,Boehringer-Ingelheim公司制)1.0g,使其溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例16
预先在1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中添加吐温80(关东化学株式会社制试剂),使其含量达0.1%(重量),然后,向该二噁烷中加入D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g,溶解后,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7.5cm×10cm×0.3cm的胶原海绵(Helistat)(MarionLaboratories,Inc.制),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的胶原海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,再滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约22.5毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例17
用300毫升注射用蒸馏水溶解透明质酸钠(分子量=800,000;纪文食品化学制)2.1g。另外,将明胶(G-785P及G-786P;新田明胶制)9g溶于1当量的醋酸水溶液300ml中。将上述明胶溶液加入前述透明质酸溶液中,用T.K.混合器以9000rpm搅拌5分钟。收集此时产生的气泡,以-80℃的冷冻器冻结。冻干机上得到干燥的海绵。
其次,将聚D,L-乳酸(分子量=50,000,三井东压化学株式会社制)1.0g加于含吐温80为0.1重量%的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴入3cm×3cm×1cm的前述之海绵中,使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。接着,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,再滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约9毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例18
将D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g加于醋酸乙酯(关东化学株式会社制试剂),溶解,使其容量达100毫升。用该聚合物溶液浸渍7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel),室温下通风干燥后得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例19
将D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g加于醋酸乙酯(关东化学株式会社制试剂),溶解,使其容量达100毫升。用该聚合物溶液浸渍于7.5cm×10cm×0.3cm的胶原海绵(Helistat)(Marion Laboratories,Inc.制),室温下减压干燥后得到复合多孔体。然后次,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约22.5毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例20
将D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物(摩尔比=75∶25,分子量=50,000,Boehringer-Ingelheim公司制)2.0g加于醋酸乙酯(关东化学株式会社制试剂),溶解,使其容量达100毫升。浸渍7.5cm×10cm×0.3cm的胶原海绵(Helistat)(Marion Laboratories,Inc.制)后,室温下通风干燥后得到复合多孔体。然后,滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约22.5毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例21
将聚L-乳酸(分子量=60,000,Boehringer-Ingelheim公司制)1.0g加入于预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.1%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。然后,再滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约70毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到本发明的多孔骨移植体。
实施例22
将D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)8.0g加入预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.1%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。再滴下rhBMP-2(0.1mg/毫升-0.8mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约60毫升,使其吸收后,以公知的方法冻干,得到含有rhBMP-2(0.1mg/毫升-5.0mg/毫升)的本发明的多孔骨移植体。
实施例23
将D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)8.0g加入预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.1%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下干燥,得到复合多孔体。将该复合多孔体切成7mm×7mm×4mm后,滴下按1∶9的比例混合rhBMP-2(1.2mg/毫升-59mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)和血液的混合溶液约170μl,得到含有rhBMP-2(0.1mg/毫升-5.0mg/毫升)的本发明的多孔骨移植体。
实施例24
将D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)12.0g加入预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.5%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达150毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,浸渍7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)。qdrg,在使明胶海绵保持浸渍于该聚合物溶液的状态下,在-45℃冷冻,在0.1毫巴的压力下冷冻干燥。在用剃刀切除附着在其周围的聚合物后,在135℃下作36分钟的干热灭菌。向如此所得到的复合多孔体滴下rhBMP-2(0.12mg/毫升-5.9mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约60毫升,使其吸收,得到含有rhBMP-2(0.1mg/毫升-5.0mg/毫升)的本发明的多孔骨移植体。
实施例25
将D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)12.0g加入预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.5%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达150毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,浸渍7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)。然后,在使明胶海绵保持浸渍于该聚合物溶液的状态下,在-45℃冷冻,在0.1毫巴的压力下冷冻干燥。在用剃刀切除附着在其周围的聚合物后,得到复合多孔体。接着,滴下rhBMP-2(0.12mg/毫升-5.9mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约60毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到含有rhBMP-2(0.1mg/毫升-5.0mg/毫升)的本发明的多孔骨移植体。
实施例26
将D,L-乳酸与乙醇酸的共聚物(摩尔比=50∶50,分子量=40,000,Boehringer-Ingelheim公司制)10.0g加入预先含有吐温80(关东化学株式会社制试剂)0.5%(重量)的1,4-二噁烷(关东化学株式会社制试剂)中,加热溶解,使其容量达100毫升。将该聚合物溶液冷却至室温后,滴下于7cm×10cm×1cm的明胶海绵(Spongel)(约70毫升),使其湿润至该聚合物溶液不再被吸收。然后,将该吸收了聚合物溶液的明胶海绵在-30℃下冷冻后,在0.1毫巴的压力下冻干,得到复合多孔体。接着,滴下rhBMP-2(0.12mg/毫升-5.9mg/毫升;2.5%的甘氨酸,0.5%的白糖,5mM氯化钠,5mM的谷氨酸,0.01%的吐温80;pH4.5)的溶液约60毫升,使其吸收,以公知的方法冻干,得到含有rhBMP-2(0.1mg/毫升-5.0mg/毫升)的本发明的多孔骨移植体。
Claims (13)
1.一种骨成形用移植体,其特征在于,在由机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体的表面形成一层由机体吸收性高分子材料组成的表面层,由此形成复合多孔体,将骨诱导因子载持于该复合多孔体上。
2.如权利要求1所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述的机体吸收性亲水性材料为选自明胶、透明质酸、透明质酸衍生物及藻酸三乙醇胺的一种或二种以上的化合物;所述的机体吸收性高分子材料为选自聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物及聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物和癸二酸的共聚物的化合物。
3.如权利要求2所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述的机体吸收性亲水性材料为选自明胶、明胶/透明质酸聚离子复合物、及胶原的一种或二种以上的化合物。
4.如权利要求2或3所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述的机体吸收性亲水高分子性材料为选自平均分子量为5,000-1,500,000的聚乳酸、及平均分子量为5,000-1,500,000的聚乳酸的含有比例(摩尔比)在40%以上的聚乳酸聚乙醇酸共聚物的一种或二种以上的化合物。
5.如权利要求1所述的骨成形用移植体,其特征在于,在复合多孔体的表面层上再添加表面活性剂。
6.如权利要求1所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述复合多孔体的平均孔径为10-1,000μm,气孔率在60%以上。
7.如权利要求6所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述复合多孔体的平均孔径为40-600μm,气孔率在80%以上。
8.如权利要求3或7所述的骨成形用移植体,其特征在于,所述多孔结构体为平均孔径为50-500μm,气孔率在90%以上的明胶海绵。
9.一种复合多孔体,其特征在于,该复合多孔体是在由选自明胶、透明质酸及透明质酸衍生物的一种或二种以上的机体吸收性亲水性材料组成的多孔结构体的表面涂施以选自聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物及聚[双(对羧基苯氧基)丙烷]无水物和癸二酸的共聚物的一种或二种以上的机体吸收性高分子材料而形成的。
10.如权利要求9所述的复合多孔体,其特征在于,所述的机体吸收性亲水性材料为选自明胶及明胶/透明质酸聚离子复合物的一种或二种以上的化合物。
11.如权利要求9或10所述的复合多孔体,其特征在于,所述的机体吸收性高分子材料为选自平均分子量为5,000-1,500,000的聚乳酸、及平均分子量为5,000-1,500,000的聚乳酸的含有比例(摩尔比)在40%以上的聚乳酸聚乙醇酸共聚物的一种或二种以上的化合物。
12.如权利要求11所述的复合多孔体,其特征在于,所述多孔结构体为平均孔径为50-500μm,气孔率在90%以上的明胶海绵。
13.如权利要求9所述的复合多孔体,其特征在于,在所述复合多孔体的表面层中再添加有表面活性剂。
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