CN1159803A - 杀灭螺旋杆菌用的取代芳烷基硫代烷基硫代吡啶 - Google Patents

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Abstract

通式(I)所示的化合物，其中各取代基及符号的含义如说明书中所述。该化合物适用于杀灭螺旋杆菌。

Description

杀灭螺旋杆菌用的取代芳烷基硫代烷基硫代吡啶
发明领域
本发明涉及一类可在制药工业中作为生物活性物质，用来制备药物的化合物。
发明背景
欧洲专利申请EP150586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。该申请指出了所述的这种化合物具有一种长时间持续的抑制胃酸分泌作用。-据国际专利申请WO89/03830中记载，同样的这些化合物以及结构相似的其他化合物，应能适用于治疗骨质疏松症。-国际专利申请WO92/12967中，记载了以特定方式取代、应能有效地杀灭螺杆菌的2-(吡啶基甲基硫代基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，并对这些化合物还公开了它们应能适于防治一整系列的胃病。-国际专利申请WO9324480中，记载了另外以特定方式取代、应能有效地杀灭螺杆菌的2-(吡啶基甲基硫代基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。
发明详述
本发明的主题是通式I所示的化合物(见通式附页I)及其盐，式中，X   为CH或N；Y   为S、SO、SO2、O、NH或N-1-4C-烷基；R1  为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R2  为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、完全或绝大
部分由氟取代的1-4C-烷氧基、一氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟
乙氧基，或者在需要时同R3一起完全或部分地由氟取代的1-
2C-亚烷基二氧基或氯代三氟亚烷基二氧基；R3  为氢、完全或绝大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、
2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者在需要时同R2一起完全或部分地由
氟取代的1-2C-亚烷基二氧基或氯三氟亚烷基二氧基；
4C-链烯基羰基、卤-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R5  为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6  为一个单或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或单或二-1-4C-硫代氨基甲
酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-
2-硝基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一个氨基磺
酰基-脒基、或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述
环基选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、
异噻唑，咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-
氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、
苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑；R7  为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8  为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12；R9  为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羰基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基团；R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者
-N(R15)R16，其中R15 为1-4C-烷基，以及R16 为1-4C-烷基；或者其中R15 与R16一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；m   为2至7的一个数；n   为0或1的数；p   为0或1的数；q   为0、1或2的数；r  为2至7的一个数；t  为0或1的数；u  为0至7的一个数，例外情况是通式I所示化合物中，Y为S或SO，同时X为CH、t为0、u为0、R4为氢或1-4C-烷基、R6为由R8与R9取代的单环或双环基团者，所述单环或双环基团选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑，噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，而且还排除通式I所示化合物中Y为NH或N-1-4C-烷基，同时t为0、R5为氢或1-4C-烷基者。
1-4C-烷基系指具1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，可列举的有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基系指除氧原子外，还含上述1-4C-烷基的基团。例如，可列举的有甲氧基和乙氧基。
按照本发明，卤素为溴、氯和氟。
完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，可列举的例如有1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3，-五氟丙氧基、全氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
需要时完全或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基，可作为例子举的有亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)、1，1-二氟亚乙二氧基(-O-CF2-CH2-O-)、1，1，2，2-四氟亚乙二氧基(-O-CF2-CF2-O-)，尤其是二氟亚甲二氧基(-O-CF2-O-)和1，1，2-三氟亚乙二氧基(-O-CF2-CHF-O-)。
假如R2和R3需要同时为完全或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或一氯三氟亚乙二氧基时，则取代基R2和R3在相邻位置上-优选在5-位和6-位上-与苯并咪唑环的苯并部分相连。
举例来说，由R14取代的1-4C-烷基，可举的例子有2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、2-羟基乙基、甲氧甲基、2-甲氧基乙基、二甲基氨基甲基及2-二甲基氨基乙基。
1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷基的之一基团。可举的例子有乙酰基。
2-4C-链烯基羰基，系指除羰基外还含有诸如一个丙烯基或丁烯基之类2-4C-链烯基的基团。可举的例子有丙烯酰基。
卤代-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有卤代-1-4C-烷基的基团。可举的例子有γ-氯丁酰基。
N(R15)R16-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有-N(R15)R16取代的1-4C-烷基的基团。可举的例子有3-二甲基氨基-丙酰基。
二-1-4C-烷基氨基甲酰基，系指除羰基外还含有双-1-4C-烷基氨基的基团。二-1-4C-烷基氨基是由两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。可举的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。可举的二-1-4C-烷基氨基甲酰基例子有二甲基氨基甲酰基及二乙基氨基甲酰基。
1-4C-烷基磺酰基，系指除磺酰基(-SO2-)外还含有上述1-4C-烷基的基团。可举的例子有甲基磺酰基。
一-1-4C-烷基氨基甲酰基或二-1-4C-烷基氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基甲酰基(-CO-NH2)。可举的例子有甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
一-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基(-CS-NH2)。可举的例子有甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基及二甲基硫代氨基甲酰基。
N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基，可举的例子尤其为N-甲基-N′-氰基-脒基〔-C(＝NCN)-NH-CH3〕。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基，可举的例子尤其为1-N-甲基氨基-2-硝基-1，2-亚乙基〔-C(NHCH3)＝CHNO2〕。
作为R6＝N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基乙基或N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基的典例性基团-Y-CuH2u-R6，尤需提及的是Y为NH、u为0的那些基团。鉴此，可特别提及的-Y-CuH2u-R6基团有-NH-C(＝NCN)NH-CH3、-NH-C(NHCH3)＝CH-NO2和-NH-C(＝NCN)NH-CH2C≡CH。
CuH2u基团优选连在所涉及单环或二环R6的碳原子上，故而可作为R6基团(当R6为一个单环或二环时)提及的基团有：苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3，-三唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、1，3，4-三嗪-2-基、2-苯并咪唑基、2-咪唑吡啶基、2-苯并噻唑基及2-苯并噁唑基。
1-4C-烷氧基羰基，系指一种除羰基外还含上述1-4C-烷氧基的基团。可列举的有甲氧羰基和乙氧羰基。
取代基R8和R9可分别连在单环和双环R6的任何想象中可能的位置上。由R8和R9取代的R6基团，可作为典例列举的有：4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶基甲基苯基、3-羧甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基噁唑-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-羧甲基噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-甲基氨基乙基)吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-基、1-羧甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羟基乙基)四唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基及4-氨基嘧啶-2-基。
作为-CmH2m-、-CrH2r-及-CuH2u-基团，可采用直链或支链基团。可作为例子列举的有：亚庚基、异亚庚基(2-甲基亚己基)、亚己基、异亚己基(2-甲基亚戊基)、亚新己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚戊基、异亚戊基(3-甲基亚丁基)、亚新戊基(2，2-二甲基亚丙基)、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚丙基、异亚丙基、亚乙基及(对于-CuH2u-而言)亚甲基。
优选用作-CmH2m-基团的是亚乙基(-CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，尤其是亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
优选用作-CrH2r-基团的是亚乙基、亚丙基和亚丁基。
优选用作-CuH2u-基团的是亚甲基、亚乙基和亚丙基。在另一个优选实施方式中，u为0，故而表达式CuH2u不复存在，或者更确切地说，仅为一条键合线，而R6直接与Y基团相连。
在另一个优选实施方式中，t为0，故而表达式S(＝O)q-CrH2r不复存在，或者更确切地说，仅为一条键合线，而Y基团直接与CmH2m基团相连。
在吡啶环4-位上与S(＝O)p相连的优选基团可为：苯基硫戊基、苯基硫乙基、苯基硫丙基、苯基硫丁基、4-甲基-苯基硫乙基、4-甲基-苯基硫丙基、3-二甲基氨基甲基-苯基-硫乙基、3-二甲基-氨基甲基-苯基-硫丙基、3-哌啶基甲基-苯基硫乙基、3-哌啶基甲基-苯基硫丙基、3-哌啶基甲基-苯基硫丁基、1-甲基吡咯基-3-硫乙基、4，5-二甲基噁唑基-2-硫丙基、3，5-二甲基-异噁唑-5-硫乙基、3，5-二甲基-异噁唑-5-硫丙基、噻唑-2-硫乙基、噻唑-2-硫丙基、噻唑-2-硫丁基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-硫丙基、1-甲基咪唑-2-硫乙基、1-甲基咪唑-2-硫丙基、1-甲基咪唑-2-硫丁基、咪唑-2-硫乙基、咪唑-2-硫丙基、吡唑-3-硫丙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-2-硫乙基、1，3，4-噁二唑-2-硫乙基、、1，3，4-噁二唑-2-硫丙基、1，2，3-三唑-4-硫乙基、1，2，3-三唑-4-硫丙基、1，2，3-三唑-4-硫丁基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫乙基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫丙基、1，2，4-三唑-3-硫乙基、1，2，4-三唑-3-硫丙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫乙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫丙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫乙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫乙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫丁基、四唑-5-硫乙基、四唑-5-硫丙基、四唑-5-硫丁基、1-甲基-四唑-5-硫乙基、1-甲基-四唑-5-硫丙基、1-甲基-四唑-5-硫丁基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫乙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫丙基、1-(2-羟基乙基)-四唑-5-硫乙基、1-(2-羟基乙基)-四唑-5-硫丙基、1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丁基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、1，2，3-噻二唑-4-硫乙基、1，2，3-噻二唑-4-硫丙基、1-羧基甲基-四唑-5-硫乙基、1-羧基甲基-四唑-5-硫丙基、2-吡啶基-硫乙基、2-吡啶基-硫丙基、2-吡啶基-硫丁基、4-吡啶基-硫乙基、4-吡啶基-硫丙基、4-吡啶基-硫丁基、2-嘧啶-硫乙基、2-嘧啶-硫丙基、2-嘧啶-硫丁基、4-氨基-嘧啶-2-硫乙基、4-氨基-嘧啶-2-硫丙基、2-苯并咪唑-硫乙基、2-苯并咪唑-硫丙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫丙基、2-胍基-噻唑-4-甲基硫丙基、呋喃基-2-甲基硫丙基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫丙基、咪唑基吡啶-2-硫丙基、苯并噁唑-2-硫丙基、苯并噻唑-2-硫丙基、4-甲基苯基-甲基硫丙基、二甲基氨基甲酰基-硫丙基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫丙基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫丙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫乙基、2-胍基-噻唑基-4-甲基硫乙基、呋喃基-2-甲基硫乙基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫乙基、咪唑吡啶-2-硫乙基、苯并噁唑-2-硫乙基、苯并噻唑-2-硫乙基、4-甲基苯基-甲基硫乙基、二甲基氨基甲酰基-硫乙基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫乙基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫乙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫丁基、2-胍基-噻唑-4-甲基硫丁基、呋喃基-2-甲基硫丁基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫丁基、咪唑吡啶-2-硫丁基、苯并噁唑-2-硫丁基、苯并噻唑-2-硫丁基、4-甲基苯基-甲基硫丁基、二甲基氨基甲酰基-硫丁基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫丁基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫丁基、4-甲基-噻唑-5-硫乙基、4-甲基-噻唑-5-硫丙基、4-甲基-噻唑-5-硫丁基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫乙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫丙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫丁基、噻吩基-2-甲基硫乙基、噻吩基-2-甲基硫丙基、噻吩基-2-甲基硫丁基、噻吩基-2-乙基硫乙基、噻吩基-2-乙基硫丙基、噻吩基-2-乙基硫丁基、5-氯噻吩基-2-甲基硫乙基、5-氯噻吩基-2-甲基硫丙基、5-氯噻吩基-2-甲基硫丁基、4-吡啶基甲基硫乙基、4-吡啶基甲基硫丙基、4-吡啶基甲基硫丁基、2-吡啶基甲基硫乙基、2-吡啶基甲基硫丙基、2-吡啶基甲基硫丁基、2-吡啶基乙基硫乙基、2-吡啶基乙基硫丙基、2-吡啶基乙基硫丁基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫乙基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫丙基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫丁基、2-苯并咪唑甲基-硫丙基、2-苯并咪唑甲基-硫丁基、5-硝基咪唑-1-乙基硫乙基、5-硝基咪唑-1-乙基硫丙基、5-硝基咪唑-1-乙基硫丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫丙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫丁基、5-硝基咪唑-1-丙基硫乙基、5-硝基咪唑-1-丙基硫丙基、5-硝基咪唑-1-丙基硫丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫丙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫丁基、
对于通式I所示、其中n为0的化合物的盐来说，所有酸加成盐都在考虑之列。特别要提及的是盖伦氏制药学上常用无机酸和有机酸的药理学可耐受盐。药理学非耐受盐，例如在以工业规模制备本发明化合物时，能首先以中间产物形式产生的盐，可用专业人员已知的方法转化成药理学可耐受盐。用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯)-苯甲酸、酪酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、乙二酸、酒石酸、恩贝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸之类酸，生成的水溶性酸加成盐或水示溶性酸加成盐均适宜作药理学可耐受盐，而且在制备这些盐时，-视所涉及的酸是否为一元酸或多元酸而定，并视所需生成的盐盐时，-视所涉及的酸是否为一元酸或多元酸而定，并视所需生成的盐而定，-以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用这些酸。
对于通式I所示、其中n为1的化合物及/或对于具有羧基基团的化合物来说，碱性盐也属考虑之列。作为碱性盐例子可予提及的有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐(Megluminsalz)或胍盐，而且在此情况下，制备盐时，碱也以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用。
本发明的一个发展是通式I所示、式中X为CH的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为N的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中t为1的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中u为1至7的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中Y为O(氧)的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、Y为S、t为0而u为1至7的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中X为CH、Y为S、t为0、u为0而R4为由R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中Y为S、t为0、u为0和R6为一个单或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或单或双-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一个氨基磺酰基-脒基、或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自噻二唑-1-氧化物、三嗪、吡啶酮、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并尪唑的各化合物。
本发明的另一个发展是通式I所示、式中Y为NH或N-1-4C-烷基、t为0和R5为1-4C-烷氧基的各化合物。
须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：X    为CH或N；Y    为S、SO2、O或N-1-4C烷基；R1   为氢、1-4C-烷氧基或卤素；R2   为氢、1-4C-烷基或卤素；R4  为氢、R14取代的1-4C-烷基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基或者
1-4C-烷基磺酰基；R5  为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6  为一个单或双-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、一个N-1-
4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙
基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个由R8和R9取代
的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、
噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻
二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、咪唑吡啶、
苯并噻唑、和苯并噁唑；R7  为氢或1-4C-烷基；R8  为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基
或R10取代的1-4C-烷基；R9  为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者
-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基团；R13 为1-4C-烷基；R14 为氢，1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15 为1-4C-烷基，以及R16 为1-4C-烷基；或者其中R15 与R16一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；m   为2至4的一个数；n   为0或1的数；p   为0的数；q   为0或2的数；r   为2至4的数；t   为0或1的数；u   为0至3的一个数，及其盐，例外情况是通式I所示化合物中，Y为S同时X为CH、t为0、u为0、R4为氢、且R6为由R8与R9取代的单环或双环基团者，所述单环或双环基团选自苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑，噻唑啉、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，其中式I所示化合物不包括Y为N-1-4C-烷基，同时t为0、R5为氢或1-4C-烷基的化合物。
尤须予以强调的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：X    为CH或N；Y    为S或SO2；R1   为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2   为氢、1-4C-烷基或氟；R3   为氢；R4   为氢、R14取代的1-4C-烷基或者1-4C-烷基磺酰基；R5   为氢或1-4C-烷基；R6   为一个二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-
 脒基或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自
 苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧
 啶和三嗪；R7   为氢或1-4C-烷基；R8   为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧羰基或
 R10取代的1-4C-烷基；R9   为氢、1-4C-烷基、羟基或氟；R10  为羟基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11  为1-4C-烷基，以及R12  为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
 基或一个吗啉代基团；R14  为1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15  为1-4C-烷基，以及R16  为1-4C-烷基；或者其中R15与R16一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基团；m   为2至4的一个数；n   为0的数；p   为0的数；t   为0的数；u   为0至3的一个数，例外情况是通式I所示化合物中，Y为S同时X为CH、u为0、R4为氢、且R6为由R8与R9取代的单环或双环基团者，所述单环或双环基团选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶。
优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：X    为CH或N；Y    为S或SO2；R1   为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2   为氢或氟；R3   为氢；R4   为氢；R5   为1-4C-烷基；R6   为一个双-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或者一个由R8和R9取代的
 单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四
 唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7   为氢；R8   为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-2C-烷基；R9   为氢或1-4C-烷基；R10  为1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11  为1-4C-烷基，以及R12  为1-4C-烷基，或者其中R11  与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；m    为2至3的一个数；n    为0的数；p    为0的数；t    为0的数；u    为1至3的一个数。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为N的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中Y为S的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中R1和R2为氢的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中u为1的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中u为2的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中m为2的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中m为3的那些化合物。
尤其优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：X    为CH或N；Y    为S；R1   为氢；R2   为氢；R3   为氢；R4   为氢；R5   为1-4C-烷基；R6   为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
 噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7   为氢；R8   为硝基；R9   为氢或1-4C-烷基；m    为2或3的一个数；n    为0的数；p    为0的数；t    为0的数；u    为1至3的一个数。
最为优选的优选的式I所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：X    为CH或N；Y    为S；R1   为氢；R2   为氢；R3   为氢；R4   为氢；R5   为1-4C-烷基；R6   为R8和R9取代的咪唑；R7   为氢；R8   为硝基；R9   为氢或1-4C-烷基；m    为2至3的一个数；n    为0的数；p    为0的数；t    为0的数；u    为1至3的一个数。
本发明的典例性化合物列于下列各表：
表1
   通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝二
        甲基氨基甲酰基、以及下列取代基含义的化合物：X   Y    R1      R2  R3   R4    R5     R7   m    r    t    uCH  S    H       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  S    OCH3   H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  S    F       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  S    F       F   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  S    H       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  S    OCH3   H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  S    F       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  S    F       F   H    H    CH3    H    3    -    0    0N   S    H       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0N   S    OCH3   H   H    H    CH3    H    2    -    0    0N   S    F       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0N   S    F       F   H    H    CH3    H    2    -    0    0N   S    H       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0N   S    OCH3   H   H    H    CH3    H    3    -    0    0N   S    F       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0N   S    F       F   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  SO2 H       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  SO2 OCH3   H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  SO2 F       H   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  SO2 F       F   H    H    CH3    H    2    -    0    0CH  SO2 H       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  SO2 OCH3   H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  SO2 F       H   H    H    CH3    H    3    -    0    0CH  SO2 F       F   H    H    CH3    H    3    -    0    0
表1(续)X    Y     R1    R2   R3  R4    R5     R7  m    r    t    uN    SO2  H     H    H    H    CH3   H   2    -    0    0N    SO2  OCH3 H    H    H    CH3   H   2    -    0    0N    SO2  F     H    H    H    CH3   H   2    -    0    0N    SO2  F     F    H    H    CH3   H   2    -    0    0N    SO2  H     H    H    H    CH3   H   3    -    0    0N    SO2  OCH3 H    H    H    CH3   H   3    -    0    0N    SO2  F     H    H    H    CH3   H   3    -    0    0N    SO2  F     F    H    H    CH3   H   3    -    0    0
表2
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝二甲基硫代氨基甲酰基、以及下列取代基含义的化合物：X    Y    R1     R2   R3   R4    R5    R7 m    r    t    uCH   S    H      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH   S    OCH3  H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH   S    F      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH   S    F      F    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH   S    H      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH   S    OCH3  H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH   S    F      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH   S    F      F    H    H    CH3   H  3    -    0    0N    S    H      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N    S    OCH3  H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N    S    F      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N    S     F      F    H    H    CH3   H  2    -    0    0N    S     H      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N    S     OCH3  H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N    S     F      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N    S     F      F    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH  SO2   H      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH  SO2   OCH3  H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH  SO2   F      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH  SO2   F      F    H    H    CH3   H  2    -    0    0CH  SO2   H      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH  SO2   OCH3  H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH  SO2   F      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0CH  SO2   F      F    H    H    CH3   H  3    -    0    0N   SO2   H      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N   SO2   OCH3  H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N   SO2   F      H    H    H    CH3   H  2    -    0    0N   SO2   F      F    H    H    CH3   H  2    -    0    0N   SO2   H      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N   SO2   OCH3  H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N   SO2   F      H    H    H    CH3   H  3    -    0    0N   SO2   F      F    H    H    CH3   H  3    -    0    0
  表3
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝N-甲基-N′-氰基脒基、以及下列取代基含义的化合物：X   Y    R1   R2   R3   R4    R5   R7 m    r    t    uCH  S    H    H    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    F    H    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    H    H    H    H    CH3  H  3    -    0    0CH  S    F    H    H    H    CH3  H  3    -    0    0CH  NH   H    H    H    H    OCH3 H  2    -    0    0CH  NH   F    H    H    H    OCH3 H  2    -    0    0CH  NH   H    H    H    H    OCH3 H  3    -    0    0CH  NH   F    H    H    H    OCH3 H  3    -    0    0N   S    H    H    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    F    H    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    H    H    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   S    F    H    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   NH   H    H    H    H    OCH3 H  2    -    0    0N   NH   F    H    H    H    OCH3 H  2    -    0    0N   NH   H    H    H    H    OCH3 H  3    -    0    0N   NH   F    H    H    H    OCH3 H  3    -    0    0
表4
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝1-N-甲基-2-硝基-乙基、以及下列取代基含义的化合物：X    Y    R1   R2   R3  R4    R5     R7   m    r    t    uCH   S    H    H    H   H    CH3    H    2    -    0    0CH   S    F    H    H   H    CH3    H    2    -    0    0CH   S    H    H    H   H    CH3    H    3    -    0    0CH   S    F    H    H   H    CH3    H    3    -    0    0CH   NH   H    H    H   H    OCH3   H    2    -    0    0CH   NH   F    H    H   H    OCH3   H    2    -    0    0CH   NH   H    H    H   H    OCH3   H    3    -    0    0CH   NH   F    H    H   H    OCH3   H    3    -    0    0N    S    H    H    H   H    CH3    H    2    -    0    0N    S    F    H    H   H    CH3    H    2    -    0    0N    S    H    H    H   H    CH3    H    3    -    0    0N    S    F    H    H   H    CH3    H    3    -    0    0N    NH   H    H    H   H    OCH3   H    2    -    0    0N    NH   F    H    H   H    OCH3   H    2    -    0    0N    NH   H    H    H   H    OCH3   H    3    -    0    0N    NH   F    H    H   H    OCH3   H    3    -    0    0
表5
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝N-(2-丙炔-1-基)-N′-氰基脒基、以及下列取代基含义的化合物：X   Y    R1   R2   R3   R4  R5      R7  m    r    t    uCH  S    H    H    H    H  CH3     H  2    -    0    0CH  S    F    H    H    H  CH3     H  2    -    0    0CH  S    H    H    H    H  CH3     H  3    -    0    0CH  S    F    H    H    H  CH3     H  3    -    0    0CH  NH   H    H    H    H  OCH3    H  2    -    0    0CH  NH   F    H    H    H  OCH3    H  2    -    0    0CH  NH   H    H    H    H  OCH3    H  3    -    0    0CH  NH   F    H    H    H  OCH3    H  3    -    0    0N   S    H    H    H    H  CH3     H  2    -    0    0N   S    F    H    H    H  CH3     H  2    -    0    0N   S    F    H    H    H  CH3     H  3    -    0    0N   S    H    H    H    H  CH3     H  3    -    0    0N   NH   H    H    H    H  OCH3    H  2    -    0    0N   NH   F    H    H    H  OCH3    H  2    -    0    0N   NH   H    H    H    H  OCH3    H  3    -    0    0N   NH   F    H    H    H  OCH3    H  3    -    0    0
表6
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝5，6-二羟基-1，3，4-三嗪-2-基、以及下列取代基含义的化合物：X   Y    R1    R2  R3    R4    R5   R7 m    r    t    uCH  S    H     H    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    OCH3 H    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    F     H    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    F     F    H    H    CH3  H  2    -    0    0CH  S    H     H    H    H    CH3  H  3    -    0    0CH  S    OCH3 H    H    H    CH3  H  3    -    0    0CH  S    F     H    H    H    CH3  H  3    -    0    0CH  S    F     F    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   S    H     H    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    OCH3 H    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    F     H    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    F     F    H    H    CH3  H  2    -    0    0N   S    H     H    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   S    OCH3 H    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   S    F     H    H    H    CH3  H  3    -    0    0N   S    F     F    H    H    CH3  H  3    -    0    0
表6(续)X    Y   R1     R2   R3   R4   R5    R7  m    r    t    uCH  SO2  H     H    H    H    CH3  H   2    -    0    0CH  SO2  OCH3 H    H    H    CH3  H   2    -    0    0CH  SO2  F     H    H    H    CH3  H   2    -    0    0CH  SO2  F     F    H    H    CH3  H   2    -    0    0CH  SO2  H     H    H    H    CH3  H   3    -    0    0CH  SO2  OCH3 H    H    H    CH3  H   3    -    0    0CH  SO2  F     H    H    H    CH3  H   3    -    0    0CH  SO2  F     F    H    H    CH3  H   3    -    0    0N   SO2  H     H    H    H    CH3  H   2    -    0    0N   SO2  OCH3 H    H    H    CH3  H   2    -    0    0N   SO2  F     H    H    H    CH3  H   2    -    0    0N   SO2  F     F    H    H    CH3  H   2    -    0    0N   SO2  H     H    H    H    CH3  H   3    -    0    0N   SO2  OCH3 H    H    H    CH3  H   3    -    0    0N   SO2  F     H    H    H    CH3  H   3    -    0    0N   SO2  F     F    H    H    CH3  H   3    -    0    0
表7
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝甲基磺酰基、以及下列取代基含义的化合物：X    Y  R1  R2  R3  R5    R6                        R7 m  r  t  uCH   S  H   H   H   CH3 苯基                       H  3  -  0  0CH   S  H   H   H   CH3 3-二甲基氨基甲基苯基       H  3  -  0  0CH   S  H   H   H   CH3 3-哌啶子基甲基苯基         H  3  -  0  0CH   S  H   H   H   CH3 2-噻唑基                   H  3  -  0  0CH   S  H   H   H   CH3 4，5-二甲基-2-噻唑基       H  3  -  0  0
表7(续)X  Y  R1  R2  R3   R5     R6                            R7 m  r  t  uCH S  H   H   H    CH3 2-咪唑基                        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1-甲基-2-咪唑基                 H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1，2，3-三唑-4-基               H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1，2，4-三唑-3-基               H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 四唑-5-基                       H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1-甲基四唑-5-基                 H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基  H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1，2，3-噻二唑-4-基             H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 1，3，4-噻二唑-2-基             H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基      H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 2-吡啶基                        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 4-吡啶基                        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 2-嘧啶基                        H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 2-苯并咪唑基                    H  3  -  0  0CH S  H   H   H    CH3 5，6-二羟基-1，3，4-三嗪-2-基   H  3  -  0  0
表8
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y   R1 R2 R3  R5    R6                         R7 m  r  t  uCH   O   H  H  H  CH3  苯基                        H  3  -  0  0CH   O   H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基        H  3  -  0  0CH   O   H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基          H  3  -  0  0CH   O   H  H  H  CH3  2-吡啶基                    H  3  -  0  0CH   O   H  H  H  CH3  4-吡啶基                    H  3  -  0  0
表8(续)X   Y   R1 R2 R3 R5     R6                           R7 m  r  t  uCH  O   H  H  H  CH3  苯基                          H  2  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基          H  2  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基            H  2  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  2-吡啶基                      H  2  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  4-吡啶基                      H  2  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  苯基                          H  4  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基          H  4  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基            H  4  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  2-吡啶基                      H  4  -  0  0CH  O   H  H  H  CH3  4-吡啶基                      H  4  -  0  0
表9
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X   Y   R R R R5     R6                        R m  r  t   uN   S   H H H CH3  苯基                       H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  3-二甲基氨基甲基苯基       H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  3-哌啶子基甲基苯基         H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  2-噻唑基                   H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基       H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  2-咪唑基                   H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  1-甲基-2-咪唑基            H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  1，2，3-三唑-4-基          H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基   H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  1，2，4-三唑-3-基-         H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基   H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  四唑-5-基                  H 3  -  0   0N   S   H H H CH3  1-甲基-四唑-5-基           H 3  -  0   0
表9(续)X   Y R R R R5    R6                                     R m  r  t   uN   S H H H CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基          H 3  -  0   0N   S H H H CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基                H 3  -  0   0N   S H H H CH3 1，2，3-噻二唑-4-基                     H 3  -  0   0N   S H H H CH3 1，3，4-噻二唑-2-基                     H 3  -  0   0N   S H H H CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基              H 3  -  0   0N   S H H H CH3 2-吡啶基                                H 3  -  0   0N   S H H H CH3 4-吡啶基                                H 3  -  0   0N   S H H H CH3 2-嘧啶基                                H 3  -  0   0N   S H H H CH3 2-苯并咪唑基                            H 3  -  0   0N   S H H H CH3 5，6-二羟基-1，3，4-三嗪-2-基           H 3  -  0   0
表10
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y   R1 R2 R3 R5    R6                          R7  m  r  t  uCH   S   H  H  H  CH3  苯基                        H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基        H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基          H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  2-噻唑基                    H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基        H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  2-咪唑基                    H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基             H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基           H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基    H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基           H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基    H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  四唑-5-基                   H   3  -  0  1CH   S   H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基             H   3  -  0  1
表10(续)X    Y   R R R  R5     R6                                   R  m  r  t  uCH   S  OC H H  CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基         H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 1，2，3-噻二唑-4-基                    H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 1，3，4-噻二唑-2-基                    H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基             H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 2-吡啶基                               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 4-吡啶基                               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 2-嘧啶基                               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 2-苯并咪唑基                           H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 2-呋喃基                               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 2-噻吩基                               H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 5-氯-噻吩-2-基                         H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基         H  3  -  0  1CH   S  OC H H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基                       H  3  -  0  1
表11
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y    R1 R2 R3 R5   R6                          R7 m  r  t   uCH   SO2 H  H  H  CH3 苯基                       H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基       H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 3-哌啶子基甲基苯基         H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 2-噻唑基                   H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 4，5-二甲基-2-噻唑基       H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 2-咪唑基                   H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基            H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 1，2，3-三唑-4-基          H  3  -  0   2CH   SO2 H  H  H  CH3 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基   H  3  -  0   2
表11(续)X   Y   R1 R2 R3 R5    R6                            R7 m  r  t  uCH SO2 H  H  H  CH3 1，2，4-三唑-3-基             H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 四唑-5-基                     H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基               H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 1，2，3-噻二唑-4-基           H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 1，3，4-噻二唑-2-基           H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基    H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 2-吡啶基                      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 4-吡啶基                      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 2-嘧啶基                      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 2-苯并咪唑基                  H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 2-呋喃基                      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 2-噻吩基                      H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 5-氯-噻吩-2-基                H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基H  3  -  0  2CH SO2 H  H  H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基              H  3  -  0  2
表12通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X  Y  R1     R2  R3  R5    R6            R7  m  r  t  uCH S  OCH3  H   H  CH3  苯基          H   3  -  0  1CH S  OCH3 H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基                     H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 3-哌啶子基甲基苯基                       H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-噻唑基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 4，5-二甲基-2-噻唑基                     H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-咪唑基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基                          H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1，2，3-三唑-4-基                        H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1，2，4-三唑-3-基                        H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 四唑-5-基                                H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基                          H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基           H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1，2，3-噻二唑-4-基                      H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 1 ，3，4-噻二唑-2-基                     H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基               H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-吡啶基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 4-吡啶基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-嘧啶基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-苯并咪唑基                             H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-呋喃基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 2-噻吩基                                 H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 5-氯-噻吩-2-基                           H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基           H  3  -  0   1CH S  OCH3 H  H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基                         H  3  -  0   1
表13通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y  R1  R2 R3  R5    R6           R7  m  r  t  uCH   S  F   H  H  CH3  苯基          H   3  -  0  1CH S F  H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基                  H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 3-哌啶子基甲基苯基                    H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-噻唑基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 4，5-二甲基-2-噻唑基                  H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-咪唑基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基                       H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1，2，3-三唑-4-基                     H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1，2，4-三唑-3-基                     H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 四唑-5-基                             H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基                       H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基        H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1，2，3-噻二唑-4-基                   H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 1，3，4-噻二唑-2-基                   H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基            H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-吡啶基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 4-吡啶基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-嘧啶基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-苯并咪唑基                          H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-呋喃基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 2-噻吩基                              H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 5-氯-噻吩-2-基                        H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基        H  3  -  0   1CH S F  H  H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基                      H  3  -  0   1
表14
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y  R1 R2 R3 R5    R6          R7  m  r  t  uCH   S  H  H  H  CH3  苯基        H   3  -  0  2CH S   H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基           H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基             H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-噻唑基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基           H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-咪唑基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  I-甲基-2-咪唑基                H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基              H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基              H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  四唑-5-基                      H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基                H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑      H  3  -  0   2
                   -5-基CH S   H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1，2，3-噻二唑-4-基            H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  1，3，4-噻二唑-2-基            H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基     H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-吡啶基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  4-吡啶基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-嘧啶基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基                   H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  5-硝基咪唑-1-基                H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-甲基-5-硝基咪唑-1-基         H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-呋喃基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  2-噻吩基                       H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  5-氯噻吩-2-基                  H  3  -  0   2CH S   H  H  H  CH3  5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃      H  3  -  0   2
                   -2-基CH S   H  H  H  CH3  5-甲基呋喃-2-基                H  3  -  0   2
表15
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X  Y  R1  R2  R3  R5   R6                  R7  m  r  t  uCH S H  H  H  CH3  苯基                               H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基               H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基                 H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  2-噻唑基                           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基               H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  2-咪唑基                           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基                    H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基                  H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基                  H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  四唑-5-基                          H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基                    H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑          H  3   3  1   0
                 -5-基CH S H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1，2，3-噻二唑-4-基                H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  1，3，4-噻二唑-2-基                H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基         H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  2-吡啶基                           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  4-吡啶基                           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  2-嘧啶基                           H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基                       H  3   3  1   0CH S H  H  H  CH3  5，6-二羟基-1，3，4-三嗪-2-基      H  3   3  1   0
表16
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X  Y R1 R2 R3  R5    R6                       R7 m r t uCH S H  H  H  CH3  苯基                      H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基      H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基        H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  2-噻唑基                  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基      H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  2-咪唑基                  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基           H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基         H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基         H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  四唑-5-基                 H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基           H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑 H  2 2 1 2
                 -5-基CH S H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1，2，3-噻二唑-4-基       H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  1，3，4-噻二唑-2-基       H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  2-吡啶基                  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  4-吡啶基                  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  2-嘧啶基                  H  2 2 1 2CH S H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基              H  2 2 1 2
表17
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X    Y R1 R2 R3  R5     R6                            R7 m  r  t uCH   S H  H  H  CH3  苯基                            H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基            H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基              H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-噻唑基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基            H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-咪唑基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基                 H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基               H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基               H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  四唑-5-基                       H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基                 H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-    H  3  -  0 3
                  基CH   S H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1，2，3-噻二唑-4-基             H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  1，3，4-噻二唑-2-基             H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基      H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-吡啶基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  4-吡啶基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-嘧啶基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基                    H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  5-硝基咪唑-1-基                 H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-甲基-5-硝基咪唑-1-基          H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-呋喃基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  2-噻吩基                        H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  5-氯噻吩-2-基                   H  3  -  0 3CH   S H  H  H  CH3  5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-    H  3  -  0 3
                  基CH   S H  H  H  CH3  5-甲基呋喃-2-基                 H  3  -  0 3
表18
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含义的化合物：X Y R1 R2 R3 R5     R6                            R7m  r  t  uN S H  H  H  CH3  苯基                           H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  3-二甲基氨基甲基苯基           H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基             H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-噻唑基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基           H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-咪唑基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基                H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基              H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3-三唑-4-基       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基              H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4-三唑-3-基       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  四唑-5-基                      H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基                H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-   H 3  -  0  1
               基N S H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1，2，3-噻唑-4-基              H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  1，3，4-噻唑-2-基              H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻唑-2-基       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-吡啶基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  4-吡啶基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-嘧啶基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基                   H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-呋喃基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  2-噻吩基                       H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  5-氯-噻吩-2-基                 H 3  -  0  1N S H  H  H  CH3  5-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-   H 3  -  0  1
               基N S H  H  H  CH3  5-甲基-呋喃-2-基               H 3  -  0  1
表19
通式I(见通式附页I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H及下列取代基含义的化合物：X  Y    R1 R2 R3 R5     R6                        R7 m  r t uCH SO2 H  H  H  CH3  苯基                       H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  3-甲基氨基甲基苯基         H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  3-哌啶子基甲基苯基         H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  2-噻唑基                   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  4，5-二甲基-2-噻唑基       H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  2-咪唑基                   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基            H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1，2，3-三唑-4-基          H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1-甲基-1，2，3，-三唑-4-基 H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1，2，4-三唑-3-基          H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  4-甲基-1，2，4，-三唑-3-基 H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  四唑-5-基                  H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1-甲基-四唑-5-基           H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑  H  2  2 1 2
                    -5-基CH SO2 H  H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1，2，3-噻二唑-4-基        H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  1，3，4-噻二唑-2-基        H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  2-吡啶基                   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  4-吡啶基                   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  2-嘧啶基                   H  2  2 1 2CH SO2 H  H  H  CH3  2-苯并咪唑基               H  2  2 1 2以及上列各表中所述化合物的盐。
本发明的另一个主题，是通式I所示化合物及其盐的制备方法。
该方法的特征在于，
a)使通式II(见通式附页I)所示，其中X、R1、R2、R3和R4的含义同上所述的巯基苯并咪唑，与通式III(见通式附页I)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含义同上所述且A为一个相宜被取代基的甲基吡啶衍生物进行反应，或者
b)使通式IV(见通式附页I)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、r及t的含义同上所述，n、p和q的数值为0且A为一个相宜被取代基的化合物，与R6-Cn-H2n-所示，其中Y＝S、O、NH或N-1-4C烷基的化合物进行反应，或者
c)使通式V(见通式附页II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7及n的含义同上所述且Hal为卤原子的化合物，与其中R6、Y、m、q、r、t和u的含义同上所述的硫醇VI(见通式附页II)进行反应，或者
d)使通式VII(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3、R4和X的含义同上所述，且A为一个相宜被取代基的苯并咪唑，与通式VIII(见通式附页II)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含义同上所述的吡啶进行反应，以及(通式I所示，其中n＝1或者p＝1及/或q＝1或2及/或Y＝SO或SO2的化合物是所需的最终产物)紧接着，将所得n＝0及/或p＝0及/或q＝0及/或Y＝S的化合物氧化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要时将所得盐转化成游离化合物。
在上述诸反应中，原料化合物可使用所述化合物本身，或在必要时，以其盐的形式来使用。
适宜的被取代基A，例如可举出卤原子，尤其是氯，或者是经酯化(例如用对甲基苯磺酸)而活化的羟基。
II与III的反应，在相宜的、优选为极性质子传递(polarenprotischen)溶剂或非质子传递溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在添加或除去水的条件下进行。举例来说，此反应可在质子受体存在下进行。适合用作质子受体的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钾，或者叔胺如吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺。作为选择，此反应也可不用质子受体来进行，此时-视原料化合物的情况而定-必要时可先将酸加成盐以特别纯的形式分离出来。反应温度可在0-150℃之间，其中，有质子受体存在时，温度优选在20-80℃之间，而在无质子受体存在时，温度优选在60-120℃之间-尤其是所用溶剂的沸点。反应时间在0.5-30小时之间。
化合物IV与化合物R6-CuH2u-YH的反应，以相似于化合物II与化合物III之间反应的方式进行。
化合物V与硫醇VI的反应，以本身已知的方法，例如用硫醇和卤代芳烃制备硫化物时为专业人员所已知的方法来进行。所述卤原子优选为氯原子。
化合物VII与化合物VIII的反应，原则上以相似于化合物II与化合物III之间反应的方法来进行。
将硫化物氧化成亚砜或砜的反应，在将硫化物氧化成亚砜或砜时专业人员常用的条件下进行[参见如J.Drabowicz及M.Mikolajczyk，Organicpreparations and procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Block in S.Patai，The Chemistry of Functional Groups，Supplement E.pART 1，第539-608页，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]。氧化剂可考虑采用所有通常用来将硫化物氧化成亚砜或砜的反应剂，尤其是过氧酸如过氧乙酸、三氟过氧乙酸、3，5-二硝基过氧苯甲酸、过氧马来酸、一过氧邻苯二甲酸镁或优选间氯过氧苯甲酸。
反应温度(视氧化剂的反应活性及稀释度而定)在-70℃和所用溶剂沸点之间，但优选在-30℃和+20℃之间。事实证明，用卤素或用次卤酸盐(例如用次氯酸钠水溶液)来进行氧化也是有利的，此时氧化宜于0℃与50℃之间进行。此反应宜于惰性溶剂，例如芳烃或卤代烃如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿中，优选于酯或醚如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二噁烷中或者于醇，优选异丙醇中进行。
本发明的亚砜为旋光化合物。视取代基的种类而定，分子中还能有其它手性中心。因此，本发明不仅包括对映体和非对映体，而且也包括它们的混合物和外消旋物。对映体可用本身已知的方法(例如经制备并分离相应的非对映体化合物)来分离(例如，参见WO92/08716)。
化合物II已由例如WO86/02646、EP134400或EP127763已知。p＝0或q＝0的化合物III，举例来说，可按下列各实施例中所述来制备。
对于p＝1或者q＝1或2、或者Y＝SO或SO2的化合物III，举例来说，可用间氯过氧苯甲酸将相应2-羟基甲基-4-巯基取代的吡啶氧化，并紧接着例如再用亚硫酰氯进行氯化，即可制得。用2-巯基苯并咪唑进行的反应，产生p＝1或者q＝1或2、或者Y＝SO或SO2的通式I所示化合物。
在将硫化物氧化成n＝1的亚砜时，视取代基R6种类的情况而定，也制得本发明的亚砜或砜。通常，各种硫化物或者各种亚砜或砜，可通过选择适宜的原料化合物或者通过运用选择性氧化剂来制备。
制备化合物III所需的原料化合物，例如可用相应的卤代化合物以相似于J.Med.Chem.14(1971)349中所述的方法来制备。
化合物V、VI、VII、和VIII，同样是已知的化合物，或者它们可按本身已知的方法由已知的原料化合物以相似方法来制备。如此，譬如使通式II所示化合物与相应于通式III所示化合物的4-卤代吡啶进行反应，即可制得通式V所示的化合物。
下述各实施例旨在阐明本发明，而非限制本发明。本发明的化合物和原料化合物可用各实施例中所述的相似方法来制备。实施例
终产物
1、2-{[[3-甲基-4-[(2-苯氧基)-乙硫基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
在100℃下，将2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(10mMol)连同苯酚(20mMol)和碳酸钾(60mMol)一起在乙腈(25ml)中搅拌24小时。过滤后，浓缩滤液，使残留物溶于二氯甲烷，用0.1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁脱水，浓缩，并在硅胶上进行色谱分离(EE/MeOH〕。
在二异丙醚中结晶后，由各纯馏分得到无色结晶态的标题所述化合物；熔点：72-73℃；收率：理论值的64％。
2、2-{[[3-甲基-4-[(4-苯氧基)-丁硫基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例1中所述的操作步骤，使2{[[4-(4-氯代丁硫基]-3-甲基-2-吡啶]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑与苯酚进行反应，得到标题所述的化合物；熔点：122-123℃；收率：理论值的69％。
3、2-{[[3-甲基-4-[5-(4-甲基苯基)-1，4-二硫杂戊(dithiapent)-1-基]-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例1中所述的操作步骤，使2{[[4-(2-氯乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑与4-甲基-苯基硫醇进行反应，在甲醇/甲苯中再结晶后，得到标题所述的化合物；熔点：129-130℃；收率：理论值的55％。
4、2-{[[4-[3-二甲基二硫代氨基甲酰基-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例3中所述的操作步骤，使2{[[4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑与二甲基-氨基甲酸钠盐在乙醇中，未经添加水进行反应，制得无色结晶态标题所述的化合物；熔点：115-117℃；收率：理论值的94％。
5、2-{[[4-[(6-呋喃-2-基)-1，5-二硫杂己(dithiahex)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
在煮沸回流下，将2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(3mMol)连同2-呋喃基甲硫醇(3.6mMol)和1N的氢氧化钠溶液(4ml)一起在乙醇(20ml)中搅拌20小时。真空馏除乙醇后，添加20ml水，并用3×10ml乙酸乙酯萃取。汇集有机相并浓缩之，对残留物进行色谱分离(EE/甲醇/三乙胺〕。在二氯甲烷/二异丙醚中结晶后，制得米色粉末状的标题所述化合物；熔点：113-116℃；收率：理论值的69％。
6、2-{[[4-[6-(2-二甲基氨基呋喃-5-基)-1，5-二硫杂己(dithiahex)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
按实施例5中所述的操作步骤，经与5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲硫醇反应，制得油状、游离态的标题所述化合物。用气态盐酸可使标题所述化合物以盐酸盐形式从丙酮中沉淀下来；熔点：112℃(分解)。
7、2-{[[3-甲基-4-[7-(5-甲基-噻唑-4-基)-1，5-二硫杂庚(dithiahept)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
按实施例5中所述的操作步骤，经与2-(5-甲基-4-噻唑基)-乙硫醇反应，用浓盐酸在丙酮中沉淀后，制得标题所述化合物；熔点：159-162℃；收率：理论值的83％。
8、2-{[[3-甲基-4-[6-(2-胍基-噻唑-4-基)-1，5-二硫杂己-1-基]-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
按实施例5中所述的操作步骤，经与2-胍基-噻唑-4-甲基硫醇反应，制得油状、游离态的标题所述化合物。用气态盐酸可使标题所述化合物以盐酸盐形式从丙酮中沉淀下来；收率：理论值的29％；熔点：185℃(分解)。
9、2-{[[3-甲基-4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，5-二硫杂戊-1-基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
在60℃下，将2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(1mMol)连同2-巯基-1H-苯并咪唑(1.05mMol)和1N氢氧化钠溶液(3ml)一起，在10ml乙醇中搅拌20小时，并紧接着另用10ml水稀释。使之冷却，过滤出沉淀的固态物质再用1∶1乙醇/水溶液洗涤，并在50℃真空下脱水。制得灰色粉末状标题所述化合物；熔点：85-87℃；收率：理论值的83％。
10、2-{[[4-[(5-苯并噻唑-2-基)-1，5-二硫杂戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例9中所述的操作步骤，经与2-巯基-苯并噻唑反应，制得标题所述化合物；熔点：126-128℃；收率：理论值的85％。
11、2-{[[4-[(5-苯并口噁唑-2-基)-1，5-二硫杂戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例9中所述的操作步骤，经与2-巯基-苯并噁唑反应，制得标题所述化合物；熔点：73-76℃；收率：理论值的72％。
12、2-{[5-[2-[1H-苯并咪唑-2-基-硫代甲基]-3-甲基-4-吡啶基]-1，5-二硫杂戊-1-基]}-吡啶-3-基-羧酸钠
在搅拌下，将2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑、2-巯基菸酸甲酯(1.2当量)和碳酸钾(5当量)在甲醇中回流煮沸20小时。冷却后过滤之，浓缩至干，掺加水，用二氯甲烷萃取，并从水相中馏除剩余的二氯甲烷。吸出水相中沉淀出来的固态物质，水洗并干燥之。制得标题所述化合物；熔点：129-131℃；收率：理论值的47％。
13、2-{[[4-[3-(2-羧基苯基硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例12中所述的操作步骤，经与2-巯基-苯酸反应，在向水相中添加盐酸水溶液后，制得米色固态的标题所述化合物；熔点：142℃(分解)；收率：理论值的57％。
14、2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶
将2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，3-b]-吡啶连同4-巯基-吡啶(1.3当量)和氢氧化钠溶液(2当量)一起在2∶1乙醇/水中加热24小时。以水稀释，并令其冷却。吸出沉淀下来的固态物质，并干燥之。制得标题所述化合物；熔点：69-72℃；收率：理论值的39％。
15、2-{[[3-甲基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶
按实施例14中所述的操作步骤，经与1-甲基-2-巯基四唑反应，制得标题所述化合物；熔点：56℃(分解)；收率：理论值的78％。
16、2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶
按实施例14中所述的操作步骤，经与2-巯基吡啶反应，制得标题所述化合物；熔点：136℃(分解)；收率：理论值的90％。
17、2-{[[4-[3-(1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基-硫基)-丙硫基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶-三盐酸盐
按实施例14中所述的操作步骤，经与1[(2-二甲基氨基)-乙基]-5-巯基四唑反应，制得油状标题所述化合物的游离碱。以该碱为原料，在丙酮中用浓盐酸制备盐酸盐，制得无色固态的标题所述化合物；熔点：81-83℃；收率：理论值的39％。
18、2-{[[4-[5-(N-氰基-N′-甲基-脒基)-1，5-二硫杂戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例5中所述的操作步骤，在异丙醇中，向反应混合物中添加水后，经与N-氰基-N′-甲基-异硫代尿素-Na-盐反应，直接制得淡黄色固态的标题所述化合物；熔点：136-138℃；收率：理论值的79％。
19、2-{4-[3-(5-氯-噻吩-2-基甲硫基)-丙硫基]-3-甲基-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑
在10ml乙醇中，将364mg(1mMol)2-{[[4-(3-氯-丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑、340mg(1.4mMol)5-氯-2-噻吩-2-基甲基-异硫脲鎓盐-氯化物和1.8ml(3.5mMol)2N NaOH回流煮沸3小时。用水稀释，馏除乙醇。残留物用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤汇集后的有机相，用硫酸镁对之进行脱水，过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/浓氨水(＝99∶1)对残留物进行色谱分离。用二异丙醚研制，使标题所述化合物结晶。熔点：74-77℃；收率：240mg(理论值的49％)。
20、2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
将4.3g(12mMol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙基]-异硫脲鎓化碘溶于80ml乙醇。添加0.96g(24mMol)硼氢化钠。气体发生停止之后，添加2.9g(8mMol)2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑。室温下搅拌8小时。反应结束后，予以酸化，以破坏过量的硼氢化钠。紧接着，用水稀释，馏除乙醇，并将pH值调到11左右。用二氯甲烷萃取3次。有机相汇集后，用水洗涤，用硫酸镁脱水，过滤并脓缩。在硅胶上，以乙酸/甲醇/浓氨水＝89/10/1对残留物进行色谱分离。将粗产物溶于异丙醇，并以浓HCl酸化。然后，浓缩至全干。标题所述化合物在以丙酮研制时结晶出来。熔点：144-149℃；收率：1.6g(理论值的32％)。
21、2-(3-甲基-4-{3-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑-二盐酸盐
按照实施例20所述的操作步骤，经与2-[3-(2-甲基-5硝基-咪唑-1-基)-丙基]-异硫脲鎓-化氯进行反应，制得标题所述化合物。熔点：118℃(分解)；收率：理论值的13％。
22、2-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-乙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑
按照实施例19所述的操作步骤，经2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑与2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-异硫脲鎓-化碘进行反应，制得标题所述化合物。熔点：142-145℃；收率：理论值的33％。
23、2-(3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑
在25ml异丙醇中，将2.5g(6mMol)2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶和0.9g(6mMol)2-巯基苯并咪唑回流煮沸1小时。紧接着，以冰浴冷却，并吸出所沉淀的固态物质。将该固态物质溶于水中，并掺加饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸镁脱水，过滤并脓缩。标题所述化合物结晶出来后，以少量甲醇冲稀。熔点：160-162℃；收率：0.62g(理论值的20％)。
24、2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶
将2.68g(7.5mMol)2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-异硫脲鎓-化碘置于30ml乙醇中，并掺加0.57g(15mMol)硼氢化钠。在气体发生停止之后，添加1.82g(5mMol)2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑[4，5-b]吡啶。回流煮沸10小时。反应结束后，予以酸化，以破坏过量的硼氢化钠。紧接着，用水稀释，馏除乙醇，并将pH调节到11左右。用二氯甲烷萃取3次。用水洗涤汇集后的有机相，用硫酸镁脱水，过滤并脓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝75/20/5对残留物进行色谱分离。将粗产物溶于异丙醇，并用浓HCl酸化。然后，浓缩至干。标题所述化合物在以丙酮研制时结晶出来。熔点：75℃；收率：0.81g(理论值的28％)。
原料化合物
A1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
40℃下，于20分钟内，向2-巯基-1H-苯并咪唑(1.5g/10mMol)溶于40ml乙醇和21ml 1n氢氧化钠溶液所成的溶液中，滴加1当量2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐(溶于10ml水中)。紧接着，于50-60℃下搅拌2-3小时，并再在室温下搅拌3-4小时，在旋转式蒸发器(1kPa/40℃)中馏除乙醇，各用20ml二氯甲烷萃取3次，用0.1n氢氧化钠溶液洗涤，用碳酸钾脱水，并在真空中浓缩至干。为提纯起见，在硅胶上对粗产物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇20∶1至3∶1)；将所有纯馏分一起置于真空中进行浓缩，并在甲烷/二异丙基醚中进行结晶。紧接着，在甲醇/甲苯中进行再结晶。无色固态标题所述化合物的收率为2.67g(74％)；熔点为112-114℃。
A2. 2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-(3-羟基丙硫基)吡啶-N-氧化物
在50ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，分次加入6g(60％的)NaH，搅拌15分钟，在20分钟内定量加入9.5g(0.11Mol)3-羟基-丙基硫醇，重又搅拌30分钟，直至气体停止发生。紧接着，在20分钟内，滴加一种由14.4g(0.1Mol)4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-化氧溶于100ml NMP所成的溶液，室温下将反应混合物搅拌1小时，紧接着在70℃下搅拌1小时，再在100℃下搅拌1小时。
反应结束后，令其冷却，用500ml水稀释，并各用300ml二氯甲烷萃取4次。汇集后的有机相用水洗涤，用硫酸镁脱水，浓缩，并在甲苯中结晶。在甲醇/甲苯中再结晶之后，制得熔点为106-107℃(升华)的米色固态标题所述化合物；收率：理论值的68％。
b)2-羟基甲基-4-(3-羟基丙硫基)-3-甲基吡啶
将由上述a)中制得的黄色油状物溶于100ml乙酸酐中，并在100℃下搅拌2小时。真空浓缩后，在球管蒸馏器中蒸馏棕色油状残留物，不经提纯即继续用于反应。
将油状馏出物置于100ml 2n氢氧化钠溶液和100ml异丙醇中，边搅拌边加热到回流温度，馏除异丙醇，各用100ml二氯甲烷萃取3次，用水洗涤汇集后的有机相，用碳酸钾脱水，并在真空中进行浓缩。制得5.0g 2-羟基甲基-4-(3-羟基丙硫基-)-3-甲基吡啶，不经提纯即将其继续用于反应。在异丙醇中，用浓盐酸制备标题所述化合物的一盐酸盐；熔点：188-190℃(分解)。
c)2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
将5.0得自上述b)的油状物溶于二氯甲烷(100ml)，滴加4当量的亚硫酰氯，并在室温下搅拌20小时。浓缩至干，得4.5g油状、缓慢结晶着的残留物形式的标题所述化合物。在异丙醇/二异丙醚中进行结晶，制得无色固态标题所述化合物；熔点：142-144℃(分解)。
B1. 2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按实施例A1所述的操作步骤，经2-巯基-1H-苯并咪唑同4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐及NaOH反应，并在乙酸乙酯中结晶后，制得无色固态的标题所述化合物(理论值的62％)，其熔点为178-180℃。
B2. 4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2，3-二甲基-4-(2-羟基乙硫基)吡啶-N-氧化物
按实施例A2.a)所述的操作步骤，经4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物同2-巯基乙醇及氢化钠反应，制得油状残留物形式的标题所述化合物，该化合物不再提纯，即用于下一反应步骤。
b)4-(2-羟基乙硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶
按实施例A2.b)所述的操作步骤，经上述a)所得油状物同乙酸酐反应，并紧接着用NaOH进行皂化，制得油状残留物形式的标题所述化合物，该化合物不再提纯，即用于下一反应步骤。
c)4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
按实施例A2.c)所述的操作步骤，经上述b)所得油状物同亚硫酰氯反应，制得油状残留物形式的标题所述化合物，该化合物以乙醇溶液的形式直接用于同2-巯基苯并咪唑的反应。
C. 3-氯-4-[N-(2-氯代乙基)-N-甲基氨基]-2-氯代甲基吡啶-盐酸盐
a)3-氯-4-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-羟基甲基吡啶
在160℃下，将一种由3，4-二氯-2-羟基甲基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，1970)(2.5g)溶于2-甲基氨基乙醇(30ml)组成的混合物，在钢质压热器中加热2.5小时，在高真空下抽去过量的胺，并对剩下的残留物进行硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇95/5)。收率：2.3g黄色油状物。
b)3-氯-4-[N-(2-氯代乙基)-N-甲基氨基]-2-氯代甲基吡啶-盐酸盐
0℃下，以滴加方式，向由3-氯-4-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-羟基-甲基吡啶(2.3g)溶于二氯甲烷(30ml)所成的溶液中，掺加由亚硫酰二氯(4ml)溶于二氯甲烷(20ml)所成的溶液。紧接着，令温度升至20℃(20分钟)，然后在40℃下保温30分钟。真空馏除溶剂后，对剩下的残留物进行硅胶色谱分离(石油醚/乙酸乙酯7/3混合物，含有1ml浓NH3x当量/L)。收率：2.6g。
D1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二盐酸盐
将2-巯基-1H-苯并咪唑(10g)和2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基吡啶-盐酸盐(1当量)置于150ml异丙醇和15ml水中，于80℃下搅拌5小时，冷却，滤除沉淀出来的固态物，并在异丙醇/水中再结晶。制得浅棕色粉末状标题所述化合物；熔点：117-119℃(分解)；收率：理论值的67％。
D2. 2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-吡啶-盐酸盐
按实施例A2a、b、c中所述操作步骤，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物为原料，制得缓慢结晶着的油状物形式的标题所述化合物，使之直接参加下一步反应。
E1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并-[4，5b]-吡啶二盐酸盐
按实施例D1中所述的操作步骤，经2-巯基-1H-苯并-[2，3-b]-吡啶同2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-吡啶-盐酸盐反应，制得无色粉末状标题所述化合物；熔点：186-188℃；收率：理论值的88％。
F. 2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-[2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶
a)2-羟基甲基-4-(4-巯基丁硫基)-3-甲基-吡啶
在冰冷却条件下，先将4.2g(145mMol)氢化钠(80％链烷烃溶液)置于100ml DMF中。再缓缓滴加35.5g(290mMol)1，4-丁二硫醇(1，4-Butandithiol)。气体停止发生之后，滴加15.3g(97mMol)4-氯-2-羟甲基-3-甲基-吡啶(溶于20ml DMF)。约30分钟后，令其升至室温，并在该温度下搅拌12小时。用800ml冰水稀释，并用乙酸中和。用二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相用水洗涤4次，用硫酸镁脱水，过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/浓氨水＝99/1对粗产物进行色谱分离。制得黄色细晶状标题所述化合物。熔点：58-63℃；收率：13g(理论值的55％)。
b)2-羟基甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶
在冰冷却条件下，先将0.43g(15mMol)氢化钠置于25ml DMF中。再添加3.33g(13.7mMol)2-羟甲基-4-(4-巯基丁硫基)-3-甲基-吡啶。气体停止发生之后，滴加溶于10ml DMF的2.62g(13.7mmol)1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑。在冰冷却条件下，搅拌1小时。紧接着，用200ml冰水稀释，并用乙酸中和。用二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相用水洗涤4次，用硫酸镁脱水，过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝89/10/1对粗产物进行色谱分离。浓缩时，产生黄色细晶粒形式的标题所述化合物，在二乙醚中搅拌。熔点：86-87℃；收率：4g(理论值的75％)。
c)2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶
将4g(10mMol)2-羟甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶溶于40ml二氯甲烷。在冰冷却条件下，滴加1.56g(13.11mMol)亚硫酰二氯溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在0℃下，搅拌2小时。紧接着，倾入250ml冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离出二氯甲烷相，水相再次用二氯甲烷萃取。汇集后的有机相用水洗涤，用硫酸镁脱水，过滤并浓缩。制得黄色油状的标题所述化合物，它不再提纯即用来进行反应。收率：4.15g(理论值的100％)。工业实用性
通式I所示化合物及其盐对螺旋杆菌的杰出作用，使其能在人医学上作为生物活性物质用来治疗螺旋杆菌所致的各种疾病。
因此，本发明的另一主题是对患有螺旋杆菌所致疾病的哺乳纲动物，尤其人的治疗方法。该方法的特征在于，对患病的个体(患者)给以治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐。
除此以外，本发明的主题还是应用在治疗螺旋杆菌所致疾病方面的式I所示化合物及其药理学可耐受盐。
同样，本发明也包括通式I所示化合物及其药理学可耐受盐在制备螺旋杆菌所致疾病治疗药物方面的应用。
本发明的另一主题，是含有一种或多种通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐的螺旋杆菌所致疾病治疗药物。
在通式I所示化合物被证明对之有效的螺旋杆菌菌种中，特别可提及的要数幽门螺旋杆菌。
上述药物按本身已知、专业人员常用的方法来制备。药物或者是起药理学作用的通式I所示化合物及其盐(＝生物活性物质)本身，或者优选是该化合物及其盐与相宜药学助剂相结合，例如以片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、悬液、凝胶或溶液的形式来使用。而且生物活性物质的含量优选在0.1和95％之间。
根据其专业知识，专业人员熟悉哪些助剂适合于所需剂型。除了溶剂、凝胶形成剂、片剂辅药和其他的生物活性物质载体以外，例如还可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、色素或渗透促进剂，以及配位剂(例如，环糊精)。
生物活性物质譬如可以胃肠外(例如静脉内)或者尤其经口给药。
一般而言，人医学中生物活性物质的日剂量约为0.2至50mg/kg体重，优选为1至30mg/kg体重，为达到预期结果，必要时以多次剂量，优选2至6次剂量的方式给药。
鉴此，需作为本发明实质方面特别提及的是，通式I所示、其中n数为0的化合物，在以低于为达到-符合治疗目的的-抑制胃酸分泌所用剂量给药时，已被证明对螺旋杆菌有效。
通式I所示、其中n数为1的化合物，除了其抗螺旋杆菌的作用之外，还具有突出的抑制胃酸作用。相应地，这些化合物也可用来治疗胃酸分泌过多所致的疾病。
本发明的化合物也可与中和胃酸及/或抑制胃酸的物质及/或与抗螺旋杆菌的物质一起，以固定或自由组合的形式给药。
中和胃酸的物质，举例来说，可提及的有碳酸氢钠、或其他解酸药(例如氢氧化铝、铝酸镁或镁铝水化物)。抑制胃酸的物质，举例来说，可提及的有H2-阻滞药(例如甲氰咪胍、糠硝烯二胺)、H+/K+-ATPase-Hemmstoffe(例如，Lansoprazol、Omeprazol或Pantoprazol)以及所谓的外周抗胆碱能药(例如哌吡二氮卓(Pirenzepin)、Telenzenpin)。
传统上适用于抗幽门螺旋杆菌的物质，特别可提及的是抗生有效物质，例如青霉素G、庆大霉素、红霉素、硝基糠腙、呋喃西林、呋喃妥因、痢特灵、甲硝哒唑，以及尤其羟氨苄青霉素，或者也可以是铋盐，例如柠檬酸铋。
生物学试验
通式I所示化合物杀灭幽门螺旋杆菌的有效性，根据Tomoyuki Iwahi等(Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy，1991，490-496)所述的方法，使用哥伦比亚琼脂(Oxoid)并以4天为一生长周期来检验。由各被检化合物测得下列表A中所列的大致MIC 50-值(所列各化合物的编号，同说明书中各实施例的编号一致)。
表A化合物                      ca.MIC50编号                        (μg/ml)1                             0.052                             0.13                             0.054                             0.055                             0.056                             0.057                             0.0510                            0.111                            0.114                            0.1
                           通式附页I
Figure A9519456200601
                                     通式附页II

Claims (14)

1、通式I所示的化合物及其盐，
Figure A9519456200021
式中，X   为CH或N；Y   为S、SO、SO2、O、NH或N-1-4C-烷基；R1  为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R2  为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、完全或绝大
部分由氟取代的1-4C-烷氧基、一氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟
乙氧基，或者同R3一起在需要时完全或部分地由氟取代的1-2C-
亚烷基二氧基或氯代三氟-1，2-亚乙基二氧基；R3  为氢、完全或绝大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、
2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者同R2一起在需要时完全或部分地由
氟取代的1-2C-亚烷基二氧基或氯代三氟-1，2-亚乙基二氧基；R4  为氢、1-4C-烷基、R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤-1-4C-烷羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰
基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R5  为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6  为一个单或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、单或二-1-4C-硫代氨基
甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨
基-2-硝基-1，2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基脒基、一个氨基
磺酰基-脒基、或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述
环基选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、
异噻唑，咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1
-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、
苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑；R7  为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8  为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12；R9  为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羰基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者
-N(R15)R16，其中R15 为1-4C-烷基，以及R16 为1-4C-烷基；或者其中R15 与R16一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基团；m   为2至7的一个数；n   为0或1的数；p   为0或1的数；q   为0、1或2的数；r   为2至7的一个数；t   为0或1的数；u   为0至7的一个数，例外情况是通式I所示化合物中，Y为S或SO，同时X为CH、t为0、u为0、R4为氢或1-4C-烷基、R6为由R8与R9取代的单环或双环基团者，所述单环或双环基团选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑，噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，而且还排除通式I所示化合物中Y为NH或N-1-4C-烷基，同时t为0、R5为氢或1-4C-烷基者。
2、权利要求1所述的通式I所示化合物，式中Y为O(氧)。
3、权利要求1所述的通式I所示化合物，式中X为CH，Y为S，t的数目为0，以及u的数为1至7。
4、权利要求1所述的通式I所示化合物，式中X为CH、Y为S、t的数为0、以及u的数为0，而且R4为由R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基。
5、权利要求1所述的通式I所示化合物，式中Y为S、t的数目为0，以及u的数为0，而且R6为一个一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者一个由R8和R9取代的单环基，所述单环基选自噻二唑-1-氧化物、三嗪、吡啶酮、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑。
6、权利要求1所述的通式I所示化合物，其中Y为NH或N-1-4C-烷基、t的数为0，而且R5为1-4C-烷氧基。
7、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中X    为CH或N；Y    为S或SO2；R1   为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2   为氢、1-4C-烷基或氟；R3   为氢；R4   为氢、R14取代的1-4C-烷基或者1-4C-烷基磺酰基；R5   为氢或1-4C-烷基；R6   为一个双-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、N-1-4C-烷基-N′-氰基
 -脒基或者一个由R8和R9取代的双环基，所述环基选自苯、呋
 喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和三
 嗪；R7   为氢或1-4C-烷基；R8   为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰
基或R10取代的1-4C-烷基；R9  为氢、1-4C-烷基、羟基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；R14 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15 为1-4C-烷基，以及R16 为1-4C-烷基；或者其中R15 与R16一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；m   为2至4的一个数；n   为0的数；p   为0的数；t   为0的数；u   为0至3的一个数，例外情况是通式I所示化合物中，Y为S同时X为CH、u为0、R4为氢、且R6为一个由R8与R9取代的单环基团者，所述单环基团选自苯、呋喃、噻吩、噻唑，咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶。
8、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中X   为CH或N；Y   为S或SO2；R1  为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2  为氢或氟；R3  为氢；R4  为氢；R5  为1-4C-烷基；R6  为一个双-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或者一个由R8和R9取代的
单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四
唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7  为氢；R8  为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的1-2C-烷基；R9  为氢或1-4C-烷基；R10 为1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶
子基或一个吗啉代基团；m   为2或3的一个数；n   为0的数；p   为0的数；t   为0的数；u   为1至3的一个数。
9、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，式中X   为CH或N；Y   为S；R1  为氢；R2  为氢；R3  为氢；R4  为氢；R5  为1-4C-烷基；R6  为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7  为氢；R8  为硝基；R9  为氢或1-4C-烷基；m   为2或3的一个数；n   为0的数；p   为0的数；t   为0的数；u   为1至3的一个数。
10、权利要求1所述的通式I所示化合物及其盐，其中X   为CH或N；Y   为S；R1  为氢；R2  为氢；R3  为氢；R4  为氢；R5  为1-4C-烷基；R6  为R8和R9取代的咪唑；R7  为氢；R8  为硝基；R9  为氢或1-4C-烷基；m   为2或3的一个数；n   为0的数；p   为0的数；t   为0的数；u   为1至3的一个数。
11、2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑及该化合物的盐。
12、权利要求1所述通式I所示化合物及其盐的制备方法，其特征在于，
a)使通式II(见通式附页I)所示，其中X、R1、R2、R3和R4的含义同权利要求1所述的巯基苯并咪唑，与通式III(见通式附页I)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含义同权利要求1所述且A为一个相宜被取代基的甲基吡啶衍生物进行反应，或者
b)使通式IV(见通式附页I)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、r及t的含义同权利要求1所述，n、p和q的数值为0且A为一个相宜被取代基的化合物，与R6-CuH2u-YH所示，其中Y＝S、O、NH或N-1-4C烷基的化合物进行反应，或者
c)使通式V(见通式附页II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7及n的含义同权利要求1所述且Hal为卤原子的化合物，与其中R6、Y、m、q、r、t和u的含义同权利要求1所述的硫醇VI(见通式附页II)进行反应，或者
d)使通式VII(见通式附页II)所示，其中R1、R2、R3、R4和X的含义同权利要求1所述，且A为一个相宜被取代基的苯并咪唑，与通式VIII(见通式附页II)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含义同权利要求1所述的吡啶进行反应，以及(如若通式I所示，其中n＝1或者p＝1及/或q＝1或2及或Y＝SO或SO2的化合物是所需的最终产物)紧接着，将所得n＝0及或p＝0及/或q＝0及/或Y＝S的化合物氧化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要时将所得盐转化成游离化合物。
13、权利要求1所述通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐在杀灭螺杆菌方面的应用。
14、权利要求1所述通式I所示化合物及/或其药理学可耐受盐在制备杀螺杆菌药物方面的应用。
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