CN1161351C - 新型s-奥美拉唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(-)-对映体,即S-奥美拉唑。更具体地讲,本发明涉及新型奥美拉唑三水合物的S-对映体的镁盐。本发明还涉及制备该型S-奥美拉唑镁盐的方法及含有它的药物组合物。此外,本发明还涉及用于该方法中的新的中间体。

Description

新型S-奥美拉唑
发明领域
本发明涉及新型5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑的(-)-对映体,即S-奥美拉唑。更具体地讲,本发明涉及奥美拉唑三水合物的S-对映体的镁盐。本发明还涉及制备该型S-奥美拉唑镁盐的方法及含有它的药物组合物。此外,本发明还涉及用于该方法中的中间体及其制备方法。
发明背景和现有技术
化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(普通名为奥美拉唑)及其药用盐描述于EP5129。奥美拉唑的特定碱金属盐描述于EP124495。奥美拉唑是质子泵抑制剂,即能有效地抑制胃酸分泌,并用作抗溃疡剂。从更普遍的角度来说,奥美拉唑可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的与胃酸有关的疾病。
奥美拉唑是亚砜和手性化合物,其中硫原子是立体异构中心。因此,奥美拉唑是其两种单-对映体奥美拉唑的R-和S-对映体的外消旋混合物,本文中称为R-奥美拉唑和S-奥美拉唑。奥美拉唑对映体的绝对构型已通过在非盐形式中的(+)-对映体的N-烷基化衍生物的X-射线研究而确定。已发现非盐形式的(+)-对映体和非盐形式的(-)-对映体分别具有R和S构型,而且也发现镁盐的(+)-对映体和镁盐的(-)-对映体分别具有R和S构型。每种异构体的旋光性的检测条件公开于WO94/27988。
奥美拉唑的单一对映体的某些盐及其制备方法公开于WO94/27988。这些化合物具有改善的药代动力学和代谢性质,这将带来改善的治疗特性,如个体间变化较低。
WO96/02535公开了制备奥美拉唑及其盐的单一对映体的方法,而WO96/01623公开了如R-和S-奥美拉唑镁盐的适宜的片剂形式。
附图简述
图1是本发明制备的S-奥美拉唑镁盐三水合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2是本申请中制备和使用(见实施例2和3)的S-奥美拉唑钾盐的X-射线粉末衍射图谱。
图3是是本申请中制备和使用(见实施例5)的S-奥美拉唑镁盐二水合物的X-射线粉末衍射图谱。
图4是S-奥美拉唑镁盐二水合物的X-射线粉末衍射图谱,其是图3所示二水合物的多晶型物(实施例6)。此S-奥美拉唑镁盐二水合物已被制备并可以用于制备本发明的S-奥美拉唑镁盐三水合物。
图5是WO96/01623中实施例A制备的S-奥美拉唑镁盐的X-射线粉末衍射图谱。
发明详述
现在令人惊奇发现,S-奥美拉唑镁盐有若干种结构不同的形式。本发明的目的是提供基本上纯的S-奥美拉唑镁盐三水合物,下文中称为本发明的化合物。此三水合物可以以非常确定的化合物的形式获得。本发明还提供了获得和从S-奥美拉唑镁盐的其它形式中鉴别S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法。
本发明的化合物是有利的,因为它比现有技术中相应的镁盐化合物更稳定,因此易于加工和储存。本发明的化合物还易于鉴定,因为它以非常确定的形式存在。此外,本发明的化合物易于以可重复的方式合成,因此易于在大规模制备中控制。
本发明获得的S-奥美拉唑镁盐三水合物中基本上不存在R-奥美拉唑镁盐。本发明获得的S-奥美拉唑镁盐三水合物中还基本上不存在其它形式的S-奥美拉唑镁盐,例如现有技术中描述的相应的镁盐化合物,及用于制备本发明三水合物的二水合物。
本发明化合物通过在X-射线粉末衍射图谱中主峰的位置和强度进行确定,但是也可以通过常规FT-IR光谱进行确定。这些特性是任何其它形式的S-奥美拉唑镁盐没有的,并因此使S-奥美拉唑镁盐三水合物容易与现有技术中公开的任何其它结晶形式的S-奥美拉唑镁盐相区别。本发明的化合物的特性是高度结晶,即比现有技术中公开的任何其它形式的S-奥美拉唑镁盐具有更高的结晶度。术语“任何其它形式”指本领域中公开的其无水化合物、水合物、溶剂化物和多晶型物或无定型形式。S-奥美拉唑镁盐的任何其它形式的实例包括但不限于无水化合物、单水合物、二水合物、倍半水合物、三水合物、醇溶剂化物如甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物,及其多晶型物或无定形形式。
本发明的化合物也可以以其单元为特征。
在另一方面,本发明提供了制备S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法,包括:
a)在适当温度下以适当的时间用水处理S-奥美拉唑镁盐的任何形式,例如按照本领域已知方法如WO96/01623中实施例A制备的。适当的温度指在包括不分解任何这些化合物的前题下引起起始物向产物转化的温度。适当温度的例子包括但不限定室温和高于室温。适当的时间指在不引起两种化合物任何分解的前题下,导致起始物向产物高度转化,即产生好的收率的时间。该适当的时间以本领域技术人员熟知的方式随使用的温度变化。温度越高,得到所需转化的时间越短。水的用量不是严格限定的并依赖于所用的条件。此后通过使用过滤或离心处理由含水浆中分离S-奥美拉唑镁盐三水合物,并随后干燥至恒重;或者
b)用氧化剂和手性钛复合物,选择性地在碱的存在下,氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。该氧化反应在有机溶剂如甲苯或二氯甲烷中进行。
通过用钾离子源如含甲醇的氢氧化钾或含甲醇的甲醇钾处理,半此粗产品转化为相应的钾盐,接着将形成的盐分离。
随后,通过用镁离子源如在低级醇如甲醇中的硫酸镁处理,将所得S-奥美拉唑钾盐转变为相应的镁盐。将此溶液选择性过滤并通过加入非溶剂如丙酮引起沉淀。滤出该产物并选择性用水洗涤,并进一步如上述a)所述处理。或者,可以用镁离子源如在水中的硫酸镁处理,并分离S-奥美拉唑镁盐三水合物,或者可以使用将钾盐转变为相应的镁盐的任何其它常规技术,并且这些在本发明的范围内。
另外,本发明的一个方面是提供了用于制备本发明化合物的适宜的中间体,及其制备方法。发现S-奥美拉唑的钾盐就是这样的中间体。S-奥美拉唑钾盐也可以用作用于治疗胃肠道疾病的药物制剂的活性组分。
所述S-奥美拉唑钾盐包括如下步骤的方法制得:
a)在有机溶剂中将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑氧化为S-奥美拉唑;
b)通过用钾源处理所述S-奥美拉唑,将此S-奥美拉唑转变为相应的S-奥美拉唑钾盐;
c)分离这样获得的S-奥美拉唑钾盐。
其中,用于步骤a)的所述有机溶剂为甲苯。用于步骤b)的钾源是含甲醇的甲醇钾或含甲醇的氢氧化钾。
本发明的化合物,即按照本发明方法制备的S-奥美拉唑镁盐三水合物可以通过XRPD分析,该技术是本领域技术人员已知的。
在S-奥美拉唑镁盐三水合物中的含水量通过热重量分析确定,该技术是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可有效地作为胃酸分泌抑制剂,并用作抗溃疡剂。从更广义角度讲,它可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的与胃酸有关的病症,例如,包括返流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外,它可以用于治疗需要抑制胃酸的其它胃肠道疾病,例如处于NSAID治疗的患者,非溃疡性消化不良的患者,症状性胃-食管返流疾病的患者和胃泌素瘤患者。本发明的化合物还可以用于处于特别护理状态的患者,急性上胃肠道出血患者、手术前和后防止胃酸吸入及预防和治疗应激性溃疡。此外,本发明化合物还可以用于治疗牛皮癣和治疗螺杆菌感染和与其相关的疾病。本发明的化合物还可以用于治疗哺乳动物包括人的炎性疾病。
可以使用任何适宜的给药途径以给患者提供有效量的本发明的S-奥美拉唑镁盐三水合物。例如,可以使用口服或非肠道给药制剂等。剂型包括胶囊、片剂、分散剂、混悬剂等。
本发明还提供了含有本发明的S-奥美拉唑镁盐水合物作为活性组分和药用载体、稀释剂或赋形剂及选择性存在的其它治疗组分的药物组合物。含有其它治疗组分的组合物在治疗螺杆菌感染时特别有利。本发明还提供了本发明的S-奥美拉唑镁盐三水合物在制备用于治疗胃酸相关病症的药物方面的用途,以及治疗胃酸相关病症的方法,该方法包括给所述病症的患者使用治疗有效量的本发明的S-奥美拉唑镁盐三水合物。
本发明的组合物包括适于口服和非肠道给药的组合物。最优选的途径是口服途径。该组合物可以以单位剂型方便地存在,并通过药学领域已知的任何方法制备。
在本发明的实施中,在任何给出的情况下,最适宜的给药途径和本发明S-奥美拉唑镁盐三水合物的治疗有效量的大小依赖于所治疗疾病的特点和严重程度。此剂量和给药频率也可根据个体患者的年龄、体重和反应变化。患有Zollinger-Ellison综合征的患者可能有特定的需求,如需要比患者的平均剂量更高的剂量。儿童和肝病患者一般比平均剂量稍低较有益。因此,在一些病症中,可能需要使用超出下列范围的剂量,例如长期治疗可能需要较低的剂量。这种较高和较低的剂量在本发明的范围内。此日剂量可以在5mg至300mg之间变化。
总之,本发明化合物的适当的口服剂型可以包括总日剂量为5mg至300mg的剂量范围,以一个剂量或等分的剂量给药。优选剂量范围为10mg至80mg。
按照常规技术,如WO96/01623和EP247983描述的口服制剂,本发明的化合物可以作为活性组分与药用载体结合的紧密混合物的形式。将上述公开内容全部引入本文作为参考。
还可以使用含有S-奥美拉唑镁盐三水合物和其它活性组分的结合制剂。这些活性组分的例子包括但不限于抗菌化合物、非甾类抗炎剂、抗酸剂、藻酸盐和促运动剂(prokinetic agent)。
下列实施例进一步举例说明了按照不同方法制备本发明化合物并包括新的中间体并包括新的中间体。这些实施例不是用来限制本发明的范围,本发明的范围限定如上或如权利要求书。
实施例
实施例1
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐三水合物
将水(157kg)加入到按照下面的实施例4制备的S-奥美拉唑镁盐的湿结晶中。搅拌下将此混合物加热至38℃并放置3小时。滤出结晶并真空干燥。收率:31.6kg。
按照标准方法对制备如上的该结晶样品进行X-射线粉末衍射分析,例如,该方法可以见Kitaigorodsky,A.I.(1973),分子结晶和分子,Academic Press,New York;Bunn,C.W.(1948),化学结晶学,ClarendonPress,London;或者Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-射线衍射方法,John Wiley and Sons,New York。此分析给出的衍射图谱描述于图1。主峰的位置和相对强度已从图1的衍射图谱中提出并见下表1。该相对强度不太可靠,作为数值的代替使用下列定义。
%相对强度                     定义
25-100                         vs(很强)
10-25                          s(强)
3-10                           m(中等)
1-3                            w(弱)
<1                            vw(很弱)
表1中省略了在此衍射图谱中已发现的另外一些非常弱的峰。
表1:在S-奥美拉唑镁盐三水合物的XRP-衍射图谱中主峰的位置和强度
d-值/_     相对强度
    2.672.793.273.523.823.964.145.25.66.76.98.316.6     mmmssvsmmmvsswvs
实施例2
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(15.4g,46.8mmol)的甲苯(70ml)溶液加热至50℃并加入水(0.05ml,2.8mmol)和D-(-)-酒石酸二乙酯(2.02g,9.82mmol)。将此反应混合物搅拌20分钟。加入异丙醇钛(IV)(13.4g,4.68mmol)并将此反应混合物搅拌45分钟。将此混合物冷却至30℃并加入二异丙基乙基胺(0.91g,7.01mmol),然后加入氢过氧化异丙苯(9.52g,51.89mmol)。将所得混合物在30℃搅拌3小时。加入甲醇(40ml),然后加入在甲醇(30ml)中的氢氧化钾(3.05g,46.8mmol)。加入晶种并将此反应混合物在35℃搅拌过夜。滤出沉淀产物,用甲醇和甲苯洗涤并真空干燥。收率:9.74g(54%)。
实施例3
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐
将水(157.6μl)加入到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的甲苯溶液(370ml,211.5g/l)中,其中含水量为0.031%(w/w),然后加入D-(-)-酒石酸二乙酯(8.55ml)。将此溶液加热至50℃并在此温度搅拌20分钟。加入异丙醇钛(IV)(7.15ml)并将此反应在50℃放置45分钟。将此混合物冷却至30℃并加入二异丙基乙基胺(6.2ml)。以适当的速度加入氢过氧化异丙苯以保持温度为28℃至34℃。2小时后将温度升高到35℃并加入在甲醇(222ml)中的甲醇钾(24.55g)。14小时后将此混合物过滤并用甲醇:甲苯(240ml,1∶1)和甲醇(120ml)洗涤此结晶,并干燥。收率:79g(74%),ee>99.9%。[α]D 20=+28.7°(c=1%,水);检测:89%是S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐(11%是甲醇)。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6,δppm):2.23(s,3H),2.24(s,3H),3.71(s,3H),3.75(s,
3H),4.40(d,1H),4.78(d,1H),6.58(dd,1H),7.00(d,1H),7.35(d,1H),8.25(s,1H)
如实施例1所述用X-射线粉末衍射分析实施例2和3的产物,并在图2中给出衍射图谱,并给出表2。表2中省略了在该衍射图谱中已发现的另外一些非常弱的峰。
表2:在S-奥美拉唑钾盐的XRP-衍射图谱中主峰的位置和强度
d-值/_ 相对强度 d-值/(_) 相对强度
 13.6  vs  3.52  m
 10.6  vw  3.42  w
 7.8  m  3.38  w
 6.8  m  3.34  m
 6.5  m  3.28  w
 6.2  w  3.20  m
 6.1  m  3.12  w
 5.8  s  3.06  w
 5.4  m  3.03  w
 5.3  w  2.97  w
 5.2  w  2.93  vw
 5.0  vw  2.89  w
 4.75  m  2.85  m
 4.71  w  2.76  w
 4.52  w  2.71  vw
4.42 w 2.66 vw
 4.32  w  2.58  w
 4.27  m  2.57  w
 3.98  vw  2.56  w
 3.92  w  2.52  vw
 3.89  w  2.47  vw
 3.87  w  2.45  vw
 3.81  w  2.43  vw
 3.74  m  2.40  vw
 3.60  m  2.38  vw
 3.55  m  2.31  vw
α1=1.54060_
实施例4
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐
将甲醇(148kg)加入到S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐(71kg,甲醇含量=13%)中。搅拌下向此混合物中加入MgSO4×7H2O(40kg)。70分钟后,将此混合物过滤并用甲醇(46kg)洗涤滤液。将此溶液浓缩至体积为100升,加入丙酮(253kg),并将所得混合物放置4小时。滤出沉淀的产物,用丙酮和水洗涤。将此湿结晶立即用于实施例1。
实施例5
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐二水合物
将干燥物含量约74%的实施例4的潮湿产物5.0g,在35℃下进行真空干燥过夜得到3.58g(2.68mmol)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐二水合物,称为形式B。
如实施例1所述用X-射线粉末衍射分析此产物,此分析给出的衍射图谱描述于图3,并给出下表3。表3中省略了在该衍射图谱中发现的另外一些低强度的峰。
表3:S-奥美拉唑镁盐二水合物,形式B的XRP-衍射图谱中主峰的位置和强度
    d-值/_     相对强度
    4.19     m
    4.45     m
    4.68     m
    4.79     s
    4.91     s
    4.98     s
    5.1     m
    5.4     s
    5.5     m
    5.6     m
    5.8     m
    6.3     m
    6.7     s
    7.9     m
    8.1     s
    11.0     m
    11.8     m
    14.9     vs
S-奥美拉唑镁盐二水合物向三水合物的转化
按照实施例1所述的对于潮湿物质的处理方法,随后将此物质处理为S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐三水合物。
实施例6
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐二水合物
按照实施例4所述制备S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐的甲醇溶液。蒸发S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐(1.86g)在5ml甲醇中的溶液至残留1.58ml甲醇。然后,加入1.6ml水和6.32ml丙酮。室温下让此溶液结晶26小时。滤出所得结晶并在40℃减压干燥得到1.17g S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐二水合物,称为形式A。
如实施例1所述用X-射线粉末衍射分析此产物,此分析给出的衍射图谱描述于图4,并给出下表4,表4中省略了在该衍射图谱中发现的另外一些低强度的峰。
表4:S-奥美拉唑镁盐二水合物,形式A的XRP-衍射图谱中主峰的位置和强度
  d-值/_     相对强度
    3.04     s
    3.14     s
    3.18     m
    4.05     s
    4.19     s
    4.32     m
    4.54     s
    4.69     vs
    5.2     s
    5.3     s
    5.8     s
    6.2     vs
    6.6     s
    15.5     vs
实施例7
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐三水合物
将22.0g(29.1mmol)的S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐溶解于40ml水中。向此溶液中加入0.11g(0.1mmol)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐三水合物作为晶种。在3小时内加入22ml(69.6mmol)硫酸镁(水溶液)。将此浆过滤并在水中洗涤此沉淀约30分钟,滤出此结晶并干燥(35℃,真空)。
收率:9.15g(11.6mmol,80%)。该物质的纯度(HPLC):99.8%,Mg含量:3.40%(w/w),ee:99.8%。
用X-射线粉末衍射分析此产物,结果包括于图1和表1。
参考实施例A
S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐
(此方法按照WO96/01623中实施例A描述的方法)
在40℃,在催化剂量的二氯甲烷存在下,将镁(0.11g,4.5mmol)溶解于甲醇并与甲醇(50ml)反应。该反应在氮气氛下进行并在5小时后完成。室温将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2.84g,8.2mmol)的两种对映体[90%(-)异构体和10%(+)-异构体]的混合物加入到此甲醇镁溶液中。将此混合物搅拌12小时,同时加入小量的水(0.1ml)以便将无机镁盐沉淀。搅拌30分钟后,滤出这些无机镁盐并在旋转蒸发器上将此溶液浓缩。现在,此残余物是对映体混合物(即伴有(+)-异构体的标题化合物)的浓缩的甲醇溶液,其光学纯度(对映体过量,e.e.)为80%。用丙酮(100ml)稀释此混合物并在室温搅拌15分钟后,得到白色沉淀。再搅拌15分钟,随后过滤得到1.3g(50%)的标题化合物,为白色结晶。通过在分析用手性柱上进行色谱分离对该结晶和母液进行手性分析。该结晶和母液的光学纯度分别为98.4e.e.和64.4%e.e.。因此,只是通过将此镁盐在丙酮和甲醇中结晶就已将光学纯度(e.e.)由80%提高至98.4%。通过X-射线粉末衍射表明此产物为结晶,通过原子吸收光谱表明镁含量为3.44%。[α]D 20=-131.5°(c=0.5%,甲醇)。
如实施例1所述用X-射线粉末衍射分析此产物,此分析给出的衍射图谱描述于图5,并给出下表5。表5中省略了在该衍射图谱中发现的另外一些低强度的峰。
表5:图5显示的XRP-衍射图谱中主峰的位置和强度
d-值/_     相对强度
    2.903.413.904.134.795.005.45.76.36.87.88.410.812.215.1     ssssvsvsvsssssvsssvs

Claims (16)

1.S-奥美拉唑镁盐三水合物,其特征是在其X-射线粉末衍射图谱中具有下列主峰:     d-值/_     相对强度     2.672.793.273.523.823.964.145.25.66.76.98.316.6     mmmssvsmmmvsswvs
2.权利要求1的S-奥美拉唑镁盐三水合物,其特征是为高度结晶。
3.权利要求1的S-奥美拉唑镁盐三水合物,其特征是其是稳定的。
4.制备权利要求1-3任一项的S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法,包括用水处理任何其它形式的S-奥美拉唑镁盐。
5.制备权利要求1-3任一项的S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法,该方法包括下列步骤:
a)将S-奥美拉唑钾盐与有机溶剂混合;
b)通过用镁源处理所述钾盐,将S-奥美拉唑钾盐转变为相应的S-奥美拉唑镁盐;
c)通过加入非溶剂将S-奥美拉唑镁盐沉淀;
d)分离所得S-奥美拉唑镁盐;
e)用水处理所得S-奥美拉唑镁盐;及
f)分离并干燥这样获得的S-奥美拉唑镁盐三水合物。
6.权利要求5的方法,其中步骤a)中使用的所述有机溶剂是甲醇。
7.权利要求5的方法,其中用于步骤c)的所述非溶剂是丙酮。
8.权利要求5的方法,其中步骤a)至e)可以被如下单一步骤代替;
i)通过用存在于水中的镁源处理所述钾盐将S-奥美拉唑钾盐转变为相应的S-奥美拉唑镁盐。
9.权利要求8的方法,其中所述镁源是硫酸镁。
10.权利要求5的方法,其中所述镁源是硫酸镁。
11.权利要求5的方法,其中步骤a)使用的所述S-奥美拉唑钾盐由包括如下步骤的方法制得:
a)在有机溶剂中将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑氧化为S-奥美拉唑;
b)通过用钾源处理所述S-奥美拉唑,将此S-奥美拉唑转变为相应的S-奥美拉唑钾盐;
c)分离这样获得的S-奥美拉唑钾盐。
12.权利要求11的方法,其中用于步骤a)的所述有机溶剂为甲苯。
13.权利要求11-12的任一项的方法,其中所述用于步骤b)的钾源是含甲醇的甲醇钾或含甲醇的氢氧化钾。
14.权利要求5的方法,其中步骤a)使用的所述S-奥美拉唑钾盐的特征在于在其X-射线粉末衍射图谱中有下列峰。  d-值/_  相对强度  d-值/(_)  相对强度  13.6  vs  3.52  m  10.6  vw  3.42  w  7.8  m  3.38  w  6.8  m  3.34  m  6.5  m  3.28  w  6.2  w  3.20  m  6.1  m  3.12  w  5.8  s  3.06  w  5.4  m  3.03  w  5.3  w  2.97  w  5.2  w  2.93  vw  5.0  vw  2.89  w  4.75  m  2.85  m  4.71  w  2.76  w  4.52  w  2.71  vw  4.42  w  2.66  vw  4.32  w  2.58  w  4.27  m  2.57  w  3.98  vw  2.56  w  3.92  w  2.52  vw  3.89  w  2.47  vw  3.87  w  2.45  vw  3.81  w  2.43  vw  3.74  m  2.40  vw  3.60  m  2.38  vw  3.55  m  2.31  vw
α1=1.54060_
15.一种药物组合物,其中含有权利要求1-3任一项的S-奥美拉唑镁盐三水合物作为活性组分,及药用载体和选择性存在的其它治疗组分。
16.权利要求1-3任一项的S-奥美拉唑镁盐三水合物在制备用于治疗胃酸相关疾病的药物中的用途。
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