CN1165341C - 含有促性腺素的液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂包括一种促性腺素和稳定量的一种多羧酸或其盐和稳定量的一种硫醚化合物。在水溶液中把特定的蛋白质(例如，LH，TSH，FSH，或HCG)与特定的稳定剂混合。该制剂含有足以使蛋白质稳定的量的多羧酸或其盐(优选柠檬酸钠)和足以使蛋白质稳定的量的硫醚化合物(优选甲硫氨酸)。该制剂最好还包括一种非还原性二糖如蔗糖和一种非离子表面活性剂。

Description

含有促性腺素的液体制剂
本发明涉及一种含有促性腺素的液体制剂、一种所述制剂的制备方法、一种包括所述制剂的药筒和一种包括所述药筒的给药装置。
促性腺素形成一系列结构相关的糖蛋白激素。典型的成员包括绒毛膜促性腺素(CG)，促滤泡激素(FSH)，促黄体素(LH)和促甲状腺素(TSH)。FSH，LH和TSH存在于多数脊椎动物物种中并由垂体合成和分泌。迄今为止已经发现CG仅存在于灵长类(包括人)和马中并由胎盘组织合成。FSH和LH是对雌性中的卵泡成熟和黄体化以及雄性中的睾丸成熟和精子发生来说必不可少的垂体激素。其中已经使用了单独或与含有FSH和LH的混合物的半纯化人绝经促性腺素结合给药的纯化FSH来刺激卵巢卵泡的发育，正如辅助生殖技术诸如IVF(体外受精)法所需要的。在临床上还使用从尿中部分纯化的人FSH以刺激患慢性不排卵综合征或黄体期不足的不排卵妇女体内的卵泡成熟。在雄性中已将结合的FSH和LH用于各种与雄性不育相关的疾病。
近年来通过使用重组DNA技术已经可以得到极纯的促性腺素制剂(参见，例如Boime等，《生殖内分泌学研究》 10，45-50，1992：“哺乳动物细胞中重组人FSH，LH和CG的表达”)。重组促性腺素的质量恒定，即它们具有可再现的生物化学和生物特性。已经为所有的亚单位制备了基因组和cDNA克隆并且已鉴定了它们的一级结构。此外，已将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用人促性腺素亚单位基因进行了转染且证实这些细胞能够分泌完整的二聚体(例如，Keene等(1989)，《生物化学杂志》， 264，4769-4775；Van Wezenbeek等(1990)，在《从克隆到临床》中(Crommelin D.J.A.和SchellekensH.编辑)，245-251)。现已证实例如重组FSH的生物化学和生物特性与天然FSH的那些特性几乎相同(Mannaerts等(1991)，《内分泌学》， 129，2623-2630)。此外，在控制的卵巢排卵过度后使用重组FSH可实现妊娠(Germond等(1992)，《柳叶刀医学杂志》， 339，1170；Devroey等(1992)，《柳叶刀医学杂志》，339，1170-1171)。
在结构上促性腺素是由两种不同的亚单位(即α和β)组成的杂二聚体，它们通过非共价键结合。在一个物种中，对促性腺素家族中的每个成员来说，α-亚单位基本上相同；物种之间α-亚单位也是高度保守的。对每个成员即CG，FSH，TSH和LH来说，β-亚单位是不同的，但在结构上表现出很大的同源性。此外，物种之间β-亚单位也是高度保守的。在人中，α-亚单位由92个氨基酸残基组成，而对于每个成员来说，β-亚单位大小有变化：hFSH中为111个残基，hLH中为121个残基，hTSH中为118个残基和hCG中为145个残基(Combarnous，Y.(1992)，《内分泌回顾》， 13，670-691；Lustbader，J.W.等(1993)，《内分泌回顾》， 14，291-311)。hCG的β-亚单位比其它的β-亚单位大得多，这是因为它在本文中称作羧基末端蛋白(CTP)的C-末端含有约34个其它的氨基酸。
较纯的促性腺素制剂是可从市售得到的。例如，含有天然来源的人绝经促性腺素(hMG)(具有的FSH和LH活性比例约为1∶1)和天然来源的人绒毛膜促性腺素(hCG)的组合物是可以得到的，例如作为下列商品名的冻干制剂：Humegon和Pregnyl，来自N.V.Organon，Oss，荷兰。例如，冻干重组人FSH(recFSH)制剂可以从来自同一公司的商品名Puregon得到。重组FSH同样用于排卵诱导和受控制的卵巢刺激过度。
含水制剂中蛋白质的稳定性在制药工业中是一个一般性的难题。同样，促性腺素水溶液的稳定性不足以使储存期过长。对于在较稀溶液中含有极纯促性腺素(使用重组DNA法制备)的制剂来说这是更确切的。因此，正如冷冻干燥后所获得的，通常将这些制剂以干燥的形式来储存。含有促性腺素的稳定的冻干药物制剂在欧洲专利448,146(Akzo N.V.)中公开。这些制剂含有有机羧酸(特别是柠檬酸)和任选的非还原性糖(诸如蔗糖)。另一种包括作为稳定剂的蔗糖的含有促性腺素的固体药物组合物在国际专利申请WO 93/11788(AppliedResearch Systems ARS Holding N.V.)中公开。
尽管这些冻干制剂是稳定的足以确保足够的储存期限，但是它们有给药前必须再溶解的缺点。因此，患者在使用前必须在溶剂中再溶解干燥的糖蛋白，这是一个缺陷且对患者来说不方便。此外，必须同时提供溶剂和促性腺素的冻干制剂。
对于需要定时注射促性腺素的患者来说(例如接受日剂量的recFSH用于排卵诱导的患者)，促性腺素制剂易于处理、配药和注射是重要的。冻干的促性腺素制剂的再溶解要求谨慎和仔细且如果可能应该避免。如果这些糖蛋白能够产生并作为稳定的溶液给予患者(患者可直接注射药剂而用再溶解)，那么将有助于应用促性腺素。此外，冻干工艺是昂贵和耗时的工艺步骤，如果当制备促性腺素制剂时可以避免这一步骤，那将是有益的。
因此，需要有一种有足够稳定性以确保合理储存期限的备用注射剂。
在WO 93/22335(COR Therapeutics Inc.)中公开了储存稳定的基本上是纯多肽的液体组合物，通过将多肽溶于pH为5.0至5.5的柠檬酸盐缓冲液来制备它们。在WO 96/29095(Applied ResearchSystems ARS Holding N.V.)中公开了pH为7的磷酸盐缓冲液的水溶液中含有用非还原性糖(优选甘露糖醇)稳定的促性腺素重组-hCG的液体制剂。
从欧洲专利448,146(Akzo N.V.)中已知包括促性腺素和多羧酸盐的溶液。其中描述这些溶液(含有例如柠檬酸)用于制备稳定的冻干的促性腺素制剂。
在这类溶液自身的长期储存(室温下数月)方面，促性腺素不够稳定。
本发明涉及一种含有促性腺素的液体制剂，该制剂包括一种促性腺素和稳定量的一种多羧酸或其盐以及稳定量的一种硫醚化合物。与其中缺乏硫醚化合物的制剂相比，本发明含有促性腺素的制剂在延长的储存期间具有改善的稳定性。
本文中所用的术语“多羧酸”指的是一种具有两个或多个羧酸部分的有机酸。典型的多羧酸是柠檬酸，异柠檬酸，酒石酸，天冬氨酸，谷氨酸或这些酸的混合物。可以使用任何药物上可接受的盐，尤其是碱金属或碱土金属诸如钠、钾和钙的盐。优选的盐是钠盐。
术语“硫醚化合物”指的是包括具有通式R1-S-R2-的烷基硫代烷基官能团的化合物，其中R1是低级烷基且R2是低级亚烷基。术语“低级烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或非支链的烷基，诸如己基、戊基、丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。优选的低级烷基是甲基。术语“低级亚烷基”指的是具有1-6个碳原子的亚烷基，诸如1，6-己二基、1，5-戊二基、1，4-丁二基、1，3-丙二基、亚丙基、1，2-乙二基、亚乙基或亚甲基。优选的情况是，硫醚化合物具有相当于α-氨基酸侧链的烷基硫代烷基官能团，诸如氨基酸中的甲硫氨酸，高和正甲硫氨酸，如D-或L-对映体，或如外消旋混合物。优选的硫醚化合物是氨基酸甲硫氨酸(R1是甲基；R2是1，2-乙二基)。
本发明含有促性腺素的液体制剂包括在溶液中与特定稳定剂混合的促性腺素。该制剂含有足量的多羧酸或其盐和足量的硫醚化合物以使溶液中的促性腺素在所需温度下稳定所需的时间。
作为本发明制剂中定义的所使用的促性腺素或促性腺素衍生物是如上所述的蛋白质，例如带有或不带有其它蛋白成分的促滤泡激素(FSH)，促甲状腺素(TSH)，人绒毛膜促性腺素(hCG)，促黄体素(LH)，或其衍生物，或其类似物，及其混合物。
可以从天然来源例如从人尿中分离促性腺素，或可以(生物)合成方式制备促性腺素，参见使用重组DNA技术。例如，可以如Keene等(1989)在“中国仓鼠卵巢细胞中的生物活性人促滤泡素的表达”，《生物化学杂志》， 264，4769-4775中所述，或如Reddy等在国际专利申请WO 86/04589(Applied Research Systems ARS HoldingN.V.)中所述的方法来制备重组促性腺素。
本文使用的促性腺素例如促滤泡激素(FSH)包括该化合物的类似物和其重组的、天然的、去糖基化的、非糖基化的、修饰糖基化的和其它的形式。作为一个实例，在所定义的促性腺素中包括促性腺素的修饰形式，其中该蛋白质的羧基末端用羧基末端肽(CTP)延长，该羧基末端肽的序列来源于人绒毛膜促性腺素的β-亚单位(CTP序列代表hCG β-亚单位的112-118至145的氨基酸残基，或其变体)，如欧洲专利0,461,200(华盛顿大学)中所述。这类修饰形式的实例是重组FSH-CTP和重组LH-CTP。
最优选的促性腺素是用重组DNA技术生产的FSH(recFSH)，其单独存在或与LH或hCG混合。从天然来源中纯化的FSH一般仅是部分纯化的。(蛋白质)杂质似乎或多或少对它起稳定作用。然而，对于recFSH，则不存在杂质，由此FSH(以蛋白质计以较低浓度存在)对快速降解更敏感。
本文所用的“使稳定”是一个相对术语。用稳定剂或化合物使含有促性腺素的液体制剂稳定指的是用稳定剂防止或抑制促性腺素活性降低的能力。例如，与不带稳定剂的制剂相比，如果由于加入了稳定化合物(“稳定剂”)而在确定的温度下需要更长时间(例如2周而不是1周)降解，由此丧失其体内和/或体外的一些活性，那么认为制剂被“稳定化”。
可以用涉及特定促性腺素的公知方法来测定促性腺素活性。一种可能的活性测定可以通过测定随时间形成的(非活性的)寡聚体或α-和β-亚单位的修饰的(例如氧化的)单体的量来进行。通过HPSEC(高效大小排阻层析)可以测定样品中寡聚体的形成。测定例如recFSH的残余活性的其它方法包括：如Schuurs等的美国专利再公告号32,696中所述的酶免疫活性测定(EIA)；从BioMérieux of Marcyl’Etoile 69260 Charbonnières-les-Bains，France得到的商品名为FSHEIA的一种用于FSC的试剂盒；和如Mannaerts等在“促性腺素的体外生物测定的应用”，《生殖神经内分泌学》，pp.49-58(Elsevier Science Publishers BV，阿姆斯特丹，荷兰，1987)中所述的FSH，FSH-CTP和LH的体外生物测定。
在本发明一个优选的实施方案中，含有促性腺素的液体制剂包括作为稳定剂的足量的柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和足量的硫醚化合物甲硫氨酸(外消旋DL混合物)。
当柠檬酸钠和甲硫氨酸是按照本发明的液体制剂中所选择的稳定剂时，柠檬酸钠的合适浓度是25-100mM且甲硫氨酸的合适浓度是1-10mM。
已经发现，将诸如蔗糖或海藻糖这样的非还原二糖掺入已包括作为稳定剂的多羧酸或其盐和硫醚化合物的制剂可进一步提高促性腺素在液体制剂中的稳定性。按照本发明，蔗糖是制剂中优选的二糖。约25-300mM的蔗糖浓度是合适的量。特别优选的是这样的含有促性腺素的液体制剂，该制剂包括重组FSH或其衍生物，作为稳定剂的柠檬酸钠和甲硫氨酸以及一定量的蔗糖。当RECFSH-CTP的recFSH是液体制剂中待稳定的促性腺素时，蔗糖的优选量是50mg/ml。
本发明的制剂优选还包括一种或多种非离子表面活性剂。这些表面活性剂起抗吸附剂的作用并可防止由于蛋白质对保存制剂的容器壁的吸附而造成的促性腺素损失。当制剂包括低浓度的重组促性腺素时，特别需要向本发明的制剂中加入抗吸附剂。
优选的非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20，NF(购自AtlasChemical Company的吐温20)，聚山梨醇酯80，NF(购自AtlasChemical Company的吐温80)，Brij 35(购自ICI Pharmaceuticals)，和Pluronic F123(购自BASF)，特别优选的是聚山梨醇酯20，NF(吐温20)。
将聚山梨醇酯更好地理解成符合USP/NF XXII规范的聚山梨醇酯的含义，USP/NF XXII于1990年1月1日由官方公布在“国家药典(National Formulary)”，第1763和1967页(《美国药典条款(USPharmacopeial Convention)》，第22版，1989)。
一种抗吸附剂或多种抗吸附剂的含有量应使得蛋白质在容器壁，或器皿壁或加工过程中所用的玻璃器皿上的吸附量减少。举例来说，用于最终制剂中足以形成约0.1-0.2mg/ml浓度的聚山梨醇酯20的量是优选的。
本发明的液体制剂具有的pH为6-8，且优选6.5-7.2。最优选的是溶液具有约7.0的pH。发现在这些pH范围内本发明的液体制剂是最稳定的。
本发明的稳定制剂可以这样制备：在水溶液中将选择的促性腺素与使蛋白质稳定的足量多羧酸或其盐稳定剂和足量硫醚化合物稳定剂混合，此后，任选地将一定量的非还原性二糖和/或非离子表面活性剂溶于该混合物。然后将所得溶液的pH值调整至6.5-7.2，并将该溶液进行(无菌)过滤。
本文使用的“水溶液”是一种含有水，优选用于非肠道给药的合适质量的水(注射用水，USP)的溶液，所述水是主要溶剂，但不必是唯一溶剂。可以含有少量的药物上允许的与水混溶的溶剂如乙醇作为一种助溶剂。
在本发明一个优选的实施方案中，提供了一种制备液体促性腺素制剂的方法，该方法包括：在水溶液中至少将一种促性腺素与一定量的柠檬酸钠混合至柠檬酸钠的浓度为25-100mM，并与一定量的甲硫氨酸混合至甲硫氨酸的浓度为1-10mM；在所述的混合物中任选地溶解一定量的蔗糖至蔗糖的浓度为25-300mM并在所述的混合物中任选溶解一种非离子表面活性剂，优选聚山梨醇酯20；以及将所得溶液的pH值调整至6.5-7.2，随后将该溶液进行无菌过滤。
用于制备非肠道制剂的一般方法，特别是涉及对无菌制剂要采取的措施的方法是本领域公知的，例如Gennaro等在Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，参见第8部分“药物制剂及其制备”以及特别是有关“非肠道制剂”的章节第1545-1569页)中所述。
所用的任何促性腺素最好按足以形成用于非肠道(例如，皮下，肌内或静脉内)给药的起治疗作用的蛋白质浓度的量存在于制剂中。
促性腺素的有用剂量对于医药专业人员来说是公知的，一个剂量中包括的量一般取决于疾病的情况和所治疗的特定患者。
例如对于FSH来说，有用的剂量范围是从约25至1500国际单位(IU)，特别是50-225。认为约75 IU是治疗量。
举例来说，已经将与10,000国际单位一样高的量和与15国际单位一样低的量的HCG进行了给药。已经使用了范围在20至225国际单位LH的注射剂。
对给定剂量来说，本发明液体制剂中促性腺素的浓度取决于促性腺素的溶解性和治疗量。
本发明优选的液体制剂是包括作为促性腺素的重组蛋白质recFSH或其recFSH-CTP衍生物的制剂。recFSH的合适浓度可以在约20-2000IU/ml之间变化，大致相当于2-200μg/ml的浓度(用于具有特定FSH活性的10,000IU/mg蛋白质的制剂)。优选范围是500-1500IU/ml。
在一个优选的实施方案中，将FSH和LH或FSH和HCG的组合物共同溶解，从而形成一种具有治疗量的两种所选促性腺素的制剂。
本发明含有促性腺素的液体制剂可以在不同温度下以液态储存很长期限，而能够保留促性腺素的生物活性和物理稳定性。优选的储存温度是低于30℃且高于凝固点。优选的储存温度范围是约2℃-8℃。
如果需要，本发明含有促性腺素的液态制剂可以是冻干的。
在本发明的另一个方面中，提供了包括本发明的无菌液体制剂的药筒。本文使用的“药筒”指的是密闭的容器，诸如安瓿，小瓶，瓶或袋。
药筒可以含有一定量的液体促性腺素制剂，其含量相当于促性腺素的一个或多个治疗剂量。
在本发明的又一个方面中，提供了一种用于给药的装置，该装置包括含有本发明的无菌液体制剂的药筒。优选的给药装置是一种笔型的注射器，它包括可轻易调整待注射制剂的量的用具。这类笔型注射器本身是公知的，诸如众所周知的B-D笔(Becton Dickinson andCompany的商标)，它是一种胰岛素-注射系统。
如上所暗示，通过本发明制得的液体促性腺素制剂解决了一个难题，这就是与本领域技术水平恰恰相反，提供了可直接注射的制剂，即患者不必在使用前再溶解干燥的产品。在这方面，本发明还涉及促性腺素在制备治疗不育症的可直接注射的液体药剂中的应用。
由于这类制剂既不是现存的也不是从现有的复杂的注射剂显而易见的，所述的用途是不能根据现有技术预计的并且在患者的治疗中具有明显的优点。
可以将直接注射用液体药剂保存在一种容器中，诸如小瓶或安瓿，即可以将药剂从这类容器中直接吸出并吸入注射装置。药剂还可以包含在这类药筒中，象这样的药筒可放入一种适用于容纳这类药筒的注射装置中，这类注射装置的一个实例是涉及上述的笔型注射器。应注意的是本发明的另外一个优点，即该液体药剂可以是用于多种用途的药筒形式。使用带有合适刻度指数的注射器，患者可以方便地注射每次所需的量。上述B-D笔型注射器(一般用于胰岛素)具有可调整所注射的量的简易系统，并可以较容易地配有适用于含有促性腺素的液体药剂的刻度指数。
就上述而言，本发明还涉及通过促性腺素的给药而治疗不育症的方法，其中通过从给药装置中(诸如一种笔型注射器)直接注射液体促性腺素来进行给药，所述的注射装置装载着包括稳定的促性腺素液体制剂的药筒。
本发明参照下列实施例来进一步解释。
实施例1.
含有重组FSH的制剂
制备含有重组FSH的液体制剂，该制剂具有表I所述并由A-J表示的组合物。分别在8℃、30℃和40℃下将0.5ml等份的每种组合物储存在密闭的2ml小瓶中达2个月。
表I：recFSH制剂，组合物A-J
化合物#   A   B   C   D   E   F   G   H   I   J
recFSH   50IU   50IU   50IU   50IU   50IU   600IU   600IU   600IU   600IU   600IU
蔗糖   50   50   50   50   50   50   50   50   50   50
柠檬酸钠二水合物   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7
聚山梨醇酯-20   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
DL-甲硫氨酸   -   0.1   0.25   0.5   1.0   -   0.1   0.25   0.5   1.0
pH   7   7   7   7   7   7   7   7   7   7
加水至(ml)   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0  1.0   1.0
#除非另有说明以mg计
B-E；G-J＝本发明；A和F＝参照
然后通过测定细胞的刺激程度来确定储存的recFSH样品的体外生物活性，所述的细胞中人FSH受体被表达。以FSH受体处结合FSH时释放的环AMP的量来确定活性。在表II中，将FSH样品(在指定的温度下储存指定的时间)的生物活性表示为零时刻类似样品活性的百分比。表II中的数据表明不含硫醚化合物甲硫氨酸的recFSH制剂的稳定性低于带有甲硫氨酸的recFSH制剂，尤其是在室温以上的温度下和长时间的储存以后。
表II：过一段时间后FSH组合物A-J的体外生物活性的残留值*
   1个月8℃    1个月30℃   1个月40℃    2个月8℃    2个月30℃    2个月40℃
    A     90     83     63     95     84     52
    B     86     82     68     95     87     60
    C     76     72     67     83     89     69
    D     92     98     85     95     92     73
    E     97     83     73     100     83     72
    F     87     84     71     90     80     55
    G     97     98     84     87     85     67
    H     89     90     78     96     99     83
    I     99     85     75     96     88     73
    J     92     90     82     100     89     75
*：将生物活性表示为零时刻活性的百分比
实施例2.
含有重组FSH-CTP的制剂
制备含有重组FSH-CTP的液体制剂，该制剂具有表III所述并由A-J表示的组合物。分别在8℃、20℃、30℃和40℃下将0.5ml等份的每种组合物储存在密闭的2ml小瓶中2个月。
表III：recFSH-CTP制剂，组合物A-J
化合物#   A   B   C   D   E   F   G   H   I   J
recFSH-CTP   5μg   5μg   5μg   5μg   5μg   30μg   30μg   30μg   30μg   30μg
蔗糖   50   50   50   50   50   50   50   50   50   50
柠檬酸钠二水合物   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7   14.7
聚山梨醇酯-20   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
DL-甲硫氨酸   -   0.1   0.25   0.5   1.0   -   0.1   0.25   0.5   1.0
pH   7   7   7   7   7   7   7   7   7   7
加水至(ml)   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
#除非另有说明以mg计
B-E；G-J＝本发明；A和F＝参照
将如实施例1中所述测定的体外生物活性列在表IV中。
表IV中的数据表明不含硫醚化合物甲硫氨酸的recFSH-CTP制剂的稳定性低于含有甲硫氨酸的recFSH-CTP制剂，尤其是在室温或室温以上储存以后。
表IV：过一段时间后recFSH-CTP组合物A-J的体外生物活性的残留值*
2个月8℃ 2个月20℃ 2个月30℃   2个月40℃
    A     89     87     75     50
    B     87     90     89     74
    C     93     95     88     66
    D     89     -     83     60
    E     103     101     97     -
    F     78     75     68     43
    G     84     90     89     70
    H     88     85     85     74
    I     92     92     90     74
    J     88     92     89     72
将生物活性表示为零时刻活性的百分比

Claims (12)

1.一种含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂包括一种促性腺素和浓度为25-100mM的柠檬酸或其钠盐以及浓度为1-10mM的甲硫氨酸。
2.根据权利要求1的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂还包括一种非还原性糖。
3.根据权利要求2的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于非还原性糖是浓度为25-300mM的蔗糖。
4.根据权利要求1-3中任何一项的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂还包括一种非离子表面活性剂。
5.根据权利要求1-4中任何一项的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂的pH在6.5和7.2之间。
6.根据权利要求5的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于该制剂的pH为7。
7.根据权利要求1-6中任何一项的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于促性腺素选自促黄体素(LH)，人绒毛膜促性腺素(hCG)，促滤泡激素(FSH)，或其衍生物，和其混合物。
8.根据权利要求7的含有促性腺素的液体制剂，其特征在于促性腺素是重组人FSH(recFSH)或重组FSH-CTP。
9.一种用于制备液体促性腺素制剂的方法，包括：
在水溶液中将至少一种促性腺素与一定量的柠檬酸钠混合至柠檬酸钠的浓度为25-100mM，并与一定量的甲硫氨酸混合至甲硫氨酸的浓度为1-10mM；
在所述的混合物中任选地溶解一定量的蔗糖至蔗糖的浓度为25-300mM并在所述的混合物中任选地溶解一种非离子表面活性剂；和
将所得溶液的pH值调整至6.5和7.2之间。
10.一种药筒，包括一种权利要求1-8中任何一项的含有促性腺素的无菌液体制剂。
11.一种用于给药的装置，包括权利要求10所述的药筒。
12.促性腺素在制备治疗不育症的可直接注射的液体药剂中的用途。
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