CN1165477A - 固体药物组合物的给药 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种对患者非胃肠给药的一种方法。通过得到无水固体药物组合物，该组合物主要由药物和重量比占至多50％的药物可接受的载体组成。这种组合物一经给予药物可立即弥散出。在选择与组合药物和载体时应使组合物在接触到非胃肠体液后药可从中弥散出，并且使药物在病人血中血药浓度水平分布方式与该药物的液体制剂给药时在血中血药浓度水平分布的方式相当，并且固体药物组合物应注入病人的非胃肠体液中。

Description

固体药物组合物的给药
发明背景
本发明涉及固体药物组合物的非肠道给药。
出于不同的原因，可以非肠道途径给药，例如注射药液。由于化合物部分或完全在胃肠道内降解，故采用注射而非口服给药。当需要有快速的药效时也多采用注射给药，如口服给药后到其靶区域药效起作用的时间间隔太长。另外，药物的有效使用常需要持续的，可控制的非肠道给药方式以达到预期的效果。这种长效的非肠道给药也可通过药液注射来完成。
持续的非肠道给药可以通过机械灌注装置来完成，该装置包括导管和针；或通过组合物持续释放来完成，主要包括药物或载体，例如聚丙交酯多聚物，它可延缓药物的释放，使药物能长时间缓慢给予。见如Boswell等，美国专利号、3,773,919和Hutchingson，美国专利号、5,004,602。
灌注装置包括可携带装置，该装置可以电或者机械力为动力。这些装置常较大，在40cm3至1000cm3之间，结果会给病人带来身体上的不便。电动装置每次使用后通过更换导管和针可以重复使用，而机械动力装置通常为1次性。
电动泵包括注射器泵，该泵为一机械螺杆压缩注射器的活塞；还有一种为蠕动泵，该泵为一旋转的轮子压缩一软管将药液注入病人。压电泵也被用来将小量药液注入病人。可携带的机械动力泵由渗透压，气体或空气压，或者机械弹性力提供动力。
虽然药液注射有其一定的优点，但由于必须使用大量的液体赋形剂给药液注射带来许多不利。通过注射器和针正常注射，必须溶解使用的药物或使药物能够混悬于水或其它治疗可以接受的液体赋形剂中。然而即使小量的活性药物化合物通常也需要较大量的液体将其制备成混悬液或溶液。例如药物与赋形剂重量之比为1∶100或者甚至1∶1000。如此大量液体的注射会给病人带来不适甚至痛苦，尤其是对那些需要数月甚至终生一天注射一次的病人，如糖尿病人每天需要注射一到两次。而且当药物与赋形剂液体混合后常变得较不稳定，况且临时配制无菌溶液总是存在着内在污染的危险性。
本发明概述
本发明基于这样一个发现即任何一种药物都可配制成一种脱水的固体组合物，其可通过被注入体液立即给药。这种新的药物组合物可以成百上千倍地减少已知药液的体积。因此，本发明系统特点为注射固体药物组合物，如通过一种一次性的注射器样的装置或一种外部的可携带的泵装置通过预先置好的针注入一次剂量的药丸，这样可以解决现有的非肠道药液给予系统的许多不足。
注射器样装置并不昂贵，并且可使用现有的标准注射器零件批量生产。外部的泵可使固体药物组合物缓慢注射，并且也可使用许多标准零件进行批量生产。
本系统还有另外一个优点，即无论是注射器样装置还是外部泵，一旦使用预先置入的针则不能再给病人置入该针，并且注射器或泵也不必用来输送液体药物。所以该系统要较标准的液体药物输入注射器(存在着传播疾病如爱滋病或肝炎的可能)安全，而该注射器可反复使用。
此外，由于该系统无需临时配制药物，也无需注射药物组合物时所需的特殊技能，如不需要找血管并将药物成分注入血管，所以容易使用，无需专业人员给药。
总之，本发明的特点是有关患者如动物或人类患者非肠道用药的一种方法，如通过以下两点使药物一旦使用后立即分散：(1)得到一种脱水的、固体药物组合物，其主要由药物如肽或蛋白质以及占到重量可至50％的药物可接受的载体，如水溶的，可与水混合的或者其它的生物特性的可分散的载体组成，其中选择药物和载体并合成，使药物组合物接触非胃肠液体后使药物从组合物分散，并且依照一定的血药浓度分布于病人的血液中，该药物向血液分布的方式与药液给药后血药浓度相当；(2)向患者的非胃肠体液中输入固体药物组合物。
固体药物组合物被设计为非肠道给药，如通过静脉、肌肉、皮下、皮内、或腹膜内注射给药。但一般更喜欢皮下注射给药。
固体药物组合物可制成一无孔的圆柱体，表面积和组合物中药物的重量比为每毫克药物至少10平方毫米。该比值对于无孔的固体组合物可高达30或更多，对于有孔的组合物可高达100。
药物可为如胰岛素、黄体生成素释放激素(LH-RH)、生长激素释放抑制因子、或生长激素释放因子(GRF)、和其它有生物活性的类似物。药物也可为抑制细胞生长的化合物，止痛化合物、激素、或疫苗。
该固体药物组合物可与载体配制而成，如多聚物有纤维素、透明质酸，多醇，如甘露糖醇，或糖。该组合物也可不需任何载体配制而成。
该发明还有的特征是给患者的一种非肠道给药方法，该方法是将固体药物组合物通过一种装置注入病人体内，该装置包括一个含有固体药物的空心针和一个小活塞，该活塞可将针内的药物推入病人的非胃肠体液中。
在另一实施方案中，该发明特征为一种无水固体药物组合物，该组合物主要由药物如多肽或蛋白质和重量比最多占到50％，或仅最多占10％的药物可接受的载体组成，该载体为水溶性的，与药物制成一固体的圆柱体，使其表面积与重量的比值至少为每毫克药物10平方毫米，另外，选择并配制药物和载体，使其一旦经非胃肠给药，接触非胃肠体液，药物即可从药物组合物中弥散入血中，其血药浓度与液态药给药方式的血药浓度相当。该药物混合物也可不包括载体，并且/或者制成一圆柱体，如圆柱体的直径小于0.8mm。
药物可以是胰岛素，促黄体生成素释放激素(LH-RH)，生长激素释放抑制因子，生长激素释放因子(GRF)，或其类似物。药物也可为细胞抑制化合物，止痛化合物，或激素。固体组合物的载体可为纤维素，透明质酸，多元醇，或糖。
本发明也包括固体药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：先制备非固体的药物，将其压制成细长状，再将细长状药物组合物切成圆柱体，使其表面积与药物重量比至少为每毫克药物10平方毫米，然后固化此圆柱体制成固体的药物组合物。
详细地讲，非固体形式的药物可如以下制备：通过将水溶性载体与足够量的溶剂混合制成凝胶，再将该凝胶与药物混合形成均匀的非固体组合物，然后压缩并切割混合物，再通过去除溶剂固化所得的圆柱体。另一种形式，也可在低于药物熔点的温度下加热非固体形式的药，然后通过冷却固化圆柱体来制备非固体形式药物。
在另一实施方案中，本发明特征为一外部的可携带装置，通过该装置可自动控制将固体药物组合物给予患者。该装置包括：小盒，例如其外部大小最大约3cm总厚度为0.5cm；位于盒内的活塞；与小盒连结的输送管，该管含有固体药物组合物，该组合物主要由药物和占重量50％的药物可接受的载体组成；盒内有一连动装置以将活塞从盒内移入分散管；于连动装置上调节活塞通过盒的运动及进入分散管的控制器；用来提供连动器和控制器所需能量的动力源。活塞以控制的速率将固体药物组合物移出输送管。
具体地讲，控制器包括有电动机，能源是电池，连动器包括有两个转动轮，其与活塞接触并将活塞驱入输送管。控制器为一微型计算机或微型芯片将给药方式程序预先设定好以控制给药的速率。此外，给药管为一次性，所以使包括有控制器，电动机，电池和线路的小盒的主要部分可以重复使用。
本发明也可为按照预先设定的给药方式将药物自动给予患者的方法，其如下实现：(a)取得如上所述的外部可携带装置；(b)向输入管内装入固体药物组合物；(c)将输入管插入患者；(d)给控制器设置程序使连动装置按照预先设定好的给药方式通过输入管驱动活塞；(e)给控制器和连动器提供能量使输入管内的活塞按照预先设定好的给药方式移动以将固体药物组合物输入到患者的体液。在此方法中，该装置可由患者携带。
在文中用到的术语“类似物”或“生物活性类似物”包括有生理或治疗活性的天然存在的，重组的和合成的肽，蛋白质或多肽。一般地说，上述术语包括所有的肽、蛋白质或多肽的衍生物，这些衍生物与没有修饰的，或天然存在的肽，蛋白质或多肽性质上类似，具有激动作用或拮抗作用。
除非另有所指，所有文中技术的和科学的术语具有如本领域普通技术人员所理解的意思。虽然本文中所述的类似的或相同的方法和材料可用于本发明的实用或测试，然而更佳的方法和材料将叙述如下。本文所涉及的所有发表的文章，专利申请，专利及其它文献将包括在本发明内作为参考。另外，文中的方法，材料及举例仅用于说明，而不是限制于此。
从详细的说明和专利要求书中还体现了本发明的其它的特点及优益之处。
附图简述
图1A至1C为注射固体药物组合物所用的注射器样装置的断面图。
图2A至图2C为一更进一步的注射器样装置的断面图。
图3为载运固体药物组合物的外部可携带泵装置的透视图，其分为两个主要部分。
图4为图3装置的分解图。
图5为图3装置的横断面图。
图6为另外一种形式的固体药物组合物给药的外部可携带泵的部分侧断面图解。
图7为另外一种形式固体药物组合物给药的外部的可携带泵的侧面图解。
图8为给大鼠注射不同固体制剂牛胰岛素与标准液体制剂血糖水平的比较图。
图9为给大鼠注射标准胰岛素溶液后血糖浓度图。
图10为给大鼠注射含有90％的胰岛素和10％的透明质酸的固体混合物后血糖浓度图。
图11为给大鼠注射含有100％的纯人胰岛素固体混合物后血糖浓度图。
图12A至12C为生长激素释放抑制激素类似物的固体混合物(BIM23014C)，BIM23014C标准液体溶液和对照物对大鼠胃液过度分泌影响的棒状图。
图13为给大鼠皮下注射合成的抗血小板激活因子后血浓度图。
图14为给大鼠注射合成的抗血小板激活因子(anti-PAF)(BN50730)的液体溶液后血浓度图。
图15为天然的抗-PAF，银杏苦内酯B(BW52021)的固体及标准液体制剂对2.5nM的血小板激活因子(PAF)致血小板聚集抑制作用的百分比图。
图16为对家兔用固体和液体的丁卡因制剂作对照对皮肤麻醉效果的比较图。
详细的描述
本发明涉及固体药物组合物给药系统，该系统包括专门为新的无水固体药物组合物设计的注射样或外部装置。注射器样装置更适合于固体药物组合物的快速一次性给药，即药物分散入体液后，其血浓度变化与以液体制剂给药后血药浓度变化相当。
血药浓度变化可通过在特定的时间间隔采血样来确定，如给药后5小时每30分钟取血一次，并测定每个样本血药浓度。其血浓度变化结果可与在同一时间取样的同一种药物的标准液体剂型比较以确定两种血浓度变化是否相当，如在开始的浓度峰值稳定后，每个取样其液体与固体剂型的血浓度差别应在50％之内。
另一方面，外部泵是用来将固体药物组合物以较长时间给药，如在设定的时间间隔分次给药，或在一天或几天内以定量持续缓慢给药。在上述情况下，固体药物组合物一经注射入身体立即弥散入体液，如分次给予每个较小的药物圆柱体，或将较长的药物圆柱体缓慢注入体液。
固体药物组合物
固体药物组合物包括一种或多种药物和一种或多种载体，并且最好以足够硬的微小杆状或圆柱体形式从给药装置注入患者。圆柱体的横断面形状和直径必须与长度一致，并且体积要足够小使能够依据给定的圆柱体长度高度精确地给予药量。例如这些微小的圆柱体长度在0.1至5.0cm并且直径在0.1至0.8mm。
一旦组合物中的药物进入患者体液后，为使组合物中药物快速弥散，固体药物组合物的表面积与重量比值也很重要。对无孔的固体药物组合物，其每毫克表面积的比值至少应为10mm2，范围可以多达30mm2或更多。对于有孔的固体药物组合物，由于孔的面积也加到表面积中所以表面积可以更多。在这种情况下，其比值可以是每毫克100mm2这样一个范围。这些比值可以通过下述固体药物制备方法得到。
药物最好通过固体药物组合物的圆柱体均匀地分布。另外，在使用可携带的泵装置长时间给药的情况下，可通过圆柱体变化给药方式调节药物浓度。
适于固体药物组合物的药物
有些药物本身可制备成固体圆柱体而无需载体。例如，所谓的“药物前体”可通过可交联药物的杂交分子聚合而成，如药物和可交联的部分，如糖或多聚氨基酸衍生物，如多聚精氨酸。无需载体药物的例子有肽类如生长激素释放抑制因子类似物，如SOMATULINE(BM-23014)，LH-RH类似物如曲普瑞林，或人胰岛素。
一般地讲，组合物含有至少占重量50％的药物和少于50％的载体，最好载体少于10％。典型的固体药物组合物依据载体和所得的杆状体或圆柱体的物理特性，至少含有90％的药物。
即使需要载体，固体药物组合物的优点是其减少了注入患者体内载体的总量。例如，以往的液体制剂胰岛素通常按40到100I.U./ml的浓度给药，这一般相当于2到4mg/ml的剂量。所以液体载体占了注射总重量的99.5到99.8％，载体与胰岛素的重量比为500∶1到200∶1。
此外，许多液体药物制剂含有有机溶剂或其它添加剂，如改变pH以使药物在溶液中溶解。这些溶剂和添加剂通常对患者是有毒的，甚至在小量时也有毒，所以将其用量减至最少是有益的。进一步讲，本发明固体药物组合物所选用的载体为惰性的且无毒性并且用量非常少。
本发明也避免了液体药物溶液的配制及溶解问题。由于药物，如以颗粒的形式很少分散于载体中而形成混悬液或半固体分散体系，而无需溶解药物，所以药物组合物可包括任何一种或多种大范围的药物，即使这些药物不溶或不适于标准液体的配制。然后将所得到的均匀的组合物固化，并去除制备过程中所用的载体。其结果是不溶的药物，或不适于制成溶液的药物可容易地配制成固体药物组合物。
本发明的另一个优点是增加了固体组合物中药物的稳定性。药物溶液往往很难较长时间保持其稳定性。例如药物溶液可吸附污染物或使溶液中的活性成分沉淀，而无水固体药物组合物基本上避免了该问题。另外，固体药物组合物还避免了溶液中降解蛋白质和肽的力和涡流因素，并且避免了液体制剂中结晶，聚集和凝固问题。综上所述，与液体制剂中同一种药物比较，固体药物组合物中的药物可以稳定时间很长。
用于固体药物组合物中的药包括多肽类如生长激素(GH)，生长激素释放肽(GHRP)，生长激素释放因子(GRF)，表皮生长因子，干扰素，胰岛素，生长激素释放抑制因子，韩蛙皮素，降钙素，降钙素基因相关肽(CGRP)，支链淀粉，甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)，胃素，胃素释放肽(GRP)，黑色素细胞刺激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，黄体生成素(LH)，黄体生成素释放激素(LH-RH)，细胞激酶类，山梨糖，缩胆囊素(CCK)，胰高血糖素，胰高血糖素样肽(GLP)，脑啡肽，神经调节肽，内皮素、P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，血管活性肠肽(VIP)，缓激肽，促甲状腺素释放激素(TRH)，紫杉酚，或者上述药物的衍生物，片段，类似物，激动剂或拮抗剂。上述实例仅用于说明，而非局限于这些药物。
药物最好用于炎症，肿瘤，心血管疾病，激素治疗，妇科疾病，免疫疾病，代谢病或化脓。这些药物的例子包括有胰岛素，肾上腺素，利多卡因，吗啡，类皮质激素化合物，酶类，阿托品，细胞生长抑制化合物，止痛化合物，雌激素，雄激素，白介素，毛地黄毒苷，生物素，睾酮，甘素，抗血小板激活因子(anfi-PAF)如银杏苦内酯(如BN52021或BN50730，Beaufour Ipsen，法国)，环孢素，青霉素，维生素类，SMATRIPTAN，或安定。
适合于固体药物混合物的载体
选择载体既用来维持组合物的物理特性，也用来使药物在接触到体液后能立即释放。另外，载体的选择应不影响其生物活性或延缓药物释放，而且可以维持药物化学性质的稳定。
药物组合物是将载体与固体药物或药物均匀混合后制备而成。载体应为水溶性或可生物降解的。合适的载体包括有透明质酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，表面活性物质，有机溶剂类，多糖如纤维素，如羟基丙基甲基纤维素，(HPMC)，羰基甲基纤维素(CMC)，羟基乙基纤维素(HEC)，糖类如右旋糖，甘露糖，甘露醇，山梨醇，或葡萄糖，及淀粉类，或胶原。
制备固体药物圆柱体的方法
混合药物和载体，并将所得的药物混合物装入给药装置通过装置上针注入病人，这是一种方法，其过程如下。将载体如透明质酸，纤维素，PVP，及其它上述所列或已知的载体和水加入容器，如末端堵住的一个10ml注射器。使用如调药铲(刀)将两种成分混合并形成一均匀混合物，如凝胶。当凝胶达到稳定的结构平衡后，如24小时后，将其在另一容器内与所要用的药混合，如在一2ml的塑料注射器内。凝胶/药物混合物如用调药刀捏合使其均匀。如最后的固体组合物要求不含载体，则药物仅与水或另一种载体揉制，随后将其蒸发掉。
然后将混合物移至一挤压室，如一带有挤压嘴管的不锈钢注射器，挤压嘴管如一与注射器连结的内径为0.3至0.8mm的针。将凝胶/药物混合物(或水/药物混合物)挤压并按给药量切割成长度精确的圆柱体，并收集在如玻璃片上。将所得圆柱体在室温真空条件下完全干燥如24小时。另外，也可将圆柱体挤压成较长的杆状，然后干燥，再根据所需的给药量切成长度精确的较短的圆柱体。
其它的标准技术，如融合挤压，或湿或干离心，也可用来制备固体药物圆柱体。所有这些技术包括使一非固态物质通过一个具有特殊形状的孔从而制备出具有所需横切面的长圆柱体或杆状体。该圆柱体或杆状体可直接干燥或固化，或伸拉之后再固化。通过加热或加入溶剂使物质变为非固态，然后通过冷却或去除溶剂，如相应的通过蒸发，冷冻干燥，或真空干燥使其变回到固体状态。
然后测定圆柱体的确定精确的药物重量百分比，即每单位长度圆柱体所含剂量。从一批的产品中取5个圆柱体，然后通过适当的溶剂如用水配制的0.1％的乙酸将圆柱体液化并从每一圆柱体中除去药物总量，测定时采用标准的HPLC(高压液相)方法。例如药物为胰岛素时，可使用Kromasil-C85μm×0.46cm的色谱柱子来测定。移动相为在0.2M Na2SO4，pH为2.3中的乙腈和0.1％三乙胺的Isocratic混合物。各种药物成分在紫外光波长为220nm条件下测定。样本的溶剂为0.05N HCl和0.2mM溴化十六甲烷基-三甲基铵(Sigma)。
使用之前，还可通过测定圆柱体重量/长度比值，测定这些圆柱体是否均匀。测定10个圆柱体的重量和长度并且取平均值。只有其相对标准误(RSD)在1％内时圆柱体方算合格。该RSD等于(长度/重量比值的标准误÷均数)×100，所以该值反应了重量/长度比值的均匀性。
做为质量控制测定，可测定圆柱体的脆性，即受到破坏力时圆柱体破碎的倾向性。该测定可通过将一定重量的已知同样大小的圆柱体，如1到10mg，放入5ml的含有小球的TEFLON碾碎杯内(MIXER MILL，型号MM-2，RETSCH，西德)，该碾碎杯内有一如直径为7mm的钢制或玛瑙小球。例如以机器总能量的20％水平振动杯子5分钟。使用预定大小的筛(400微米)筛分所得物质，然后以通过筛的百分比作为圆柱体脆性和力度的指标。由所使用的给药装置的功能，长度和直径，以及给药途径决定圆柱体可接受的脆度。
使用圆柱体时，其剂量可通过测量长度和重量来确定。可按照所需剂量将圆柱体切割成所需的很精确长度。圆柱体在使用前可再次用微量天平(Mettler UMT2)称量其重量。然后将圆柱体放入空的针内。
可以通过针的后端将圆柱体放入空心的针内。可先将针头用惰性生物材料层如明胶或透明质酸封住。针的后端最好为漏斗形，这可使固体药物圆柱体容易放入，并以一小活塞将圆柱体推出针头并进入患者体内。
一种较好的方法是将针的后端与一无菌的塑料或玻璃圆筒连结，可将固体药物圆柱体挤压入圆筒内并且干燥。干燥后圆柱体可因重力掉入针内。将装好的针与下面所述的注射器样或一外部泵给药装置连结。该无菌塑料或玻璃圆筒也有助于防止给药装置错误地分散固体药物组合物。
注射器样给药装置
固体药物圆柱体的给药装置包括有空心注射器筒，针，微型活塞及活塞装置，该装置以现有技术很容易制做。针可以是一根标准的空心针，如皮内针。将药物圆柱体从针内注入病人的微型活塞柱可以是一不锈钢柱，如用于色谱分析的Hamilton注射器。推进活塞柱的活塞为一便宜的简单的塑料装置，较一支1ml的注射器要小和轻，并且可与多个预先装好药的针一起反复使用。
图1A至1C为注射装置10的图示，包括装有一次性剂量的固体药物组合物2的空心针1，该药物组合物为可注射的圆柱体的形式。针的直径不等，如0.45mm，0.6mm，0.8mm及0-2mm的直径都是可以的。针需与针接管3合适，针接管将针与注射器筒5的末端上的头嘴6相连接。
微型活塞柱4在针管内与药物2接触。微型活塞柱可由如不锈钢或塑料制成。由于药物混合物为固体，所以微型活塞柱周围无需防水密封，并且实际上微型活塞柱4的直径最好比针内径小0.01或0.02mm。例如一根0.45mm的针，内径为0.27mm，微型活塞柱的直径最好为0.25mm。另外，微型活塞柱最好不要密封不透气，这样注入药物圆柱体时不至于同时将较大量的空气注入体液中。
注射器筒5在其近端有2个小的侧翼7。针芯8在筒5内移动，推动微型活塞柱4进入针1内，并将药物圆柱体2挤出。装置还包括有一橡胶活塞9，其在其侧面有一层如铝或纸的保护膜13，在使用时与微型活塞柱4和一气道11相邻。该装置装配好后，在微型活塞柱4与药物圆柱体2之间的空气可通过微型活塞柱4与针1之间的空隙排出。如图1B所示，在贮存期间，装好药的针1可由帽12保护，注射器筒5可由铝或纸组成的保护膜13在筒的侧翼7处封死。
如图1C所示，药物圆柱体2可通过将针芯8插入针筒5将其排出针1外，插入针芯时，既可取掉也可撕去膜13，然后推动针芯8使之与活塞9接触并推动微型活塞柱进入针1内，并使药物圆柱体2从针1的末端排出。选择好针芯与微型活塞柱的长度，使微型活塞柱不至于伸出针尖，或不能伸出超过几毫米。
同一个微型注射器可通过简单地调整微型活塞4和活塞9的位置或长度而装入不同剂量的药物。较好的方法，是将药物组合物预先装入针内。
图2A至2C为另一种注射装置20，其包括预载有待注射的单剂量药物圆柱体2的空芯针1。针1的尖可由保护膜1’封死，如将针浸入2％HPMC的凝胶中，或整个针如图2B所示的针帽包封好。针1的另一端为锥形，装入一引导元件23内。微型活塞柱4的一端在针1的空芯内，其与药物圆柱体接触，另一端与头25相连。引导元件23外面有一抓握部分26，使用者可抓握该部分。抓握部分26带有的两个突出部分27可用来固定微型活塞柱4的头25，这样可以防止在针插入病人之前由于不小心而将药物圆柱体挤压出。轻微向内挤压突出部分27可使头25移过它们，推动微型活塞柱4进入针1的空芯内将药物圆柱体排出。
外部可携带的泵装置
图3至7为各种形式的固体药物组合物给药的外部可携带的泵装置，该装置可以较长时间给药，如几天到几周。
图3为外部可携带的泵装置30的图示，该装置包括一个永久性的容装部分32和一个可弃性的容装部分34，这些部分可由耐热的，化学性质不活泼的坚硬物质机制或模制而成，如这些物质可以是聚氯乙烯，聚碳酸酯，TEFLON，POLYSULFONE(AMOCO)，或不锈钢。中心活塞柱36通过该装置，并且以非常精确的控制方式将针38内的药物组合物输入病人。针38与输送管40连结，输送管为金属并包括有引导突出部分42，该部分可用来将针插入病人。引导突出部分最好为有弹性的塑料或橡胶，并与输送管40连结或模制为输送管40的一个部分。输送管40通过连结器51与输出引导管50相连结。
两个容装部分可以是透明的，这样有利于观察确定活塞柱36是否适当地穿过该装置。容装部分的外部尺寸最好为直径3cm或更小，高度为0.5cm。永久部分32和可弃部分34最好通过过摩擦力相结合。
参见图4和图5，可弃的容装部分34有三个孔，孔44与活塞柱引导管46相连，而孔48与活塞柱输出引导管50相连。这两个空心管46和50使活塞柱36贯穿可弃部分34，并且还可用来保护和引导活塞柱。
连结于引导管46的帽47用来限制活塞柱向装置内移动。孔45为一夹子装置，其可将永久性的装容部分32与可弃部分34连结起来，并通过移动轮56(轴56’和轮固定装置57)，及旁边与弹簧60相反作用的杠杆61将活塞柱36套装在轮56和58之间。
可弃装容部分34的外表面可涂一层胶粘剂，使装置30与病人皮肤贴附。胶粘剂无需太粘，因为该装置很轻，所以只需固定住装置，而在去掉时不应引起病人太多的不适。可插入的外部泵30可以与(条)带连结(如将可弃的装容部分34与皮带连结)，条带被用于将该装置固定于病人身上。
永久性装容部分32有一孔33，其可使电池52容易取出而无需干扰装容器内的其它部件。永久性装容部分32内有一传动装置54，其可通过出口引导管50使活塞柱36移动。传动装置54有两个轮子56和58。轮子可通过相应轮子固定装置57和59与传动装置连结。轮固定装置59用来支持53，53用来稳固传动装置54与底板53’的连结。
轮子以相反方向旋转，这样可使活塞柱在轮子之间移动，将轮子的旋转转变为转动使活塞柱穿过装容部分。最好两个轮子之间的间隙稍小于活塞柱的直径。轮子最好为不锈钢制成或由塑料制成。轮子可以是齿轮，或者为表面光滑的由橡胶或塑料制成的轮或辊，这点只要轮子与活塞柱接触，并可将其推动通过出口引导管50，就不必用齿轮。两轮施加在活塞柱上的压力可通过弹簧60调节，该弹簧可使两轮互相挤压。轮56是通过轴56’固定于轮固定装置57上。轮58通过轴58’与轮固定装置59和电动机62连结。
活塞柱36最好由适合的较硬的物质，如不锈钢或塑料制成，活塞柱有一尖35，该尖与也是由pf不锈钢制成的微型活塞柱37接触，微型活塞柱在针38内移动。活塞柱可以是表面光滑的，或者带有脊或齿与齿轮56和58相互作用。微型活塞柱37的直径最好稍小于针38的内径(如0.3至0.8mm)。活塞柱36最好为一次性。新的活塞柱可通过活塞柱引导管，轮56，58装入出口引导管50。
该装置的能源为一由电池52，如1.5V电池供能的电动机62。电动机使轴58’转动，轴58’与轮58相连，轮58反过来使轮56以反方向转动。电动机可为一较便宜的一步性钟表电动机，该电动机小于2cm×3mm。在表电动机时，动力可通过小时指针轴或分钟指针轴传递给传动轮装置。
合适的钟表电动机有F.E.7930，6220和6230(France-Ebauches，S.A.)(尺寸大小6 1/4mm或8mm)，Ronda Harvey375 1.5V电动机(101/2mm)，Ronda313(111/2mm)，以及ISA1198(111/2mm)，其它可用的电动机有持续电流电动机，如Maxon DC电动机(直径为2.8至12mm)或Arsape AM15-24或AM10-20电动机，或者步进电动机，如Arsape单相机步进电动机P130-5130或P141，或MMT两相步进电动机。也可使用其它类型的电动机，如弹性能形状记忆的合金机械供能电动机，电磁电动机，或渗透压或电化学驱动的电动机。总之，只要能量可转化为推力，推动活塞柱在装容部分内运动即可。
使用钟表电动机时，活塞柱水平移动的速度取决于轮58的直径以及其在电动机时针或分针轴上的位置。也可通过在轴58’和轮58之间加上一不同半径的轮子控制轮子的速度。在不使用钟表电动机时，可通过加上另外一个传动装置来调节活塞柱的水平移动速度。在使用钟表电动机时，病人可通过旋转外部枢钮转动时针或分针轴来手动调节活塞柱的水平移动速度(如外部枢钮可用来重新调整针表的分针和时针)。所以病人可在需要时立即注入药物组合物(如病人需用止痛剂时)。
电动机包括有一控制装置，如一个完整的电路或微处理器以及有关的控制电动机的电路，该电路可预先设置好程序以按照需要的方式给药。这些芯片和微处理器以及有关的线路是现成的技术，可容易地用来调控电机为现有的装置所用。这样的电控制装置的例子在其它的文献中已有描述，如美国，专利号5049141和4265241。该线路的能量供应可以是电池52，或是另一种不同的电池。
活塞柱出口引导管50是通过连结器51与输送管40连结，连结器最好通过模制直接与输送管40连结。连结器51最好由硅或TYGON制备而成。出口引导管50的外部直径与连结器51的内部直径大约相同，这样当连结器51与出口引导管50相结时可通过摩擦密封得很好。输送管40最好为针38空心金属管的一部分，或者针38可为一不同的部分插入到输送管40内。针最好为皮下的或者蝶形针。
将固体药物组合物装到输送管40或针38内。最好先将固体药物组合物装入针和管内，如按照上述的方法或其它的标准装药技术，将药装在针尖与连结器51之间。针的内径(如0.27mm)应稍大于药物组合物(如0.25mm)和微型活塞柱37(如0.25mm)的外径，这样可使微型活塞柱将药物通过管40推入针38。
输送管40及如需要整个装容部分的内部可装入生物兼容性的油，以使管和装容部分密封不透水。合适的油有硅油，DowCorning344医用油，Miglyol812Dynamit油，蓖麻油，异丙基肉豆蔻酸酯，油酸乙基酯或可注射用的橄榄油。油可防止液体，如体液或水，从输送管或针，如病人在洗澡下雨时，进入装容部分。
在另一实施方案中，传动装置的机理是电动机以螺旋方式转动。参见图6，活塞柱36与螺帽72连结，当电动机76转动螺丝72后，帽冒随着螺丝72和杆74移动。活塞柱由连结于杆74的活塞柱引导装置78固定。
图7所示的传动器为一滑车装置。在这个装置里，筒管80通过轴84与电动机82连结。一细线86与筒管80连结，并通过滑车88与活塞柱66连结。当筒管80随电动机82的箭头80’所示的方向转动时，则将活塞柱拉向滑车88，并将药推剂出针外(无图示)。
固体药物组合物举例
实施例1：100％的人胰岛素
将81.86mg的胰岛素加入81.52mg的水中。在1ml的塑料注射器内以一调药勺捏合该混合物，随后将其加入一不锈钢注射器内，该注射器内径为2.3mm，其针内径为0.3mm。使用Harvard注射器泵将混合物通过注射器挤出。将所得的挤出的杆状物切成长度为1.5cm的圆柱体，并收集在玻璃片上。然后将圆柱体于真空下干燥24小时。所得圆柱体含胰岛素为胰岛素/cm0.470mg(12.69国际单位)(总共19.035国际单位)。
重组人胰岛素(RHI)为纯的水溶性胰岛素，而牛胰腺胰岛素(BPI)为不溶于水的锌胰岛素，该胰岛素通常由16％的甘油配制而成。依照胰岛素的纯度，RHI和BPI每种每毫克约含26至28个胰岛素单位(IU)。所以10IU的固体药物圆柱体含有0.5mg，并且长度为1.0cm，直径为0.3mm。20IU的圆柱体可含1mg，长度和直径为2cm×0.3mm。40IU的圆柱体可含2mg，长度和直径为4cm×0.3mm。
不同剂量的固体胰岛素可与标准的液体注射制剂比较，这些标准制剂的0.5ml生理血清或16％的甘油制剂含有等量的胰岛素单位。图8为胰岛素药物圆柱体和对照相同剂量(0.6IU)的胰岛素(BPI)液体制剂对体内非糖尿病Sprague-Dawley大鼠降低血糖效应的比较。固体药物圆柱体(如口)对大鼠血糖水平作用的强度与速度与对照液体胰岛素制剂(如■)比较有相同的效果。这更确定了使用固体药物组合物替代标准液体制剂的可能性。
在使用胰岛素治疗时，使用固体药物给药装置有其显而易见的优越性。病人只需携带很小的预先装好不同剂量胰岛素(如10IU，20IU，或40IU)的帽或微型注射器针的泡形包装，以及小的可重复使用的给药装置。无需准备，病人根据自己的选择将装药物的针与装置连结，并以比较不疼的方式自己给予适当剂量的胰岛素。固体药物混合物在室温下较任何液体制剂有更长时间的稳定性。
实施例2：90％人胰岛素，10％透明质酸
将0.75g的透明质酸钠与9.25g的水混合形成凝胶。将0.11496g所得的凝胶与0.07761g胰岛素混合。揉制并挤压混合物。将所得的挤压而成的杆状体以1.5cm的长度切割并且收集在玻璃片上。然后将所得的1.5cm圆柱体在真空下干燥24小时，胰岛素/cm含有0.514g(13.87IU)(重量百分比10％的透明质酸和90％的胰岛素)。所以，每个圆柱体含有1.5cm×13.87IU/cm＝20.8IU。
注射各种剂型胰岛素(0.6IU)的大鼠实验证实商品胰岛素溶液(Humulina正规的)(图9)其降血糖的效果实际上与90％胰岛素/10％透明质酸固体混合物(图10)及固体形式的100％胰岛素相同(图11)。
实施例3：90％牛胰岛素，10％透明质酸
上述的步骤为将0.75g的透明质酸钠与9.25g的水混合。将0.20848g牛胰岛素加入0.30936g所得的凝胶中。挤压并切割混合物。所得的1.5cm圆柱体含胰岛素总量22.17IU(重量百分比10％的透明质酸/90％牛胰岛素)。
图8所示为给大鼠注射含有90％牛胰岛素和10％透明质酸的固体药物混合物(○)血糖水平的变化，胰岛素剂量为每只鼠0.6IU。其对血糖水平影响的效果与对照胰岛素溶液(■)及100％的胰岛素固体制剂(□)相同。
实施例4：97％牛胰岛素，3％羧基甲基纤维素
上述平行实验为将0.3g羧基甲基纤维素(CMC)与9.7g水混合。将所得的0.15964g凝胶加入0.14129g牛胰岛素中。挤压并切割混合物。所得的1.5cm圆柱体含有的胰岛素总量为26.58(重量百分比3％CMC和97％牛胰岛素)。
该固体的牛锌胰岛素制剂(○)与其它胰岛素制剂比较(图8)。结果表明97％BPI/3％CMC制剂其对低血糖作用效果及时间与对照液体胰岛素(■)和100％固体胰岛素制剂(□)是相同的。
实施例5：100％SOMATULINE(BIM-23014C)
上述平行实验为将175.43g水与75.43 mg生长激素释放抑制素类似物的乙酸盐，SOMATULINE(BIM-23014C，Biomeasure，Milford MA)相混合。将混合物通过2.3mm的注射器挤压(内径为0.5mm的针)并切割。所得的3.6cm圆柱体剂量为0.624mg/cm。将圆柱体装入外径为0.8mm的针内。
在大鼠实验中，通过测定固体100％BIM-23014C制剂，剂量为50μg/大鼠；液体BIM-23014C溶液，剂量为50μg/ml(每只大鼠注射1ml)以及对照生理血清对胃液分泌的影响。结果表明固体和液体制剂对酸的浓度(图12A)，酸浓度的减少(图12B)以及酸分泌量(图12C)的影响是相同的。
实施例6：10％透明质酸盐，5％POLOXAMER188，85％BIM-23014C
上述平行实验为将0.4065g透明质酸，0.2157gPOLOXAMER188及7.215g水混合制成凝胶。将0.280g该凝胶加入0.120g SOMATULINE乙酸盐中。称量，揉制并挤压混合物。切割并在玻璃片上收集挤压后所得的物质，并在真空下干燥24小时。所得的3.6cm圆柱体含有SOMATULINE/cm 0.648mg(重量百分比10％透明质酸钠，5％POLOXAMER188，及85％SOMATULINE乙酸盐)。这样，每个圆柱体含有3.6cm×0.648mg/cm＝2.33mg的SOMATULINE。
实施例7：80％BIM-23014C，20％甘露醇
上述平行实验也为将1.00g甘露醇与9.0g水混合形成一溶液。取该溶液0.14122g加入0.0605g的SOMATULINE乙酸盐中。称量，揉制并挤压混合物。切割并在玻璃片上收集挤压物，并在真空下干燥24小时。所得3.6cm圆柱体含有1.22mgSOMATULINE/cm(重量百分比20％甘露醇和80％SOMATULINE乙酸盐)。这样，每个圆柱体含有3.6cm×1.220mg/cm＝4.39mg SOMATULINE。
实施例8：90％BIM-23014C，10％山梨醇
上述实验也为将1.0096g山梨醇与19.0053g水混合形成一溶液。取该溶液0.14g加入SOMATULINE乙酸盐0.06094g中。称量，揉制并挤压混合物。切割并在玻璃片上收集该挤压物，并在真空下干燥24小时。所得的3.6cm圆柱体含有0.644gSOMATULINE/cm(重量百分比10％山梨醇和90％SOMATULINE乙酸盐)。这样，每个圆柱体含有3.6cm×0.644mg/cm＝2.31mg SOMATULINE。
实施例9：84％BIM-23014C，16％聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80(POLYSORBATE80)
上述实验也为将0.8g POLYSORBATE 80与9.2g水混合形成一溶液。取该溶液0.14079g加入0.06gSOMATULINE乙酸盐内。称量，揉制并挤压混合物。切割并在玻璃片上收集挤压物，真空下干燥24小时。所得的3.6cm圆柱体含有0.6459gSOMATULINE/cm(重量百分比16％POLYSORBATE 80和85％ SOMATULINE乙酸盐)。这样，每个圆柱体含有3.6cm×0.6459g/cm＝2.3mg SOMATULINE。
实施例10：84％BIM-23014C，16％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
上述实验也为将0.64gPVP与7.37g水混合形成凝胶。取142g该胶加入64mg SOMATULINE乙酸盐内。称量，揉制并挤压混合物。切割并在玻璃片上收集挤压物，真空下干燥24小时。所得的3.6cm圆柱体含有0.6207mg SOMATULINE/cm(重量百分比14％PVP和86％SOMATULINE乙酸盐)。这样，每个圆柱体含有3.6cm×0.6207mg/cm＝2.23mg的SOMATULINE。
实施例11：85％BIM-23014C，15％透明质酸钠
上述实验为将1.0g透明质酸钠与9.0g水混合。取0.24417g所得的凝胶加入0.13864g BIM-23014乙酸盐内。通过一2.3mm的注射器(内径为0.3mm的针)挤压混合物并且切割。所得的3.6cm圆柱体剂量为0.993mg/cm(重量百分比15％透明质酸和85％BIM-23014C)。这样，每个圆柱体含3.57mg的SOMATULINE。
实施例12：95.7％BIM-23014C，4.3％羧基甲基纤维素
上述实验也为将0.3g CMC与9.7g水混合。取所得凝胶的0.2095g加入0.13992g BIM-23014内。通过一2.3mm的注射器(针的内径为0.3mm)挤压混合物并且切割。所得的3.6cm圆柱体剂量为0.929mg/cm(重量百分比4.3％CMC和95.7％BIM-23014)。这样，每个圆柱体含3.34mg SOMATULINE。
实施例13：100％抗血小板激活因子
上述实验为将86mg水与114mg合成的抗血小板激活因子(anfi-PAF)，4，7，8，10-四氢-1-甲基-6-(2-氯苯基)-9-(4-甲氧苯基-硫代氨基甲酰)-吡啶并-〔4’，3’-4，5〕噻吩并〔3，2-f〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕1，4-二氮杂(BN 50730)，或天然的抗-PAF，银杏苦内酯B(BN52021)混合。通过一2.3mm注射器(针的内径为0.3mm)挤压并切割混合物。所得的圆柱体剂量为1.0mg/1cm。
将这些圆柱体以2.0mg/kg的剂量经皮下注入大鼠，并且与丙二醇混合的BN50730比较。对此不溶性的化合物，固体制剂入血后可很快起效。如图13所示4.0mg的20％BN 50730与80％丙二醇糊剂经皮下注入大鼠(n＝5)可在48至96小时间保持10ng/ml这样一个比较稳定的血浓度水平(有一只大鼠例外，其在6和24小时有高浓度峰值，从36到96小时排泄掉)。10ng/ml这样一个浓度已足够引起药理作用。
另一方面如图14所示，剂量为4.0mg的0.2％丙二醇BN50730溶液可致一较高的血药起始浓度，并且到24小时迅速下降(有一只鼠例外(○)，该鼠在36小时处再次注射使血药浓度在72小时的期间内波动)。
用兔的体内试验比较液体制剂(pH值为8.75的NaCl，剂量为0.5ml/kg)和固体制剂(药物与miglyol812混合)，在同样剂量条件下，BN 52021的生物效应，即抑制PAF引起的血小板聚集，并且实验在同一时间开始。如图15所示，在PAF浓度为2.5nMF，液体制剂抗-PAF药物BN52021对血小板聚集抑制的峰值在约30分钟处，大大高于固体制剂引起抑制作用的时间，但是一小时后固体BN52021混合物对血小板聚集的整个抑制作用要高于液体制剂。24小时后两种制剂都有很明显的抑制作用。
实施例14：93％BN52021，7％透明质酸盐
上述实验为将0.75g透明质酸钠与9.25g水混合。取0.18912g所得的凝胶加入0.1885g BN52021中。通过一2.3mm注射器(针的内径为0.3mm)挤压并切割混合物。所得的2.3cm圆柱体含有剂量0.678mg/cmBN52021，每个圆柱体的总量为1.56mg(重量百分比7％透明质酸和93％BN52021)。
实施例15：98％BN52021，2％羧基甲基纤维素
上述实验也为将0.3g CMC与9.7g水混合。取0.09347g所得的凝胶加入0.12076g BN52021内。通过一2.3mm注射器(针的内径为0.3mm)挤压并切割混合物。所得的2.3cm圆柱体含有BN52021为0.998mg/cm，每个圆柱体的总量为2.29mg(重量百分比2％CMC和98％BN52021)。
实施例16：100％盐酸丁卡因
上述实验也为将169.86mg盐酸丁卡因，一种局麻药，与92.24mg水混合。通过一2.3mm注射器(针的内径为0.5mm)挤压并切割混合物。将所得的圆柱体装入外径为0.8mm的针内，并与一对照溶液制剂比较麻醉效果。
以打孔刺激(10秒钟打10个孔)所致的皮肤收缩兔模型来测定该固体制剂的效果。在每只新西兰兔背上随机选三个点(剃毛)，给4只兔皮下注射丁卡因的液体制剂(3.0mg/0.2ml)(图16)，丁卡因粉末制剂(3.04mg)(□)及生理盐水溶液(○)。
打孔刺激皮肤收缩法的测定是在不知道情况下，在注射化合物前后的不同时间间隔测得的：如每5分钟(0-30分钟)，每10分钟(30-120分钟)，每15分钟(120-345分钟)。不同治疗对皮肤反应的平均抑制(±S.E.M.)总结于图16，结果表明由丁卡因溶液及粉末所致效应不存在实际的药理学差异。该药物粉末试验反应了这个可溶性药物的固体药物圆柱体的血流特点。
其它
本发明已通过其详细的描述作了说明，但应该明白前面的描述只是用来说明解释，并非限制该发明的范围，随后附加的权利要求书将定义其范围。本发明范围内的其它方面，优点，及修正将被明确地视为与本发明技术有关。

Claims (30)

1.对患者非肠道给药的一种方法，该方法一旦给药后药物立即分散，该方法包括：
先得到无水的固体药物组合物，该组合物主要由药物和重量比最多占至50％的药物可接受的载体组成，而且在选择上述药物和上述载体时应使其能在接触到非胃肠体液后药物立即从上述的组合物中弥散出，并且其血浓度分布形式应与上述的药物液体制剂血浓度分布形式相当，和
将上述的固体药物组合物注入患者的非胃肠体液中。
2.权利要求1的方法，其中上述组合物的面积与重量比至少为10平方毫米/每毫克上述的药物。
3.权利要求2的方法，其中上述的固体药物组合物为一圆柱体形式。
4.权利要求1的方法，其中上述的药物为肽，多肽，或蛋白质。
5.权利要求4的方法，其中上述的药包括胰岛素、黄体生成素释放激素(LH-RH)，生长激素释放抑制素，生长激素释放因子(GRF)，及其类似物。
6.权利要求1的方法，其中上述的药物包括细胞生长抑制化合物，止痛化合物和激素类。
7.权利要求1的方法，其中上述的药物为疫苗。
8.权利要求1的方法，其中上述的载体为水溶性的。
9.权利要求1的方法，其中上述的载体为一多聚物。
10.权利要求1的方法，其中上述的载体为纤维素，透明质酸，多元醇，或糖。
11.权利要求1的方法，其中上述的组合物主要由上述的药物组成，没有载体。
12.无水的固体药物组合物主要由药物和重量比最多占至50％药物可接受的载体组成，上述的组合物形成一固体圆柱体，其表面积与重量的比值至少应为每毫克上述的药物有10平方毫米，选择出并混合上述的药物和上述的载体，并使其在给予患者后一经接触非胃肠体液，上述药物即可从组合物中弥散出，并且其血浓度水平分布的方式与上述药物液体制剂给药后血药浓度水平分布的方式相当。
13.权利要求12中的组合物主要由上述的药物组成，不合载体。
14.权利要求12中的混合物，上述的圆柱体的直径小于0.8mm。
15.权利要求12中的组合物，上述的药物为肽，多肽，或蛋白质。
16.权利要求12中的组合物，上述的药物包括有胰岛素，黄体生成素释放激素(LH-RH)，生长激系释放抑制素，生长激素释放因子(GRF)，及其类似物。
17.权利要求12中的组合物，上述的药物包括有细胞生长抑制化合物，止痛化合物及激素类。
18.权利要求12中的组合物，上述的药物为疫苗。
19.权利要求12中的组合物，上述的载体为纤维素，透明质酸，聚乙醇、或糖。
20.权利要求12中的组合物，其主要由药物和重量比最多占至10％的水溶性的药物可接受的载体组成。
21.固体药物组合物的制备方法，该方法包括
制备非固体形式的上述药物，
将上述的非固体药物挤压成一细长状物体，
将上述的细长状物体切成圆柱体，并使其表面积与重量比至少为每毫克的上述药物有10平方毫米，
固化上述圆柱体以形成固体药物组合物。
22.权利要求21的方法，其中上述非固体形式的药物的制备是通过将载体与足够量的溶剂混合并形成凝胶，再将该凝胶与上述的药物混合，形成一均匀的非固体形式，然后通过去除溶剂将上述的圆柱体固化。
23.权利要求21的方法，其中上述的非固体形式的药物的制备是将载体与上述的药物混合并形成一混合物，并以低于该载体熔点的温度加热混合物生成上述的非固体形式，再进一步通过在低于该载体熔点的温度下冷却以固化上述的圆柱体。
24.自动控制的固体药物混合物对患者给药的外部可携带装置包括：
容装部分；
装在容装部内的活塞柱；
连结于上述容装部分的输送管，该管被设计装有固体药物组合物，组合物主要由该药物和重量比至多占至50％药物可接受的载体组成；
装在容装部分内的传动器，传动器推动活塞柱，并使其从上述的容装部分移入上述的输送管；
控制器作用于上述的传动器，调节上述的活塞柱从上述的容装部分向上述的输液管内的移动。
装有能源用来提供上述传动器及控制器的能量；
上述的活塞柱的控制的速率将固体药物组合物从上述的输送管推出。
25.权利要求24中的装置包括有电动机，上述的能源为电池。
26.权利要求25中的装置，上述的控制器还可包括有一已按预定给药方式设定好程序的微处理器，以便按上述的控制速率给药。
27.权利要求24中的装置，上述的传动器包括有两个相互接触的转动轮子，并将活塞柱移动入上述的输送管。
28.权利要求24中的装置，上述的装容部分大小小于3cm，厚度小于0.5cm。
29.按照预定的给药方式对患者自动给药的方法包括：
(a)制备出一个权利要求24中的装置；
(b)将上述的固体药物组合物装入上述的输送管；
(c)将上述的输送管插入患者体内；
(d)给上述装置的控制器编定程序，使上述的传动器按照预定的给药方式将活塞柱移动通过上述的输送管；
(e)给上述的控制器和传动器提供能量，并在上述的输送管内推动上述的活塞柱，按照预定的给药方式将固体药物组合物推压出上述输送管并将上述的药物注入患者的体液内。
30.权利要求29的方法，其中上述装置通过粘附剂粘附在病人的皮肤上。
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