CN1171048A - 一种控释药物悬浮液的释放装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于一种有益药剂的控释装置,此装置由以下组成:(i)一种至少含有两层的核心,其中至少一层含有一种有益药剂和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物,而且至少一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物;以及(ii)一种不渗透、不溶解的包衣,它包绕并粘附于核心并且含有为微凝胶颗粒的水合和释放提供部位的孔。

Description

一种控释药物悬浮液的释放装置

本发明的背景技术

本发明是关于一种将药物分配至应用环境的有用且新颖的药物释放装置。本发明特别是关于一种能以近零级比率，以一种可控制的方式释放药物活性成分的系统。此配药形式由一个核心组成，此核心外面包绕不渗透、不溶解的包衣，此包衣具有将核心被选择的部分暴露于应用环境的孔。包衣的成分可使核心成分的水合作用仅在核心的暴露部分发生。核心至少由两层组成。其中一层含有药物活性化合物。至少另外一层不含药物活性成分。在核心的每一层中包含至少一种聚合物，它在水合作用下膨胀并形成凝胶样微粒。

在应用环境中，生物液体接触到核心表面的暴露部分，在此发生暴露聚合物的水合作用。当暴露表面的聚合物颗粒吸收水时，形成微凝胶颗粒。如果核心的暴露部分既含有药物活性化合物，又含有微凝胶颗粒形式的聚合物，那么当聚合物膨胀并移动至应用环境时，药物活性化合物随它一起被转运。如果核心暴露部分仅含有聚合物，那么只有聚合物进入应用环境。

对聚合物水合作用比率的控制是通过在不渗透、不溶解包衣中的孔或洞的加入来完成，因此对暴露核心成分释放入应用环境比率的控制亦由此来完成。这些孔或洞暴露核心表面分离、预定的部分。因为包衣在各面上决定核心表面的暴露部分，所以聚合物的水合作用仅在核心预先选择的、暴露的表面发生。所得微凝胶颗粒悬浮液散布至应用环境中。

药物活性成分的释放率不依赖生物液中有益试剂的溶解度。相反，此释放率依赖于微凝胶颗粒在此装置的暴露表面形成以及附带有益试剂和其他存在的核心赋形剂物质从此装置中散出的比率。因此，可以通过控制将核心表面暴露于环境的洞的大小和数目来控制释放率。

此外，药物活性成分的释放率依赖于在给定的时间暴露于表面的活性层的组合物。在这种情况下，可通过应用不含药物活性成分的核心层达到延迟释放或间歇释放，且在此同时确保药物活性成分的完全释放。

需要完善地建立可在4至24小时以上时间内以一定的比率释放可溶和不溶药物活性成分的系统。而且需要很好地认识能够使释放程序化并延迟启动的装置。

已经提出解决此问题的几种方法。目前的技术主要依赖扩散控制系统，它仅在分配可溶性活性试剂时有效。对渗透系统的进一步限制在于，在可膨胀聚合物存在的情况下渗透剂必须不溶解，因为在渗透剂与聚合物之间的任何疏忽的相互作用都可以引起药物活性成分释放率无法预测的改变。

依赖所建立的额外装置上层结构的给药形式也已经公开。但是此上层结构在体内的转送过程中被破坏，例如在胃肠道中。如果上层结构部分裂开的表面积比所需暴露至应用环境的表面积更大，就可以出乎意料地释放出活性成分。

美国专利4,814,182公开了预水合和膨胀聚环氧乙烷圆条或平板的应用。在水合过程中聚合物用一种生物活性剂浸渍。然后将水合聚合物干燥，并用一种不渗透、不溶解的物质部分包裹。放置水环境，聚合物膨胀但不溶解或崩解。被包裹的活性成分通过扩散从聚合物中释放出来。释放原理是可溶性药物能够通过再水合的水合凝胶扩散进入水环境。

美国专利4,839,177公开了压缩为一定几何形状并与与生物活性成分相混合的水合凝胶的应用，其中部分装置被添加至一个由一种不溶性聚合材料组成的“支持平台”。水合可膨胀凝胶化的水凝胶扩展至装置上并建立一个上层结构，活性成分从这里或通过扩散(活性成分是可溶性的)，或通过侵蚀(活性成分是不溶性的)释放出。上层结构的产生和维持是此装置成功的关键。

美国专利4,971,790公开了一种渗透给药剂型，此给药剂型用一个半透壁包裹一个含有一个渗透剂、一个中性可离子化凝胶和一种活性成分的核心，壁中包含至少一个穿透壁的出口。此装置的包衣是透水性的，水可从应用环境渗入。水可从半透膜进入核心。水一旦进入装置便增溶渗透剂和可离子化水凝胶。由于渗透剂的离子化作用，在装置的内部产生压力。最终，含有活性成分的增溶可离子化的水凝胶、中性水凝胶和其他核心赋形剂，经一个出口从核心中泵出并进入应用环境。

美国专利4,915,954公开了一种含有一个两层核心的装置。一层比另一层释放快，这一层主要由一种羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物组成。较慢层还可以由不同或分子量较高的纤维素性聚合物组成。此较慢层还可以含有一种水凝胶，最好是聚环氧乙烷。此装置需要一个半透壁。实施例4和附图7中显示了对控制壁的厚度(或壁的重量)的要求及其对渗透性和之后的释放的影响。对壁厚度的控制是渗透控制释放装置的主要消极特性之一。

欧洲专利申请0378404 A2公开了一种水凝胶渗透核的微孔包衣。此装置含有一个当此装置暴露于一种水环境时药物活性成分可以穿过的包衣。与讨论的其他装置相似，此装置发挥作用必须经过：由液体从包衣中吸液所致的核心物质的润湿、水合或增溶。

美国专利5,366,738公开了一种装置，基本由一个均匀压缩核心组成，此核心从一个混合物中制备，混合物中含有一种有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物。此核心用一个包绕核心并于其粘连的不溶于水且不透水的聚合物包衣包裹，此包衣含有多孔，可暴露核心表面积的约5％至约75％。虽然此给药形式提供了一种不溶性药物活性成分的控释方式，但没有提供其延迟释放。

如果一种装置和方法可以促进药物活性成分的释放(以一定的速率)并且使药物活性成分的释放延迟成为可能，将会促进上述装置的作用。如果提供一种间歇释放药物活性成分的给药形式，此作用会有更进一步的提高。本发明的概述

本发明公开了一种用于自身控制含有有益药剂悬浮液的形成和释放的新型药物释放装置，它基本上由以下组成：

(A)一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；而且至少另一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及

(B)一种用于核心的不溶于水且不渗透水的聚合物包衣，它包绕并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面积约5％至约75％的孔。附图说明

附图1是本发明一个实施例的图解表示。不透性不溶性包衣(10)将装置完全包绕。孔(11)提供给药形式置于应用环境时核心表面发生水合作用的确定位置。核心由一个中央层(14)和两个外层(13)构成。中央层(14)含有药物活性成分(15)和水合后膨胀并形成凝胶颗粒的聚合物(16)。核心外层(13)含有聚合物(16)，但不含有药物活性成分。

附图2和附图3是本发明的核心另一实施例的图解表示，其中片(20)压缩于一个含有聚合物(16)的非活性物质包膜(21)中，片(20)含有药物活性成分(15)和水合后膨胀并形成微凝胶颗粒的聚合物(16)。

附图4是本发明一个应用了两层核心的最佳核心实施例的图解表示。在此实施例中，一层核心含有药物活性成分(15)和聚合物(16)，另一层核心含有聚合物(16)。

附图5是一张本发明两种构型释放药物活性成分的图表，并与一种包衣具有相同孔数的均匀核心装置作了比较。附图的详细说明

实施中，来自应用环境的水溶液与孔(11)所暴露的核心表面接触。所获得的水开始在核心表面进行微凝胶颗粒的水合作用形成聚合物(16)。如果存在，在暴露的核心表面增溶聚合物水合作用调节剂(未被显示)并建立控制聚合物水合作用的所需环境。

当聚合物水合时，它以微凝胶颗粒的形式从表面析出。最终，中层(14)的水合作用造成此层呈现于表面，在此，有益药剂(15)的颗粒从包绕的表面游离出来。这些有益药剂(15)的颗粒，在一种含有水合聚合物(16)微凝胶颗粒的悬浮液中，从核心表面进入应用环境。

如果装置的两边或两面钻有孔，水合作用可以从两边同时进行。另一种情况，只装置的一边或一面钻有孔，水合作用首先从离孔最近的外层开始，然后是中央层(14)，最后是离孔最远的外层。当此层发生水合作用时，聚合物的凝胶颗粒经孔从装置中析出，在如此的清除中，中层(14)剩余内容物从核心进入应用环境。此清除效应导致零级释放率的提高，使药物活性成分的释放更有效。

附图2，3和4用来解释全文。

附图5是一张本发明两种构型在一段时间内释放药物活性成分的图表，并与一种具有相同孔构型的标准均匀核心装置作了比较。本发明的详细说明

本发明新颖的药物释放装置提供了自身控制含有有益药剂的悬浮液的形成和释放。此药物释放装置包括：

(A)一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；至少另一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；

(B)一种用于核心包绕核心并于其粘连的不溶于水且不透水的聚合物包衣，此包衣含有多孔，可暴露核心表面积的约5％至约75％。

“药物释放装置”是指一种给药形式，它能提供一种方便方法，将一药物活性成分或药物释放至需要它的受治者。受治者可以是一个需要这种药物活性成分的人或任何其他动物。所设计的装置对通过任何药物可接受的方式释放一种药物活性成分有益，此方式包括吞咽、含于口内直至药物活性成分已经给出、在口腔内放置等。

“原位控制形成”是指药物活性成分的释放率(即从装置释放入应用环境的药物活性成分的量)遵循一预定模式，如此使特定时间内所给出的药物活性成分的变量相对稳定或可以预见。

“药物活性成分”是指被称作一种“药物”的任何化合物及其等效物，它包括任何能够在动物体内产生一种或多种局部或全身作用的生理或药理活性物质。“动物”一词包括哺乳动物、人、灵掌类动物，例如家用、家养、运动或农场上的动物如绵羊、山羊、牛、马、猪，实验动物如小鼠、鼠和天竺鼠，鱼类、鸟类、爬行动物和动物园动物。

可以通过本发明新装置释放的药物活性成分包括并不局限于无机和有机化合物，例如作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、神经系统、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、抑制和组胺系统的药物，以及作用于中枢神经系统的物质例如安眠药和镇静药。

药物活性成分的例子公开于Remington’s药物科学，第16版，1980，Eaton，宾夕法尼亚，Mack出版公司出版和Goodman和Gilman著的治疗的药理基础，第6版，1980，伦敦，麦克米伦公司出版，以及默克索引，第11版，1989，Rahway，新泽西，默克公司出版。溶解的药物可以多种形式存在，例如带电分子、带电分子复合物或可离子化的盐。可接受的盐包括并不局限于盐酸、氢溴酸、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、氨基丁三醇、酒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐、金属盐，以及胺类或有机阳离子，例如季胺。

药物活性成分的衍生物，诸如酯、醚和氨化物，在不考虑它们的离子电渗作用和溶解度特性的情况下，可将其单独或与其它化合物混合应用。也可以以一种形式应用药物活性成分，当此形式从装置中释放出来后，酶可将其转化，机体PH值或其他代谢过程可将其水解为原型或生物活性形式。也就是说，前体药物明确地包含于药物活性成分的定义中。

可适合于我们的药物活性成分的具体实例包括：巴比妥酸盐类，例如戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、硫贲妥及其混合物；杂环催眠剂，例如二氧代哌啶和戊二酰亚胺；催眠和镇静剂，诸如氨化物和脲类，例如二乙基异戊酰胺和α-溴-异戊酰脲；催眠镇静尿烷和二硫烷；精神兴奋剂，例如马普兰、丙酰苄胺异烟肼、丙咪嗪、盐酸阿米替林、优降宁和盐酸普罗替林；精神安定药，例如氯丙嗪、丙嗪、氟非那嗪、利血平、脱甲氧利血平和氨甲丙二酯；苯甲二氮杂卓，例如安定和甲氨二氮卓；抗惊厥药，例如去氧苯巴比妥、苯妥英和乙琥胺；肌松剂和抗帕金森剂，例如甲苯丙醇、氨甲酸愈甘醚酯、盐酸环苯扎林、盐酸苯海索、左旋多巴/卡别多巴和双环哌丙醇；抗高血压药，例如α-甲基多巴和α-甲基多巴的新戊酰乙氧基酯；钙通路阻滞剂，例如硝苯地平、盐酸硫氮卓酮、苹果酸硫氮卓酮和盐酸维拉帕米；止痛剂，例如硫酸吗啡、硫酸可待因、哌替啶和丙烯去甲吗啡；解热和消炎药，例如阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、三羟茚甲新钠、水杨酰胺、萘普生、秋水仙素、苯氧基氢化阿托酸、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠；局麻药，例如普鲁卡因、利多卡因、地卡因和地布卡因；解痉剂和肌缩剂，例如阿托品、东莨菪碱、甲东莨菪碱、安胃灵、罂粟碱；前列腺素，例如PGE₁、PGE₂、PGF₂a；抗菌药和抗寄生虫剂，例如青霉素、四环素、土霉素、氯四环素、氯霉素、噻苯达唑、伊维菌素和磺胺；抗疟药，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶；激素和类固醇剂，例如地塞米松、强的松龙、可的松、氢化可的松和去炎松；雄性类固醇，例如甲基睾丸酮；雌性类固醇，例如17α-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇-3-苯甲酯和17-乙炔雌二醇-3-甲基醚；促孕类固醇，例如孕酮；拟交感神经药物，例如肾上腺素、盐酸去甲麻黄碱、苯丙胺、麻黄素和去甲肾上腺素；低血压药，例如肼苯达嗪；心血管药物，例如盐酸普鲁卡因酰胺、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸钠和甘露醇硝酸酯；利尿剂，例如氯噻嗪、乙酰唑胺、甲酯唑胺、氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利和三氟甲噻、利尿酸钠和速尿；抗寄生虫药，例如酚乙铵、羟萘甲酯、二氯芬和氨苯砜；抗肿瘤药物，例如氮芥、尿嘧啶芥、5-氟尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤和甲基苄肼；β-阻滞剂，例如心得乐、心得安、美托洛尔、心得平、马来酸噻吗洛尔、阿替洛尔；降糖药物，例如胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素悬浮液、珠蛋白锌胰岛素、长效胰岛素锌悬浮液、甲糖宁、乙酰苯磺酰环己脲、妥拉磺脲和氯磺丙脲；抗溃疡药物，例如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁和奥美拉唑；营养药，例如抗坏血酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、胆碱、生物素、泛酸；必需氨基酸；必需脂肪；眼药，例如马来酸噻吗洛尔、硝酸毛果云香碱、盐酸毛果云香碱、硫酸阿托品、东莨菪碱；电解质药，例如葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钾、硫酸钾、氟化钠、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和乳酸钠；以及作用于肾上腺素能受体的药物，例如氯压定；镇痛药(alnalgesic)，例如扑热息痛、氧可酮、氢可酮和丙氧吩；抗高胆甾醇血药物，例如西瓦停、哌伐它停、洛伐他丁和诺衡；抗感染药物，例如头孢西丁、头孢唑啉、头孢噻肟、环丙沙星、头孢菌素IV、氟哌酸、氨丙嘧吡啶、氨苄西林、阿莫西林、头孢克罗、红霉素、呋喃坦叮、米诺四环素、强力霉素、头孢羟氨苄、咪康唑、克霉唑、非那吡啶、clorsulon、氟氘丙氨酸、戊胺唑酮、cilastin、磷霉素、亚胺硫霉素(imipenem)；胃肠药物，例如乌拉胆碱、奎环二苯酯、双环胺、氯苯甲嗪、普鲁氯哌嗪、三甲氯苯扎胺、氯苯哌酰胺、地芬诺酯和灭吐灵；抗凝药物，例如华法令、苯茚二酮和茴茚二酮；以及其他药物，例如三乙撑四胺、坎苯达唑、罗硝唑、雷复尼特、放线菌素D、天冬酰胺酶、丙烯去甲吗啡、利福霉素、酰胺咪嗪、重酒石酸间羟胺、别嘌呤醇、丙磺舒、二乙胺苯丙酮、二氢麦角生物碱、制霉菌素、镇痛新、去甲麻黄碱、新福林、假麻黄碱、三甲氧苄氨嘧啶和伊维菌素。

上面药物名单并不是详尽无遗，当然其他许多药物可用于本发明。

“含有至少两层的压缩核心”是指：含有有益药剂的成分混合物，水合后形成微凝胶颗粒的聚合物，以及其他成分以这种方式混合而形成一个均匀的产物，其中其他成分可影响下面任一项：(1)悬浮液的生成率，(2)给药形式组成成分的稳定性或(3)混合物的混合或压缩特性。然后将此均匀产物压于一个模型内，获得所要求的形状，它通常为片形。这个加压产物构成压缩核心的至少一层。

另外，含有水合后形成微凝胶颗粒的聚合物的另一成分混合物和其他成分以这种方式混合而形成一个均匀的产物，其中其他成分可影响下面任一项：(1)悬浮液的生成率，(2)给药形式组成成分的稳定性或(3)混合物的混合或压缩特性。然后将此均匀产物压于一个模型内，获得所要求的形状，它通常为片形。这个加压产物至少构成压缩核心的另一层。

 可通过手工或应用在此所述的自动仪器生产“含有至少两层的压缩核心”。

另外，可应用多层压片机生产“含有至少两层的压缩核心”，例如Manesty Machines Limited制造的那些多层压片机。

“压缩核心”可有两层以上。在本发明的一个实施例中，压缩核心由三层构成。中层包含药物活性成分和水合后形成微凝胶颗粒的聚合物，以及在此层、溶解和释放中有用的其他赋形剂。顶层和底层也存在于这个优选实施例中，它们与中层连接，并在中层的上面和下面，并且每层都含有水合后形成微凝胶颗粒的聚合物，以及在此层、溶解和释放中有用的其他赋形剂。

在此结构中，已知为核心的上面和下面的核心的顶和底是完全相同。结果正如优选实施例所述，当仅在核心的一面钻孔或洞时，不需要考虑核心的确切定位。也就是说，因为核心的顶和底完全相同，可不考虑片的定位而在任一面钻孔。这样则导致此装置的钻孔过程较快地进行，并且也使药物活性成分的释放获得程序化的迟滞时间。

压缩核心含有“有效治疗量”的有益药剂和水合后形成微凝胶颗粒的聚合物。“有效治疗量”是指药物活性成分的量，在应用此化合物的研究中已证明此量足以导致所需要的效应。

其他赋形剂，诸如：乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸、磷酸钙、单硬脂酸甘油酯、蔗糖；聚烯吡酮、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、山梨醇、甘露醇、聚氧乙烯，和其他成分共同用作稳定剂，或在片的生产中起辅助作用，这些赋形剂和其他成分也可存在于核心的各层中。

药物活性成分可以分散体、微粒、颗粒或粉末形式存在于核心的一层中。药物活性成分也可与结合剂、分散剂、乳化剂或湿润剂和染料混合。

药物活性成分占核心重量的约0.01％至约75％。通常当单个装置为，例如25ng、1mg、5mg、250mg、500mg、1.5g等时，此释放装置可装填约0.05ng至约5g的活性药剂或更多。

用于本发明新颖装置中的“水合后形成微凝胶颗粒的聚合物”广泛地包括水合后可形成分散的微凝胶颗粒的任一聚合物，当悬浮液形成时，此微凝胶颗粒支持悬浮液，包括有益药剂。所用凝胶形成聚合物也必须以与有益药剂被带入应用环境相同的方式从核心表面发散出来。水合后，凝胶微粒必须易于滞留在带有药物的表面。这样便确保恒定的表面积暴露于应用环境的溶剂，而且保持适当的释放率。

“微凝胶颗粒”由水合后的聚合物的分散颗粒构成。这些微凝胶颗粒的大小和水合率是单个聚合物的特征。此型聚合物的例征是“AQUAKEEP J-550”，“AQUAKEEP J-400”，它们是Seitetsu KagakuCo.Ltd.，Hyogo，日本生产的丙烯酸钠聚合物的商品名。“AQUAKEEP”聚合物在美国专利4,340,706中作了一般地说明。此型聚合物的例证也可为羧聚亚甲烯，它由与蔗糖或季戊四醇的烯丙醚关联的丙烯酸制备，并以商品名“CARBOPOL 934P”和“CARBOPOL974P”销售，它们为B.F.Goodrich Chemical Company，Cleveland，Ohio生产的两个氨甲型聚合物的商品名。氨甲型聚合物在美国专利2,909,462和美国国家药典XVII，p.1911，CAS注册号9003-01-4中作了一般地说明。所有省略的文献在此仅作参考。

在干燥状态下，“CARBOPOL 974P”和“CARBOPOL 934P”颗粒的大小为2至7微米。当这些颗粒水合后，产生20微米范围内的微凝胶颗粒。当“AQUAKEEP J-550”或“AQUAKEEP J-400”颗粒水合后，微凝胶颗粒的直径可在100至1000微米的范围内。

用于本发明新颖装置的“聚合物水合调节剂”广泛地包括可抑制或提高核心的凝胶形成聚合物水合率的任一水溶化合物。在可产生此作用的这组化合物中有酸类、碱类以及酸类和碱类的盐，例如：己二酸、枸橼酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸钠、碳酸氢钠、betaminehydrochloride、枸橼酸钠、精氨酸、葡甲胺(meglamine)、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、酒石酸钠和缓血酸胺。可用作聚合物水合调节剂的其他化合物包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、季戊四醇、葡萄糖和右旋糖。诸如微晶纤维素和聚乙二醇的聚合物，也是表面活性剂，和其他有机和无机盐也可用于调节聚合物的水合作用。

水合调节剂被环境中的水介质增溶，并建立起一个对所需聚合物微凝胶颗粒水合率适宜的环境，包括pH、离子强度或亲水性等。例如，水合调节剂可以促进或推迟酸性官能团在聚合物上的中和作用，此中和作用影响水合率。

如上所述的含药物、水合调节剂、微凝胶颗粒聚合物的核心层，通常呈固体常规片。核心层可以含有压缩助剂和协助生产压缩片的稀释剂如乳糖。核心层可以由一种为获得所需生产和释放特性而结合的试剂的混合物组成。制造核心所结合的试剂数目，基本没有上限，下限为两种成分：凝胶形成聚合物和有益药剂。

含药物活性成分的核心层的最佳规格总结如下：

1.核心药物填充剂(大小)：占总核心质量的0.01％至75％(按重量计)，或0.05毫克至5克或更多(包括人和动物的给药形式)。

2.聚合水合调节剂：占总核心质量的0％至75％(按重量计)。

3.凝胶形成聚合物：占总核心质量的5％至75％(按重量计)。

不含药物活性成分的层的最佳规格总结如下：

1.：凝胶形成聚合物：占总核心质量的5％至75％(按重量计)。

2.：聚合水合调节剂：占总核心质量的0％至75％(按重量计)。

在本发明核心的另一最佳实施例中，首先压缩含有药物活性成分和凝胶形成聚合物的药片，然后将其嵌入一个含凝胶形成聚合物而不含药物活性成分的较大的外层非活性片中。如此获得一种装置，此装置含有一个内片，被压缩入一个可以暴露一面内片的凝胶形成聚合物的非活性包片内。此实施例显示于附图2和3中。

附图2是已完成给药形式的一个俯视图，其中显示了：含有药物活性成分和凝胶形成聚合物的内片(20)，以及较大的非活性外片(21)。附图3是相同实施例的一个侧视图，可以看到：内片(20)的一面(22)暴露于周围环境，同时内片(20)的边缘(23)和剩余面(24)被较大的非活性外片(21)包裹。

此型嵌片可通过压缩含有药物活性成分和凝胶形成聚合物的药片和将其放入一个含有较大的外层非活性片颗粒的模型再压缩手工制作。实际操作时，用于生产最终嵌片的模型直径必须至少比用于生产内片的模型直径大3/32英寸。通常，用于压缩最终核心的模型直径比用于生产内片的模型直径大约大1/32英寸至约5/32英寸。

自动化装置如Manesty Drycoater可用于这些片的生产。此仪器从Thomas Engineering，Hoffman Estates，IL 60195或ManestyMachines Limited，Evans Road，Speke，Liverpool L249LQ England中获得。

核心制作好后，可用上述方法包裹并干燥。根据药物活性成分的释放率和所需特点，孔可在装置的两面，或只在装置的一边。这同样适于钻孔，以便只暴露出内片面的一部分。

在本发明核心的最佳实施例中，采用一个两层核心。在此实施例中，一层(30)含有药物活性成分和凝胶形成聚合物，而非活性层(31)含有凝胶形成聚合物和非药物活性成分，如附图4所示。可通过手工用含有活性成分的颗粒装填模型，并应用一个平面冲压机或标准凹型冲压机优选以不超过500lbs.的压力填充此层，并应用Carver LaboratoryPress Model C或者应用Stokes F Press Model 519-2。然后将非活性颗粒装填入此模型且位于含有药物活性成分的那层上面，并且充分压缩以获得硬的核心，然后应用下面的方法包裹此核心。

可应用所述的方法将所生产的两层核心进行包裹并钻孔。然而，如果需要此装置仅有一面有孔，必须应用某些鉴别机制，以便在钻孔过程中辨别含有药物活性成分的那面。

通过组合物或颜色可非常容易地鉴别此面，从而可使检验器辨别需要进行钻孔的适宜的面。用于此目的的这种检验器可应用声光光谱法、红外和近红外光谱法、紫外和可见光光谱法、荧光光谱法、磁电测量法或其他分析化学中熟练人员已知的适宜技术。

在实施例中药物活性成分、凝胶形成聚合物和聚合物水合调节剂呈现所需要的释放率、稳定性和生产特点，在此对于可加入核心层中的药物活性成分的量没有临界的上限和下限。所需要的释放时间和释放分布以及药物的药理活性决定药物与赋形剂的比例。

核心层中的药物活性成分通常占与其他溶质混合的有益药剂重量的y×1％至y×50％。可从此装置中释放并起溶质作用的组合物的典型代表是所述的那些组合物，对它们没有进行限制。

应用于本发明核心的包衣是一种原料，它在应用环境中不渗透，不溶解，可形成薄膜，并且不对药物活性成分、动物机体或宿主造成不利影响。包衣对水不渗透，也对本装置所选择的产品、药物、聚合物水合调节剂或其他化合物不渗透。这种不渗透的原料在体液中不溶解，或者它在具有生物腐蚀性的预定期以后才可被生物腐蚀，此预定期是在活性药物释放期结束后。在每个实施例中，它对应用环境中出现的溶剂和溶质都不渗透，并且适合于本装置的构成。

聚合物包衣应用并粘附于核心的整个表面。应用机械或激光钻子、钻心器械或其他药物可接受的方法，在包衣中钻孔以暴露核心。在一个实施例中，应用机械钻子钻孔。在另一个实施例中，应用激光钻子。

在应用中，孔使溶液仅与核心的暴露部分接触。选择孔的数目、大小和结构，以获得所需的适合于药理必要条件的释放率，这是因为聚合物的水合作用仅在孔允许的这种核心-溶剂接触的位置发生。

通过将核心浸入适当的聚合物溶液，或用聚合物溶液对核心进行喷雾包裹而构成此包衣。在可提供此种保护的聚合物中有乙酸丁酸纤维素和聚氯乙烯。另外，如果诸如成形剂等的其他原料不较低包衣的不渗透性和不溶解性，这些成分可包含于包衣中，以提高其稳定性、颜色、弹性、应用简便性或不透明性。同样，诸如柠檬酸三乙酯等的化合物可加入包衣中。

所用包衣的厚度约为1至约1000微米，而且典型厚度优选约10至约500微米，尽管更厚和更薄的包衣也在本发明的范围内。

在此所用的“孔”是指穿过包衣的口，它将核心表面暴露于环境。所选孔的大小和数目将影响所需要的释放率。在确定孔的大小和数目中，必须考虑到凝胶形成聚合物的水合率，用于核心中的聚合物水合调节剂的种类和浓度以及有益药剂形成两组的能力。通常，以常规方式将孔定位于此装置的两面，尽管可将它们定位在核心上的任何位置，包括边缘或如前所述定位于一面上。此孔通常为圆形，但也可为导致适当释放率的任何式样。当孔是圆形时，其直径约为0.1mm至约5mm，且其典型直径约为0.3mm至约3.5mm。

不渗透壁的一个实施例，包括一个8重量份的乙酸丁酸纤维素，2重量份的乙酸纤维素和1重量份的邻苯二甲酸二乙酯的混合物。将此混合物溶解于二氯甲烷和甲醇(3∶1v/v)的溶液中，并喷于核心上获得约250微米的厚度。另一优选包衣由5重量份的乙酸丁酸纤维素和1重量份的柠檬酸三乙酯组成，并溶解于丙酮和甲醇(3∶1v/v)的混合物中。将此混合物喷于核心上，或者将核心浸入此混合物中以获得约为100微米的包衣。

在不渗透壁的另一优选实施例中，使用一种10重量份的乙酸丁酸纤维素和1重量份的柠檬酸三乙酯的混合物。此混合物以3％w/v的浓度溶于丙酮和乙醇(3∶1v/v)或二氯甲烷和甲醇(3∶1v/v)的溶液中，并喷于核心上获得约100微米的厚度。

在此所述用于包衣中的聚合物是本领域已知的，或者可以按照聚合物科技大全第3卷(纽约，Interscience出版公司出版)和常用聚合物手册(Scott，J.R与Roff，W.J.著，1971，克利夫兰，俄亥俄，CRC出版社出版)中的方法制备。

下列实施例说明本发明药物释放装置的制备以及一种或多种治疗性活性成分在应用环境中的控制释放，而且不应将其看作是对本发明待审权利要求的限制。

                 实施例

                实施例1

经研究：其中一层含有药物活性成分和水合后形成微凝胶颗粒的聚合物而另一层不含有药物活性成分的两层核心，是一种提高含有药物活性成分和聚合物的单层核心释放程度的方法。含有药物活性成分的一层是非活性层的两倍重。药物活性成分层含有洛伐他丁(40mg/层)，CARBOPOL 974P(16mg/层)，柠檬酸三钠(32mg/层)，乳糖(16mg/层)。非活性层含有AVICEL PH101(20mg/层)，CARBOPOL 974P(8mg/层)，柠檬酸三钠(16mg/层)，乳糖(8mg/层)。核心用一种混合物的不渗透性壁包裹，此混合物含有20重量份的乙酸丁酸纤维素和3重量份的柠檬酸三乙酯。将此混合物以3％w/v的浓度溶于一种丙酮和乙醇(3∶1v/v)的溶液，并用一个Freund Model HCT-Mini Hi-Coater(盘)将其喷于核心上，厚度约100微米。

评价两种孔构型：钻于装置表面能暴露出含有药物活性成分的核心层的39×0.5mm孔(参看附图5，#53)，以及位于装置表面与含有药物活性成分的层相邻的22×0.5mm孔(参看附图5，#51)。

在37°下，用一个50rpm的USP Apparatus II，测定两组装置在pH为7.4含有0.4％w/w十二烷基磷酸钠的等渗磷酸盐缓冲液中的体外释放率。以含有39×0.5mm孔的单个组合核心装置(参看附图5，#52)和含有22×0.5mm孔的单个组合核心装置(参看附图5，#51)为标准，绘制释放洛伐他丁积累百分数与时间的图表，显示于附图5中。

如附图5所示，两层装置的释放明显超过单个组合核心，其中最后20％洛伐他丁的释放更稳定，并且在少于20小时释放出数量大于95％的洛伐他丁所释放的累积百分数超过单个组合核心装置的10至15％。

                   实施例2

制备控释心痛定片的配方如下：组分：活性层            mg/层微粒化的心痛定          33“CARBOPOL 974P”NF     15   二元磷酸钠(无水)USP     37.5含水乳糖NF(喷雾干燥)    7.5聚烯吡酮USP K-90        2.5硬脂酸镁NF              0.5

                      96.0组分：非活性层          mg/层AVICEL PH101            33  “CARBOPOL 974P”NF     15柠檬酸钠二水物USP       37.5含水乳糖NF(感触不到的)  7.5聚烯吡酮USP K-90        2.5硬脂酸镁NF              0.5

                      96.0

将微粒化的心痛定与二元磷酸钠、CARBOPOL、乳糖和聚烯吡酮结合，充分混合后，用一种含水酒精溶剂掺合剂(水的体积百分数为10％)制粒。溶剂化物块经过一个#20筛，然后在60℃下初步干燥2至4小时，然后在40℃下过夜。在干燥制粒过程中筛分硬脂酸镁，并将总混合物经过一个#40筛。用AVICEL代替心痛定，以相同方法制备非活性颗粒。首先将活性颗粒装入9/32``标准凹型圆模型，并用200至800lbs的力压缩，然后将非活性颗粒装在轻微压缩的活性层上，并用1500至2000lbs的力将这两层压缩在一起，所得厚度为4.3mm，硬度为18kg。用Uniglat Fluidize柱床喷涂器按下列包衣配方将此片包裹，厚度为100微米。薄膜包衣成分                      数量乙酸丁酸纤维素(Eastman 381-20)    140g柠檬酸乙酯NF                      14g二氯甲烷                          3000ml乙醇USP                           1000ml

通过活性面上的包衣将片机械钻孔，孔直径为16×0.45mm。

在37℃，以100rpm，将USP Apparatus 2应用于pH7.4的含有2％十二烷基硫酸钠的磷酸缓冲液而进行体外释放试验。通过340nm的流通式UV分光光度计检测所释放的药物。研究结果显示于附图6。可将二或三片装入一个明胶胶囊，提供60或90mg的给药剂量。

Claims (23)

1.一种用于一种悬浮液形成和释放原位控制的药物释放装置，此悬浮液中含有一种有益药剂，释放装置由以下构成：

(A)一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；而且至少另一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及

(B)一种用于核心的不溶于水且不渗透水的聚合物包衣，它包绕并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面积约5％至约75％的孔。

2.如权利要求1所述的装置，其中聚合物从丙烯酸钠和蔗糖的丙烯基醚或硝酸戊四醇酯(penterythritol)及其药物可接受的盐中选择。

3.如权利要求1所述的装置，其中核心中所含有益药剂的量占核心混合物重量的约1％至约75％。

4.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是一种HMG CoA诱导酶抑制剂。

5.如权利要求4所述的装置，其中有益药剂从洛伐他丁、哌伐它停、西瓦停中选择。

6.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是洛伐他丁。

7.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是心痛定。

8.如权利要求1所述的装置，其中核心中所含水合后形成微凝胶颗粒的聚合物的量占核心混合物重量的约75％至约10％。

9.如权利要求1所述的装置，其中核心混合物还含有一种聚合物水合调节剂，它从由酸、碱、盐、糖、表面活性剂和可溶性聚合物组成的组中选择。

10.如权利要求9所述的装置，其中聚合物水合调节剂从由柠檬酸钠、betamine hydrochloride、碳酸氢钠、碳酸钠和精氨酸组成的组中选择。

11.如权利要求1所述的装置，其中不溶解、不渗透的包衣选自聚氯乙烯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙基纤维素。

12.如权利要求1所述的装置，其中包衣中的孔直径的范围约为0.5mm至约2mm。

13.如权利要求12所述的装置，其中孔以非常规方式安排于装置的各个表面。

14.一种如权利要求1所述的用于一种悬浮液形成和释放原位控制的药物释放装置，此悬浮液中含有心痛定，释放装置基本由以下构成：

(A)一种含有第一层和第二层的压缩核心，其中第一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；并且第二层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及

(B)一种包绕并粘附于核心的不溶解、不渗透的聚合物包衣，并且包衣中含有暴露核心表面积约10％至约75％的孔。

15.如权利要求14所述的药物释放装置，其中聚合物为CARBOPOL974P。

16.如权利要求14所述的药物释放装置，其中不溶解、不渗透的聚合物包衣含有乙酸丁酸纤维素和柠檬酸三乙酯。

17.如权利要求14所述的药物释放装置，它为一种双凸片剂形状，此片的每个凸面是一个面，每个面至少含有两个穿过包衣的孔，此孔可将核心表面的一部分暴露于应用环境。

18.如权利要求17所述的药物释放装置，其中仅在一面中钻孔。

19.如权利要求18所述的药物释放装置，其中在一面中所钻的孔约为10至约60个。

20.一种如权利要求1所述的用于一种活性药剂控释的装置的制备方法，其中：

(A)通过干燥混合或湿式粒化水合后形成微凝胶颗粒的聚合物和粒化赋形剂，以及将药物活性成分与水合后形成微凝胶颗粒的聚合物和所需赋形剂一起干燥混合或湿式粒化而分别制备核心的各层；

(B)将此混合物压缩入适当的分层核心中；

(C)通过将整个核心浸入包衣原料的悬浮液或将包衣原料的悬浮液喷于整个核心上而应用此包衣；以及

(D)穿过包衣钻孔以暴露所需的核心表面积。

21.如权利要求20所述的方法，其中药物活性成分为心痛定。

22.如权利要求20所述的方法，其中药物活性成分为洛伐他丁。

23.如权利要求20所述的方法，其中药物活性成分为西瓦停。

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