CN1181720A - 可远程编程的存储器材料及其应用 - Google Patents

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CN1181720A
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combination
matrix
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pen recorder
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M·P·诺瓦
A·E·森内
Z·帕兰多斯
G·S·戴维
X－Y·肖
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Irori Inc
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Abstract

本发明提供一种称为有存储器的基质组合,其基质材料上有可远程寻址或远程编程的含有至少一个数据存储单元的记录装置。基质材料是那些在固相化学和生化合成,免疫测定和杂交反应中作为支持物的材料。基质材料也可另外包括荧光团或其它发光体以形成有存储器的发光基质。数据存储单元是永久性的抗熔断存储器或非永久性的存储器,如EEPROM,DRAM或瞬时存储器。利用这种组合,与基质组合接近或物理接触的分子和生物颗粒,如噬菌体和病毒颗粒和细胞,可通过用鉴别信息编程存储器来作标记,并可通过读取存储的信息来鉴别。本发明也提供了基质材料,存储器和连接的分子和生物材料的组合。组合有多种应用,包括组合化学,目标大分子的分离和纯化,用于分析目的的捕获和检测大分子,选择性地除去杂质,酶催化,细胞分类,药物传送,化学修饰和其它应用。本发明也提供电子标记分子,生物颗粒和基质支持材料的方法,免疫测定,受体结合测定,闪烁亲近测定,非放射性亲近测定及其它方法。

Description

可远程编程的存储器材料及其应用
相关申请
出于美国国家阶段目的，本申请是美国专利申请序列号No.08/DKT302B的部分续文，所述申请于1996年4月2日提交，题目为“有存储器的远程可编程基质及其应用(REMOTELY PROGRAMMABLE MATRICES WITHMEMORIES AND USES THEREOF)”，Michael P.Nova，Andrew E.Senyei，Zahra Parandoosh和Gary S.David，该申请是美国专利申请序列号No.08/567,746的部分续文，所述申请于与1995年12月5日提交，其题目为“有存储器的远程可编程基质及其应用(REMOTELY PROGRAMMABLEMATRICES WITH MEMORIES AND USES THEREOF)”，Michael P.Nova，Andrew E.Senyei，Zahra Parandoosh和Gary S.David，该申请是美国专利申请序列号No.08/538,387的部分续文，其于1995年10月3日提交，题目为“有存储器的远程可编程基质(REMOTELY PROGRAMMABLE MATRICES WITHMEMORIES)”，Michael P.Nova，Andrew E.Senyei，和Gary S.David，该申请是美国专利申请序列号No.08/480,147，08/484,486，08/484,504，08/480,196和08/473,660的部分续文，所述每个申请均于1995年6月7日提交，题目为“有存储器的远程可编程基质(REMOTELY PROGRAMMABLE MATRICESWITH MEMORIES)”。
本申请也是美国专利申请序列号No.08/538,387和美国专利申请序列号No.08/480,147，08/484,486，08/484,504，08/480,196，08/473,660，和08/428,662的部分续文，其于1995年4月25日提交，Michael P.Nova和Andrew E.Senyei，题目为“有存储器的远程可编程基质(REMOTELY PROGRAMMABLEMATRICES WITH MEMORIES)”。每个美国专利申请序列号No.08/dkt302,08/567,746，08/538,387，08/480,147，08/484,486，08/484,504，08/480,196和08/473,660是美国专利申请序列号No.08/428,662的部分续文。
每个美国专利申请序列号No.08/DKT302B，08/567,746，08/538,387，08/480,147，08/484,486，08/484,504，08/480,196，08/473,660和08/428,662的主题在这里完全引证实施。美国专利申请序列号No.08/379,923和08/322,644的主题也在这里完全引证实施。
发明领域
本发明涉及分子跟踪与鉴定，以及生物，化学，免疫和生化测定中应用的数据存储技术。
发明背景
药物的发现与鉴定化合物的能力有关，该化合物可与一个选择的目标，如细胞，抗体，受体，酶，转录因子等此类物质相互作用。传统的药物发现依靠的收藏或“库”是从多年积累的化合物专利数据库，天然的产物，发酵液，合理的药物设计获得的。最近在分子生物学，化学和自动化上的进展促进了筛选这些收藏的快速，高检出率筛选(HTS)法的发展。随着HTS的发展，多样性分子的生产方法和生物或化学物质的检测，鉴定与定量手段也得到发展。这些进展得益于化学的基础性发展，其中包括高灵敏度分析方法，固相化学合成及灵敏的特异生物测定系统的发展。
然而，对生物间相互作用和化学反应的分析需要用标记来跟踪和鉴定这些测定结果。典型的生物反应如结合，催化，杂交和产生信号反应是用标记物如放射性标记，荧光标记，光吸收标记，发光标记及其它此类标记物监测，或用直接或间接的酶标记来监测。化学反应也用直接或间接手段监测如将反应与第二反应相关联，而第二反应可生成有颜色的，有荧光的，化学发光的或其它特征的产物。然而，这些测定方法通常是费时枯燥的，当在体内进行时更是一种侵入性的。而且，每一反应通常是单独分开进行测定。因此，有必要建立另外一种方便的方法，用于跟踪和鉴定生物相互作用时的被分析物和化学反应的反应物和产物。
组合库
化合物的供应和保存对HTS很重要。率先产生和率先优化的新改进的方法已经出现以满足这种多样性需求。在这些方法中，组合化学成为药物发现和材料科学中一个有用的工具。用分子生物学方法和/或同时的化学合成工艺建立了方法和战略以供生产不同的库，基本上是以肽段和核苷酸为基础的低聚物库。(见如Dower等人(1991)Annu.Rep.Med.Chem.26：271-280；Fodor等人(1991)科学(Science)251：767-773；Jung等人(1992)Angew.Chem.Ind.Ed.英国31：367-383；Zuckerman等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.美国89：4505-4509；Scott等人(1990)(Science)249：386-390；Devlin等人(1990)科学(Science)249：404-406；Cwirla等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.美国87：6738-6382；和Gallop等人(1994)药物化学杂志(J.Medicinal Chemistry)37：1233-1251)。得到的组合库含有上百万的药物相关化合物，这些化合物可被筛选用于鉴定有选择性活性的化合物。
库大致分三类：表现融合蛋白质的肽段库，其中有存在于噬菌体颗粒表面上的随机肽和蛋白和从质粒表达出来的蛋白质；与支持物结合的合成化学库，其中单个化合物或化合物的混合物在不溶性的基质上，如树脂颗粒(见如Lam等人(1991)自然(Nature)354：82-84)和棉纱支持物(见如Eichler等人(1993)生物化学(Biochemistry)32：11035-11041)；以及化合物用于溶液的方法(见如Houghten等人(1991)自然(Nature)354：84-86，Houghten等人(1992)生物技术(BioTechniques 313：412-421；及Scott等人(1994)Curr.Opin.Biotechnol.5：40-48)。合成肽段和寡核苷酸组合库的例子很多。该领域当前的发展方向是建立一种含无肽段的小有机分子的组合库。这一库建立在一类基础单体上，该单体可组合形成多种有机分子的混合物，或可组合形成一个以选择的药效团单体为基础的库。
每个组合库都有三个重要方面：(i)组成库的化学单元；(ii)库的形成和分类，和(iii)对库内和所需的目标相互作用的成员的鉴定，和在一个容器内跟踪合成中间产物及多种分子。
这种库的形成通常依赖于使用固相合成方法和液相合成方法，生成含有上亿种化合物的收藏并能在与诊断或药理有关的体外测定系统中对其进行筛选。在用分步合成大量不同的分子时，得到的库是一个复杂的混合物，其中具体的化合物的浓度很低，因此难以或不能测定其化学结构。对于有序合成可用多种方法，通过按序加入特定的部分，或通过鉴定置于基片上的分子来实现。这些方法很麻烦，基本不能应用于高度多样化的大的库。对库内与感兴趣的目标相互作用的组分的鉴定，以及在一个容器内跟踪合成中间产物及多种分子也存在问题。
高检出率筛选
而且，这种多样性的利用还需要快速筛选化合物的方法的发展。仪器制造，分子生物学和蛋白质化学上的进展及将生化活性筛子改制成微型平板状使得可以筛选大量化合物。同样，由于化合物筛选成功用于医药工业领域，因此高检出率筛选(HTS)表现出重要性。当前，全世界有成百上千的HTS系统，其不仅用于药物发现的化合物筛选，还用于免疫测定，细胞水平的测定和受体结合测定。
用于药物发现方法及分子鉴定跟踪领域的高检出率筛选的一个必要的因素是，在库合成及筛选时取出有用的信息，鉴定中间结构与测定的反应物和产物的活性成分的能力。尽管存在一些鉴定中间产物和最后产物的技术，提供确切结构的纳克级测序法仅可应用于天然存在的线性低聚物如肽段和氨基酸上。质谱(MS)分析虽很灵敏，可测定单一合成步骤的确切质量和组分形式，但复杂的分析性质谱分析方法不容易自动化也不能方便地完成。而且，质谱分析只提供简单地连接信息，并没有提供立体异构信息，因此通常其不能区分同分异构单体。质谱分析的另一问题是它需要纯化合物；故复杂混合物的结构测定很难或不可能实现。最后，质谱分析是费时枯燥的。因此，尽管库的建立和筛选时有多种解决办法，但对于鉴定，跟踪和分类问题却没有一种理想的解答。
这些问题对于任何一个筛选或分析大量分子或生物实体过程中都会出现。在任一系统中，一旦分离出所需的分子，就必须对其鉴定。不存在有简单的检测手段。由于所有标记法固有许多问题，因此在合成和/或筛选过程中需要有另外的方法来跟踪和计量化学和生物反应，并实行自动跟踪和计量。
因此，本发明的目的是提供对多种分子的复杂混合物进行鉴定，跟踪和分类的方法。还有一个目的是提供用于这种鉴定，跟踪和分类的产品，以及提供用这种产品进行测定，诊断和筛选的方法。特别令人感兴趣的一个目的是提供跟踪和鉴定化合物及进行HTS的方法。
发明概要
本发明提供可编程数据储存或记录装置与基质材料组合物，这里称为存储器，以及用这些组合物进行测定的方法。这些组合物在这里称为存储器的基质。利用这种有基质组合物的存储器，分子如抗原，抗体，配位体，蛋白质和核酸，和与其相联系的(如与基质组合物接近或物理接触)生物颗粒，如噬菌体和病毒颗粒和细胞，可通过对有鉴别信息数据的存储器编程来进行电磁跟踪。存储器可进行远程的编程和数据读入，最好用电磁辐射，特别是用无线电频率或雷达。存储器也可远离基质，如存储器装置可预先用一个标记来编码或者基质可用条形码来编码。将每个装置的鉴定标记(即标记或密码)写入一个记忆装置，其可以是计算机或一张纸或任何记录装置，每个基质对应的信息储存在远端的存储器中并与密码或其它鉴定标记相连。
与基质组合物相联系(如与基质组合物接近或物理接触)的分子和生物颗粒，可被鉴定，测定的结果可通过将储存在存储器中的数据点取出来确定。对存储器查询将镏定出反应过的有关的分子或生物颗粒。
在存储器基质的某些实施例中，反应，测定和其它事件或外部参数，如温度和/或pH是可被监控的，因为一个反应或一个事件是可以检测到的，这种检测结果被输入记录装置，并被记录到存储器中。
因此这里提供的组合物有多种应用，包括组合化学，目标大分子的分离和纯化，大分子的捕获和检测以用于分析，高检出率筛选，选择性除去杂志，酶催化，药物输送，化学修饰，信息收集和管理及其它用途。这些组合物可特别有利地用于全面分析，在测定时反应物或产物产生一个电磁信号，也可用于均相测定，以及多步骤过程。
在较佳实施例中，这种存储器组合物基质含有(i)一个含有一个或多个可编程数据存储装置(存储器)的微型记录装置，该数据存储装置可远程读取，在较佳实施例中也可远程编程；及(ii)一种基质，如用于化学合成的颗粒支持物。
基质材料(基质)是任何一种常规用于化学和生化合成的材料。基质材料通常是适于化学和生化合成和测定的聚合材料，并包括玻璃，硅酸盐，纤维素聚苯乙烯，多糖，聚丙烯，砂和合成树脂及聚合物，包括丙烯酰胺，特别是交联的聚合物，棉纱和其它这类材料。基质可以是颗粒状或可设计成连续的，如试管状或微型平板状，96孔眼或384孔眼或较高密度或其它此类微型平板状及微量滴定平板状。基质可能含有一个或多个记录装置。例如，微型平板的每个孔眼或选择的孔眼其中有一个存储器装置与孔眼接触或包埋在孔眼中。平板还可进一步含有包埋的闪烁体或闪烁体的表层(如FlashPlate，从DuPont NEN获得，及从Packard，Meriden，CT获得的平板)。这些平板将采用自动化的进行多步骤(进行一系列偶连的合成和加工步骤，通常尽管不必在同一平台上，即将化学和生物学连续起来)包括一个或多个，合成，最好同时写进相连的存储器的以鉴定相连的化合物，筛选，包括用带存储器基质的方法，以及通过询问与选择的化合物相关的存储器基质来鉴定化合物。
基质是颗粒大小大致为1至20mm3(或其最大长度为1-20mm)，较好约为10mm3或更小，最好为1mm3或更小，或一个连续基质，如微量滴定平板，或其它多穴平板，或塑料或其它固体聚合物小管或玻璃小管或医用试管(用于药物输送)或这类用于化学和生物合成和反应的常规容器或装置。在连续基质的例子中，数据存储装置(存储器)可置于基质介质内，介质上或介质下或可包埋在基质的材料中。
这里的有存储器的基质用于测定的实施例，如闪烁近程测定(SPA)，FP(荧光极化)测定，FET(荧光能量传递)测定，FRET(荧光共振能量传递)测定和HTRF(均相时间分辨荧光)测定，基质可用测定材料涂布，包埋或与测定材料结合或接触，如闪烁体，荧光载体或其它荧光标记。得到的的组合物称为基质发光存储器。当采用SPA形式时，它们称为闪烁存储器基质，当采用非放射性能量传递形式(如HTRF)时，它们被称为荧光基质存储器。
记录装置最好是微型装置，通常小于10-20mm3(或最大长度为10-20mm)，最好更小，如1-5mm，该装置包括至少一个数据存储器单元，该单元包括远程可编程和远程可读的不易丢失的存储器。这一含有远程可编程存储器的装置与基质接近，相连或相接触。记录装置特别包括一个记忆装置，其最好有存储器，存储器信息最好不易丢失，可存储多个数据点，可接收由装置接收的传递信号，并可使与数据信号相应的数据点永久地存储在存储器内。如果需要，记录装置还可进一步包括一表层(涂层)，其不能与任何一步骤或放置记录装置基质组合物的溶液反应，也不会使溶液渗透，但其可传递传送到存储器上的读或写信号。装置还可包括至少一个支持基质，其暴露在外表层上以滞留分子或生物颗粒。表层和支持基质可以是相同物质。在这些例子中，表层必须进行处理或衍生以使分子特别是氨基酸和核酸可被连接，最好是静电连接或共价连接。因此，封装在塑料内的信号发射器必须被进一步处理或涂布使其适合于分子或生物颗粒的连接。
数据存储装置或存储器可用能鉴别分子或生物颗粒的信息编程或编码，该信息也可是它们的制备方法，它们的鉴别特征，它们的批号，类别，物理或化学性质，这些信息的组合，或其它此类鉴别信息。分子或生物颗粒与基质直接或间接地物理接触或接近，而基质与含有数据存储器的记录装置物理接触或接近。分子或生物颗粒也可被连接到有存储器的基质上或与之接近使分子或生物颗粒可被鉴别(即，尽管基质颗粒不与生物颗粒或分子连接或接近，但与分子或颗粒连接的基质的鉴别特征是已知的)。通常，基质在记录装置的表面，分子和生物颗粒与基质材料物理接触。在某些实施例中，记忆装置可与多个基质颗粒连接或接近。
数据存储装置或存储器也可用存储器基质附近的反应来编程。记录装置特别包括存储器和附加的组分用以检测外部行为的发生或监控外部参数状态，如EM辐射，温度或pH的变化，离子浓度和其它溶液参数。例如记录装置包括存储器，也包括一个光检测器用以检测荧光或其它光辐射的发生。将此辐射与一个放大器连接，并在反应时提供电压使数据存储在有存储器的基质中，例如通过数据存储装置内的天线/整流器组合装置接收传递到其上的一个RF信号，或从一个电池提供足够的电压将其写入存储器(见如，美国专利No.5,350,645和美国专利5,089,877)，从而使发生的辐射被记录到存储器中。
记录装置(含存储器)与存储器相连。通常，记录装置被至少一层材料涂布，如保护性聚合物或玻璃，包括聚苯乙烯，无重金属玻璃，塑料，陶瓷，也可用这类或其它材料多层涂布。例如，其可用陶瓷或玻璃涂布，然后用基质材料涂布或连接到基质材料上。或者，玻璃或陶瓷或其它涂层也可作为基质。在另一些实施例中，记录装置的基质材料是接近的，例如在一个与装置和基质材料大小相当的容器中。在还有一些实施例中，记录装置和基质材料是相连的，这样与基质相连的或与基质接近的分子或生物颗粒可以被鉴别。
因此，基质组合物(有基质的存储器)含有一种基质材料，其通常是颗粒状的，并与一个含有一个或多个远程可编程数据存储器(存储器)的微型装置物理接触。接触可通过将有存储器的记录装置放在基质材料上或其内部，或放在一个与基质材料接触的溶液中来实现，或通过直接或间接的共价或非共价作用，化学连接或其它相互作用将装置与基质连接。
例如，通过有存储器的记录装置与基质的化学结合，或将基质材料或另一材料涂布在记录装置上，或将装置插入或封闭在基质材料内，或将装置放置在基质上或其它任何物理方式，通过这些可使装置与基质材料接触或接近。接触可通过连接件直接或间接实现。接触也可通过吸收或吸附来实现。
由于基质材料有许多种与分子和生物材料连接的已知用法，因此该技术领域的技术人员可用多种方法使分子或生物颗粒与基质材料连接，结合或物理接触。在一些实施例中，有数据存储器的记录装置被置在一个溶液或感兴趣的分子或生物颗粒的悬浮液中。在这些例子中，容器如微量滴定平皿或试管或其它小管是基质材料。记录装置置于基质内或基质上或包埋，封闭或浸在基质材料中，或将装置和基质材料密封在一个盒，袋或容器(MICROKANTM)中，盒袋或容器最好由多孔材料制成，如特氟隆或有小孔的聚丙烯，它们对需进行的反应不敏感且小孔大小可使反应介质所需组分渗透。
可有多个数据存储装置与一个基质颗粒接近或接触，或可有多个基质颗粒与一个装置接触。例如，可生产一种包埋记录装置的微量平皿，如微量滴定平皿或其它此类高密度模型(即，每平皿有96或384或更多孔眼，如从IL，Naperville的Nunc，MA，Cambridge的Costar，和MA，Bedford的Millipore获得)，每个孔眼或小管中(通常容量为1ml或更小)包埋了含有数据存储器(远程可编程存储器)的记录装置。
在一个较佳实施例中，记录装置是一种半导体，其最大长度为约10mm或更小，基质材料是一颗粒，如一聚丙烯颗粒。装置和多个颗粒称为“珠粒”，通常为约1mg至约50mg，但较大容器可达1000mg，最好在50至约200mg，珠粒被密封在化学惰性多孔的如用聚丙烯制成的支持物中，其有选择的孔径的孔可排斥颗粒而使外部介质通过。例如，单个装置和多个颗粒可被密封在多孔或半渗透的惰性材料中以形成一个微容器(如MICROKANTM)如一个特氟隆或聚丙烯或膜，其可使介质组分渗透，或者装置和颗粒可被包含在一个小的可封闭容器中，其至少有一侧是多孔的或是一半渗透试管。通常这种试管最好有一个能被打开和封闭或被紧紧关闭的末端。这些微型容器的体积最好为200-500mm3，但可有更大的体积，如大于500mm3(或1000mm3)以足够包含至少200mg的基质颗粒，如约500-3000mm3，如1000-2000mm3或1000至1500，直径最好约1-10mm高为5至20mm，更好为直径为5mm高为15mm，或更大如直径约为1-6cm高为1-6cm。多孔的壁应是不可分解的，其孔径范围为70μM至100μM，但也可选用对放置于微容器中的介质的选择的组分半渗透。这些组合物较佳的几何结构是圆柱形。这些多孔的微容器可用热密封或可设计成闭合状。在一些实施例中，它们被设计成可重复使用。在另一些实施例中，闭合的微容器MICROKANTM可用无孔材料制成，如一个有圆锥形或其它几何结构的试管。
本发明也提供了试管状的装置，其中记录装置被封闭在一个固体聚合物如聚丙烯中，然后聚合物与选择的单体辐射结合以形成一个适于化学合成和分子或生物颗粒连接的表面。
其它有用的装置是聚丙烯支持物，通常最大长度为5-10mm，最好是立方体状或其它的形状，其用一个密码作标记并用远程存储器来跟踪。
这类微容器可用一个密码标记，如条形码，字母数字密码或其它标记来鉴别，特别是在一些实施例中，其中存储器并不与基质接近而是远离基质，并用来针对每个经编码的容器来储存信息。
有存储器的基质组合物与分子或生物颗粒(如病毒或噬菌体颗粒，细菌或一个细胞)接触，连接或放置在分子或生物颗粒附近，从而形成第二个有存储器的基质与分子或生物颗粒组合物。在某些例子中，这类有存储器的基质组合物或有存储器的基质与分子或生物颗粒组合物可在使用时或使用前制成，也可照原样被打包或储存用于以后的用途。这里有存储器的基质当与分子或生物颗粒连接或接近时称为微反应器。
含有远程可编程存储器的数据存储器单元的微型记录装置除远程可编程存储器外，还包括接收供储存在存储器中信息的装置及取出储存在存储器中的信息的装置。这种装置通常是一个天线，其也可在一个无电源装置内提供能量，当其与一个整流器电路连接时，它将接收到的能量如RF转化为电压，电压可调成所需的电磁频率以编程存储器。记录装置的运行所需的能量也可由与记录装置直接连接的电池提供以形成一个有源装置，或通过其它能量来源，包括光和化学反应(包括生物反应)来生成能量。
较佳的频率应本质上不会改变所需的分子和生物相互作用，如那些不被与基质连接或接近基质的分子或生物颗粒大量吸收的频率，也不会改变基质的支持性质。无线电频率在当前是较佳的，但也可用其它频率如雷达或激光，只要所选的频率或激光不会干扰所需分子或生物颗粒的相互作用。因此，用选择的电磁辐射频率可将信息以与这些信息对应的数据点形式储存到数据存储装置中和从其中取出，所选的频率最好避免任何来自背景电磁辐射的干扰。
本发明组合物中所用的较佳的微型记录装置是单一的基片，大小最好小于10至20mm3(或最大长度为10-20mm)，其包括一个远程可编程数据存储器(存储器)，最好是一个不易丢失信息的存储器，及一个用于接收或传递电磁信号的天线(在一些实施例中，当其与一个整流器电路连接时其也可在一个无电源装置内提供能量)，电磁信号最好为无线电频率信号；天线，整流器电路，存储器和其它组分最好集中在一个基片上，以使装置最小。一个有源装置，即，一个不需外部提供电压来使存储器运行的装置，可包括一个电池来提供电能，该电池与基片相连，最好在基片表面上。通过基片可提供从电池到基片上的电路的传导路径。该装置是可迅速或基本上瞬时编程的，较佳的应小于5秒，更好在约1秒以内，更好在约50-100毫秒或更少，最好在约1毫秒以内。在无电源装置中，需要外部输送产生足够电压以进行电子记录装置的写入和读出操作，该存储器最好为不易丢失信息的，永久的，其是依靠以抗融合为基础的结构和快擦写存储器。其它存储器，如以其它结构为基础的电编程可擦写只读存储器(EEPROMs)也可用于无电源装置。在有电池以提供持续能量的有电源装置中，除了上述指出的以外，可用更宽范围的存储器装置。这些存储器装置包括允许高密度存储器的动态随机进入存储器(DRAMS，其指半导体易失存储器(非永久存储器)装置，其可随机写入/输出存储的信息；见如，美国专利5,453,633，5,451,896，5,442,584，5,442,212和5,440,511)，以及EEPROMs。
本发明也提供了容器，如小管，试管，微量滴定平皿，胶囊等等，其与一个记录装置接触，该记录装置包括有可编程存储器的数据存储器单元。容器的大小通常可用于免疫测定或杂交反应，一般为1升或更少，典型情况是小于100ml，通常小于10ml。或者，容器可以是多个孔穴状，如微量滴定平皿，每个孔穴的体积为约1至1.5ml或更少。容器可传递电磁辐射，如无线电频率，红外波长，雷达，紫外波长，微波频率可见光波长，X射线或激光，以用于编程记录装置。
本发明提供电磁标记分子或生物颗粒的方法。通过将所需分子或生物颗粒置于记录装置或有存储器的基质附近，对分子的鉴别特征或分子的合成经过或批号或其它可鉴别的信息编程或编码入存储器中。然后，将鉴别的分子或生物颗粒被用于所需的反应或测定中，并利用其与有存储器的基质连接或接近，或其与基质连接或接近的特点(即其连接特点)对其进行跟踪，就可随意查询以鉴别分子或生物颗粒。标记和/或反应或测定过程可自动化。自动化可通过用整合了以平皿为基础的带存储器基质的自动装置或自动存储的颗粒基质来实现(见如，美国专利5,463,564，其提供一种药物设计的自动化的逐步逼近方法)。
本发明特别提供标记组合库和其它库的组分或不同分子和生物颗粒混合物的方法。这些方法包括电磁标记分子，特别是库的组分，通过使分子或生物颗粒与有存储器基质接触或接近，并对存储器用鉴别特征，合成经过，批号或其它可检索的鉴别信息进行编程。接触最好通过完全或局部包被有存储器及基质的记录装置，然后直接或通过连接件将所需分子或生物颗粒连接到基质支持物上。存储器可用一种保护性涂层涂布，如玻璃或硅酸盐，这种涂层很容易衍生用于化学连接或结合到基质材料上。在另一些实施例中，存储器可用基质包被，例如将存储器在聚合前浸入聚合物中，并使聚合物在存储器表面聚合。
如果基质用于组分分子的合成，每个颗粒的存储器被标上地址，加入的组分的鉴别特征在合成的每一步(前，过程中，或最好在过程后)被编码。在合成的最后，存储器内含有所有可读出的获得分子组分的记录，然后该记录被用于连接支持物，或在测定中从支持物上断裂下来，或用于筛选或其它此类应用。如果分子从存储器支持物上断裂下来，存储器必须与分子保持接近或必须用一些方法对分子进行示踪(即，相联系)。这种合成步骤可自动化。
在较佳实施例中，分子(或生物颗粒)连接的存储器基质按照筛选或测定过程与一个样品混合并起反应，然后分离出那些反应的部分，然后反应的分子鉴别特征可通过远程检索存储器中存储的信息并对其解码以鉴定连接的分子从而得到确认。
本发明也提供含有存储器基质组合物和含有存储器基质和分子或生物颗粒的组合物的组合物。本发明特别提供编码的或电子标记的库，如寡核苷酸，肽段，蛋白质，非肽段有机物分子，噬菌体显示，病毒和细胞库。还提供颗粒化的与存储器相连的基质如聚丙烯珠粒，以及连续的包埋或粘附了存储器的基质如微量滴定平皿或平板或聚合物。
这些存储器基质材料的组合物和存储器基质和分子或生物颗粒的组合物可用于任何采用支持物结合的分子的应用。这些应用包括但不局限于诊断，如免疫测定，药物筛选测定，组合化学过程和其它这类应用。这些存储器基质可用于对细胞标记来进行细胞分类，鉴别组合合成中的分子，标记单克隆抗体，标记噬菌体显示的组分，亲和分离过程，标记DNA和RNA及应用于核酸扩增反应中(见如，美国专利No.5,403,484；5,386,024；4,683,202和例如，PCT国际申请WO/94 02634，其中描述了用固体支持物进行核酸扩增方法)，标记已知化合物(特别是全面分析已知化合物的混合物)，鉴别未知化合物，标记或跟踪未知化合物并利用其与已知化合物的反应对其鉴别。因此，存储器基质特别适于高检出率筛选和全面分析。
本发明也提供根据鉴别特征或分子或生物颗粒的合成来记录和读出或检索数据存储装置内的信息的系统和方法。用于记录和读数据的系统包括：一个主计算机或其它含有存储关于分子的鉴别特征或合成数据的存储器的编码/解码装置，以及一种用于接收数据信号和产生可传递数据信号的传递装置；及一个记录装置，其包括一个可远程编程，最好是不丢失信息的存储器，和一个用于接收数据信号，最后产生可传递信号及用于为记录装置内存储器提供写信号的传递装置。主计算机储存从基质存储器传递来信息，并对传递来的信息解码。
系统特别包括写入读出存储器的装置来存储和鉴别每个鉴别或跟踪分子和生物颗粒的标记。系统还包括与记录装置物理接触或接近的基质材料，也可包括一个装置来分离存储器基质颗粒以使每个颗粒或存储器可分别进行编程。
本发明提供方法，通过直接或间接对分子或生物颗粒接触记录装置来标记分子和生物颗粒；将表示标记数据信号的电磁辐射从主计算机或解码/编码装置传递到装置上，该标记可确定一系列合成步骤中的一个步骤或鉴别特征或其它用以鉴别分子或生物颗粒的信息，从而将表示标记的数据点写入存储器。
本发明提供从记录装置读可鉴别信息的方法，该记录装置与电磁标记分子或电磁标记生物颗粒连接或接触或接近。这些方法包括将含有储存数据的存储器的记录装置暴露在电磁辐射(EM)下；将表示分子或生物颗粒的鉴别特征或者分子或生物颗粒与记录装置连接或接近的标志传递到主计算机或解码/编码装置。
本发明提供存储器基质的一维，二维，三维和N维的排列。每个存储器用其在排列内的位置来编程。如果每个基质颗粒用合适材料如硝基纤维素在至少一个面上包被，这些排列可用于做印迹。在做印迹时，每个存储器至少在一面用基质材料包被，并与相邻存储器相邻排列以形成一层基本上连续的表层。在做印迹后，基质颗粒可被分开，并与所关心的被分析物(例如，一个标记过的抗体或寡核苷酸或其它配基)反应，其后可确定被分析物与基质结合的物理位置。被分析物结合的数量以及结合反应动力学也可被确定。本发明提供Southern，Northern，Western，斑点印迹及其它此类用这种排列的测定方法。三维之外的维指的是附加的单独鉴别参数，如批号，和与多种印迹同时进行的分析。
本发明提供用组合物来测定的方法，该组合物是(i)含有一个或多个可编程数据存储装置(存储器)的微型记录装置，其可进行远程编程和读操作；和(ii)一个基质，如用于化学合成的颗粒化支持物。远程编程和读操作最好用电磁辐射来实现。
本发明也提供闪烁亲近测定法，HTRF，FP，FET和FRET测定方法，其中存储器与基质接近或物理接触，该基质含有闪烁体来检测最接近放射性核苷酸信号或荧光。而且，也提供了用记忆装置来检测反应发生的实施例。
本发明提供分子库，DNA库，肽段库，生物颗粒库，如噬菌体展示库，其中组分分子或生物颗粒与固体基质支持物相连，基质支持物则与有可编程存储器的数据存储单元相连。
本发明也提供亲和纯化过程，其中，亲和树脂与含有可编程存储器数据存储单元的记录装置相连。
本发明提供用基质组合物进行免疫，生化，细胞生物，分子生物，微生物和化学测定方法。以免疫测定为例，如酶连接免疫吸附测定法(ELISA)，其中至少一个被分析物与固体支持物基质连接，该基质与含有数据存储单元的记录装置相连，而数据存储单元有可编程的最好为可远程编程的，信息不丢失的存储器。
为这里的特别需要，本发明提供多步骤应用(如多步测定或偶连的合成和测定过程)，其中存储器基质用于一系列(多于一个)反应，一系列(多于一个)测定，和/或一系列多个反应和一个或多个测定，通常这是在一个平台上或通过偶连的自动化分析设备实现的。因此合成可与筛选偶连。
附图描述
图1表示在存储器基质支持物上的化学库的组合合成。A，B，C…代表化学基本部件；a，b，c…各自代表每个A，B，C…存储在存储器中的密码。Sa，Sb，Sc，…各自代表送到存储器上的信号。
图2表示存储器基质上的肽的组合合成。每个氨基酸在基质存储器内有一个对应的密码a，b，c…，L代表存储器装置和药效团之间的连接件。
图3表示存储器基质支持物上的寡核苷酸的组合合成。A，G，T和C代表核苷酸，a，g，t和c各自代表对应每个A，G，T和C的存储在存储器中的电子密码。寡核苷酸合成采用的磷酰胺方法是该技术领域技术人员所知的(见如，Brown等人(1991)“现代低聚脱氧核苷酸合成的机械辅助方法”(Morden machine-aided methods of oligodeoxyribonucleotide synthesis)在寡核苷酸类似物(Olignucleotides Analogues EDITOR)：Eckstein，Fritz(ED)，IRL，Oxford，UK.，pp.1-24，esp.pp.4-7)中。
图4表示化学库，如有机分子如药效团单体库的形成，每个用不同的信号鉴别，各自表示成S1，S2，S3组的1，2，或3。圆圈代表有机药效团。如果R1-R3是相同的，并从相同的50个选择物中选出，则整个库含有503＝125,000个成员。如果R1-R3是从不同系列选择物中选出，那么得到的库的成员就更多。每个存储器基质可用加入的Rn和类别(Sn)代表的信息来编码，因此为每个库成员提供了一个单独的密码。
图5是一个较佳实施例中的数据存储装置和支持的电组分的方框图。
图6是记录装置内存储器排列和存储在主计算机存储器上的相应的数据的示意图。
图7描述了典型的分离有存储器的基质颗粒的设备，以使其暴露在EM信号下。
图8描述了第二种典型实施例中的设备，该设备用于分离基质颗粒以使其单独暴露在光信号下。
图9是记录装置内存储器的排列，存储在主计算机内的相应的数据和有放大器和门晶体管的光检测器的示意图。
图10是实施例4中描述的合成有8个成员RF编码的组合十肽库的方案。所有的连接均在室温下在DMF中进行1小时(每个氨基酸用两步连接)，采用的是PyBOP和EDIA或DIEA。去保护条件是：在DMF内加入20％的哌啶，室温下反应30分钟；断裂的条件是：加入1，2-乙烷二硫醇∶苯硫基甲烷∶水∶酚∶三氟乙酸(1.5∶3∶3∶4.5∶88，W/W)，室温下反应1.5小时。
图11是一个较佳实施例的微容器的侧视图。
图12是沿图11的12-12线方向切开部分看到的剖视图。
图13是沿图12的13-13线的剖视图。
图14是另一个实施例中的微容器的透视图，其末端盖是分开的。
图15是图14所示的微容器部分被切掉的侧视图。
图16是沿图15的16-16线的剖视图。
图17是一个写/读工作站的立体图。
图18是图17的系统的操作流程图。
图19是荧光固体支持物：其用于直接SPA的固相合成。
图20是用于有效组合合成的有编码的宏观“珠粒”。
图21是管状微容器的制备和应用，其中容器作为支持物基质是通过辐射与单体嫁接的。
较佳实施例细节描述
除非另有定义，这里所有的技术和科学用语均被理解为普通意思，并为本发明所属技术领域技术人员所知。除另有所指，这里指出的所有专利和出版物均被全文引用。
如这里所用的，基质指任何固体或半固体或不溶性支持物，其与存储器装置和/或所关心的分子，通常是生物分子，有机分子或生物特异配基连接或接触。通常基质是一种有刚性或半刚性表面的基质材料。在许多实施例中，基质的至少一个表面基本上是平的，然而在一些实施例中，表面需要将对不同聚合物的合成区域和，例如，孔眼，凸起区域，腐蚀沟槽或其它此类拓扑结构分开。基质材料包括任何用作化学和生物分子合成和分析的亲和基质或支持物的材料，如(但不局限于)：聚苯乙烯，聚碳酸酯，聚丙烯，尼龙，玻璃，聚葡萄糖，几丁质，砂，浮石，特氟隆，琼脂糖，多糖，dendrimer，buckyball，聚丙烯酰胺，硅藻土-聚丙烯酰胺非共价复合物，聚苯乙烯-聚丙烯酰胺共价复合物，聚苯乙烯-PEG(聚乙二醇)复合物，聚硅氧，橡胶，和其它用作固相合成，亲和分离和纯化，杂交反应，免疫测定和其它此类应用的支持物。这里的基质可颗粒化或为连续表面形式，如微量滴定盘或孔穴，载玻片，硅片，硝基纤维素膜，尼龙网，或其它此类材料。当颗粒状时，通常颗粒至少有一维长度在5-10mm范围或更小。这种颗粒，这里称为“珠粒”，通常(但非必须)是球状的。然而，不限制基质的几何结构，其可为任何形状，包括随机形状，针形，丝形，拉长形状等等。“珠粒”还可包括附加的组分，如磁或顺磁颗粒(见如，Dyna珠粒(挪威奥斯陆的Dynal))，通过用磁，荧光团和其它闪烁体可对其进行分离，只要附加组分不干扰化学反应，数据进出存储器即可。
如这里所用的，闪烁体包括，2，5-二苯基噁唑(PPO)，蒽，2-(4’-叔-丁基苯基)-5-(4″-二苯基)-1，3，4-噁二唑(丁基-PBD)；1-苯基-3-基-2-吡唑啉(PMP)，有或没有频率改变体，如1，4-二(5-苯基(噁唑基)苯)(POPOP)；p-二-0-甲基苯乙烯基苯(双-MSB)。这些闪烁体剂组合物，如PPO和POPOP或PPO和双-MSB在合适的溶剂中，如苄基甲苯(见如，美国专利No.5,410,155)，被称为闪烁混合液。
如这里所用的，发光部分指用于闪烁亲近测定或非辐射能量传递测定，如HTRF测定的闪烁体或荧光团。
如这里所用的，基质颗粒指基质材料以分散的颗粒形式存在。颗粒可有任何形状和长度，但通常其至少一维长度为100mm或更小，较佳为50mm或更小，最好为10mm或更小，而且通常其大小在100mm3或更小，较佳为10mm3或更小，最好为1mm3或更小。基质也可为连续表面，如微量滴定盘(如，用聚苯乙烯或聚碳酸酯或它们的衍生物制成的盘，这些可从Perkin Elmer Cetus及其它许多来源购得)，和Covalink盘(Nunc)，微量滴定盘盖或试管，如1ml的Eppendorf管。以容器形式存在的基质称为容器，如通常用于组合库固相合成的试管和微量盘和小管，或用于筛选和诊断测定的盒，容器，袋和微容器。因此，一个用于化学合成的容器指的是一个容器，其通常的体积为约1升，一般为100ml，更通常时为10ml或更少，5ml或更少，最好在1ml以下，可小达约50μl-500μl，如100μl或250μl。这也指多孔穴盘，如微量滴定盘(96孔，384孔或其它密度模型)。这种微量滴定盘通常在多个孔的每一个内部或其上含有记录装置，或与记录装置接触。
如这里所用的，有存储器的基质指一个基质和微型记录装置的组合物，该记录装置可在一个信息最好不丢失的存储器内储存多位数据，基质可通过这数据被鉴别，而数据可通过从远端的主机如计算机的电磁辐射传递写入或读出。微型是指大小小于约10-20mm3(或最大长度为10-20mm)。较佳的存储器装置或数据存储单元是微型的，其最好小于10-20mm3(或最大长度为10-20mm)，较好的应小于5mm3，最好应为约1mm3或更小。
如这里所用的，微反应器指有存储器的基质及与其相连系的，如连接或接近的生物颗粒或分子的组合物。它是通过例如，将分子连接或合成到其上而制成的。然后其可用于后续过程，如免疫测定和闪烁亲近测定。
如这里所用的，这里称为微容器(如，MICROKANTM)的组合物指一个组合物，其中单个装置(或多个装置)和多个颗粒被密封在一个多孔或半渗透惰性材料中，如特氟隆或聚丙烯或膜，它们可使介质组分渗透，而滞留颗粒和存储器，或者，装置和颗粒被密封在一个小的可封闭的容器内，该容器至少有一面是多孔的或半渗透的。通常这些微容器最好有至少一个可打开及紧密关闭的末端，其体积约为200-500mm3，较佳形状应为直径为约1-10mm，高度为约5至20mm，最好直径为约5mm高度为15mm。多孔的壁应是不分解的，其孔径范围为70μM至约100μM，但也可选用对反应介质中选择的组分半渗透的。
如这里所用的，存储器是带可编程存储器，最好为信息不丢失的存储器的数据存储单元(或媒介)。
如这里所用的，编程指数据或信息进入并储存到存储器中的过程。被编程的存储器指含有可取出信息的存储器。
如这里所用的，远程编程指存储器可以不用直接的物理或电子接触就可编号，或者可远距离编程，通常至少约10mm，然而其也可用于更近的距离，如信息来自表面或最近的反应，或来自相邻的存储器或例如，在一些实施例中存储器之间非常接近，如在微量滴定盘孔眼内或排列成行。
如这里所用的，记录装置(或存储器装置)是一种设备，其包括可编程存储器的数据存储单元，并且如果需要，还可包括接收信息和传递记录的信息的装置。它可包括任何需要或用于写入和读出存储器的装置。这里备用的记录装置是一种微型装置，其应小于10-20mm3(或最大长度为10-20mm)，最好接近1mm3或更小，其含有至少一个此类存储器和接收信息及将信息输入和输出存储器的装置。
如这里所用的，有可编程存储器的数据存储单元包括任何储存数据的装置，其能记录分散的多位数据，分散的数据可在一个或多个记录操作后进入(被读入)装置。因此，一个有存储器的基质是基质材料和微型数据存储单元的组合物。
如这里所用的，可编程指可对单独的数据点分类。可寻址指的是对于分类特定数据点可选择特定的地址。
如这里所用的，反应检验和反应检测是可互换的，其涉及一种组合物，该组合物包括用于检连接的分子或生物颗粒与其所处的环境之间的所关心的反应或行为的发生的物质(即，检测反应的发生，如配体结合，利用反应时发射EM，或者pH或温度或其它参数的变化)。
如这里所用的主计算机或解码/编码设备是一种已被信息编程或包括信息的设备(即，钥匙)这种信息能鉴别用来对存储器装置编码的密码。该设备或与其连接的设备将信息和信号传递到记录装置，其或另一设备接收记录装置在收到合适的信号后传出的信息。因此该装置产生合适的信号传递到记录装置上，并可解释传递的信号。例如，如果“1”存储在位置1，则记录装置的存储器内的1意味着，该设备或计算机在接收到信息后可确定连接的分子是，例如，含有N末端丙氨酸的肽段，有机基团，有机分子，寡核苷酸，或其它任何信息预先被确定所指的任何东西。或者，被输入或输出记录装置的信息可人为编码成适当的形式。
如这里所用的，电磁标记是一种有存储器的记录装置，该存储器所含的特定数据点与一信息对应，该信息可鉴别与装置直接或间接连接，物理接触或接近(或相连)的分子或生物颗粒。因此，电磁标记就是指将鉴别或跟踪信息传递到(以任何方式及传递到任何记录装置存储器上，包括光和磁存储媒介)记录装置上的过程。
如这里所用的，接近指的是在很近的距离内，一般小于0.5英寸，通常小于0.2英寸。特别是，所谓的基质材料和存储器，或生物颗粒和分子与存储器基质接近指的是，它们至少在同一个容器内，或者如果存储器从反应容器中取出，含有曾与存储器连接或接近的分子或生物颗粒的容器的鉴别特征可被跟踪或是以别种方式被认识的。
如这里所用的，相关联指的是存储器必须保持与分子或生物颗粒接近，或必须可以某种方式对分子或生物颗粒示踪。例如，分子从存储器支持物上断裂下来，存储器必须以某种方式被确认曾与断裂下来的分子连接。因此，如果曾与存储器基质连接或接近的分子或生物颗粒可通过查询存储器被确认，那么它是与基质或存储器相关联的。
如这里所用的，抗融合涉及一个电子装置，其最初为开路，在编程过程中变为闭路，因此保证了存储器的信息不丢失，并且，当其与合适的收发器和放大电路同时运行时，可进行远程编程，由此信息被鉴别。在实践中，抗融合器是一个基本上非导电结构，其在预定的大于临界电压的电压值下可变成基本上导电。抗融合存储器不需要一个恒电源来刷新存储器，因此其可安装在无电源装置内。其它可用的存储器包括(但不局限于)：EEPROM，DRAM和快擦写存储器。
如这里所用的，快擦写存储器是一种在除去电源时仍保留信息的存储器(见如，美国专利No.5,452,311；5,452,251；5,449,941)。快擦写存储器可通过用电集中除去存储的数据来重新写入数据，然后被编程。
如这里所用的，无电源装置涉及一个电子装置，其自身没有电压源，其运行需要传递的信号来提供电压。
如这里所用的，电磁辐射(EM)是该领域技术人员所知的EM辐射，其包括(但不局限于)：无线电频率(RF)，红外光(IR)，可见光，紫外光(UV)，辐射，声波，X射线和激光。
如这里所用的，鉴别或跟踪生物颗粒或分子的信息涉及任何鉴别分子或生物颗粒的信息，如(但不局限于)已知身份颗粒(即其化学式或名称)，顺序，类型，类别，纯度，性质如其亲和结合特定配基的性质。跟踪指的是跟随分子或生物颗粒进入合成和/或处理的各步骤。这里的存储器装置存储代表任何该信息的特定的标记。
如这里所用的，组合化学是一种生产各种通常是大量的化学库的合成思路。它是通过一组基本的有各种结构的不同的单体部件系统地可重复地共价连接生成一系列不同的分子(见如，Gallop等人(1994)医药化学(J.MedicinalChemistry 37：1233-1251))。其还包括其它化学修饰，如环化，消去，断裂等，这些反应进行可使分子重排，从而形成一批不同的分子。
如这里所用的，生物颗粒涉及一种病毒，如病毒载体或有或没有包装核酸的病毒衣壳，噬菌体(包括有或没有包被在里面的核酸的噬菌体载体或噬菌体衣壳)，单细胞(包括原核和真核细胞或其片段)，脂质体或胶团剂或其它包装的颗粒，以及其它此类生物颗粒。
如这里所用的，组合物中的分子包括任何分子，包括核酸，氨基酸，其它生物聚合物，以及其它有机分子(包括肽模拟物和非肽库小有机分子组分的单体或聚合物)，它们可用本发明方法鉴别和/或如本发明描述合成在存储器基质上。
如这里所用的，术语“生物寡聚物”指的是有少于100个亚单位的生物聚合物。生物寡聚物包括(但不局限于)，肽段(即含有氨基酸亚单位)，寡核苷酸(即，含有核苷亚单位)，肽-寡核苷酸嵌合体，肽模拟物和多糖。
如这里所用的，术语“单体亚单位的随机顺序”指的是聚合物或低聚物含有的单体的顺序中，每个单体亚单位均可在其它任何单体亚单位之前或之后。
如这里所用的，术语“库”指的是一批基本上随机的化合物或生物颗粒(生物颗粒随机表达肽段或蛋白)或是指一批不同种类的化合物。其中特别关心的是生物低聚物，生物聚合物或各种有机化合物或一组由单体在选择的药效团基础上制成的化合物。
如这里所用的，被分析物是任何一种用于分析或测定所关心的反应的物质。因此，被分析物包括反应的底物，产物，中间产物，以及酶和辅因子。
如这里所用的，多分析物分析是在单个样品中测定许多被分析物或对单个样品进行多种测定的能力。这里的方法和组合物为鉴别或跟踪此类被分析物混合物中单个被分析物提供了手段。
如这里所用的，荧光团或荧光剂是一种可发荧光的分子；该分子在与辐射作用后可发光。荧光过程指的是分子在激活单重态下发射出光子。荧光剂组合物通常用于闪烁测定。初级荧光剂在与辐射作用后发光，第二荧光剂将从初级荧光剂发出的光波长提高到荧光更能被有效检测的波长。
如这里所用的，肽模拟物是一种模拟特定肽段的生物活性形态的构象和某种立体化学特征的化合物。通常，肽模拟物被设计成模拟化合物某些所需性质(如导致生物活性构象丧失和键断裂的柔性)，而不是不需要的特征。例如，硫代亚甲基生物等排物(CH2S)用作脑菲肽类似物的酰胺替代物(见如，Spatola，A.F.氨基酸，肽和蛋白质化学和生物化学(Chemistry and Biochemistry of AminoAcids，Peptides，and Proteins)，Weinstein，B，Ed.，Vol.7，pp.267-357，MarcelDekker，纽约(1983)；和Szelke等人(1983)，肽的结构和功能，第八届美国肽专题讨论会(In Peptides：Stucture and Function，Proceedings of the Eighth AmericanPeptide Symposium)，Hruby和Rich，Eds.，pp.578-582，Pierce Chemical Co.，Rockford，Illinois)。
如这里所用的，完全结合指的是，尽管反应单个组分(如加入的氨基酸)的结合速率有所不同，但结合反应基本上是完全的，氨基酸或任何结合的物质基本上与固相支持物上的可结合位点结合，这样每个固相支持物将只含有一类肽。
如这里所用的，特定的化合物的生物活性包括任何由体内或体外的化合物诱导，加强或影响的活性。它也包括能力，如某些分子结合到特定受体上和诱导(或调整)功能响应的能力。它可通过体内或体外测定来估定，例如这里所举例子。
如这里所用的，医药上可接受的盐，酯或其它化合物的衍生物包括任何盐，酯或衍生物，它们易被该技术领域技术人员用已知方法衍生制备获得，生产的化合物可用于动物或人而基本上无毒性，它们可以有医药活性或为药的前体。例如，羟基可酯化或醚化。
如这里所用的，基本上纯指基本上均一，在该技术领域技术人员用标准分析方法(如薄层层析(TLC)，质谱分析(MS)，按分子大小排出层析，凝胶电泳，特别是琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和高效液相层析(HPLC))鉴定纯度或足够纯时无明显可测出的杂质，这样进一步的纯化就不会明显改变物理和化学性质，如物质的酶活性和生物活性。纯化该化合物以获得基本上化学纯的化合物的方法是该领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物是立体异构体的混合物。在这些例子中，进一步的纯化可增加化合物的比活。
如这里所用的，足够纯或“纯”本身指待用的足够纯的化合物充分纯。
如这里所用的，生物活性指由于化合物，组合物或其它混合物的体内调控而导致的化合物的体内活性或生理反应。因此生物活性包括这些化合物，组合物和混合物的医疗效果和医药活性。
如这里所用的，药的前体是一种化合物，其在体内调控作用下，新陈代谢或其它方式转变成化合物的具有生物，医药或医疗活性的形态。要产生一个药前体，可修饰有医药活性的化合物，这样活性化合物可通过新陈代谢再生。药前体可设计成改变药的新陈代谢稳定性或输送特性，避免药的副作用或毒性，增加药效或改变药的其它特性或性质。该领域技术人员一旦知道化合物的医药活性，就可利用药效过程和药物在体内的新陈代谢机理设计出化合物的药前体(见如，Nogrady(1985)一种生化方法，医药化学(Bedicinal Chemistry ABiochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，388-392页)。
如这里所用的，氨基酸涉及天然存在的氨基酸和其它任何非天然存在的氨基酸，以及其相应的D-异构物。也可理解，某些氨基酸可被其基本上等效的非天然存在的变种替代，如D-Nva，D-Nle，D-Alle，及其它列在下面的缩写中的或为该领域技术人员所知的种类。
如这里所用的，疏水氨基酸包括丙氨酸Ala，缬氨酸Val，亮氨酸Leu，异亮氨酸Ile，脯氨酸Pro，苯丙氨酸Phe，色氨酸Trp，非天然存在氨基酸及与疏水氨基酸相应的具有相同疏水性质的右旋异构体；极性氨基酸包括甘氨酸Gly，丝氨酸Ser，苏氨酸Thr，天冬酰胺Asn，谷氨酰胺Gln，非天然存在氨基酸和与极性氨基酸相应的具有相同性质的右旋异构体，带电荷氨基酸包括天冬酰胺Asp，谷氨酸Glu，赖氨酸Lys，精氨酸Arg，组氨酸His，天然存在氨基酸和这些氨基酸相应的右旋异构体。
如这里所用的，Southern，Northern，Western和斑点印迹过程涉及那些该领域技术人员所知的技术，其中例如DNA，RNA和蛋白质结构各自从琼脂糖凝胶，聚丙烯酰胺凝胶或其它合适的阻碍分子传递运动的介质上传递到硝化纤维素膜或其它合适的用以杂交或与抗体或抗原结合的介质上(见如，Southern(1975)分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)98：503-517；Ketner等人(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.73：1102-1106；Towbin等人(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.76：4350)。
如这里所用的，受体指一个与给定配体有亲和性的分子。受体可以是天然存在或人工合成的。受体也在该领域内被称为反配体。如这里所用的，受体和反配体的术语是可以互换的。受体可以不改变的状态使用或作为其它种类的组合体。受体可与存储器共价或非共价连接，或物理接触，该存储器与受体直接连接或间接通过一个特定结合物或连接物。受体的例子包括(但不局限于)：抗体，细胞膜受体表面受体和内部受体，单克隆抗体和与特定抗原决定子(如在病毒，细胞或其它物质上)反应的抗血清，药物，多核苷酸，核酸，肽，辅因子，凝集素，糖，多糖，细胞，细胞膜和细胞器。
受体的例子和这些受体的应用包括(但不局限于)：
a)酶：微生物生存所必需的特异运输蛋白或酶可作为抗生素(配体)筛选的靶；
b)抗体：可对与所关心的抗原表位结合的抗体分子上配体结合位点进行鉴别；决定一个模拟抗原表位的顺序将促进基于一个或多个该顺序的免疫原的疫苗的发明或将导至相关的用于治疗如自身免疫疾病的诊断试剂或用于治疗的化合物的发明
c)核酸：配体如蛋白质或RNA的结合位点的确定；
d)有催化活性的多肽：聚合物，最好是多肽，可加速化学反应的进行，反应包括将一个或多个反应物转化为一个或多个产物；这些多肽通常包括一个特定的至少一个反应物或反应中间产物的结合位点和一个靠近结合位点的活性官能度，其中官能度可化学修饰结合的反应物(见如，美国专利No.5，215，889)；
e)激素受体：测定配基与受体高度亲和结合将促进激素替代治疗的发展；例如，对与这类受体的配体进行鉴别就可促进控制血压的药物的发展；以及
f)麻醉剂受体：测定与脑中的麻醉剂受体结合的配体可促进更少上瘾的替代物的发明以代替吗啡和相关的药物。
如这里所用的，抗体包括抗体片段，如Fab片段，其包含一条轻链和重链的可变区域。
如这里所用的，互补指配体分子和其受体相互作用表面的拓扑结构相容性或适合性。因此，受体及其配体可描述为互补，而且它们的接触表面的结构特性是互补的。
如这里所用的，配体-受体对或复合物在两个大分子通过分子识别形成一个复合物。
如这里所用的，表位指抗原分子的部分区域，该区域用与已知为抗体的受体的亚类相互作用的区域来描述。
如这里所用的，配体是一种特异受体来特异识别的分子。配体的例子包括(但不局限于)细胞膜受体的激动剂和佶抗剂，毒素和蛇毒液，病毒表位，激素(如类固醇)，激素受体，麻醉剂，肽，酶，酶底物，辅因子，药物，凝集素，糖寡核苷酸，核酸，低聚糖，蛋白质和单克隆抗体。
如这里所用的，传感器是一个监测外部参数(即条件)的装置或设备，参数如离子浓度，pH，温度。生物传感器是检测生物种类的传感器。传感器包括根据电化学，光学，生物学和其它此类方式来监测环境的装置。
如这里所用的，多步骤指在同一个平台上(即固体支持物或基质上)进行一系列的合成和处理步骤和/或测定步骤，或这些步骤连接在一起作为相同自动化连接过程的一部分，其包括一个或多个下列步骤，合成(最好伴随写入连接的存储器以确认连接的化合物)，筛选(包括用有存储器基质的方法)，和通过查询与选择性化合物相关联的基质上的存储器来确定化合物。因此，平台指一个所有操作均在其上进行的系统。通常这意味着几个步骤偶连并且是按序或同时进行的。
如这里所用的，平台指一个设备或装置，反应或一系列反应可在其上进行。
如这里所用的，保护基团指一种与单体化学结合的材料，该保护基团可使其选择性暴露在激活剂例如电磁辐射和特别是紫外和可见光下被除去，或其可被选择性分解。保护基团的例子包括(但不局限于)：那些含有硝胡椒基，芘基甲氧基-羰酰基，硝黎芦基，硝苯基，二甲基二甲氧基苄基，5-溴-7-硝二氢吲哚基，o-羟基-α甲基肉桂酰基，和2-甲醛蒽醌。
保护氨基酸是该领域技术人员可获得的。例如，Fmoc和Boc保护氨基酸可从Fluka，Bachem，Advanced Chemtech，Sigma，Cambridge ResearchBiochemical，Bachem，或Peninsula Labs或其它类似实施该技术的化学公司获得。
如这里所用的，氨基酸和保护基团的缩写是根据它们的通常用途和IUPAC-IUB委员会生化命名法命名的(见(1972)生物活性(Biochem.)11：942-944)。每个天然存在的左旋氨基酸用标准三字母密码或带有或不带有前缀“L-”的三字母密码确定；前缀“D-”表示氨基酸的立体异构体是右旋的。例如，如这里所用的，Fmoc是9-芴基甲氧基羰酰基；BOP是苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸，DCC是二环己基羰二酰亚胺；DDZ是二甲氧基二甲基苄基氧；DMT是二甲基三苯甲基；FMOC是芴基甲基氧羰酰基；HBTU是2-(1H-苯并噻唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓；六氟磷酸NV是硝化黎芦基；NVOC是6-硝化黎芦基氧羰酰基和其它可光可除去基团；TFA是三氟乙酸；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；BOC是叔-丁氧羰酰基；TFA是三氟乙酸；HF是氟化氢；HFIP为六氟异丙醇；HPLC是高效液相层析；FAB-MS为快原子撞击质谱分析；DCM是二氯甲烷，Bom是苄氧基甲基；Pd/C是活性炭上的钯催化剂；DIC是二异丙基羰二酰亚胺；DCC是N，N’-二环己基羰二酰亚胺；〔For〕是甲酰基；PyBop是1-苯并噻唑-1-基-氧-叔吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸；POPOP是1，4-二(5-苯基(噁唑基)苯)；PPO是2，5-二苯基噁唑；butyl-PBD是(2-(4’-叔-丁基苯基)-5-(4”-联苯基)-1，3，4-噁二唑)；PMP是(1-苯基-3-基-2-吡唑啉)，DIEA是二异丙基乙基胺；EDIA是乙基二异丙基乙基胺；NMP是N-甲基吡咯烷酮；NV是硝化黎芦基，PAL是吡啶基丙氨酸；HATU是O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-尿鎓六氟磷酸；TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃；EDT是1，2-乙二硫醇。
A.基质
基质通常是用于固定配体和其它分子的不溶性材料，其可应用于许多化学合成和分离。基质可用于亲和层析，生物活性物质的固定化及生物分子(包括蛋白质，氨基酸和其它有机分子和聚合物)的合成。基质的制备与应用是该领域技术人员所熟知的，也包括许多已知的此类制品。例如，天然存在的基质材料。如琼脂糖和纤维素，可从其分别来源中分离获得并根据已有技术处理，合成的材料也可按已有技术制备。
基质包括任何材料，其可作为支持物供所关心的分子或生物颗粒附着，并可与有可编程存储器的数据存储装置接触，接近或相关联，最好可包埋或包被装置。任何由适于进行化学合成的材料(如生物适合性聚合物)组成的基质可用于本发明。基质材料的选择应使其在分子或生物颗粒连接或接近它时不干扰所需的化学或生物反应(见如，美国专利No.4,006,403)。因此，这些基质包括任何可使有存储器的数据存储装置与其粘接，接近，被其包含或包埋，或者连接或物理接触。这些材料是该领域技术人员所知的，并包括那些用作支持物基质的物质。这些材料包括(但不局限于)：无机物，天然聚合物和合成聚合物。合成聚合物包括(但不局限于)：纤维素，纤维素衍生物，丙烯酸类树脂，玻璃，硅胶，聚苯乙烯，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基与丙烯酰胺的共聚物，聚苯乙烯和二乙烯基苯的交联物或其它(见，Merrifield(1964)生物化学(Biochemistry)3：1385-1390)，聚丙烯酰胺，胶乳凝胶，聚苯乙烯，葡聚糖，聚丙烯酰胺，橡胶，硅胶，塑料，硝化纤维素，纤维素，天然海绵和许多其它种类。
基质中较佳的为聚合珠粒，如“TENTAGEL”树脂和其衍生物(由德国Tubingen的Rapp Polymere销售；见美国专利No.4,908,405和美国专利No.5,292,814；也见Butz等人(1994)Peptide Res.7：20-23；Kleine等人(1994)免疫生物学(Immunobiol.)190：53-66；也见Piskin等人(1994)，诊断用生物传感聚合物中第18章“非降解和生物降解聚合物颗粒”(Chapter 18”Nondegradable andBiodegradable Polymeric Particles”in Diagnostic Biosensor Polymers)，ACSSymp.Series 556，Usmani等人编辑，华盛顿D.C.的美国化学学会(AmericanChemical Society)，(其设计成可用于固相化学合成和亲和分离和纯化)。也见，Bayer等人(1994)Pept.：Chem.，Strct.Biol.，Proc.Am.Pept.Symp.，13th；Hodges等人编辑，pp.156-158；Zhang等人(1993)Pept.1992，Proc.Eur.Pept.Symp.，22nd，Schneider等人编辑pp.432-433；Ilg等人(1994)宏观分子杂志(Macromolecules)，pp.2778-83；Zeppezauer等人(1993)Z.Naturforsch.，B：Chem.Sci.48：1801-1806；Rapp等人(1992)Pept.Chem.1992，Proc.Jpn.Symp.，2nd，Yanaihara，编辑pp.7-10；Nokihara等人(1993)Shimadzu Hyoron 50：25-31；Wright等人(1993)Tetrahedron Lett.34：3373-3376；Bayer等人(1992)Poly(Ethylene Glycol)Chem.Harris编辑pp.325-45；Rapp等人(1990)在革新展望，固相合成论文集(Innovation Perspect.Solid Phase Synth.Collect.Pap.)，国际讨论会(Int.Symp.)，1st，Epton，ed.，pp.205-10；Rapp等人(1992)Pept.：Chem.Biol.，Proc.Am.Pept.Symp.，12th，Smith等人编辑，pp.529-530；Rapp等人(1989)Pept.，Proc.Eur.Pept.Symp.，20th，Jung等人编辑pp.199-201；Bayer等人(1986)Chem.Pept.Proteins3：3-8；Bayer等人(1983)Pept.：Struct.Funct.，Proc.Am.Pept.Symp.，8th，Hruby等人编辑pp.87-90，以描述该珠粒的制备方法及其在合成化学上的应用。本发明将要采用的基质包括含有或包埋有荧光团的硅胶，如微量盘和珠粒(有市信可从如Amersham，Arlington Heights，IL获得；塑料闪烁体珠粒从NE(NuclearTechnology，Inc.，San Carlos，CA)，Packard，Meriden，CT)获得)。可以理解，这些有市售的材料可通过将其与存储器(如本发明所描述的)结合来进行修饰。
基质也可是一种相对惰性的聚合物，其可通过电力辐射(见如图21，其显示了一个具体实施例)接枝使之附着在聚苯乙烯或其它此类可衍生并可用作支持物的聚合物的涂层上，单体的辐射接枝使质粒支持物上产生各种表面特征。(见如，Maeji等人(1994)，反应的聚合物(Reactive Polymers)22：203-212；和Berg等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111：8024-8026)。例如，单体如乙烯基单体，或单体混合物辐射接枝成聚合物(如聚乙烯和聚丙烯)，从而产生了有多种表面特征的复合物。这些方法已被用于在合成肽和其它分子时，将聚合物接枝到不溶性支持物上，并在本发明中有特别的价值。通常被塑料或其它惰性材料包被的记录装置可用电离辐射进行处理，以使选择的单体被接枝从而使表面适于化学合成。
基质颗粒在宏观结构上至少在一个方向上长度至少为1mm，这种珠粒或基质颗粒或连续性的基质，可含有一个或多个存储器，当基质颗粒更小，如NE颗粒(以PVT为基础的塑料闪烁剂微球体)，其直径为约1至10μm，此时通常有多个此类颗粒与一个存储器连接。珠粒也可包含附加材料，如包埋在其中的闪烁体或荧光体。在较佳实施例中，固相化学及后续测定可在同一个与存储器结合的基质上进行，所有步骤，包括在珠粒上的合成及测定和分析，均可自动化。
基质通常是固态多孔，可形变的或硬的，具有所需结构和几何形态的不溶性底物，其包括(但不局限于)：珠粒，弹丸，盘状，毛细管，中空纤维，针状，固体纤维，随机形状，薄层和膜。通常当基质是颗粒状时，颗粒至少为10-2000μm，但也可更小，特别是在实施例中多个颗粒与一个存储器接近的情况时。为本发明目的，支持物材料通常是包含了数据存储装置或与其接触，因此，尽管更小的颗粒可与数据存储装置接触，特别是在实施例中多个基质颗粒可与一个存储器或存储器基质相关联，连接或接近，如微容器(见如图11-16)，但是材料最好在至少一个方向长度大约为1mm(1000μm)或更长。每个存储器可与至少一个基质颗粒关联，接触或接近，也可与多个基质颗粒接触。由于可采用更小的半导体和电子或光学装置，存储器的体积容量增加和/或颗粒的体积可减小。例如，现在可用0.5微米的半导体装置。本发明描述了0.25微米的集成电路，并用补充金属氧化物-半导体工艺(见如，Investor’s Business Daily 5/30/95)对其正在作改进。
本发明所关心的还有通过将记录装置插入一个“小管”(见如图21)或将记录装置包埋在惰性材料中(装置与其接触)而制成的装置。这种材料由塑料或其它惰性材料制成。最好在将记录装置导入(及密封)之前，对小管或包埋材料用电离辐射处理，使其表面适于接枝选择的单体，如苯乙烯(见如，Maeji等人(1994)反应的聚合物(Reactive Polymers)22：203-212；和Berg等人(1989)J.Am.Chm.Soc.111：8024-8026)。
将记录装置导入材料中或将材料包在装置外，得到的有“小管”基质(MICROTUBES，见图21)存储器被用于化学合成或与选择的分子或生物颗粒连接。这些“小管”最好用一个惰性树脂合成，如聚丙烯树脂(如，Moplen树脂，Newark De(意大利的Himont的批发处)的Montell的V29G PP树脂。可用的材料为任何可官能团化或可接枝可衍生的单体的惰性材料。本发明中较佳的为接枝聚丙烯小管然后形成管状或其它合适的形状，并将记录装置插入其中。然后这些有接枝单体的“小管”(MICROTUBES)被用于合成，和/或测定或多步过程(包括合成和测定或其它多步步骤)。
同样较大的有利于处理方便的基质颗粒，可用于与多个存储器接触或接近(即，一个颗粒可有多个存储器与其接近或连接；每个存储器可用基质颗粒，连接的分子，合成或测定过程等相应的不同的数据来编程)。因此，本发明也可采用所谓的大珠粒(德国Tubingen的Rapp Polymere生产，其在溶胀时直径为2mm)或其它有这样大小的基质。有该体积的颗粒容易操作，存储器也易被包埋在珠粒内或珠粒上。由于这些珠粒(从Rapp获得)的大小均一，其有利于电子标记和测定珠粒过程的自动化，因此它是有优越性的。
基质也可包括一个惰性条带，如特氟隆或其它材料的条带，所关心的分子或生物颗粒并不粘附在其上，这样有利于控制基质，如在实施例中将有存储器和连接分子或生物颗粒的基质放入含有琼脂的盘中以用于免疫测定或抗生素筛选。
基质的选择可通过(至少是部分)它们的物理和化学性质(如溶解度，官能团，机械稳定性，表面积溶胀特性，亲水或疏水性)和用途来控制。
有可编程存储器的数据存储装置可用一种材料包被，如玻璃或塑料，它们可进一步衍生并用作支持物，或者装置可在如材料聚合作用之前或聚合时部分或完全包埋在基质材料中。这种涂布可人工进行或自动化。涂层受手工或设计成涂布这种装置的设备影响。用于这一目的的设备是可获得的(见如，印度Indianapolis的Specialty Coating Systems，Inc.生产的用于浸渍的Series C3000系统；和MA的Acushnet的Integrated Technologies，Inc.生产的用于喷涂的SeriesCM 2000型系统)。
有存储器的数据存储装置可被物理插入基质材料或颗粒中。生产出的装置有适合用作基质的涂层或包括适合用作基质的涂层区域。如果基质材料是一种多孔膜，装置可置于膜内。可以理解，当存储器装置被包埋在基质内或被保护性材料所涂覆，这些基质或材料对于用于编程存储器来进行数据读写操作的信号来说，必须是可以透过的。每个数据存储装置可有多个基质颗粒与其连接。
在一些例子中，有存储器的数据存储装置被一种聚合物涂覆，该装置然后被处理成含有适当的活性部分，或在一些例子中，商业上获得的装置已经含有活性部分，因此其可作为其上可连接分子或生物颗粒的基质支持物。材料含有表面活性部分如氨基硅烷连接基团，羟基连接基团或羰基硅烷连接基团可通过既定的表面化学技术(包括硅烷化反应等等)来实现。这些材料的例子是表面有硅烷氧化物(其与χ-氨基丙基硅烷共价连接)和其它有机物的材料；表面有N-〔3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基〕邻胺甲酰苯甲酸的材料；表面有二-(2-羟基乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷的材料。典型的易获得的含有活性氨基官能团的材料包括(但不局限于)：对-氨基苯基三乙氧基硅烷。同样衍生的聚苯乙烯和其它此类聚合物也是该领域技术人员熟知并易获得的(如，TENTAGFL树脂有大量的官能团，其由德国的Tubingen的Rapp Polymer销售；见美国专利No.4,908,405和美国专利No.5,292,814；也见Butz等人(1994)Peptide Res.7：20-23；Kleine等人(1994)生物免疫杂质(Immunobiol.190：53-66)。
然而，有存储器的数据存储装置通常不应或不能暴露在反应液中，因此，其必须至少涂布一薄层玻璃或陶瓷或其它不干扰装置运行的保护层。这些运行包括电的传导通过装置和传递远程传来的电磁辐射(通过电磁辐射可读写数据)。这一涂层也可作为其上可连接分子或生物颗粒的基质。
有存储器的数据存储装置可直接用玻璃或其它材料涂布，或在涂布陶瓷后用玻璃或其它材料涂布，然后其可用加热的琼脂糖涂布，装置被浸在琼脂糖内，然后将其冷却到室温。获得的用玻璃，二氧化硅，琼脂糖或其它涂布材料涂布的存储器装置可用作化学合成和反应的基质支持物。
常规的集成电路的生产和打包的方法包括将集成电路密封以保护装置免受环境的影响并使其与外部连接更容易的方法和手段。同样，对于半导体装置和接线，特别是用作传感器的装置和接线也有许多描述(见如，美国专利No.4,933,285；也见，Cass，Ed.(1990)传感器一个实践方法(Biosensors A PraticalApproach)，牛津大学出版社IRL出版社，牛津；生物传感器是一种化学传感器，其包括一个生物检测系统，通常生物活性物质，如酶，抗体，凝集素和激素受体，其通常固定在传感器电极的表面或在传感器电极的一薄层内；生物传感器是检测生物种类的传感器)，其可测定电化学溶液的参数，如pH。尽管本发明使用的生物传感器和记录装置的组分有所不同，但涂布生物传感器上的电极和接线的方法可适用于本发明(见如，美国专利No.5,342,772，5,389,534，5,384,028，5,296,122，5,334,880，5,311,039，4,777,019，5,143,854，5,200,051，5,212,050，5,310,686，5324,591；也见Usmani等人ed.(1994)诊断用生物传感器聚合物(Diagnostic Biosensor Polymers)，ACS学术讨论会，Series No.556)。
然而，有一点要强调的是，这里所指的存储器基质组合物不是用来测定外部参数的传感器，它们可包括与溶液接触以使溶液内的分子直接接触电极，并用来测定溶液参数的传感器。组合物有关的数据，特别是连接的或关联的生物颗粒或基质被写入存储器，因此记录了其本身的信息。传感器用于监测装置外发生什么情况。这里的存储器基质组合物可通过加入测定外部条件的传感器组件而得到加强，外部条件的信息可记录在组合物的存储器内。
这里的组合物是指有记录装置的基质材料，记录装置含有包括可远程编程的存储器的数据存储单元；用于溶液中的记录装置必须涂布一层材料来防止记录装置与介质的接触，介质如溶液或空气或气体(如，氮气或氧气或二氧化碳)。通过寻到存储器地址来记录其上连接的生物颗粒或分子的信息可将信息写入存储器。除了在反应检测(鉴定)实施例中存储器可用连接的分子或生物颗粒的反应来编码外，溶液参数不会记录在存储器内。
然而在这里的某些实施例中，这里的存储器基质可能与装置或组分或生物传感器或其它此类传感器连接，并与它们一起被用来检测溶液或外部参数。例如，组合物将以电子或其它形式与生物传感器相连，生物传感器获得的信息可编码入存储器，或组合物可将信息传递到生物传感器上或当组合物用于动物内部时其可用于检测生物传感器的位置或用于传递来自生物传感器的信息。例如，这里典型的应答存储器装置包括检测和记录溶液温度的电路。除温度外，这些应答机可改进来读入和记录pH。因此，在连接或接近的分子或生物颗粒的合成或其它处理步骤中，RF或其它EM辐射可用于编码存储器内的信息，同时也可测定外部溶液的pH和/或温度并将其记录到存储器内。
1.天然基质支持物材料
天然存在的支持物包括(但不局限于)：琼脂糖，其它多糖，胶原，纤维素及其衍生物，玻璃，硅土和矾土。使它们适合用作支持物而采用的分离，改进和处理方法是该领域技术人员所熟知的(见如，Hermanson等人(1992)固定化亲和配体技术(Immobilized Affinity Ligand Techniques)，Academic Press，Inc.，San Diego)。凝胶如琼脂糖很易适用于本发明。天然的聚合物如多肽，蛋白质和碳水化合物；有半导体性质的准金属，如硅和锗，只要它们不干扰数据存储装置的运行，其也可用于本发明。同样，金属如铂，金，镍，铜，锌，锡，钯，银，只要有存储器的数据存储装置与有分子或生物颗粒的基质材料的组合物不干扰有存储器装置的运行，它们也可用于本发明。其它令人感兴趣的改进包括金属和准金属的氧化物如Pt-PtO，Si-SiO，Au-AuO，TiO2，Cu-Cuo，等等。同样基质也可用如铌酸锂，砷化镓和磷化铟和表面用镍涂布的云母这些用来在制备分子时观察原子间力的微观结构的化合物半导体。用这些基质材料的制备方法是熟知的。
例如，美国专利No.4,175,183描述了水不溶性羟烷基化的交联再生纤维素和其制备方法。其描述了用试剂近似化学计量比制备产品的方法。也描述了产品直接用于凝胶层析和作为离子交换物的制备的中间产物的方法。
2.合成基质
对于该领域技术人员来说，有无数种合成基质及其制备方法。通常合成基质通过有官能团的基质聚合而成的，或通过两个或多个单体或合成单体与天然存在的基质单体或聚合物(如琼脂糖)之间共聚而成的。这些聚合物在固定之前，可通过浇注在材料内或浸泡在材料中来与有存储器的数据存储装置连接。或者，在制成颗粒或更大的合成基质后，可人工将含有数据存储装置的记录装置插入基质材料内。同样，这些装置可预先用玻璃，陶瓷，硅土或其它合适的材料涂布。
合成基质包括(但不局限于)：丙烯酰胺，葡聚糖衍生物和葡聚糖共聚物，琼脂糖-聚丙烯酰胺混合物，其它有多种官能团的聚合物和共聚物，异丁烯酸衍生物和共聚物，聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物(见如，Merrifield(1964)生物化学(Biochemistry)3：1385-1390；Berg等人(1990)在革新展望，固相合成论文集(Innovation Perspect.Solid Phase Synth.Collect.Pap.)，国际讨论会，lst，Epton，Roger(Ed)，pp.453-459；Berg等人(1989)在Pept.，Proc.Eur.Pept.Symp.，20th，Jung，G.et al.(Eds)，pp.196-198；Berg等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111：8024-8026；Kent等人(1979)Isr.J.Chem.17：243-247；Kent等人(1978)有机化学杂志43：2845-2852；Mitchell等人(1976)Tetrahedron Lett.42：3795-3798；美国专利No.4,507,230；美国专利No.4,006,117；and美国专利No.5,389,449)。这些基质的制备方法是该领域技术人员所熟知的。
合成基质包括那些由聚合物和共聚物如聚乙烯醇，丙烯酸盐和丙烯酸(如聚乙烯-共-丙烯酸，聚乙烯-共-甲基丙烯酸，聚乙烯-共-丙烯酸乙酯，聚乙烯-共-丙烯酸甲酯，聚丙烯-共-丙烯酸，聚丙烯-共-甲基丙烯酸，聚丙烯-共-丙烯酸乙酯，聚丙烯-共-丙烯酸甲酯，聚乙烯-共-乙酯乙烯，聚丙烯-共-乙烯乙酸酯及含有酸酐基团的物质如聚乙烯-共-马来酐，聚丙烯-共-马来酐等。脂质体也可用作亲和分离的固体支持物(Powell等人(1989)生物工程生物技术(Biotechnol.Bioeng.33：173)。
例如，美国专利No.5,403,750描述了以聚氨基甲酸乙酯为基础的聚合物的制备方法。美国专利No.4,241，537描述一种含有从链伸长的多元醇制备而来的亲水聚氨基甲酸乙酯凝胶组分的植物生长介质；随机的共聚作用最好含有50％的丙烯氧化物单元，这样聚合物前体在室温下为液体。美国专利No.3,939,123描述了部分交联的异氰酸酯为末端的聚合物的聚氨基甲酸乙酯聚合物，其含有聚(乙烯氧基)乙二醇和35％的聚(丙烯氧基)乙二醇或聚(丁烯氧基)乙二醇。在加入这些聚合物时，有机聚胺可作为交联剂。其它基质及其制备在美国专利No.4,177,038，4,175,183，4,439,585，4,485,227，4,569,981，5,092,992，5,334,640，5,328,603中有所描述。
美国专利No.4,162,355描述了一种适用于亲和层析的聚合物，其为胺化酰亚胺和有至少一个侧卤甲基基团的乙烯基化合物的聚合物。一个提供亲和层析结合位点的胺配体通过与部分侧卤甲基基团反应被结合到聚合物上，其余的侧卤甲基基团与含有侧卤甲基基团的胺反应。它也描述了一种用这种聚合物涂布基质的方法。典型的胺化酰亚胺是1，1-二甲基-1-(2-羟基辛基)胺甲基丙烯酰胺，而乙烯基化合物为氯甲基苯乙烯。
美国专利No.4,171,412描述了以亲水聚合物凝胶为基础的特定的基质，最好有多孔特性，其上携带有共价结合的D-氨基酸或含有D-氨基酸单元的肽。基础的支持物为羟基烷基酯或丙烯酸和甲基丙烯酸的羟基烷基氨化物与交联的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚来制备，共聚物通过与二胺，氨基酸或二羧酸反应被加以修饰，得到的以羧基末端基团或氨基末端基团被缩合成氨基酸或肽的D-类似物。含有D-氨基酸的肽也可在载体表面一步步合成。
美国专利No.4,178,439描述一种阳离子交换树脂及其制备方法。美国专利No.4,180,524描述了硅胶支持物的化学合成。
本发明也可用人工固定化膜(IAM；见如，美国专利No.4,931,498和4,927,879)。IAM模拟了细胞膜的环境，其可用于与优先与细胞膜相连的分子结合(见如，Pidgeon等人(1990)酶的微生物技术(Enzyme Microb.Technol.12：149)。
3.固定化和活化
将蛋白质和其它生物分子固定在固体或液体支持物上可有许多方法(见如，Mosbach(1976)酶学方法(Methods in Enzymology)44；Weetall(1975)固定化酶，抗原，抗体和肽(Immobilized Enzymes，Antigens，Antibodies，and Peptides)；和Kennedy等人(1983)固相生物化学，分析和合成方面(Solid PhaseBiochemistry，Analytical and Synthetic Aspects)，Scouten编辑，pp.253-391；见通常，亲和技术，酶的纯化(Affinity Techniques.Enzyme Purification)：Part B.酶学方法(Methods in Enzymology)，Vol.34，W.B.Jakoby，M.Wilchek编辑，Acad.Press，N.Y.(1974)；固定化生物化学和亲和层析，医药和生物试验进展(Immobilized Biochemicals and Affinity Chromatography，Advances inExperimental Medicine and Biology)，vol.42，R.Dunlap编辑，Plenum Press，N.Y.(1974))。
在最通用方法中有吸收和吸附或直接或通过结合物(如大量的二硫键，硫醚键，受阻二硫键和自由活性基团如氨基和巯基之间的共价键)共价结合到支持物上，这些方法是该领域技术人员已知的。(见如PIERCE CATALOG，免疫技术手册(ImmunoTechnology Catalog & Handbook)，1992-1993，其描述了这类试剂的制备方法和用途并为该试剂提供了商业来源；及Wong(1993)蛋白质结合和交联化学(Chemistry of Protein Conjugation and Cross Linking)，CRC Press；也见DeWitt等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6909；Zuckermann等人(1992)美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)114：10646；Kurth等人(1994)美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)116：2661；Ellman等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.，美国91：4708；Sucholeiki(1994)Tetrahedron Lttrs.35：7307；和Su-Sun Wang(1976)有机化学杂志(J.Org.Chem.)41：3258；Padwa等人(1971)有机化学杂质(J.Org.Chem.)41：3550和Vedejs等人(1984)有机化学杂质(J.Org.Chem.)49：575，其描述了光感结合物)。
为实现固定，蛋白质或其它生物分子溶液可与支持物材料如矾土，碳，离子交换树脂，纤维素，玻璃或陶瓷接触。碳氟聚合物可用作通过吸附连接在其上的生物分子的支持物(见，美国专利No.3,843,443；PCT国际申请WO/8603840)。
生物分子(包括蛋白质和核酸)连接到固体支持物上已知有多种方法(见如，美国专利5451683)。例如，美国专利No.4,681,870描述了将自由氨基或羧基导入硅胶基质上的方法。随后这些基团在碳化二亚胺存在下，可与其它基团(如蛋白质或其它配体互补体)共价结合。或者，硅胶基质可通过卤化氰在碱性条件下处理来活化。配体互补体在表面活化后被共价结合到表面上。另一种方法包括通过连续使用多层生物素，抗生物素蛋白和补充剂来对聚合物表面修饰(见如，美国专利No.4,282,287)；其它方法包括光激活，它是在多肽链中加入非天然的对光敏感的氨基酸基团，然后将多肽链连接在固体底物上，并使产物暴露在低能量紫外光下(见如，美国专利No.4,762,881)。用光化学活性试剂如补骨脂灵(psorlan)化合物，和将光试剂附着到底物上的结合剂也可将寡核苷酸附着到支持物上(见如，美国专利No.4,542,102和美国专利No.4,562,157)。光试剂的光激活作用将核酸分子结合到底物上以提供一个结合在表面的探针。
蛋白质或其它生物分子或有机分子或生物颗粒共价结合到化学活化的固体基质支持物上(如玻璃，合成聚合物及交联多糖)是最常用的固定化方法。分子或生物颗粒可直接或通过连接物如金属连接到基质支持物上(见如，美国专利No.4,179,402；及Snith等人(1992)方法：酶方法指南(Mehtods：A Companionto Methods in Enz.4：73-78)。这种方法的一个例子是用溴化氰活化多糖支持物如琼脂糖。用于酶固定化和亲和层析的以氟化全碳聚合物为基础的支持物的用途在美国专利No.4,885,250中有所描述)。在这一方法中，生物分子首先如在美国专利No.4,954,444中所描述的那样通过与全氟烷基化试剂如全氟辛基丙基异氰酸盐进行修饰，然后，经修饰的蛋白质被吸附到氟化碳化合物支持物上以实现固定。
基质的活化及其用途是熟知的，它们可通过任何已知方法实现(见如，Hermanson等人(1992)固定化亲和配体技术(Immobilized Affinity LigandTechniques)，Academic Press，Inc.，San diego)。例如，氨基酸的结合可通过该领域的类似技术来实现，例如，在Stewart和Young在1984年的固相合成(SolidPhase Synthesis)第二版，Pierce Chemical Co.、Rochford中。
分子也可通过动力学惰性金属离子连接物如Co(III)，用如分子内的天然金属结合位点如IgG的结合顺序或通过遗传水平上修饰蛋白质来结合金属离子的方法连接到基质上(见如Smith等人(1992)方法：酶学方法指南(Methods：ACompanion to Methods in Enzymology)4，73(1992)；Ill等人(1993)生物物理杂志(Biophys J.)64：919；Loetscher等人(1992)色层分析杂志(J.Chromatography)595：113-199；美国专利No.5,443,816；Hale(1995)分析生物化学(Analytical Biochem.)231：46-49)。
其它合适的连接分子和生物颗粒到固体支持物上的方法是该领域技术人员所熟知的(见如，美国专利No 5,416,193)。这些连接物包括适用分子如蛋白质和核酸化学连接到支持物上的连接物，其包括(但不局限于)二硫键，硫醚键，受阻二硫键和自由活性基团如氨基和硫基之间的共价键。这些键的生成可通过用杂二官能团试剂在其一侧或两侧生成有活性的巯基，然后使该巯基与可连接活性马来酰亚胺基团或巯基基团的活性巯基或氨基反应。其它连接物包括可酸解离的连接物如二马来酰亚胺邻氧丙烷(bismaleimideorhoxy propane)，酸不稳定铁传递蛋白共轭物和己二酸二酰肼，它们在较酸性的胞内隔室中将解离；暴露在UV或可见光下被解离的连接物和连接物如CH1，CH2和CH3，各种从人IgGl的恒定区域解离下的区域(见Batra等人(1993)分子免疫学(MolecularImmunol.)30：379-386)
现在较佳的连接是通过分子或生物颗粒直接吸附到基质表面上来实现的直接连接。其它较佳连接是光断裂连接，其可在光照下被激活(见如Baldwin等人(1995)美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)117：5588；Goldmacher等人(1992)生物结合化学(Bioconj.Chem.)3：104-107，这里的连接物完全参照文献实施)。光可断裂的连接物的选择使断裂波长不会破坏连接的物质。光可断裂连接物在光下将断裂(见如Hazum等人(1981)Pept.，Proc.Eur.Pept.Symp.，16th，Brunfeldt，K(Ed)，pp.105-110，其中描述了硝基苄基团作为半胱氨酸的光可断裂保护基团；Yen等人(1989)Makromol.Chem 190：69-82，其中描述了水溶性光可断裂共聚物，包括羟基丙基甲基丙烯酰胺共聚物，甘氨酸共聚物，荧光素共聚物和甲基若丹明共聚物；Goldmacher等人(1992)生物结合化学(Bioconj.Chem.)3：104-107，其中描述了在近紫外光(350nm)下发生光降解的交联剂和试剂；和Senter等人(1985)光化学和光生物学(Photochem.Photobiol)42：231-237，其中描述了硝基苄氧基碳酰氯化物与试剂交联形成光可断裂键。其它连接物包括氟化物不稳定连接物(见如Rodolph等人(1995)美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)117：5712)酸不稳定连接物(见如，Kick等人(1995)医药化学杂志(J.Med.Chem.)38：1427)。选择的连接物与具体的应用有关，而且如果需要可根据经验选择。
B.有存储器的数据存储单元
任何连接到或接近这里所描述的固体支持物和分子和生物颗粒的可远程编程数据存储单元将用于本发明中。较佳的装置应是用透过的电磁辐射如无线电波或可见光激光来编程，在相对低能量下运行，可快速进入(较佳为1秒或更少，最好为102-103秒)，可远程编程以使信息可被存储或编程并在以后可隔开一定距离允许以电磁信号的形式来传递。现在最佳的装置最大长度大约为1-10mm，并可用RF或雷达远程编程。
记录装置可以是有电源的，其可带有电力来源如电池，也可以是无电源的，即不带有电力来源。在没有独立电源的无电源装置内，输送/接收系统(其在记录装置和主计算机之间传递数据，且最好和存储器一样集成在同一底物上)也可提供电源以编程和释放存储器内的数据。这可通过将有关放大电路集成到底物上以将接收到的信号转变成操作电压。
或者，有电源装置可包括电池(见美国专利No.5,442,940；5,350,645；5,212,315；5,029,214；4,960,983 )，用来为存储器装置提供操作电压。当使用电池时，存储器可以是EEPROM，DRAM或其它需要连续提供电源以保留信息的可擦写存储器。有必要将天线/放大器电路组合与电池组合以形成一个无电源/有电源装置，每个装置的电压由每个电源附加物提供。例如，传递来的信号可为读写操作提供电压，而电池除了提供该电压外，还为DRAM存储器提供恢复电压，这样数据可在信号传递出后仍被保留。
在大分子分步合成时或合成后，或在筛选分子前，筛选时和筛选后，远程可编程装置可依次被编程以使其单独被确认。在本发明的某些实施例中，数据存储单元是信息的载体，其中记录装置的数据读写功能可通过产生一个电磁信号来实现，并通过一个远端主计算机来调节。因此，数据存储装置是不活动的，除非当其暴露在合适的电磁信号下。在另外一个实施例中，装置可用光或磁来编程装置的读/写。
电磁可编程装置
本发明所用的可编程装置，包括任何可记录或存储信息的装置。较佳装置为可远程编程的，小的，通常体积约为10-20mm3(或最大尺寸为10-20mm)的装置，或最好是更小的装置。本发明所用的任何远程编程和数据存储的设备包括半导体和光存储媒介。
本发明也用了商业上可获得的预编码装置，如鉴定和跟踪动物和商品的装置，及那些用于和用作保卫系统的装置(见如美国专利No.4,652,528，5,044,623，5,099,226，5,218,343，5,323,704，4,333,072，4,321,069，4,318,658，5,121,748，5,214,409，5,235,326，5,257,011和5,266,926)，和用于标记动物的装置。这些装置也可用RF信号来编程。这些装置也可加以改进，如折叠以改变几何形状，使其更适于本发明的方法。本发明特别有价值的装置是由BioMedic DataSystems，Inc，NJ销售的(见如，IPTT-100型，从BioMedic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ购得；也见美国专利No.5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962，5,250,962，也见美国申请号No.08/322,644，1994年10月13提交)。从IDTAG Inc获得的ID标记物，特别是IDT150读/写应答机(ITDAG Ltd.Bracknell，Berks RG12 3XQ，英国，其在构造使采用标准工艺和方法进行线圈缠绕，连接和打包，并在PCT国际申请No.WO95/33246，WO95/16270，WO94/24642，WO93/12513，WO92/15105，WO91/16718中有所描述；也见美国专利No.5,223,851和5,281,855)也适用于本发明。IDT150是一种提供千位EEPROM的CMOS装置。应答机也包括32位固定的用以确认每个芯片的密码序列号。IDTAG应答机通过线圈调幅和产生一个电磁场将数据传递至无线电收发系统。它接收数据并按收发机的命令解调线圈接收到的电磁场并解码命令。应答机从读出器发出的信号中获取其电力来源，并对读出器发出响应。更小的应答机版本(即16位的EEPROM)也是较佳的装置，其体积为11mm×4mm×3mm。这种应答机用玻璃或聚苯乙烯或其它此类材料包裹。
在本发明一个较佳实施例中，数据存储器包括上有集成电路的半导体芯片，该集成电路包括了存储器和其辅助电路。这些装置可远程写入和询问。无线电频率发射/接收系统提供能量以编程和读出数据。特别的是，数据存储装置最好包括一个可编程的只读半导体存储器(PROM)，最好有一个信息不丢失的存储器或其它可存储数据以待将来读取用的存储器，该数据有描述或确认连接或接近基质的分子或生物颗粒的信息。该信息可确认分子或生物颗粒包括噬菌体和病毒颗粒，细菌，细胞及其碎片，提供分子合成的记录或者，提供了信息，如批号，质量控制数据，反应数，和/或连接的物体的鉴别特征。存储器在每步合成前，合成时，最好在合成后是可编程的，并在此后是可读出的，从而来鉴定分子或其组分及加入顺序或合成的过程。
然而许多熟知的只读存储器装置采用了熔断结构，其可选择性地熔断以存储数据点，熔断结构位于每一排可能的数据地址处，在本发明所需的装置之间是那些依靠抗熔断编程技术的结构，其中可选择性地产生穿透绝缘层(用以分隔一排内的字和位线)的短路。由于当存储器装置为无电源时，发射的信号提供了相当低的电压，抗熔断存储器由于只需较低电压以进行写操作，而变得容易使用。
因此，合适的存储器装置是体积最小为约1-20mm(或更小)的，可快速编程(1秒，最好为1毫秒或更少)的装置，其可进行远程(距离从1cm至约一英寸为最佳)询问，可用电磁辐射，最好为频率(如那些在无线电频率范围内，不改变所关心的分子和生物颗粒的被评价的活性和物理性质的频率)来编程。
本发明也可用依靠其它可编程临时(信息易丢失)存储器的装置。例如，电池可用于提供电源以为存储器装置运行提供电源。当用电池时，存储可以是EEPROM，DRAM或需要连续的电源以保留信息的可擦写存储器。将天线/放大电路与电池结合形成一个无电源/有电源装置，其中电压由其自身的电源辅助设备提供。例如，发射的信号可为读写操作提供电压，而电池除了可补充这个读/写电压外，还为DRAM提供了恢复电压以使数据在发射信号取出后仍保留下来。
抗熔断
抗熔断包括在两个传导电极内夹了一层抗熔断材料。抗熔断装置在最初为一个开路的处于未受编程状态的装置，通过两电极间的编程电压使抗熔断层断裂并在两电极间形成一个低电阻电流路径，其本质上不可逆转地变为一个短路的装置。
本发明所用的典型的抗熔断结构通过将重N-掺杂聚硅的字行限制在绝缘底物上，将轻N-掺杂的半导体的抗熔断层置于聚硅上，在抗熔断层上确定一个金属地址(或位)行，并使其与抗熔断层电接触。用于抗熔断层的半导体材料通常从硅，锗，碳和α锡中选出。半导体材料的性质是只要通过材料的电压不超过其临界电压，材料基本上是不导电的。一旦超过了临界电压，在半导体内选出了导电流束，这样金属和聚硅行之间的该流束通过处的电阻从高电阻状态不可逆转地变为相当低的电阻状态。
为了编程或将抗熔断的电阻从相当高水平(大于100,000,000欧姆)改变为低水平(小于1000欧姆)，在抗熔断层间放置足够高电场强度的电压以形成短路。诱导熔断的电压水平由抗熔断层内的掺杂剂的水平来确定。当熔断产生时，电流将流过薄层的小部分区域。电流由导电流束及任何传导层的串联电阻或与抗熔断串联的逻辑装置(晶体管)来限制。
抗熔断及其作为含有只读存储器的存储器单元的应用的例子在下列文献中有讨论，Roesner等人“无线电频率鉴定标记的应用方法及仪器”″Apparatusand Method of Use of Radio frequency Identification Tags″，美国专利申请号No.08/379,923，1995年1月27日提交，Roesner，“高密度只读存储器构建方法”″Method of Fabricating a High Density Programmable Read-Only Memory″，美国专利No.4,796,074(1989)及Roesner，“半导体基质上堆栈的电编程只读存储器”″Electrically Programmable Read-Only Memory Stacked above aSemiconductor Substrate″，美国专利No.4,442,507(1984)。在美国专利No.5,095,362中描述了较佳的抗熔断结构。“减少可编程抗熔断电阻方法”″Method for reducing resistance for programmed antifuse″(1992)(也见美国专利No.5,412,593和5,384,481)。
美国专利No.5,095,362提供了一种方法用来抗熔断材料中制造一层可编程材料，该抗熔断材料比正常情况在编程状态下有较低的电阻，它也提供了一个含有抗熔断层的半导体装置，由半导体材料组成的抗熔断层有第一个高电阻抗的状态和第二个低电阻抗的状态。
选择性地降低阻抗的方法包括将非活化的传导掺杂剂电离植入否则为高阻抗的半导体材料中。植入的掺杂剂为非活化状态，这样掺杂剂不会增加薄层内载体的传导。其一旦被活化将增加薄层内载体的传导。掺杂剂活化是当临界电压施加在用掺杂剂处理过的材料预定的选择的区域时发生的。选择的区域是用选择的字和位(或地址)行的交叉点来确定的。掺杂剂是N型，其从锑，磷，砷和其它物质中选出以提供附加的电荷载体。植入剂量用于测定诱导传导流束形成所需的临界电压的水平。P型掺杂剂，如硼，也可用于改变编程电压。
永久性的，如以抗熔断为基础的存储器的较佳记录装置
参照图5，其显示了一个较佳实施例，本发明提供一个含有永久性的应用抗熔断技术的电编程只读存储器(ROM)102(或EEPROM或其它合适存储器)的记录装置，其在一个底物100上与一个薄层平面天线110(用以接收/发射RF信号104)，放大器112(从接收到的无线电频率(RF)信号中获得电压)，模-数转换器(ADC)114(用以将电压转换成数字信号以将数据储存在存储器中)，以及数-模转换器(DAC)116(用以将数字信号转换成电压信号并将其发射回主计算机)组合。单一的底物100最好可提供尽可能小的芯片，并使该芯片容易包埋在保护性聚合物表层(或表层+基质或基质材料)90内。表层90必须不与记录装置用来跟踪的各种步骤反应并应不透水，以保证芯片上存储器装置组件的完整性。表层的材料包括任何此类该领域技术人员已知的材料(见如，Hiroshi等人编辑(1995)用于微电子的聚合物材料：科学和技术(Polymeric Materials forMicroelectronic Applications：Science and Technology)，ACS讨论会序号No.579)，包括玻璃，陶瓷，塑料和其它惰性涂层。
在现有的半导体集成电路制造工艺能力基础上，在一个较佳实施例中，完成的上有所有列出的组件的芯片大约为1mm×1mm(～40mils×40mils)，其存储器的容量大约为1024位，但也可按需要有更多或更少容量。然而，当需要有更多容量时，往往需要更小的芯片。如果需要，更大芯片可容纳更多的存储器，或按设计原则更小的芯片允许更小的晶体管和更高的装置密度，即更大的存储器容量。
本发明描述的抗熔断ROM结构和构造该结构的方法，是以美国专利No.4,424,579,(1984年1月3日公开)No.4,442,507,(1984年4月10日公开)No.4,796,074,(1989年1月3日公开)和No.5,095,362,(1992年3月10日公开)(以上均为Roesner)No.4,598,386，(1986年7月1日公开)(Roesner等人)和No.5,148,256，(1992年9月15日公开)和No.5,296,722,(1994年3月22日公开)(以上两者均为Potash等人)和美国专利申请号No.08/379,923，(1995年1月27日提交)(Roesner等人)的理论为基础的，本发明均参照这些文献实施。
在一个抗熔断存储器装置内，单个的存储单元按正交传导字位行排列以获得尽可能小的排列空间。例如，有1024位的存储器，其有32个字行和32位行正交排列。也可用有更多容量的存储器。通常在字行与位行相交的点处形成肖特基二极管。字行和位行用无掺杂或轻空隙掺杂半导体层隔离。半导体层也可以是植入非活性状态的掺杂剂的无定形硅。每个交叉点是一个存储器单元，并相当于一个与肖特基二极管串联的可编程开关。数据通过开关在开状态或关状态来存储。在构造时，抗熔断存储器装置的所有的开关都在关状态。通过在一个字行上施加超过预定临界电压的电压而将选择的位行设置在低逻辑电平处可将开关打开。临界电压由半导体层的阻抗即其掺杂情况来界定。根据较佳实施例中的构造抗熔断存储器的过程，阻抗可小于200欧姆，编程的临界电压低达3伏。由于在本发明描述的实施例中，编程电压仅由放大的RF信号提供，因此，最好是低的临界电压。通过施加超过临界值的电压，可激活在半导体层的两个行的交叉点处的空隙掺杂剂，从而引起字行和位行之间的短路并不可逆转地打开了该开关或存储器单元。该领域已知的地址解码器可选择性地寻址字行和位行，来实现信息的写入和存储在存储器排列内的信息的读出。(见如美国专利No.5,033,623，5,099,226，5,105,190，5,218,343，5,323,704)。美国专利No.4,442,507和4,598,386提供了对将存储入存储器和将读出存储器的信息进行解码的方法。
待写入存储器的信息不需很详细，因为存储在存储器中的数据基本上起鉴别标记的作用，通过它可跟踪存储在主计算机存储器120上的更详细的记录，该存储器120和与基质支持物或标记的分子或生物颗粒相关联的存储器是无关的。按这种方法，从发射器80(用以提供电源和信号)发射到基质颗粒上的RF信号只需寻址一个存储器单元来显示最初连接或接近存储器装置的低聚物已处于给定处理步骤中，或正鉴定分子或生物颗粒。换句话说，当只有一个位行和一个字行各自处在高压和低压时，可用常规的“推-拉”式地址解码器。因此，基质颗粒存储器芯片上不需提供复杂的存储器寻址系统，且可用移位寄存器来控制存储器寻址。或者，在构造过程中在集成存储器和其它组件的底物上也可放入一个微处理器，其为可掩膜程序控制的，可控制与ADC114和DAC116和存储器连接的地址总线。其它用来选择性地在存储器内寻址的集成方法是已知的，并对该领域专业技术人员来说是显而易见的。
如上所述，抗熔断存储器装置是该领域所熟知的。这些存储器包括结构，其中字行和位行均可用N+聚硅或金属(铝或铝-硅)制成，该结构可用二氧化硅(SiO2)，四氮化三硅(Si3N4)，及其组合，或单用多孔硅或与SiO2和/或Si3N4混用。在每个例子中，通过施加超过预定临界电压的电压，可在抗熔断层选择的字行和位行的交叉点处产生短路。
在下列文献中提供了形成抗熔断存储器的其它方法的例子，美国专利No.5,248,632，1993年9月28日公开，Tung等人；No.5,250,459,1993年10月5日公开，Lee；No.5,282,158，1994年1月25日公开，Lee；No.5,290,734，1994年3月1日公开，Boardman等人；No.5,300,456，1994年4月5日公开，Tigelaar等人；No.5,311,039，1994年5月10日公开，Kimura等人；No.5,316,971，1994年5月31日公开，Chiang等人；No.5,322,812，1994年6月21日公开，Dixit等人；No.5,334,880，1994年8月2日公开，Abadeer等人，及其它。
由于只有当芯片收到RF或其它写入或写入和读出的发射信号时，芯片上才会有电压，因此本发明的方法中通常采用的最好是永久性存储器或能够锁闭或防止信息被擦去的存储器。由于临界电压必须小于放大的RF信号的最大电压以保证在写过程中总能有足够的电压，因此进一步需考虑的因素是写入存储器的操作所需的电压水平。通过光如光电池产生的电压来补充RF提供的电压可增加写电压。半导体底物上用光电池是熟知的，并且其容易被集成在芯片上。写入设备也可包括激光或其它光源，和RF写信号同时照射在芯片上。同样，如果需要，也可用其它形式的电磁辐射来提供辅助电源。
尽管抗熔断存储器不能被设计成可擦写式，但可能希望存储器充满后可重新使用装置。在这些例子中，可用电子编程可擦写只读存储器(EEPROM)来替换。由于EEPROM需要高的写电压，其需要如上所述补充RF提供的电压。在EEPROM中，存储的信息可通过将装置暴露在紫外光下来擦去。
信号放大器112可有一个或多个肖特基二极管，并将其在构造过程中加入以用于存储器的排列。其它可用的信号放大手段是已知的。ADC114和DAC116是熟知的装置，通过文献中描述的存储排列构造过程可将其集成在底物100上。无线电频率调幅技术是该领域已知技术，例如，脉冲代码调制，其可进行直接数字传送，在这一例中不需要ADC和DAC装置。
天线110在构造过程中用常规光刻技术提供了一种或多种金属如铝的结构，以接收预定波长的RF发射信号。天线可以是简单的直线半波天线，其是通过在第二金属处理步骤中设计一个结构，使该结构的长度等于选择的自由空间的RF发射频率波长的一半。另一种天线的构型方法是在构造过程的第二步金属处理步骤时形成一个在芯片专用区域上的小环，或是环绕芯片上的其它组件的小环。应注意，在通常的半导体构造过程中，如与较佳的抗熔断存储器的过程相似，第一和第二金属步骤包括浇注一层铝，然后在等离子体刻蚀后光刻铝模型以确定所需的特征。除了形成的通路外，两个金属层用介电层隔开。偶极天线可按类似方法构造第二金属，其天线可选择适合RF频率的长度。通过选择两个金属层间的介电层使其有合适的介电常数和厚度以使微带在RF波长的一半处谐振。两个金属层也可形成微带天线结构。(第一金属层提供了接地层。)金属结构可以是方形的补J片，圆形，线形或其它几何形状，其在第一和第二金属处理过程常规掩模步骤中被光刻确定。也可用其它的天线结构如可制成薄层装置的结构，将其集成在通用的含有存储器结构和其它组件的底物上，这对于该领域技术人员来说是显而易见的。同样，也易将谐振电路(电感器-电容器)集成在芯片上，该谐振电路将调谐发射器的RF载波信号。
调谐或谐振电路的频率调谐可提供附加的编码能力。例如，第一类存储器装置可调谐成接收第一RF频率的载波信号，如f1，而第二类可调谐成接收第二频率f2，依此类推。分离的载波频率可为跟踪或为装置提供信息提供附加的手段，即便当类别混杂在一起时。
在一个另一实施例中，RF天线可在半导体底物的外部形成。在这个组合中，可将一个分离的导线连接在芯片上的连接衬垫上来作为一个天线，该方法是该领域技术人员所知的。线在芯片被包埋在保护性表层中时被固定，从而天线以某个角度伸到芯片。
同样，作为用RF发射信号的另一个方法，抗熔断或其它半导体装置及辅助电路可通过光发射来接收寻址命令和装置的电源。在该实施例中，RF天线110可被能产生足够的超过临界电压的写电压的光电池所替代。对于寻址命令，RF发射器80可被光源替代，命令将通过脉冲光发射器(其可以是激光，闪光灯或其它高强度光源)进行数字传送。应注意，光电池内的光强度必须足够高，从而单独地或与第二个电源产生装置混用以能够产生充足的电压来写入存储器，但也不能太高，太高将破坏芯片上的金属间的连接。有了数字数据发射，模-数和数-模转换电路可除去。
编程存储器以记录过程步骤(连接的或接近的基质颗粒或支持物和连接的或接近的复杂或生物颗粒暴露在该步骤中)的操作包括将存储器装置合理地置于RF发射器80附近(现在考虑的距离约为1英寸(25.4mm)，但也可考虑更长的距离和更短的距离，合适的距离可根据经验决定)。RF发射器80发射出一个由主计算机122用常规RF技术产生的信号调制的载波。载波本身通过放大可提供电源，用以为各种装置提供编程电压和运行电压，而调制信号提供了地址指令。如前所述，由于存储器只需被标记以记录接近的或连接的分子或生物颗粒暴露在所给的步骤中的情况，地址信号只需携带打开一个存储器的位置的信息，而主计算机122将与该信息(其有单个存储器位置，该位置被“标记”以记录暴露在过程步骤中的情况)连接的步骤的信息存储到存储器120中。参照图1，其中化学部件A，C，和E被加到一个与存储器基质相连接的分子上，参照图6，表1提供了就信息怎样写到颗粒上的详细的实施例。
                    表1
操作步骤        X-寄存器地址        Y-寄存器地址
   A                 1                   8
   C                 2                   4
   E                 3                   2
对于加入A的步骤，地址信号将增加X-寄存器124一个单元，增加Y-寄存器126八个单元，然后施加编程电压。尽管真正存储的数据是二进制的“1”，即开状态，但该选择地址的开关的活化是表示“A”。(如所描述的，例如，在美国专利No.4,424,579；施加编程电压的方法依赖于解码器的晶体管的增加或减少。)主计算机将信息写入其存储器120，即对于操作A，x，y-地址是1，8。当记录了操作A后除去RF信号时，电压将除去，寄存器将重新设置为0。对于加入C的操作，信号地址将在x-寄存器124增加两个单元，y-寄存器126增加4个单元，然后在其上施加电压，并用字母“C”表示。主计算机同样将存储器内位于x-，y-地址2，4的表示处于操作C的信息记录在存储器内。然后当RF信号除去时，寄存器重新设置为0，因此当加入部件E后基质颗粒的存储器再一次暴露在RF下时，寄存器分别增加3和2个单元，然后施加编程电压以打开开关来表示“E”。最好所有的步骤都是自动化的。
在操作结束后，为了读出记录在数据存储单元的存储器上的信息，主计算机122将通过在寄存器产生一个命令信号来选择合适的地址位置并判断开关是开还是关，以查询颗粒的鉴别特征。如果开关是开的，即在这一点有电压降，计算机将产生一个颗粒经受特定操作步骤的记录。或者，主计算机将产生一个查询信号以依次查看所有的存储器的位置，判断开关是否打开，并记录所有有电压降产生的位置。然后计算机将比较“开”位置与存储在其存储器中的操作步骤，以确定客体颗粒所经历的步骤。
如果需要，通过保留某些存储器位置例如x-寄存器的前两行以用于鉴定，可鉴定单个颗粒。在这种情况时，颗粒将独自通过RF信号，而x-寄存器在地址位置0，0，1，0，2，0等增加，并打开开关。对于个别的鉴别特征，主计算机122首先产生一个询问基质颗粒存储器的信号来判断其鉴别特征，然后写入与进行的操作相应的信息，并将操作和颗粒的信息存储在主计算机存储器120内。
理想的是，处于具体操作下的颗粒的标记可在一个含有所有颗粒的操作容器中进行。然而，大量颗粒的存在可能导致干扰或导致不能产生足够高的电压来同时编程所有颗粒。这可通过提供一个延长的持续的暴露时间，如几分钟，并搅拌容器内的物品使所有颗粒尽可能的受接收RF信号作用来弥补。另一方面，由于每个颗粒都需要单独读操作，因此在写入和读出操作时可用颗粒分离的机制。同样，在每个颗粒连接有不同的分子时，每个颗粒存储器必须单独寻址。
分离颗粒以实现单个暴露在RF信号下的设备在图7中有所描述。在图中，颗粒被放置在容器140内，容器有一个漏斗142或其它限制部分，使每次仅仅通过一个颗粒150。应注意，描述的颗粒为了举例说明表示成球形。然而，颗粒可以是任何形态，包括不对称形。当颗粒是不对称形或其它形状时，漏斗口和试管的大小应选择成刚好适合颗粒的最大直径。如果为了有效的发射需要颗粒特定的定位，管道和漏斗出口可设计成仅使适合管道取向的颗粒离开。
RF发射器80置于从漏斗142接收输入物的管道144旁。当颗粒通过管道144，RF发射器提供了信号用以写入或读出颗粒存储器。启动RF发射器的装置可与漏斗142内用于控制颗粒通过管道的机械门或闸门145相连。然而，如图7所示，检测存储器基质颗粒来启动RF发射的光学方法是由直接指向管道144的激光器146提供的，激光器发射出的光的波长可通过管道144。当激光照射在颗粒上时(如划线所示)，它反射到光检测器148上，光检测器对主计算机提供了一个信号以启动RF发射。或者，也可用磁的方法或其它检测管道144内有颗粒存在的方法，只要任何电磁辐射不会诱导颗粒表面物质反应即可。单个的颗粒在暴露在RF信号下之后，颗粒可在一个或多个容器内进行进一步处理。如所描述的，管道144例如可有三方向的分离设备和选择方式，这里表示为划线的机械门，以将颗粒指向所需的目的。
可以理解，上面描述的数据存储装置的运行和用途，可适用于含有非永久性存储器如EEPROM，快擦写存储器和DRAM的装置。
其它存储器或编码装置
存储器装置
除了抗熔断存储器装置，本发明可用其它类型的电编程只读存储器，最好为永久性存储器，这些是该领域已知的(见如，美国专利No.5,335,219)。芯片如由Actel，Mosaic，Lattice Semiconductor，AVID，Anicare，Destron，Rayethon，Altera，ICT，Xilinix，Intel和Signetics销售的芯片(见如美国专利No.4,652,528，5,044,623，5,099,226，5,218,343，5,323,704，4,333,072，4,321,069，4,318,658，5,121,748，5,214,409，5,235,326，5,257,011和5,266,926)可用于本发明。编程的远程可寻址鉴别特征标记，如那些用于跟踪物体或动物的标记(见如美国专利No.5,257,011，5,235,326，5,226,926，5,214,409，4,333,072，由AVID，Norco，CA获得；也见美国专利No.5,218,189，5,416,486，4,952,928，5,359,250)和其可远程写入的标记也用于本发明。编程标记可用于需要跟踪连接的分子的实施例中。
或者，与其连接的基质或条带可用预先编程的鉴别条形码来编码，条形码如光条形码将编码在基质上并被激光读取。这种预编码装置可用于控制参数如自动化合成器的位置的实施例中。产物或反应物的鉴别特征由其位置或路径来决定，这是由读取每个装置的芯片和将这些信息存储在远端主计算机上来实现的。写/读标记如IPTT-100(BioMedic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ；也见美国专利No.5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962，5,250,962，和美国专利申请号No.08/322,644)也用于本发明。
最佳装置是可远程编码和远程读取的芯片(特别是IPTT-100，Bio MedicData Systems，Inc.，Maywood，NJ；也见美国专利No.5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962和5,250,962和美国专利申请号No.08/322,644)。这些装置，如约8mm长的IPTT-100应答机，包括一个记录装置，一个EEPROM，一个用于接收输入的信号和发射响应的输出信号的无电源应答机。在本发明的一些实施例中，装置通过改变几何结构的改进被用于本发明。它们被对折，而天线缠绕在得到的折叠的结构外。这使得插入微容器和形成其它组合更方便。
这些装置包括一个用于接收输入信号的电源天线装置(见如，美国专利No.5,250,944和美国专利No.5,420,579)，用于接收输入信号的频率发生器和调制器，及产生输出信号的接收天线。输出信号的频率与输入信号的频率不同，其响应输入信号而输出输出信号。输入信号有第一频率，输出信号有第二频率，第二频率是第一频率的几倍，且大于第一频率。它也包括一个用于接收频率发生器的输出信号的发射天线装置和发射输出信号的调制装置。数据存储在可重新编程存储器电路(由用户来编程)的应答机内(见如美国专利No.5,422,636和EPO526172A3)。也可使用用于扫描和编程应答机的应答机扫描器(Bio MedicSystems Inc.DAS-5001 CONSOLTM System，如美国专利No.5,252,962和美国专利No.5,262,772)。
另一种此类装置是4mm的有板上的天线和EEPROM的芯片(德国的Dimensional Technology International)。这种装置也可进行远程的写入和读取。
同样，由IDTAG Inc获得的ID标记，特别是上述的IDT150读/写应答机(ITDAG Ltd.Bracknell，Berks RG12 3XQ，英国)，也特别适于本发明。
编码装置
本发明也考虑了存储器不与基质接近，而是离开基质如一个远端计算机或其它记录装置的情况。在这些实施例中，基质用独特的任何类型的密码或标记物作标记。每个标记的特征存储在远端存储器上，然后，每次当与每个基质连接的分子或生物颗粒受作用，该作用的信息就会被记录并与编码的特征相关联。在如合成过程结束后，测定或读取每个基质来鉴定密码。从远端存储在存储器上获得的有鉴别密码的信息可进行鉴定或取出任何有关基质的其它储存的信息。
例如，本发明也考虑采用基质上的简单的密码，包括条形码，有字母数字特征或其它可见的可鉴别的密码或标记。当采用条形码或其它预编码装置时，信息可写入一个相关联但为远端的存储器中，如计算机或甚至一张纸上。计算机存储了鉴别基质颗粒的条形码，或其它与基质相连的分子或生物颗粒的相关密码和信息，或其它合成或测定的物质相关的信息。信息在远端存储器中编码而不是写入板上的存储器，远端存储器可存储每个基质按条形码和连接的分子或生物颗粒预编码特征的相应信息。因此，预编码信息与如连接分子或其组分，或位置(如网格内的X-Y坐标)相关联。信息被传递到存储器以待以后取出。每一个在连接的分子或生物颗粒上进行的处理或合成步骤被传递到远端存储器上，并与预编码ID相关联。
例如，将一个氨基酸连接到基质颗粒上，这可用条形码或甚至一个字母如“A”或其它编码标记来编码或标记。氨基酸连接到基质颗粒上的特征“A”被记录在存储器中。将该颗粒与其它均有独特鉴别特征或标记的颗粒混合，然后在合成步骤中处理该混合物。每个颗粒单独被检查或扫描以得知每个颗粒上的标记，然后将其写入远端存储器以描述合成步骤，然后合成步骤与存储器如计算机或纸上的每个独特的信息相关联。因此，在远端存储器上存储了最初的氨基酸与颗粒连接的A特征。在一个合成步骤后，下一个氨基酸的特征被存储在存储器中，下一个加入的氨基酸的特征与“A”相关联。在合成的最后，通过扫描颗粒或观察颗粒注意其上的条形码或标记如A，可读取每个颗粒的历程。然后询问远端存储器，决定那个氨基酸与有特征“A”的颗粒相连(见如图20)。
例如，许多组合库含有种类相当少并且数量很容易操作的具体化合物(102-104)，而不是百万种微量物质。这些小的库是本发明的方法和基质的理想对象。它们也可用于存储器不接近基质而是远离基质，如计算机或甚至存储在纸上信息表格的方法。图20表示的形态可理想地适用于这些方法。
将聚丙烯或其它惰性聚合物(包括氟聚合物或闪烁体聚合物)制模成一个方便的几何形状及体积，如约5mm×5mm×5mm的立方体(更小或更大)，并在每个立方体的一个侧面标入独特的最好为永久的鉴定密码。如果例如采用三元素密码，以所有的数字(0-9)和所有的字母为基础，则可得到46666种有独特三元素密码的种类来标记在立方体上。
立方体的表面嫁接一个选择的单体(或单体混合物)如苯乙烯。获得的聚合物的官能化作用为化学合成和后续测定(在一个平台上)提供了一个相当大的表面积。例如，5×5×5mm3立方体的表面积为150mm2，其相当于可载2-5μmol，即分子量约为500的化合物约1-2.5mg。一个简单的计算机程序或过程可在合成过程中直接劈开和集中，每个立方体上的连接分子基本部件相应的信息可方便地在每步合成后记录在存储器中(即计算机中)。
由于立方体(这里称为MACROCUBES或MACROBEADS)相当大，它们在合成过程中可用眼或任何合适的装置来观察，相关联的数据可人工输入计算机或甚至写在纸上。立方体可包括闪烁体或荧光体或标记物，其可用于任何本发明描述的测定形式或其它该领域技术人员已知的形式。
例如，参照图20，对聚丙烯，聚乙烯或荧光体原材料(任何此类本发明所描述的材料，特别是Moplen树脂如从Himont在意大利的销售处MontellNewark DE获得的V29G PP)1被制模进最好为大小为5×5×5mm3的立方体中，用任何合适的特征标记方法将密码(最好为三元素字母数字密码)刻在一侧。立方体可被称重或制模，以使所有的立方体同方向排列。然后刻过的立方体2用本发明描述的方法或该领域技术人员所知技术表面接枝成3和官能化以形成有任何选择几何形状的立方体4(MACROBEADS或MACROCUBES)。
光或磁编程的装置
除了电编程手段来将信息存储到基质颗粒上以外，也可采用光或磁编程的手段。美国专利No.5,136,572(1992年8月4日公开，Bradley)中提供了光存储手段的一个例子，并在本发明参照实施。在这里，一排稳定的二极管激光器均发射出固定的波长，而每个激光器发射的波长不同。或者，可用可调二极管激光器或可调染料激光器，它们每一个均可在相当宽波长范围内发射光。记录介质有光化学活性，这样当其暴露在合适波长的激光下时将产生频谱缺口。
如图8所述，光写/读系统可制成与图7实施例中的系统相类似，其有含有一些颗粒的容器212，颗粒通过限制出口进入写/读管道206被分离和定向，光可通过该管道(即所需光波长可通过)，管道上有一个截面可将颗粒按需要定向，将存储器表面暴露在激光器200下，该激光器可发射出多种特定的稳定波长。可用与前述实施例类似的闸门和检测装置，没有被显示。计算机202由于控制激光200以使其发射特定波长记录数据点。计算机202内的存储器记录了表示何种波长对应于何种操作步骤的信息。例如，对于操作A，是波长λ1如630nm(红光)，对于操作C是λ2如550nm(黄光)，对于操作E是λ3如480nm(蓝光)等。记录介质204制成的形状可使取向能重复地在其每次通过管道206时均能将介质记录一侧暴露在激光束下。如本发明所述的一个可行的形状是碟状。
为了写入记录介质204，激光器200可发射有选择波长的光以在介质内形成频谱缺口。光通过镜头208聚焦照射在记录介质204的一个点上。激光光源必须足够以形成频谱缺口。在读取时可选择低功率的相同波长。只有此波长的光可通过频谱缺口，使光被检测器210检测到，然后光检测器为计算机202提供了一个表示记录波长的信号。由于可用不同的波长，多个频谱缺口可叠加以使记录介质足够的小能用于标记。在向电子存储器提供模拟的实施例中，每个不同波长的光对应一个地址，这样每个激光可写入一位数据。如果要进行大量不同步骤，而每个步骤均需要一个独立的数据点，那么记录介质应该足够灵敏，激光器应非常稳定，仅可在很窄范围内变化，以保证记录在介质中的每一位均可鉴别。由于在任何一步标记颗粒只需一位信息，因此在特定波长产生一个频谱缺口可提供所有所需的信息。然后主计算机根据特定激光波长进行的步骤进行记录。
在读取时，用于产生频谱缺口的相同波长的激光是唯一可通过缺口的光。由于除了用足够功率的激光以产生其它的缺口外，频谱缺口是不可改变的，因此这一类的存储器的信息可有效的保留。而且，记录介质本身的结构中不发生如在电子存储器中的任何操作，因此其结构非常简单。由于记录介质有光化学活性，因此，它必须被完全包裹在可透光的(活性的光波长)，惰性材料内以防止其与各步中的物质反应，而仍能使激光照射在介质上。在许多例子中，光化学记录介质可通过暴露在宽频谱光下来擦写，从而使存储器可被重新使用。
写入技术也可包括在介质中形成凹坑。在读取这些凹坑时，检测器210将被放置在与激光器200相同的写/读管道206一侧，以检测从介质反射回来的波长。其它类型的光数据存储和记录介质也可以使用正如该领域所知的。例如，光碟通常是用塑料包埋的金属如铝，也可用常规的光碟技术缩微，写入和读取。在该系统中，缩微的碟子必须排成一行在一平面中的方式以进行读写操作。上述的漏斗系统的改进可包括一扁平的管道以保证合适的取向。或者，碟子可用磁来取向。适用于本发明的记录装置和组合的其它光记录介质包括(但不局限于)，磁-光材料(其提供了可擦写的优点)，光变色材料，光铁电材料，光导电-光材料，所有这些都用了该领域已知的偏振光来进行写入和/或读出。然而，当采用任何形式的光记录时，必须考虑使选择的光波长不影响或干扰连接或接近基质颗粒的分子或生物颗粒的反应。
三维光存储器
另一种适用于带存储器基质组合物的装置是采用了视紫素，特别是细菌视紫素(BR)或其它光变色物质(在光的两个波长下反应出的两个吸收状态之间变化)的光存储器(见如，美国专利No.5,346,789，5,253,198和5,228,001；也见Birge(1990)Ann.Rev.Phys.Chem 41：683-733)。这些物质，特别是BR，显示了有用的光变色和光电性质。例如，BR有极大的光非线性，其能产生光诱导电信号，该信号的极性与前面材料暴露在不同波长的光下及用于诱导信号产生的光波长有关。它们的性质有利于信息的存储和计算。这种材料可设计许多应用，包括用于超快速光信号检测器，用于动态全息记录，和用于数据存储等本发明所关心的用途。
视紫素包括可见视紫素，(其可将光转变成软体动物，人和脊椎动物的分辨图像的眼睛中的神经脉冲)，以及细菌视紫素(BR)。这些蛋白质也包括一类起光合成和趋光作用的蛋白质。最熟知的BR是在天然的眼晶体蛋白膜上发现的仅有的蛋白质，称为嗜盐细菌的“紫膜”。这种膜通过光子激活的跨膜质子泵激将光转换成能量。在吸收光时，BR分子在精确的光循环内经历数个结构的变形以将能量存储在吸收光能时形成的质子梯度中。然后质子梯度被用于高能ATP的合成。
在光诱导BR的质子泵激过程中发生的结构变化反映在分子的吸收光谱的变化中。这些变化是可循环的，在吸收光约10毫秒后，在通常生理条件下分子将回到其最初的BR状态。在BR吸收质子小于皮秒时间以后，BR产生一个中间产物，被认为是“J”状态，其有红转移吸收最大值。这是光循环中唯一的光驱动的步骤；其余步骤均为自然发生的热驱动步骤。第一形式或状态发生在光子诱导步骤后，称为“K”，其代表光激活BR的第一种形态，并可在温度降低到90°K时稳定。该形态在室温下在J中间产物产生3皮秒后形成。两微秒后产生“L”型中间产物状态，然后其在50毫秒后形成“M”型中间产物状态。
该物质的所有中间产物状态均有两个重要的性质。第一是它们均可光化学转变回基础BR状态。当一个具体的中间产物处于稳定态时，该中间产物状态的吸收的光波长照射导致BR状态的再生。而且，BR状态和中间产物有大的二光子吸收过程，该过程可用于诱导不同状态之间的转变。
第二个重要性质是分子内的光诱导的矢电荷传递。在一个定向BR层中，这种电荷传递可作为一个电子信号被检测出。信号的电极与材料内分子的物理定向及诱导的光化学反应有关。后一影响因素是由于所关心的光化学反应中的中间产物(包括BR状态)的电荷传递方向。例如，BR光化学反应产生的电信号极性和第二BR光化学反应产生的电信号极性相反。后一反应可用波长在412nm的光诱导并在200ns内结束。
除了BR和M的大量量子产生和有显著的吸收外，BR分子(和紫膜)在光学上有几个固有的重要性质。第一，该分子有大的二光子吸收截面。第二，晶体的天然性质和适应高盐环境使紫膜有非常的抗环境干扰引起的退化作用，因此，不象其它生物材料那样，它不需特别储藏。紫膜的干薄层可储藏几年而不降解。
因此，有大量的光学这种包括记录装置被设计成可用BR或其它视紫素作为记录介质(见如，美国专利No.5,346,789，5,253,198，和5,228,001；以及Birge(1990)Ann.REV Phys.Chem 41：683-733)。这种记录装置可用于本发明所提供的方法和组合物中。
步骤检测实施例
本发明的组合物的另一个实施例采用了一个可检测反应或步骤的发生或任何外部参数状态(如pH或温度)，并将该发生或参数记录到存储器中的记录装置。例如，有配有解码器，放大组件和RF天线的抗熔断存储器芯片，可加入如图9所示的光检测器及其放大组件来进行改进。选择光检测器可使其对所关心的反应的预期的光发射频率敏感。为使芯片无电源运行，光检测器电路的电压可由用来将数据写入存储器的相同RF信号提供，这样只有当施加了RF或其它电源以提供偏压和漏极压时才能进行光发射的检测。如果采用一个有电源装置，电池提供的电压可为光检测器电路提供运行电压，而不需任何发射信号。光检测器提供的电压可用于许多不同方面。例如：
1)写入存储器的临界电压将超过RF信号提供的电压，RF信号将仍保留地址信息。为了写入，光检测器必须提供附加的电压以使电压总和大于临界值。(VRF＜VT＜VRF+VPD)。这使RF提供的电压移至正确地址，然而，只有当光检测器检测到有光发射时才会发生写入。因此，只有当足够的反应发生以产生所需量的光发射时才会进行处于特定操作步骤的记录。由于地址信号可在没有额外电压下移至存储器行中，记录数据的读取可在没有特别电路时就可实现。如果存储器装置是一个有电源装置，则可用相同的作用机理，其中只有电压的总和足够时才可记录一个发生。
2)用于写入存储器的临界电压由RF信号单独提供，RF信号将包括地址信息。(VT＜VRF)。然而，除非光检测器为“脉冲选通”二极管提供电压，否则将不能进入存储器的行内，这样使得只有检测到有光发射时才年进行写入。(该实施例已描述。)这需要一个提供特别电压以在读操作时打开门脉冲(选通器)，从而使其进入存储器行。由于脉冲选通二极管只有在光发射产生时才传导信号，因此该实施例在有电源和无电源下均能顺利工作。
3)RF信号提供了超过临界电压的足够电压。(VT＜VRF)。来自光检测器的电压用于在RF信号携带的附加位置产生一个写电势差。例如，如果RF信号地址为第3行，第3排，则32行可只与光检测器电路的输出相连，这样当光发射发生时，写信号将在地址3，3和32，3处产生抗熔断(或在EEPROM例中产生标准熔断)。如果没有光发射发生，则只在地址3，3形成抗熔断，这样即使没有可检测反应发生也可记录基质处于特定操作步骤下。特别的设备，如主计算机内的软件与存储器装置解码电路的掩模-编程互连的组合，必须保证其在读操作时必须查询排列同一列内多行地址，这样才可读取两个存储器位置。
除了上述的记录光发射反应的发生方法外，仍与基础的用于记录传递信息的存储器基质一起集成在同一底物上的光检测器，可与其自身独立的存储器基质相连。在该实施例中，光检测器的存储器基质的连接可使有天线(调节不同的频率)的收发机电路与基础存储器分开。在读取操作中，存储器装置将处于两个不同的无线电频率信号下，一个是用于基础存储器，另一个是用于光检测器电路的存储器。如果只需要光发射信息，那么在读操作时只需提供相应的频率信号。
根据在反应时发生的能量释放，除了光检测器外还可用其它类型的传感器，或可替代光检测器。也可对离子浓度的变化进行检测。许多此类传感器可产生一个如上所述的用于光检测器的电信号。这些传感装置也可集成在底物上并与存储器装置电子连接，在合适的写入条件下在装置存储器内提供数据点。例如，温度传感部件除可用半导体液晶和荧光晶体和用两块不同的金属接触检测点而形成的常规热电偶制成。也可包括辐射，pH和pCO2的传感器，其以类似方法，采用可响应检测参数的材料产生一个电势，该电势可被传递到存储器装置上并被记录。
反应检测实施例可有利也用于测定，如下面描述的SPA，HTRF，FET和FP测定。在这些测定中，反应如受体结合，可在基质中生成一个可检测的信号如光。如果采用有光检测器电路的存储器基质，就可将结合反应的发生记录在存储器中。
C.组合与制备
本发明提供了微型记录装置与用于化学和生物技术领域，例如用于组合化学，肽的合成，核酸扩增，有机模板化学，核酸测序，药物筛选，尤其是大规模筛选，噬菌体展示筛选，细胞分类，药物释放，生物粒子的监测等用途的基质或载体的多种组合形式，该微型记录装置包含或其本身就是一数据存储单元，它与所述基质结合或与之靠近。基质材料与数据存储单元(或包含该单元的记录装置)的这些组合在本文中统称为带存储器的基质。这些组合具有多种用途，其中包括组合化学，靶大分子的分离与纯化，以分析为目的的分子捕捉与监测，大规模筛选，选择性的去除污染物，酶学分析，药物的释放，化学改性，闪烁亲近测定法，FET，FRET和HTRF测定法。尤其好的是将这些组合用于多分析物的分析中。这些组合也适用于分析中有反应物或产物产生的电磁信号的分析。这些组合可以与监测pH之类溶液参数的元件之类传感元件连接使用或将其包含在内。存储中记录的这类参数的改变表明发生了有关的反应，例如发生了受体或离子通道的活性诱导。基质与存储器的结合还适用于复合性试验方法中，例如在试验中，在基质上合成了某种分子，其特性被记录在基质中，由此形成的组合可用于分析或杂交反应。可以在外部，例如在闪烁计数器中检测到反应的发生，或通过向基质中的存储器写数据的传感器来检测。这样，本发明提供了基质材料，存储器，和与之连接或亲近的分子和生物材料的组合，以及应用这种组合的分析方法。
组合包括(i)具有一个或多个可编程的数据存储装置(存储器)的微型记录装置，它可以远距离读，在较好的实施例中它还可以远距离编程；和(ii)前文所述的基质，例如用于化学合成中的特殊载体。远距离编程和读可利用电磁发射，特别是射频或雷达来进行。根据具体应用，组合中将包含其它元件，例如闪烁体，光探测器，pH检测器和或其它传感器，以及其它元件。
1.基质-存储器组合的制备
在较好的实施例中，记录装置在制造过程中被铸于选定的基质材料中。或者，记录装置可以物理插入可变形凝胶样材料的基质内，或者可以放置在基质材料上或通过例如连接体与之接装，例如塑料或蜡或其它此类材料。或者，可将记录装置包含在靠近或接触基质材料的惰性容器中。
2.非结合的基质-存储器组合
可将带存储器器的记录装置放置在发生反应的容器内壁上，例如微滴板或反应瓶或试管。或者，可将记录装置结合在反应容器材料内，例如结合在微滴板每孔的壁或反应瓶或试管中。只要一些分子或生物粒子仍与孔、试管或反应瓶结合，就能够鉴定其特性。本文感兴趣的含有多孔“晶片”(例如OrchidBiocomputer，Inc.Princeton，NJ.的产品，参见美国专利5,047,371，4,952,531，5,043,222，5,277,724，5,256,469和Prabhu等(1992)Proc.SPIE-Int.Soc.Opt.Eng.1847NUMBER：1992年国际微电子研讨会记要，pp.601-61)，这些是二氧化硅基质的晶片，包含10,000个微孔，微孔通过细如发丝的玻璃管与微型储器相连，储器中含有每孔中合成化合物所需的试剂。可以对每一孔编码，编码与每孔中合成的具体化合物相关。最后，可将可读的或可读/写存储器与每孔结合，由此可迅速而方便地鉴定出每孔中的内容物。
在一特别好的实施例中，将一个或多个带存储器器的记录装置和基质材料密封在多孔性非反应性材料中，例如聚丙烯或特氟龙网，其孔径小于基质和记录装置的粒子大小。通常，大约每1至50mg基质材料一台记录装置，5至30mg更好，5至20mg还要好，基质量在有些实施例中达到以克数计，通常，该量为50至250mg，较好的是150至200mg，每一多孔管例如微管(MICROKANTM)中密封一个记录装置。基质材料的量与记录装置大小及形成的带存储器基质的用途有关，在必要时可凭经验确定。通常，以小型为佳，材料的量将取决于选定的记录装置的大小。
然后对形成的微管编码，进行反应，例如合成反应，然后读数，然后根据需要用于必要的分析和其它方法中。
3.基质-存储器-分子或生物粒子组合的制备
在某些实施例中，制备了一些基质与存储器和生物粒子的组合。例如，可在带存储器的基质上建立库(例如，含有遗传编码信息或其它信息的细菌或噬菌体，或其它病毒粒子或其它粒子)，然后保存备用，或者，可将抗体与带存储器的基质连接并保存备用。
4.用于亲近测定的组合
在其它实施例中，存储或记录装置被凝胶之类的介质涂覆或包裹，介质包含一种或多种荧光团或一种或多种闪烁体，例如2，5-二苯基噁唑(PPO)和/或1，4-二-[5-苯基-(噁唑基)苯(POPOP)或FlexiScint(Packard，Merden，CT的一种带闪烁体的凝胶)或硅酸镱。本领域已知的任何一种荧光团或闪烁体或闪烁体混合物均可使用。根据目的用途，以凝胶涂覆或包裹记录装置然后再涂以合适的基质，例如玻璃或聚苯乙烯。由此形成的记录装置尤其适合用于合成库的基质，以及在此后用于闪烁亲近测定。
后文将说明类似的，用于非放射性能量转移亲近测定法，例如HTRF，FP，FET和FRET测定法的组合。这些发光测定法的基础是供体发光标记和受体发光标记之间的能量转移，供体发光标记例如稀土金属穴状化合物(例如Eu三二吡啶二胺(Eu TBP)或Tb三二吡啶二胺(Tb TBP))，受体例如在供体为EuTBP时的别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R，以及在供体为Tb TBP时的若丹明，thiomine，藻青素R，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，或藻红素R。组合中可以不包含闪烁体而包含合适的荧光物质，例如别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R；若丹明，thiomine，藻青素R，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，或藻红素R。或者，可在组合中加入铕穴状化合物之类的荧光物质。
5.其它不同的形式与实施例
存储器与基质颗粒的组合可以进一步通过例如激光或热焊与惰性媒质或载体例如特氟龙条连接。条的大小可任意，例如1至10mm×约10至100μm的大小，使得组合使用和操作较方便。例如，这些与条结合的存储器可在10cm的培养皿中用于免疫测定法之类的测定，或者可用它们在培养物中引入细菌或噬菌体，用于筛选测定。可将条编码或浸染以条形码，以进一步提供鉴定信息。
本发明提供了在一孔或多孔中包含记录装置的微滴板。这些微滴板还可以带有包埋的闪烁体或闪烁体涂层(例如DuPontNEN的FlashPlateTM，和Packard，Meriden，CT出品的微滴板)。FlashPlateTM是96孔的微滴板，预先涂覆了用于检测β-发射同位素，例如125I，3H，35S，14C和33P，的塑料闪烁体。在微滴板的孔中固定或合成分子，每个存储器利用各孔中分子的特性进行编程。孔表面的固定化分子捕捉溶液中放射性标记的配体，由此可检测结合放射性。这类微滴板可用于多种放射性免疫测定(RIAs)，放射性受体测定(RRAs)，核酸/蛋白质结合测定，酶学测定和以细胞为基础的测定，在这些测定中，细胞在孔板上生长。
在图19中描述了另一实施例。通过与Fmoc-甘氨酸和Boc-甘氨酸的选择性反应对与存储器组合的载体基质(图中的1)(MICROTUBETM，MACROBEADTM，MICROCUBETM或其它带存储器器的基质)上的反应位点例如胺类加以区分，由此生成区分后载体(2)。2上的Boc基团然后用合适的试剂例如TFA去保护后生成3。由此生成的游离胺基与荧光团(或A和B的混合物)偶合，生成荧光载体4，该载体可用于以后的合成反应或与目标分子或生物粒子结合，然后用于荧光测定和SPAs。
D.记录，读数和系统
本发明提供了用于记录和读取信息的系统。该系统包括一台主计算机或解码/编码器，发射仪，接收仪和数据存储装置。该系统还包含一漏斗状装置，用于分离和/或标记单个存储器。实践中，将EM信号，最好是射频信号发射给数据存储装置。装置中的天线或其它接收仪捕捉该信号并发射给存储器，数据由此写入存储器并保存在某存储位置。
可利用如本文所述的装置令与带存储器的基质连接的分子或生物粒子混合物接触EM信号，或令每个带存储器的基质分别接触EM信号(在与生物粒子或分子结合前，后或过程中均可)。如后文所述，每个带存储器的基质将与大量分子或生物粒子结合，后者可以是相同的或基本相同的，或者是分子或生物粒子混合物，这取决于使用带存储器的基质和与之结合(或亲近)的分子或生物粒子的具体用途和方法。可利用与这些参数有关的数据对存储器进行编程。
读取后发射给主计算机或解码/编码器的数据的位置对应于结合(或亲近)分子或生物粒子的鉴定信息。主计算机或解码/编码器可以确定数据位置，用于由人或其它计算机来进行解释，或者主计算机或解码/编码器可编制解答程序以解释或解码数据，由此鉴定连接的分子或生物粒子。
如上所述，目前较好的可用的系统是IPTT-100转发应答器和DAS-5001CONSOLETM(Bio Medic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ；参见美国专利5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962和5,250,962，5,252,962和5,262,772)。
这些系统可以是自动的也可以是手动的。
                     手动系统
目前较好的手动系统包括转发应答器，特别是后文所述的BMDS转发应答器或上述的IDTAGTM转发应答器，并使用相应的读和写装置，后者经过了改装，如图17所示和实施例所述。图18和实施例4展示和说明了图17所示系统的操纵实例。简而言之，使用者将微管180放置在凹陷部位176，使得查询信号185给管理器一个响应以表明微管的存在，然后信息被从转发应答器中读出或写入。
这包括微管，例如MICROKANSTM或MICROTUBESTM，与PC相连的读/写硬件(例如BMDS的产品或IDTATM)以及在PC上运行，提供用户界面和系统管理功能的软件。软件的设计应当利于合成组合化学数据库多方面的内容，其中包括：组织，规划和设计，合成化合物分子式的确定，分子量计算，规划、状态和结果的报告。
具体地说，对每个化学数据库，软件创建一数据库文件。该文件包含与数据库相关的所有信息，包括需要使用的化学构建结构块，步骤与分支方面的数据库设计，以及已经进行过的合成反应。该文件运行法允许多个不同的化学数据库构建项目同时进行。该软件允许用户确定需要使用的化学构建结构块及其分子量。由用户确定步骤数，每一步中的分支数，每一分支中使用的化学构建结构块。用户还可以输入药效基团的名称及其分子量。此外，用户可以确定基本构建结构块和药效团的图示。该信息在显示生成的化合物方面很有用。该软件记录所有上述“设计”信息。它计算并显示数据库的大小。它还预计生成的化合物的分子量范围。
例如，用户规定有8个化学构建结构块。输入了它们的名称，而且用户输入了与之对应的特殊字母：A，B，C，D，E，G和H。用户规定有3步反应。步骤1有4个分支，增加结构块A，B，C和D。步骤2有4个分支，增加结构块B，D，E和H。步骤3有6分支，增加结构块B，C，D，E，F和G。软件计算出该数据库包含96(4×6×5)种不同的化合物。在规划和设计完成后，软件帮助用户进行合成步骤。这借助于读/写硬件(收发机或扫描仪，例如BMDS-DAS 5003)或IDTAG Ltd(Bracknell，Berks RG12 3XQ，UK)的类似设备，以及例如带存储器器装置的MICROKANTM或MICROTUBETM微管等设备进行。在开始合成前，在微管中注入合成树脂。每次将一个微管放在扫描仪上。设备和软件读取每个微管中包含的记录装置转发应答器例如BMDS tag或IDTATMtag，内编码的数据内容。由软件选择需要加到微管中的化合物上的结构块。它指导收发机将编码的数据写入转发应答器，告知这是哪一个结构块。软件给出信息指导用户将微管放在正确的反应容器中，由此加上选定的结构块。对于数据库计划的每一合成步骤，该过程用每一微管重复多次。
然后软件利用扫描仪读取标记，接收其编码信息。利用保存在数据库中的用户输入的化合物名称，软件将编码信息翻译成化学构建结构块的名称。软件还可以利用用户确定的图形信息图示化合物。软件根据药效基团和结构块的有关数据计算出化合物的分子量。通过以上过程，软件改善了记录过程。软件产生表明该结果，以及以上全部的计划、设计、化合物数据和化合物图示的显示和记录。
E.使用带存储器的基质的工具和应用
1.工具
本文所述的带存储器的基质及其相连系统是具有多种用途的基本工具，其用途包括用到功能特异性(即在反应中)相互反应的各种反应，例如受体结合。该工具然后可以与现有技术结合，或加以修改以形成其它工具。
例如，可将基质与存储器的组合设计成单分析物试验或多分析物试验，也可以是易于自动化的多重测定。可在样品中加入一种带存储器的基质或多个带存储器的基质的混合物，每一基质中包含与之连接或亲近的分子或生物粒子，使得能够同时鉴定多个分析物并避免多步移液步骤。可加入带有闪烁体之类附加试剂的分子和生物粒子连接的带存储器器基质，由此能够进行多重测定。
本文中，在一较好的实施例中，基质是颗粒化的，并且包括吸附、吸收或以其它方式结合或亲近的肽或寡聚核苷酸之类的分子，或例如细胞之类的生物粒子。试验这类颗粒化基质存储器的测定可以“珠上”进行或“珠下”进行。珠上测定适用于这样的多分析物测定，其中使用连接了分子的基质混合物对一标记了的已知分子进行筛选。也可以进行珠下测定；在这种情况下，连接的分子或生物粒子其特性必需是在连接前确切已知的，或者，分子或生物粒子必需以某种方式与存储信息相关。
在其它实施例，带存储器的基质使用连续基质，例如微滴板，而且包含多个存储器，最好是每孔一个存储器。本文特别感兴趣的是涂覆或包裹了闪烁体或荧光团或其它发光部分或其混合物的基质，例如Flash PlatesTM(NEN，Dupont)，通过在每孔中加入存储器来对其进行改进。由此生成的存储器与基质组合在本文中被称为带存储器的发光基质。可通过在基质中引入存储器来加以改进的其它形式包括多重筛选测定系统(Millipore)和凝胶渗透技术。
2.闪烁亲近测定(SPAs)和含有闪烁体的带存储器基质
闪烁亲近测定法是本领域熟知的(参见，美国专利4,271,139；4,382,074；4,687,636；4,568,649；4,388,296；5,246,869；PCT国际申请WO90/03844；欧洲专利申请0556005A1；0301769A1；Hart等(1979)分子免疫(Molec.Immunol.)16：265-267；Udenfriend等(1985)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)82：8672-8676；Nelson等(1987)生物化学分析(Analyt.Biochem.)165：287-293；Hart等(1991)(Methodol.Surv.Biochem.Anal.)21：193-194；Mattingly等(1995)(J.Memb.Sci.)98：275-280；Pernelle(1993)生物化学(Biochemistry)32：11682-116878；Bosworth等(1989)自然(Nature)341：167-168；和Hart等(1989)自然(Nature)341：265)。已经开发出了微珠(颗粒)等和其它形式，例如片和薄膜。
SPA涉及这样的均相测定，即其中产生可定量的光能，其量与介质中放射性标记产物的量有关。光由掺和或浸渍或以其它方式成为载体基质一部分的闪烁体产生。载体基质涂覆以受体、配体或其它捕捉分子，这些分子可以特异性地与放射性标记的分析物结合，例如某配体。
                         a.基质
通常，SPA使用荧光微粒，例如二苯基噁唑-胶乳，含有荧光团的聚丙烯酰胺和聚乙烯甲苯(PVT)塑料闪烁体微珠，它们被制备用于将化合物吸附到基质上。还开发出了基于有机膦的荧光微粒。由闪烁塑料例如PVT制成的微滴板也已经有所使用(参见PCT国际申请WO90/03844)。目前已经有许多的其它形式，任何一种形式都可以通过引入一个或多个记录装置加以改进后在此使用。
通常，荧光微粒或片被涂以受体分子，例如配体与之选择性、可逆性结合的受体或抗体。开始时，这类测定用玻璃珠进行，玻璃珠含有荧光团并用识别基团官能化以结合特定配体(或受体)，例如有机分子，蛋白质，抗体和其它分子。在这些测定中使用的载体通常被制成多孔性无定形微粒，被称为微珠(参见欧洲专利申请0145734和PCT国际申请WO91/08489)。微珠用基质材料制成，例如丙烯酰胺，丙烯酸，苯乙烯聚合物，琼脂，琼脂糖，聚苯乙烯或如前文所述的其它材料。在微珠中加入溴化氰以提供将捕捉分子或生物粒子连接于表面的部分。通过淀积或其它合适的方法将闪烁体掺入或浸渍到微珠中。或者，用闪烁性材料制备基质(参见PCT国际申请WO91/08489，该申请以美国专利申请07/444,297；同时参见美国专利5,198,670)，例如硅酸镱和其它在活化或添加物质后能够象闪烁体一样应答的玻璃。掺入剂包括Mn，Cu，Pb，Sn，Au，Ag，Sm和Ce。可将这些物质加入颗粒或连续基质中。出于本文的目的，它们被用于涂覆、包裹或以其它方式与一个或多个记录装置接触。
测定在一般测定缓冲液中进行，并且需要使用以同位素例如3H和125I标记的配体，这类同位素发射易于消散于水中的低能放射性。由于3Hβ颗粒和125IAuger电子的平均能量分别为6keV和35keV，其能量在短的距离内会被水溶液吸收(3Hβ颗粒约在4μm以下，125I Auger电子约为35μm)。这样，在典型的0.1ml至0.4ml的反应中，未结合的标记配体离荧光微粒太远而不能激活荧光团。但是，被结合的配体因与荧光微粒足够靠近使得发射出的能量能够激活荧光团而发光。结果，被结合的配体发光，而游离配体不发光。这样，当测定微珠接触到来自通过抗原-抗体连接而与微珠结合的标记的放射能时发光，而溶液中未反应的放射物质距离微珠太远而不能令其发光。微珠发出的光在液体闪烁计数器中进行测定，并用作结合标记的检测标准。
用于闪烁亲近测定(SPA)的基质相连存储器通过将存储器与包含闪烁体的基质相关联来制备。在最简单的实施方式中，含闪烁体基质颗粒(荧光微粒)是向Amershan，Packard，NE Technologies((过去的Nuclear Enterprise，Inc.)SanCarlos，CA)或其它这类厂商购买的，然后将它们与存储器关联，例如通过将一个或多个这样的微珠加入带记录装置的MICROKANTM微管中。通常，用选定部分对购得的这类微珠进行衍生或涂覆，选定部分例如抗生蛋白链菌素、蛋白A，生物素，麦胚凝集素(WGA)，和聚赖氨酸。市售的还有基于掺铈硅酸镱或聚乙烯甲苯(PVT)的荧光微粒。这些微粒含有闪烁体，而且可以进行涂覆和衍生。
或者，使用浸渍了闪烁体的PVT小颗粒来涂覆涂有保护材料的记录装置，例如IPTT-100装置(Bio Medic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ；参见美国专利5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962，5,074,318和RE34,936)，保护材料例如聚苯乙烯，特氟龙，陶瓷或不会干扰读写EM频率的任意材料。这类PVT颗粒可以由厂商制造或向其购买，例如NE TECHNOLOGY，INC(例如，目录号#191A，1-10μm的颗粒)。将这些颗粒与会聚合或凝结成层的琼脂糖或丙烯酰胺，乙烯或其它合适的单体混合，该层涂覆在记录装置的聚苯乙烯或其它保护层上。这些层的厚度可以凭经验确定，但是它们必须足够薄以使得闪烁体能够检测到邻近的放射性标记。为了使得形成的颗粒能够耐受化学反应，可涂以聚乙烯甲苯或聚苯乙烯之类聚合物，然后再对其进一步衍生以用于与分子和生物粒子的连接和/或合成。由此形成的微珠在此称为带存储器的发光基质，在用于SPA时称为带存储器的闪烁基质。
带存储器的闪烁基质微珠可以通过制造包含记录装置和闪烁体涂层，例如2，5-二苯噁唑(PPO)，1，4-二-[5-苯基-(噁唑基)]苯(POPOP)涂层的微珠来制造。这些颗粒或微珠可以再涂以衍生过的聚乙烯苯或其它合适的基质，其上可进行有机合成、蛋白质合成或其它合成，或者，有机分子、蛋白质、核酸、生物粒子之类的物质可与之结合。结合可以利用任意本领域已知的方法进行，包括在此所述的方法，包括共价、非共价、直接或间接的连接。
例如配体分子或受体或生物粒子之类与基质共价连接，其特性被记录在存储器中。或者，小分子有机物、肽和寡核苷酸在微珠上合成，由此，其合成过程和/或连接分子的特性被记录在存储器中。由此形成的连接了分子或生物粒子的带存储器基质颗粒可用于任何SPA适用的用途。这类用途包括但不限于放射性免疫测定法，受体结合测定，酶学测定和细胞生化测定。
在本文中，微珠、微板和薄膜可与单个或多个记录装置组合，或者用制备微珠、微板或薄膜的材料涂覆、包裹或接触记录装置。这样，就形成了装有涂有感兴趣的分子或生物粒子涂层的SPA微珠的微管(MICROKANSTM)；以闪烁体浸渍或涂覆的微滴板，以及反过来用闪烁体涂覆、浸渍或接触的记录装置。
为了提高量子产率并消除可能的荧光损失，已经开发出了基于硅酸镱的衍生荧光微粒，其中选择性地掺杂了稀土元素以促进产生具有对光电倍增管和电子线路来说最适发射特性的光(参见欧洲专利申请0378059B1；美国专利5,246,869)。实际上，可将固体闪烁体纤维，例如铈玻璃或硅酸镱之类基于稀土的玻璃制成基质。这些玻璃中还可以包含活化剂，例如铽、铕或锂。或者，纤维基质可以用带闪烁体的聚合物制成，例如聚乙烯甲苯。分子和生物粒子可以被吸附到形成的基质上。
在本文中，这类纤维可以混合在带存储器的记录装置中(即用于形成MICROKANTM)。或者，可用纤维包被记录装置，或者用于涂覆或形成在每孔中包含记录装置的微滴板。形成的组合被用作分子合成或生物粒子或分子连接的载体。粒子的特性和/或位置和/或其它信息被编码在存储器中，并可将由此形成的组合用于闪烁亲近测定。
也已开发出了闪烁微滴板(例如FlashPlatesTM，NEN Dupont，和其它合适的微滴板)和薄膜(参见Mattingly等，(1995)薄膜科学杂志(J.Memb.Sci.)98：275-280)，可以如本文所述加入记录装置来将其改进。包含752KD分子量的聚砜树脂，40KD分子量的聚乙烯吡咯烷酮，磺酸化聚砜，对-二-邻-甲基苯乙烯基苯，POP和POPOP的薄膜可以按照Mattingly所述来制备，但是用于涂覆、包裹或接触记录装置。这样，不是将聚合物溶液涂于玻璃板，而是涂于记录装置，这时需视必要将记录装置预先涂以保护层，例如玻璃体、特氟龙或其它这类涂料。
此外，如实施例所述，记录装置可用玻璃包裹，玻璃被蚀刻并涂覆以一层闪烁体。闪烁体可以从聚丙烯酰胺，明胶，琼脂糖或其它合适的材料，其中包含荧光团，闪烁混合物，FlexiScint(Packard Instrument Co.，Inc.，Downers Grove，IL)NE Technology微珠来制备(有关此类混合物的制备可参见美国专利4,588,698)。或者，可以用闪烁体涂覆或浸渍在一孔或多孔中包含记录装置的微滴板，或将包含闪烁性塑料的微滴板制造成在每一孔中都包含记录装置。如必要，制成的微珠粒子或连续基质，如微滴板可包被上一薄层聚苯乙烯，特氟隆或其它适当材料。在所有实施例中，关键的是闪烁体距离连接分子或生物粒子足够近，从而可在标记分子或标记粒子与连接分子或生物粒子反应后检测出亲近放射性。
由此形成的闪烁基质可用在用到闪烁亲近测定的任何用途。其中包括配体的鉴定，单分析物测定，多分析物测定，其中包括多配体测定和多受体测定，放射性免疫测定(RIAs)，酶学测定和细胞生化测定(参见，PCT国际申请WO93/19175，美国专利5,430,150，Whitford(1991)植物化学分析(Phytochemical Analysis)2：134-136；Fenwick等(1994)Anal.Proc.IncludingAnal.Commun 31：103-136；Skinner等(1994)生物化学记事(Anal.Biochem.)223：259-265；Matsumura等(1992)生命科学(Life Science)51：1603-1611；Cook等(1991)天冬氨酸蛋白酶的结构和功能Dunn编，Penum PressNY，pp.525-528；Bazendale等(1990)前列腺素、血栓烷和白细胞三烯研究进展)第21卷，Samuelsson等编，Raven Press NY，pp302-306)。
                     b.测定
                (1)受体结合测定
带存储器器微珠的闪烁基质可用于例如筛选作为受体或离子通道或其它此类细胞表面蛋白的活化剂或拮抗剂的测试化合物。在微珠上合成感兴趣的化合物，或将其与微珠连接，连接化合物的特性在合成、连接或涂覆的过程中或其后被编码在存储器中。然后将闪烁基质与放射性标记(125I，3H或其它合适的放射性标记)的感兴趣的受体保温，并在液体闪烁计数器中计数。当放射性标记的受体与微珠上合成或连接的任意结构结合时，放射性同位素距离微珠足够近，能够激发闪烁体发光。相反，如果受体不结合，涉及到微珠的放射性很少或没有，结果发射的光也较少。这样，在平衡态，就可检测出能够与受体结合的分子的存在。读数完毕后，查询每个微珠中发光(或发光多于对照)的存储器，主计算机、解码/编码器或扫描仪能够解释微珠中的存储信息，由此鉴定出活性配体。
                   (a)多配体测定
将连接有多种配体的带存储器闪烁基质混合物与单个受体保温，其上的配体是在基质上合成或被连接上去的，且其特性被编码在存储器中。查询每个发光的带存储器闪烁性基质中的存储器，由此确定结合配体的特性。
                   (b)多受体测定
类似于常规的直接或竞争性受体结合测定法，以未标记的配体和一定量的放射性标记的配体之间对有限结合位点的竞争为基础，带存储器的闪烁基质能够同时对大量配体筛选多种受体亚型。
受体混合物涂覆的微珠(一个受体类型/微珠；每一存储器用结合受体的特性编码)与标记过的每一受体的特异性配体反应。反应达到平衡后，将所有的发光微珠与测试化合物反应。读出不再发光的微珠。
以受体异构体为例，例如，视黄酸受体异构体分别与不同的带存储器的闪烁性基质结合，每一种异构体的特性被编码在与之结合的基质中的存储器中。加入放射性标记的配体例如3H-视黄酸后，在反应混合物中加入测试化合物样品(天然的，合成的或组合的等)，混合并保温足够的时间以使反应达到平衡。放射性标记的配体与其共价连接在微珠上的受体结合，发出的近距离电子激发微珠中的闪烁体或异构体，由此发光。来自测试化合物的非标记配体被加入时，如果它们取代了标记配体就会消除或终止荧光信号。在保温的最后阶段，可在液体闪烁计数器中检测试管，以表明测试化合物是否有受体家族发生了反应。利用RF检测器查询存储信息来进一步分析阳性样品(荧光减少或没有)的受体亚型。在一较好的实施例中，用荧光检测器和扫描仪读每一粒微珠。通过查询的结果，可以鉴定出荧光信号减少的微珠并确定与之结合的受体。
该思路可用于筛选多种受体的配体。在一实施例中，FGF受体，EDF受体和PDGF受体与不同的带存储器器微珠的闪烁性基质共价结合。每一种受体的特性编码在存储器中。加入125I-配体(即125I-FGF，125I-EGF和125I-PDGF)后，在含有125I-配体-受体微珠的试管中加入测试化合物样品(天然，合成或组合的)，混合并保温足够的时间以使反应达到平衡。放射性标记的配体与其共价连接在微珠上的对应配体结合，其发出的近距离电子将激发微珠中的荧光团。加入来自测试混合物的非标记配体时，如果它取代了标记过的配体，它将消除或终止荧光信号。在保温的最后阶段，可在液体闪烁计数器中检测试管，以表明测试化合物是否与选定的受体家族发生了反应。令形成的复合物通过测定装置测定每颗微珠的荧光并令其接触RF或选定的EM发射来查询存储信息，由此进一步分析阳性样品(荧光减少或没有)的受体亚型。鉴定荧光减少的微珠，并通过查询存储器以确定与之结合的配体的特性，由此确定测试配体的反应特异性。
                    (c)其它形式
内含闪烁体的微球，通常为0.3μm-3.9μm的聚苯乙烯微球，可以购买或通过在聚合反应前将闪烁体与聚苯乙烯或其它材料的单体共价结合来合成。然后可以用COOH和-CH2OH之类的化学官能团对其进行衍生(或者，购得时已经具有)。在制成的微球上通过本文所述的官能团连接以合成选定的化合物或库，或者在微球上涂以受体，例如放射性标记的受体。由此形成的连接了化合物的“微珠”可用在多种SPA及其相关测定中，其中包括免疫荧光测定法，受体结合测定，蛋白质之间相互作用的测定以及其它此类测定，在这些测定中，与含有闪烁体的微球连接的配体与涂覆了选定配体的带基质的存储器反应。
例如，125I标记的受体被涂覆在带基质的存储器上，然后与连接在含闪烁体的微球上的配体混合。结合使放射性同位素与闪烁体足够靠近，从而发生来自β粒子的有效能量转移，引起光的发射。
或者，可以用含3H的聚合物涂覆带基质(内含闪烁体)的存储器，可以(通过吸附或官能团)在聚合物上连接生物靶分子(例如受体，蛋白质，抗体，抗原)。配体的结合使得闪烁体足够靠近标记，从而发光。
                  (2)基于细胞的测定
基于细胞的测定是理解细胞内生物过程的基础，在生物学，药理学，毒理学，遗传和肿瘤学中的使用越来越多(参见Berjamin等(1992)分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)12：2730-2738)。可以购买或构建这些细胞系(参见Xenometrix，Boulder CO的Pro-Tox试剂盒；以及PCT国际申请WO94/7208)。建立的细胞系，原代细胞培养物，重组细胞内的报道基因系统，以感兴趣的基因转染的细胞和重组哺乳动物细胞系已被用于进行基于细胞的测定。例如，Xenometrix，Inc.(Boulder CO)提供了用细菌和人细胞系筛选化合物的毒理终点和代谢特性。在细菌，人肝细胞或结肠细胞中，通过评价与报道基因融合的应激基因活性来进行筛选，筛选提供了有关测试化合物的细胞毒性和穿透性的信息。
在任何一种新药开发中，基于细胞的测定提供大量的潜在作用靶，以及有关细胞毒性和穿透性的信息。在药物先导鉴定中，能够迅速而有效地测试大量化合物提供竞争性的优点。
利用细胞测定法进行的高检出率筛选常常受限于需要分离、洗涤和降解这些危及细胞功能完整性和测定的进行。利用闪烁微滴板开发出了均相或混合-和-测定型测定法，它简化了在完整细胞中对多种生物过程的研究(参见PCT国际申请WO94/26413，描述了用于供细胞结合和/或生长并使用这些细胞均相亲近测定的闪烁微滴板)。在本文一实施例中，例如PCT国际申请WO94/17208所述的细胞系铺在微滴板上，针对在带存储器的基质上合成的化合物进行筛选。带存储器的基质利用与之连接的分子的特性进行了编码，它们被加到微滴板上，连接键被断开，化合物的作用受到评价。通过查询相连的存储器来鉴定阳性化合物。
闪烁体底板最好在光学上可透过选定波长的光以便利用倒置相差显微镜来观察培养物中的细胞，并允许材料最有效地发射一定波长的光。而且，底板即使在受到来自放射性同位素的入射β辐射后和在微滴板灭菌所需的苛刻辐射条件下仍然能够保持其光学特性。底板可由任意含闪烁体的光学透明材料制成，例如基于镧系金属化合物的闪烁玻璃。通常，底板由各种塑性材料制成。塑性材料一般由含苯基或萘基的单体构成，以吸收来自靠近表面的放射性核素的入射辐射能。以掺杂了闪烁体的聚苯乙烯或聚乙烯基甲苯制成的塑性底板为佳。闪烁体包括但不限于：芳香烃，例如对三苯基，对四苯基或其衍生物，以及噁唑和1，3，4-噁二唑的衍生物，例如2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-二苯基)-1，3，4-噁二唑和2，5-二苯基噁唑。聚合组合物中还可以包含波长变换剂，例如1，4-二(5-苯基-2-噁唑基)苯，9，10-二苯基蒽1，4-二(2-甲基苯乙烯基)-苯及其它化合物。波长变换剂的作用在于吸收闪烁体发射的光，发射波长更长、更适合于闪烁计数器中所用的光敏检测器的光。其它闪烁物质和包含这些物质的聚合物是本领域技术人员已知的(参见欧洲专利申请0556005A1)。
闪烁物质可以利用各种方法加入底板的塑性材料中。例如，可在聚合反应前将闪烁体溶解在单体混合物中，使得它们在形成的聚合物中分布均匀。或者，可将闪烁物质溶解在聚合物溶液中，去除溶剂后留下均匀的混合物。底板可以与单个孔或一排孔结合，孔本身由包括聚苯乙烯、聚乙烯基甲苯之类聚合物构成。在多孔情况中，为了消除光的传输并由此尽可能减少“串话”，孔板主体可以被制成不透明的，即不透光而且内反射。这是通过在聚合步骤加入二氧化钛之类的白色染料来实现的。底板与主体的结合可以利用任意合适的结合技术完成，例如热焊、注模或超声波焊接。
例如，一96孔板制成96孔微滴板的标准大小，即12.8cm×8.6cm×1.45cm，分8排，每排12个孔。用含有12％二氧化钛染料的聚苯乙烯注模制成板的主体。此时，微滴板的孔是没有封端的柱状管。用含有2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-二苯基)-1，3，4-噁二唑(2％)和9，10-二苯基蒽(0.5％)的聚苯乙烯注模制造底板。在底板上丝网印刷栅格以进一步减少串话。然后在另外的工序中利用超声波焊接将底板焊接于主体，使得栅格覆盖微滴板上的孔间部分。
制一12.8×8.6×1.4cm的24孔板，孔分4排，每排6孔。用含有12％二氧化钛染料的聚苯乙烯注模制成板的主体(不包括每孔的底)。用含有2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-二苯基)-1，3，4-噁二唑(2％)和9，10-二苯基蒽(0.5％)的聚苯乙烯注模制造每孔的底。来自注入的制底塑料的热量完成与主体的熔合，由此为每孔提供一透明的底。
板上可具有多个孔，它们与同排的其它孔连通或不连通，或者，板可以是有一个开口，侧壁和光学透明的闪烁性塑料底的单个容器，底沿着侧壁的底部与之封合。
在另一形式中，板是单个孔或试管。试管由透明的塑性材料制成的中空管和圆形含闪烁体的塑性盘构成。将两部分焊接在一起，由此形成适用于细胞培养的单孔或试管。与板式的一样，圆形底盘和柱状部分的结合可以利用各种常规结合技术来完成。单孔或试管可以是任意合适的大小，以适于闪烁计数为宜。在使用中，可将单孔装入闪烁瓶中计数，或插人平板闪烁计数器的多孔板计数。在后一种情况中，基于前文的原因，多孔板的主体必须是不透明的。
根据用途来选择各种形式。它们可用于培养细胞，以及在活细胞或细胞碎片中研究细胞生物过程。96孔微滴板是用于实验细胞生物学的标准形式，而且适合用于平板式闪烁计数器(参见Wallac Microbeta或Packard Top Count)。在多孔形式中，能够防止板上不同孔之间的“串话”是一大优点，使得板可用于用不同量或不同类型的放射性同位素监测不同的生物过程。所以，可用不透明的塑性材料制造板的主体。24孔板常用于细胞培养。该形式的板适合在平板式闪烁计数器上计数。孔的尺寸应较大。
作为另一种形式，透明的、含闪烁体的塑性盘被制成合适大小以便放入到计数容器底部。计数容器用不含闪烁体的材料制成，例如玻璃或塑料，而且为了允许细胞生长和有关细胞代谢过程的进行，必须是无菌的。细胞先在盘上生长，然后转移到计数容器中，以监测细胞的生物活性过程。
孔的闪烁性塑性底板(或盘)上的细胞培养使用标准细胞培养过程，例如在无菌环境中，在37℃，在湿润的95％空气/5％CO2培养箱中培养细胞。可使用各种细胞培养基，包括含有不确定的生物液，例如胎牛血清的培养基，或者成份完全确定而且不含血清的培养基。例如，MCDB153是人角化细胞培养物的选择性培养基(Tsao等(1982)细胞生理学杂志(J.Cell.Physiol.)110：219-229)。
这些板适用于可在标准组织培养塑性容器上培养的贴壁细胞，包括原代细胞培养物，来自已知种源和组织源的正常及转化细胞。此外，用重组基因转染的细胞也可用本发明培养。对这些不同的细胞的培养有许多已建立的培养方法(参见Freshney等(1987)动物细胞培养：基本技术手册(Culture of Animal Cells：AManual of Basic Technique)第2版，Alan R.Liss Inc.)。这些方法可能需要使用特殊的涂料和选择性培养基来使细胞生长和表达特定的细胞功能。
和所有塑性组织培养容器一样，闪烁性底盘或盘需要进行表面修饰以适于细胞的附着和/或生长。处理方法包括高压等离子体放电，这是一种完全成熟的用于创建带负电荷塑性表面的方法(参见Amstein等(1975)临床微生物学杂志(J.Clinical Microbiol)2：46-54)。在装置的培养表面使用多种附加涂层可进一步促进细胞附着、生长和特殊功能的表达。其中包括：(i)正电或负电化学涂料，例如聚赖氨酸或其它生物聚合物(Mckeehan等(1976)细胞生物学杂志(J.CellBiol.)71：727-734(1976))；(ii)胞外基质成份，包括胶原、昆布氨酸(laminin)、纤连蛋白(参见Kleinman等(1987)生物化学记事(Anal.Biochem)166：1-13)；和(iii)由塑性表面生长的细胞自然分泌沉积的胞外基质(Freshney等(1987)动物细胞培养：基本技术手册(Culture of Animal Cells：A Manual of Basic Technique)第2版，Alan R.Liss Inc.)。此外，闪烁性底盘可涂以凝集素或粘性分子等试剂以粘合细胞膜或通常在溶液中生长的细胞类型。用此类试剂涂覆塑性容器的方法是已知的(参见Boldt等(1979)免疫学杂志(J.Immunol)123：808)。
此外，闪烁层表面可涂以活细胞或死细胞，细胞物质或其它生物相关性涂层。可在测定放射性标记的活细胞或其它结构与层面结合、向层面移动、离开层面或透过层面等过程时，监测其与层面之间的相互作用。
实际上，可对所有类型的生物分子进行研究。使用实时分析可检察与细胞表面相互作用，或可被细胞吸收、运输和代谢的分子或分子复合物。生物分子实例包括受体的配体、蛋白质或脂类代谢的前体(例如氨基酸，脂肪酸)、核苷酸等任意可被放射性标记的分子。这还包括钙、钾、钠之类的离子和卤根，它们对于细胞内平衡是十分重要的，而且以放射性同位素形式存在。此外，可对可以完整形式被放射性标记的病毒或细菌进行检察，检察其与闪烁孔内生长的单层贴壁细胞之间的相互作用。
本系统适用的放射性同位素一般包括各种在水性介质中发射平均范围达2000μm的电子的同位素。其中包括生物化学中常用的同位素，例如[3H]，[125I]，[14C]，[35S]，[45Ca]，[33P]和[32P]。但不排斥使用其它在此范围内发射电子的同位素例如[55Fe]，[109Cd]，[51Cr]。本发明能够使用多种不同发射能量的同位素是因为本发明的设计形式可以改变含闪烁物质层的厚度，由此保证所有的电子能量被闪烁物质吸收。此外，有可用于所有高能发射体的串话纠错软件可使用。使用这些板的应用包括蛋白质合成，Ca2+运输，受体-配体结合，细胞粘附，糖的运输和代谢，激素刺激作用，生长因子调节作用与运动激发，胸苷的运输，以及蛋白质合成。
根据本发明方法使用时，闪烁板可以每孔包含一个存储器，或者在每孔中加入与带基质的存储器结合的化合物。通常可以在制造过程中将带存储器器的记录装置浸渍或包裹或设置在板孔中。但是在较好的实施方式中，存储器是与被其吸附或与之结合的分子一起被加入到孔中的。
在实施例之一中，在生长有细胞的闪烁板中加入结合有分子的带存储器的基质(参见PCT国际申请WO94/26413)。例如，将细胞平铺在带透明底板的96孔微滴板上，利用该板可以用例置相差显微镜观察培养物中的细胞，并允许以最高的效率发射一定波长的光。将结合有测试化合物的带存储器基质加入到孔中，化合物与基质最好以可光解的连接键连接。如果化合物是在带存储器的基质上合成的，其特性在合成过程中被编码在存储器中，或者可以在其与基质结合时将其特性编码进去。
在孔中加入带存储器的基质并通过与光接触或其它方法从微珠上释放出化学物质后，就可对从微珠上释放的化学物质对选定的细胞内生物化学过程的作用进行评价，例如对信号的传送，细胞增殖，蛋白质或DNA合成，受体结合过程的作用。在该形式中的生化过程包括但不限于完整细胞受体-配体(活化剂或拮抗剂)结合，胸苷或脲苷的运输，蛋白质合成(例如使用标记过的半胱氨酸，甲硫氨酸，亮氨酸或脯氨酸)，激素和生长因子诱导的刺激和运动性，以及钙的吸收。
在另一实施例中，存储器被包含在板中，或者被放置在板中或是被制造在板孔中。在这类形式中，孔的内含物特性被编码在存储器中。当然，被编码的信息和对包裹或加入的存储器的选用取决于选定的方法。
在另一种形式中，在将带存储器的基质转移到孔中并释放出在微珠上合成的化合物后，细胞被平铺在组织培养板上。然后利用比色试剂(MTT，XTT，MTS，Alamar蓝和磺基若丹明B)，荧光试剂(羧基荧光素二乙酸酯)或化学发光试剂(即CytoLite TM，Packard仪，用于细胞增殖、细胞毒性和多种药物抗性的均质发光试验中)测定化合物抑制细胞生长、细胞毒性和增殖作用。
例如，可以用比色法监测以特殊的基因报道结构稳定转染或临时转染的细胞中的启动子诱导作用，该结构中包含与报道基因操作性连接的可诱导启动子，报道基因编码指示蛋白。将细胞平铺在组织培养96孔微滴板上，在孔中加入带基质的存储器并从微珠上释放出化合物后对基因的表达进行评价。Cytosensor Microphysiometer(Molecule Devices)评价由G蛋白连接的受体，酪氨酸激酶连接的受体和配体门控离子通道介导的细胞应答。它通过检测代谢状态改变，尤其是代谢速度改变引起的酸性代谢产物释放来测定细胞外pH，由此评价化合物调节这些细胞表面蛋白的活性的作用。受体激活需要使用ATP和其它细胞能源以使细胞代谢速度增加。本文实施例中，带基质并包含结合的测试化合物的存储器，尤其是适用于测定pH的那些，可用于检测和鉴定加入的测试化合物，并可用于检测pH变化，由此鉴定出调节受体活性的结合分子。
3.用于非放射性能量转移亲近测定的带基质存储器
非放射性能量转移反应，例如FET或FRET，FP和HTRF测定，是基于供体发光标记和受体标记之间的能量转移的均质发光测定法(参见Cardullo等(1988)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)85：8790-8794；Peerce等(1986)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)83：8092-8096；美国专利No.4,777,128；No.5,162,508；No.4,927,923；No.5,279,943和PCT国际申请WO92/01225)。供体标记通常是稀土金属穴状化合物，特别是三联吡啶二胺铕(EuTBP)或三联吡啶二胺铽(TbTBP)和受体发光标记，目前是荧光性的标记，当供体是EuTBP时，受体最好是别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R，以及在供体为Tb TBP时的若丹明，thiomine，藻青素R，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，或藻红素R。
这些供体和受体间的能量转移是十分高效的，能够发出放大信号，由此提高了测定的精确性和灵敏度。在生物分子反应的特征性距离内，荧光标记(供体0的激发被非放射性地转移给第二荧光标记(受体)。使用铕穴状化合物时作为供体时，APC，5kDa的藻胆蛋白是目前较好的受体，因为它们在穴状物发射波长具有高摩尔吸收率，由此提供高转移效率，可忽略穴状物信号的波谱范围内的发射，不被血清熄灭的发射和高光子产率。在使用Eu3+穴状物作为供体时，通过测定APC发射放大了发射的荧光。
将镧系离子包含在含有2，2’-联吡啶基作为光吸收剂的大多环配体穴内，由此形成稀土金属穴状物(参见美国专利No.5,162,508；No.4,927,923；No.5,279,943；和国际申请WO92/01225)。虽然受体可能被用作标记，但较好的是，Eu3+三联吡啶二胺衍生物与抗原、抗体、蛋白质、肽、寡核苷酸及其它感兴趣的分子结合。
在本文的用途中，带存储器的基质被制成在基质中或基质上包含供体或受体，后者更好。在操作中，带存储器的闪烁性基质可以是任意形式的，即颗粒状，或连续的，而且可用于任何前文所述使用闪烁性基质的测定。例如，将记录装置涂以玻璃或聚苯乙烯之类的保护层。至于带存储器的闪烁性基质的制备，可将包含供体或APC之类受体(后者更好)的组合物涂在记录装置上，组合物通常是聚合物或凝胶，或者将记录装置与组合物混合，由此生成荧光性的带存储器基质。在需要使这类基质能够耐化学反应时，可以将它们涂以聚乙烯基苯或聚苯乙烯之类的聚合物。例如化合物文库中的成份之类的分子在带存储器的荧光性基质上合成，或者将生物粒子与之结合，合成的分子或与之结合的分子或生物粒子其特性被编码在存储器中，形成的带存储器的基质可用于任何合适的测定法中，这些测定包括全部所述的使用闪烁性带存储器的基质的那些。尤其是，这类使用长效荧光性稀土金属并通过非放射性能量转移来放大的均质测定法已被修改用于多种测定法中，其中包括利用配体受体相互作用、信号传送、转录因子(蛋白质与蛋白质的作用)的测定，酶底物测定和DNA杂交和分析(参见Nowak(1993)科学(Science)270：368；参见Velculescu等(1995))科学(Science)270：484-487；Schena等(1995)科学(Science)270：467-470，其中描述了对大量转录产物同时进行定量分析的方法，这些方法尤其适合用带存储器的基质来进行修改)。每一个上述测定法都可以用本文所述的荧光性带存储器基质来加以改进。
例如，受体用铕穴状物标记(带存储器基质中包含了例如别藻青素(APC))，或在基质包含铕穴状物时用APC标记。在将受体和基质化合物与不同配体混合后，用337nm的激光激发化合物，如果发生了反应，就会在背景上发出典型的铕穴状物信号和APC信号。用干扰过滤器进行的集中在665nm的测定从微珠上以铕穴状物标记的配体的信号中挑选出APC信号。如果是颗粒形式，可以查询在665nm进行发射的基质的存储器，由此鉴定与之结合的配体。
4.带基质的存储器和带基质的发光存储器的其它用途
                      a.天然产物的筛选
过去，大多数一线药物分离自天然产物，例如植物、细菌、真菌和海洋微生物。天然产物包括微生物、植物、动物和海产。这些来源的提取物被就需要的活性和产品进行筛选。选定的产品包括酶(例如透明质酸酶)、化工原料(例如石油润滑剂)和抗生素(例如青霉素)。通常认为，在天然产物的集合中还存在大量新的药物。可以用带存储器的基质来对大量天然产物混合物，甚至是发酵液中的混合物进行筛选，带存储器的基质可以结合选定和已知序列及特性的肽，例如抗原或抗体片段或受体，或结合其它生物活性化合物，例如神经递质、细胞表面受体、酶或其它感兴趣的、已确定的生物靶体。可以将这些与带存储器的基质结合的肽的混合物加入天然产物的混合物中。利用指示剂例如荧光染料可以分别分离出结合的基质，查询存储器就可以确定是那一个结合分子或生物粒子与天然产物结合。
                   b.免疫测定和免疫诊断
本文所述的组合形式和方法代表了免疫诊断领域的重大进步。免疫测定(例如ELISA，RIA和ELA(酶法免疫测定))用于检测和定量抗原或抗体。
                      (1)免疫测定
免疫测定可以检测或定量生物样品中浓度很低的分析物。许多免疫测定都使用固体载体，其中，抗原或抗体与固体的载体基质共价、非共价、或通过连接基团连接。与载体结合的抗原和抗体然后在测定中被用作分析物。在核酸分析中，由使用形式决定的抗体-抗原复合物或其它复合物靠放射性标记或酶标记来检测。
多年来，人们广泛用抗体来检测和/或定量血中或其它体液中的反应剂(“抗原”)。用的最多的是两种方法。第一种是竞争性结合测定法，在其中确立限制抗体条件，使得只有部分(通常为30％至50％)标记过的(例如放射性同位素、荧光团或酶)抗原能够与测定介质中的抗体的量结合。在那样的条件下，加入的非标记抗原与标记过的抗原竞争有限的抗体结合位点，由此减少了可结合的抗原的量。标记抗原的结合能力的程度与非标记抗原的存在量成反比。将与抗体结合的抗原与非结合的标记过的抗原分离，并测定出存在的标记过的抗原的量，就可以确定样品(例如血清)中非标记抗原的量。
与竞争性结合测定法不同的是，标记抗体或“免疫计数”测定法(又称“夹心”测定法)中，被测液体中的抗原与固体底物特异性结合，然后用标记过的抗体来测定结合抗原的量(参见Miles等(1968)自然(Nature)29：186-189；美国专利No.3,867,517；No.4,376,110)。现在已经有了使用单克隆抗体的二位点免疫计数测定法(参见美国专利No.4,376,110)。“夹心”测定法已广泛用于临床医学。随着对可测定大量不同抗原的诊断试验“面板”的兴趣日益增长，必须单独进行每一次免疫测定变成了现行大量测定技术的严重制约。
已经开发了一些用于免疫测定的半定量检测系统(参见Buechler等(1992)临床化学(Clin.Chem.)38：1678-1684；和美国专利5,089,391)，还没有良好的技术能够同时准确定量大量分析物(参见Ekins等(1990)临床免疫杂志(J.Clin.Immunoassay)13：169-181)或快速而方便地追踪、鉴定和定量被检测的分析物。
本文的方法和带基质的存储器提供了能够同时定量大量分析物，以及快速而方便地追踪、鉴定和定量待测分析物的手段。
                   (2)多分析物的免疫测定法
本文中基质与存储器的组合可以在任何形式中同时试验大量的分析物。通常，含有一种分析物例如配体或各种感兴趣的物质的样品与一种受体或抗体之类的蛋白质，或核酸或其它感兴趣的分析物与之结合的分子一起保温并结合。在一实施方式中，蛋白质或核酸或其它感兴趣的分析物与之结合的分子在保温前与带存储器的基质结合；在另一实施方式中，分析物或配体与蛋白质、核酸或其它感兴趣的分析物与之结合的分子在保温后与带存储器的基质结合；在第三种实施方式中，形成复合物的保温与将复合物与带存储器的基质结合同时进行。在任何实施方式中，结合都是通过直接共价结合、动力学惰性结合、非共价结合或例如通过次级结合反应(即生物素-抗生物素蛋白、蛋白质A-抗体、抗体-半抗原、形成核苷酸双链的寡核苷酸的杂交反应和其它反应及相互作用)间接结合来进行的。利用标记，例如放射性标记、荧光性标记、发光基团标记、酶标记或其它此类标记可在固体相上检测到并定量这些复合物。编码在带存储器的基质中的信息取决于选定的实施方式。例如，如果蛋白质或受体之类的靶分子在复合反应前与固体相结合，可在带基质的存储器中编码受体和/或受体来源的特性。
例如这里提供的组合特别适用于液体中的多分析物的分析，以及特别用于多分析物免疫测定。在一实施例中，使用技术成熟的方法和固相抗体测定法中的常用基质将对癌胚抗原(CEA)、前列腺素特异性抗原(PSA)、CA-125、甲种胎儿蛋白(AFP)，TGF-β，IL-2、IL-8和IL-10的高度特异性单克隆抗体与不同的带存储器的基质结合。如本文所述给每一种抗体-带存储器的基质复合物一指示标记。
将需要就这些抗原的存在性和浓度进行筛选的病人的血清加到含有每种抗体-带存储器的基质复合物各两份(总共16颗微珠，或每一种微珠取双份)的试管中。然后加入单克隆抗体，这些抗体预先已经结合了荧光素或苯基EDTA-Eu螯合物之类的荧光染料，而且可与每种抗原上的不同表位反应。然后将试管密封，将内含物混合足够的时间(通常为1小时)，以令其中的抗原与各自的特异性抗体-带存储器的基质-抗原复合物结合，由此形成抗体-带存储器的基质-抗原-标记抗体复合物。最后，短时间漂洗形成的复合物，并令其通过图7所示的装置，但需要有附加光源。当每一种复合物通过光源在荧光素激发波长，Eu螯合物的约为494nm或340nm，发射的激光时，通过读取荧光素在518nm或苯基-EDTA-Eu在613nm发射的光子测得和定量其荧光，并通过RF检测器接收到的特殊信号确定其特性。在该方法中，同时对8种抗原进行了双重检测和定量。
在另一实施方式中，记录了有关结合抗体信息的电磁标记基质可以与例如Ekins等描述的((1990)临床免疫杂志(J.Clin.Immunoassay)13：169-181；同时参见PCT国际申请WO89/01157和WO93/08472和美国专利No.4,745,072，No.5,171,695和No.5,304,498)的其它多分析物测定法一起使用，这些方法依赖于在几μm2的面积内使用低浓度的传感器-抗体。使用的是单个带基质的存储器或一排埋设在基质中的存储器。每个存储器结合不同的抗体，存储器经编程而记录与之结合的抗体的特性。或者，抗体可以是已结合的，鉴定其特性和结合位置，并将信息记录在存储器中。可以利用本领域熟练技术人员熟知的任何一种方法来结合抗体，但以使用涂有亚氨基二乙酸钴的存储器连接(参见Hale(1995)分析生物化学(Analytical Biochem.)231：46-49，描述了将抗体固定化在亚氨基二乙酸钴树脂上的方法)为佳。与亚氨基二乙酸钴树脂可逆性结合的抗体在钴被从+2价氧化到+3价时以置换插入方式结合。在此状态下，抗体不会被金属螯合剂、高盐、去污剂或高离液序列的试剂去除。它们只能被还原剂去除。此外，由于金属结合位置在C末端的重链，如此结合的抗体随其结合位置定向指向离开树脂方向。
具体地说，抗体与带存储器的基质结合。基质或者是颗粒状的，或者是具有一排与基质结合的记录装置的平板状，或者在每孔中有一个记录装置的微滴板之类。然后，抗体与每一颗基质颗粒或分布在板上或微滴孔中的“微点”结合。在一种用途中，在使用前，这些带存储器的基质与荧光标记的亲和性较低的抗个体基因型抗体(或其它能特异地识别抗体结合位点的种类的单链抗体或模拟肽)(例如Texas Red，参见Ekins等(1990)临床免疫杂志(J.Clin.Immunoassay)13：169-181)结合，以测定每个带存储器的基质颗粒或微点上存在的有效结合位点的浓度和数量，然后将此信息编码在每个位点或颗粒的存储器中。然后洗脱这些低亲近性的抗体，基质可以干燥保存待以后使用。
或者，还可以利用结合抗体的特性或特异性对颗粒或每个微点内的存储器编程，从而可以在与测试样品反应并鉴定了复合的抗体后，确定样品中特定分析物的存在性和浓度。它们可利用于前文所述的多分析物测定法。
在与测试样品反应后，带存储器的基质虽然并非必要但最好与次级抗体反应，次级抗体使用另外的标记，例如不同的荧光团，例如荧光素。这一次保温后，令颗粒通过激光扫描仪(例如共焦显微镜，参见Ekins等(1990)临床免疫杂志(J.Clin.Immunoassay)13：169-181；同时参见美国专利5,342,633)来对微点和每个基质颗粒进行读数，以确定荧光强度。查询位于每一个位点或与每个颗粒结合的存储器以确定有效结合位点的总数，由此计算出被占据的位点与未被占据的位点之比。
平衡透析及其修改方法已经被用于研究抗体或受体或其它蛋白质或核酸与与之结合的低分子量可透析分子之间的相互作用。在本文的用途中，抗体、受体、蛋白质或核酸与固体载体(带存储器的基质)连接，并与配体一起保温。
具体地说，该方法可以用于分析与带存储器的基质结合的多结合试剂(受体)，它们竞争以有限浓度存在的配体。反应后，与结合了最大量的结合配体的结合性试剂(受体)结合的带存储器的基质就是具有对配体最高亲和性的结合试剂(受体)。
使用带存储器的基质还可以同时测得多个结合性试剂(受体)的Ka值或具有多个配体。例如，低浓度的标记后配体与一批与带存储器的基质结合的不同抗体混合。令混合物流过读数仪(即Coulter计数器或其它阅读RF和标记的设备)，当晶片被阅读时，可以同时测定配体(利用标记)和每种结合了的结合性试剂(或结合了的配体)的特性。反应达到平衡(通过反应监测洗脱来确定)后，加入标记过的配体，并重复标记和晶片的阅读过程。重复上述过程，直至结合性试剂(或配体)上的全部结合位置达到饱和，由此计算Ka值和有效结合位点。
              C.抗体的挑选和其它筛选方法
                  (1)抗体的挑选
在杂交瘤的制备和挑选中，融合细胞被平铺在例如微滴板孔中，孔中含有以带存储器的基质标记的抗体结合试剂(例如蛋白A-Co螯合物(参见例如Smith等(1992)方法：酶法指南(Methods：A Companion fo Methods in Enzymology)4，73(1992)；III等(1993)生物生理学杂志(Biophys J.)64：919；Loetscher等(1992)色谱杂志(J.Chromatography)595：113-199；美国专利5,443,816；Hale(1995)分析生物化学(Analytical Biochem.)231：46-49)。分批取出固体相，汇集，处理，由此鉴定出可产生结合性最大的抗体的细胞(参见美国专利5,324,633，该专利描述测定受体与配体结合亲近性的方法和装置；或前文用来在噬菌体文库中筛选KA最大的噬菌体的方法，即限制性标记抗原)。
                    (2)抗体的挑选
连接有抗体的带存储器基质(例如基质是微滴板的具体实例)可以用于抗体的挑选(参见Wysocki等(1978)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)75：2844-48；Basch等(1983)免疫方法杂志(J.Immunol.Methods)56：269；Thiele等(1986)免疫杂志(J.Immunol.)136：1038-1048；Mage等(1981)免疫杂志(Eur.J.Immunol.)11：226；Mage等(1977)免疫方法杂志(J.Immunol.Methods)15：47-56；同时参见描述筛选方法的美国专利5,217,870和5,087,570)。抗体挑选是一种基于表面表型来分离出淋巴细胞的方法，这种表面表型是基于抗体分子在聚苯乙烯表面上的吸附能力和保留抗原结合性的能力。最初(Wysocki等(1978))美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)75：2844-48)，聚苯乙烯平皿被涂以细胞表面抗原的特异性抗体，并允许细胞与平皿结合，由此分离细胞。在本文的实施方式中，聚苯乙烯或其它适用的基质与存储器相连并被涂以抗体，抗体的挑选被记录在存储器中。将这些涂有抗体的带基质存储器混合物与细胞混合，通过查询细胞与之结合的存储器就可以将多种细胞分类并鉴定出细胞类型。
                      d.噬菌体展示
可以改变噬菌体、病毒、细菌及其它可操作宿主和载体(统称生物粒子)来在其表面表达特定的抗原(肽或多肽)，这是通过例如将编码抗原的DNA插入宿主或载体的基因组中，例如插入在编码包被蛋白的DNA中，由此抗原(肽或多肽)随表达而存在于病毒、噬菌体或细菌宿主的表面。已经制备出了在表面表达不同种或不同族的蛋白质的生物粒子文库。然后用靶抗原(受体或配体)筛选该文库，挑选出与靶抗原(受体或配体)亲和性最高的噬菌体(参见美国专利5,403,484；5,395,750；5,382,513；5,316,922；5,288,622；5,223,409；5,223,408和5,348,867)。
已经用免疫过和非免疫的动物或人的脾脏制备了表达于此类包装系统表面的抗体文库。在某实施方式中，用非免疫的人脾脏制备了表达抗体的噬菌体文库，人们通常感兴趣的是用大量不同的抗原来筛选此文库以鉴定出大量有用的人抗体用于医药用途。可以分别从单个或少量脾脏细胞产生展示抗体结合位点的噬菌体，将其扩增成为成批噬菌体，并与带有PROM或EEPROM之类可编程的存储器的基质结合，并根据记录在存储器中的噬菌体批号进行鉴定。由此，每种抗原都会与大量包含不同噬菌体的存储器接触，然后可利用多种方法鉴定出与抗原结合的存储器，这些方法包括放射性标记的、荧光标记的、酶标记的或其它抗带标记抗体(例如鼠抗体)标记的抗原。编码在由此鉴定出的含噬菌体记录装置中的信息与对抗原具有反应性的噬菌体相关。
还可以制备包含改变过的结合位点或合成抗体的文库。在细菌宿主、病毒或噬菌体内引入DNA分子，这些DNA分子各编码具有一族相似的潜在结合域的蛋白质和引起这些蛋白表达在选定的病毒类或细菌类或其它包装系统例如细菌细胞、细菌孢子、噬菌体或病毒外表面的结构信号。蛋白质被表达在这些粒子的外表面，同时展示出潜在结合域。将这些带有靶分子结合域的细胞或病毒分离并扩增，然后进行鉴定。在一种实施方式中，一种或多种此类良好的结合域被用作设计新的结合域家族的模型，试验过程被重复直至获得与靶分子具有要求的亲和性的新的结合域。例如，已经制备了表面表达的抗体片段的新的合成抗体文库。可以在此类载体中插入编码合成抗体的DNA，这些合成抗体包含抗体结构，尤其是Fab或Fv片段，并包含可能与高度可变区(CDR)长度对应的随机结合序列，然后用选定的抗原进行筛选。
可以操作和改变合成结合位点文库将其用于组合型方法中，在这些方法中，为了影响特异性和亲近性而将合成抗体之间的重链和轻链可变区混合或互换。这样就能够产生以选定的亲和方式与选定的抗原结合的抗体。构建合成单链抗体的方法可以直接用于构建合成的Fab片段，这些片段同样可以被方便地展示和筛选。通过可能影响抗体亲和性的改变CDR的链长度和在构架区引入一些改变来增加合成抗体文库的多样性。此外，通过限制CDR内某些位置的简并度来改变随机性和多样性的程度，由此产生备择文库。通过可能影响抗体亲和性的改变CDR链长度和调整CDR内或构架区内特定位置的氨基酸来进一步修改合成抗体文库。从合成抗体文库中筛选出的抗体可方便地对其进行操作以调整其亲和性和/或效应物功能。此外，合成抗体文库易于被改变后用在其它组合型方法中。而且，核酸扩增技术使得人们能够工程构建人源化抗体，以及能够将来自脾脏细胞的被免疫的鼠的全部免疫球蛋白(抗体)克隆在噬菌体表达载体中并鉴定出表达的免疫所用抗原的特异性抗体片段(参见美国专利5,395,750)。
可以分批制备包含改变过的结合位点文库的噬菌体或其它生物粒子，并将它们与鉴定插入在这些噬菌体内的DNA的基质结合。然后将这些基质混合并用标记过的抗原(例如荧光标记或酶标记的)或半抗原筛选，用有限量的抗原进行试验，以挑选出具有高度亲和性的噬菌体。这样，就能够制备出与带存储器的基质颗粒相连的噬菌体文库。对基质进行编码以确定噬菌体、次级文库的批号，或确定特定的核酸或表达在噬菌体表面的抗体或抗体片段内的氨基酸序列。抗原用酶标记或放射性标记标记，或用结合了第二结合性试剂的抗原标记，例如结合荧光性抗原的第二表位的特异性第二抗体。
鉴定出结合抗原的噬菌体后，可查询基质颗粒，然后确定噬菌体或表达的表面蛋白或肽的特性。得出的信息代表了与抗原结合的序列的特性。可以利用本领域技术人员已知的方法对这些信息进行分析。
              e.抗微生物测定和诱变性测定
化合物被合成或结合到带存储器的基质上。连接键最好是可光解的或其它容易断裂的连接键。结合了化合物的带存储器的基质被放在例如含有不同的细菌、真菌或其它微生物的10cm培养板上，化合物的特性被编码在各存储器中。测试化合物被释放后，通过观察裂解或其它抗微生物活性表现来评价化合物的抗微生物作用。在较好的实施方式中，可在培养板上引入成排的带基质存储器。存储器中编码了与之结合和相连的测试化合物的特性及其在排列中的位置。
AMES试验是用得最广的诱变剂/致癌剂筛选试验(参见Ames等(1975)诱变研究(Mutation Res.)31：347-364；Ames等(1973)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)70：782-786；Maron等(1983)诱变研究(Mutation Res.)113：173；Ames等(1971)化学诱变剂及其监测原则与方法(Chemical Mutagens，Priciples and Methods for their Detection)第1卷，Plenum Press NY，pp.267-282)。该试验使用多株不同的鼠伤寒沙门氏菌，这些菌的生长是组氨酸依赖性的，而且没有常见的DNA修复酶。使得细胞成为组氨酸不依赖型的正常突变频率(即自发回变异频率)很低。该试验评价化合物对这种变异频率的作用。因为有些物质会因代谢活动而转变成诱变剂，所以被测化合物在琼脂平板上与细菌和肝脏提取物混合在一起。肝脏提取物起着模拟动物体内代谢活动的作用。对照平板上只有细菌和提取物。保温混合物。通过计数菌落数来检察细菌的生长情况。如果混合物中含有被测化合物的平板上的菌落数大大超过相应的对照平板，则试验结果为阳性。
令人感兴趣的还有第二种Ames试验(参见PCT国际申请WO95/10629，这是以美国申请08/011,617为基础的申请；和Cee等(1994)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)91：11606-11610；可购自Xenometrix BoulderCO)。该试验提供了一种鼠伤寒沙门氏菌系列，该系列被用作诱变剂和鉴定诱变性变异的监测系统。虽然传统Ames鼠伤寒沙门氏菌的直接后代在概念上与诱变测定相反，但是Ames II测定法提供了使用6种不同沙门氏菌混合物来快速筛选碱基突变的手段。
这些新的菌株带有以下表中所列的his突变。它们都缺失了uvrB，因而是切断修复缺陷型的。此外，6种菌株都具有脂多糖(rfa)突变，这使得它们更具有可穿透性，而且它们都含有加强可诱变性的pKM101质粒。
     菌株      碱基变化      突变型
    TA7001     A：T→G：C     hisG1775
    TA7002     T：A→A：T     hisG9138
    TA7003     T：A→G：C     hisG9074
    TA7004     G：C→A：T     hisG9133
    TA7005     G：C→A：T     hisG9130
    TA7006     G：C→C：G     hisG9070
这些自发回复突变频率(约1至10×108)近似的菌株可以分开受试和铺平板以测定突变谱，也可以混合受试在一起以评价广义突变潜力。该测定法从开始到结束共3天，可以在96孔或384孔微滴板上进行。在生长培养基中用溴甲酚紫染色回复突变菌落。作为快速筛选程序的一部分，可以先测定混合的菌株。由于6种菌株的混合物其敏感性略低于单独测试的菌株，可以用6种菌株中的每一种再测试对混合菌株为阴性的化合物。除了最弱的诱变剂，即使只有一株菌株经诱导而发生回复突变，Ames II菌株混合物也能够监测出回复突变的发生。混合的菌株提供了一种进行基因毒素快速初选的方法，同时，基于特异性测试菌株系列可进行突变谱的分析。
作为本方法的改进，测试化合物与带存储器的基质结合，存储器中编码了待测化合物的特性。使用多排或多个带存储器的基质可以同时对多种待测化合物进行测定，存储器中编码了与之结合的化合物的特性和化合物加入所在排的位置或平板的编号。
               f.杂交测定法和反应
                    (1)杂交反应
经常需要在生物样品中检测和定量浓度很低的核酸。通常，为了进行这类测定，将样品中的核酸(即靶核酸)与检测寡核苷酸杂交。为了获得正比于靶核酸浓度的可测信号，样品中的核酸或者检测寡核苷酸被与某种产生信号的报道元素相连，例如放射性原子、生色分子或荧光性分子、或酶，该酶催化产生可测知产物的反应。有很多方法可以检测和定量信号。
在检测寡核苷酸与靶核酸杂交后，必须将形成的产生信号的杂交分子与未反应的靶核酸和寡核苷酸分离。为此，许多常用测定法将靶核酸或检测寡核苷酸固定在固相载体上。现有的寡核苷酸与之结合的固相载体包括硝基纤维素薄膜或尼龙薄膜，活化的琼脂糖载体，重氮化纤维素载体和非多孔性聚苯乙烯胶乳固体微球。与固相载体的连接允许进行杂交核酸的分类及其后的鉴定，因为靶核酸可以被固定在固相载体上的寡核苷酸直接捕捉。用得更多的是所谓的“夹心”杂交系统。这类系统使用与固相载体共价或以其它方式结合的捕捉寡核苷酸来捕捉在溶液中形成的检测寡核苷酸-靶核苷酸加成物(参见EP276,302和Gingeras等(1989))美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)86：1173)。连接寡核苷酸的固相载体还被用在亲和纯化方法中。但是，如果在杂交或亲和纯化后需要鉴定与之结合的分子或生物物质，就必须对形成的复合物或杂交体或化合物进行分析，例如进行测序。本文的组合和方法不再需要这种分析。
使用带存储器的基质取代现有杂交方法中使用的固相载体可以迅速鉴定发生杂交的分子。与之连接的寡核苷酸的特性被书写或记录在存储器中。反应后，通过放射性或分离方法确定杂交体，通过查询存储器确定发生杂交的分子的特性。
                    (2)杂交测定法
与带存储器的基质相连的核酸探针混合物可以在以前必需每次使用一种探针进行或使用探针混合物杂交后再对杂交探针测序才能进行的测定法中用于筛选。有许多这类测定法的实例(参见Milliman的美国专利5,292,874“金黄色葡萄球菌的核酸探针”，和Milliman的美国专利5,232,831“柠檬色葡萄球菌的核酸探针”；同时参见美国专利No.5,216,143；5,284,747；5,352,579和5,374,718)。例如，美国专利5,232,831提供了从与之相关的种类中检测出特定种类的葡萄球菌的探针以及使用了这些探针的方法。这些探针是以葡萄球菌rRNA内的相关葡萄球菌非种间保守性区域为基础的。通过与探针混合物杂交，然后查证与哪个探针发生了杂交来鉴定出特定的种类。利用带存储器的快速基质，可以通过在杂交后查询存储器来确定杂交探针的特性，并由此确定杂交的探针。
            i.组合文库和其它文库以及筛选方法学
基质与存储器的组合可用于任何合成方案和文库的制备，以及筛选方案。其中包括本文所述的那些和其它方法和装置，例如Chiron的“大头针”技术(参见PCT国际申请WO94/11388；Geysen等(1985)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)82：178；和Geysen等(1987)免疫方法杂志(J.Immunol.Meth.)102：259-274)，该反应依赖一载体进行，该载体由环形合成部分和位于环形合成部分中心的一惰性撑杆构成，环形合成部分具有用于合成定型聚合物的活性表面。这种大头针技术是用于肽的同步合成的。具体地说，肽在移植于聚乙烯大头针顶端的聚丙烯上合成，大头针一般被排列成微滴板的形式。通过将大头针浸没在微滴板中来引发氨基酸的偶联。形成的肽仍然结合在大头针上，可以重复使用。
如本文所述，大头针可以与存储器或记录装置连接，最好将记录装置包含在内，或者可以将每个大头针编码，其编码与相关结合分子的特性被保存在远处的存储器中。结果，不需要对大头针进行物理排序，而可以将大头针取出，混合或分类。
本文感兴趣的还有DIVERSOMERTM技术文库，它们是利用产生非寡聚化学多样性的同步平行合成方案生成的(参见美国专利No.5,424,483；HobbsDeWitt等(1994)药物发展研究(Drug Devel.Res.)33：116-124；Czarnik等(1994)聚合物的制备(Polym.Prepr.)35：985；Stankovic等(1994)InnovationPerspect.Solid Phase Synth.Collect.Pap.，Int.Symp第3版，Epton R.(Ed)，pp.391-6；DeWitt等(1994)药物发展研究(Drug Devel.Res.)33：116-124；Hobbs DeWitt等(1993)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)90：6909-6913)。在该技术中，将起始物质与固相例如基质材料结合，然后分步骤用反应试剂处理。因为产物与固相载体结合，多步合成可以自动化，而多个反应可以同时进行，以形成小分子文库。根据本文的方法，将基质与存储器连接或编码基质载体，可以方便地将该技术加以改进。
带存储器的基质，那些存储器与之靠近的基质，或是那些其编码被保存在远处存储器中的基质实际上可用于任何合成方案中。这类方案或方法和文库包括但不限于以下参考文献所述：Zuckermann等(1994)药物化学杂志(J.Med.Chem.)37：2678；Martin等(1995)药物化学杂志(J.Med.Chem.)38：1431；Campbell等(1995)美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)117：5381；Salmon等(1993)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)90：11708；Patek等(1994)Tetrahedron Lett.35：9169；Patek等(1995)Tetrahedron Lett.36：2227；HobbsDeWitt等(1993)美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)90：6906；Baldwin等(1995)美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)117：5588；及其它。
                 h.核酸的测序
将一组完整的固定长度的寡核苷酸(8聚体)分别固定成2维基质中的斑点，利用这些寡核苷酸进行以DNA杂交为基础的DNA测序，该方法完全可以借助于计算机重新构建长达200碱基对的片段序列(PCT国际申请WO92/10588)。核酸探针的长度比靶片段短，靶片段在一定的条件下与探针杂交，该条件使得只有序列完全互补的探针才能与之最充分地杂交，而那些在某些位点有错配的探针仅以较低的亲和性杂交，这可以利用杂交体解离所必需的条件来测定。杂交探针重叠序列的配对重新构建出完整的靶片段(参见EP0535242A1，PCT国际申请WO95/00530和Khrapko等(1989)FEBS Lttrs.256：118-122)。靶片段通常在不容许有错配的高度苛刻条件下进行杂交，或者如后文所述在允许一定数量错配的条件下，用固定在带存储器的基质上的寡核苷酸混合物(通常为所有可能的序列的8聚物)进行，存储器中编码了探针的序列。杂交发生后，可利用常规方法鉴定出进行杂交的探针，例如利用OD法或使用标记的探针，而且可以通过从与之相连的存储器中读取序列来确定进行杂交的探针的序列。在不容许有错配的条件下进行杂交时，就可以由此通过与杂交探针的重叠序列的互比来确定靶片段的序列。
进行此过程的以前用的技术已经引入了合成在微小硅晶片上的寡核苷酸微观列阵。合成这样的列阵和对每片晶片上的大量斑点进行质量控制很困难(对8聚体而言约64,000点，这是进行杂交测序的必要量)。在本方法中，各种寡聚体寡核苷酸可以分别合成在一批中的各个晶片上，然后测定这些晶片上相应寡聚体的准确性和纯度，然后取各批晶片中的一片加入包含了所有可能序列的寡聚体的大集合中。在与待测序的基因片段进行了分批杂交后，这种杂交通常用PCR等方法进行扩增，并用可测标志(例如荧光标志)进行标记，可以令晶片通过检测器，例如前文所述用于包括多重免疫测定在内的多重方法的那些，由此可测定与每一种寡聚体的结合程度。在令每一批杂交产物接触不同程度的解离条件后，可以再次利用这种分析测定结合程度，然后将与相关序列的结合强度与基因片段相关联(参见PCT国际申请WO95/00530)。
j.分离、物理制图以及结合和结合亲和性的动力学测定
多个印迹(即Western，Northern，Southern和/或斑点印迹)可以同时进行反应和接受处理。用硝基纤维素之类的物质将各个矩形或其它合适形状的存储器连接或涂在某表面上，感兴趣的分析物与该表面结合或与之反应。晶片排成一列如条形，可以形成矩形或其它合适形状，圆形或其它几何形状，相应的x-y坐标或其它定位坐标系，以及可能需要的晶片编号和/或其它鉴定信息被编码在各存储器中。或者，可以在用这些鉴定信息对它们进行了编码之后将其机械或手工排布成列阵。它们最好连接在一起，例如利用可逆胶水，或通过将它们加在琼脂糖中，或通过任何其它合适的方法，只要不干扰反应性表面。在物质转移之后，例如Western印迹中的蛋白质，Southern或Northern印迹中的核酸，斑点印迹，复印平板培养的细菌培养物或病毒斑转移之后，分离出存储器并混合，以与常规标记的，如荧光标记标记的感兴趣的检测核酸、蛋白质、抗体或受体反应。鉴定复合物，通过读取各晶片中储存的信息来确定它们的印迹来源。还可以根据被结合标记的量来进行定量。
一系列适当活化的带存储器的基质被排布成一维或二维列阵。在一种构型中，各晶片被预先编程然后放置已记录在存储器中的特定位置，例如x-y坐标。带基质的存储器至少一个表面是处理过的，使得转移的反应试剂与之结合。例如，可在存储器的一面固定一张硝基纤维素薄膜。然后将形成的列阵与分离介质接触，使得感兴趣的反应试剂转移到或结合到带存储器的基质端，使得反应试剂的位置成为已知。分离出基质并汇合，可以将多个列阵汇合，只要来源信息记录在各存储器中。然后令所有的带存储器的基质与能特异性结合混合物中的反应试剂的检测试剂接触。令带存储器的基质通过一阅读装置，这可以在一段时间的保温之后决定终点，或者连续进行以进行动态测定。阅读装置是能够检测标记，例如荧光标记的装置，而且是能够查询存储器以确定各基质的阅读器。由此可以测得结合速度，最大结合以及结合的反应试剂的特性。
斑点印迹可用于杂交瘤分析以确定分泌所需活性作用的抗体的克隆，以及测定不同细胞系分泌的抗体的相对亲和性。将带存储器的基质以列阵形式浸入含有杂交瘤的微滴板的孔中，带存储器的基质被活化以便结合免疫球蛋白，而且携有能确定其在列阵中相对位置的装载的信息。保温后，回收基质，漂洗，取出并与标记过的抗原反应。挑选出具有所需特异性和亲和性的基质，阅读，并由此确定含有产生选定抗体的杂交瘤的来源孔。
在其它实施方式中，转移介质(即硝基纤维素膜或其它此类介质)可以是晶片或晶片列阵的部分表面，这些晶片可以在分离后与已分离的物质结合。例如，列阵中的带存储器的基质表面可以包含琼脂糖或聚丙烯酰胺之类的分离系统。在分离后，用可光激活的接头或其它合适的活化剂活化表面，由此例如利用闪光将已分离的分子与列阵中的基质共价连接。
或者，各带存储器的基质能具有一种或多种与之结合(吸附，吸收或物理接触)的特异性结合试剂，例如抗体或核酸探针。然后，带存储器器和与之连接的结合试剂的基质与含有靶分子的介质接触。接触后，处理带存储器的基质以确定靶分子通过与结合试剂之间的反应而特异性地与之结合的带基质的存储器，这种接触允许连接的结合试剂可特异性结合的任何靶分子进行结合。例如，(1)标记靶分子，由此可直接检测出复合物；(2)带基质的存储器与展开试剂接触，用于检测结合试剂-靶分子复合物，展开试剂例如第二抗体或检测探针；或(3)检测试剂存在于反应的过程中，例如与带存储器的基质非特异性或以其它方式(涂在带存储器的基质上的，涂在硝基纤维素膜上的薄膜)结合的那些。
通过在反应过程中令载体连续通过标记阅读装置，这种与载体结合的分析物也可以用于分析结合动力学和确定被标记的复合物。可以以动态可读方式或分批方式洗脱结合试剂。此外，由于记录装置可能还包括记录例如温度和pH之类反应条件的部分，所以可以准确地计算出温度和pH依赖性的动力学。
洗脱之后，可确定与载体结合的分析物以分析与结合试剂结合的动力学。这种结合和洗脱方法也可以加以改进以适用于亲和纯化法。
                    k.细胞分类
本文所述的装置还可以用在细胞分类中。例如，存储器与基质的组合与选定的抗原连接，有关抗原的信息被编码在存储器中，由此形成的组合被用在细胞的多分析物测定中。
可以用经标记的结合有带存储器的基质的结合试剂确定表达不同表面标志(例如抗原或其它配体或受体分子)的细胞的分布。在一种实施方式中，能够与许多不同表面标志之一特异性结合的抗体之类试剂与不同的带存储器的基质连接。被识别的标志的特性被记录在各与基质-结合试剂复合物的存储器中，将结合试剂-基质存储器混合物与细胞的混合物反应。与结合试剂的细胞与相应的基质结合而形成的细胞-基质复合物然后与同样能够与细胞反应的标记(例如荧光标记)过的反应试剂或反应试剂混合物反应。这些标记的试剂可以与已经与带存储器的基质偶联的那些相同或不同。当基质通过阅读器(阅读标志和存储器)时，就可以鉴定出具有与之结合的细胞的基质，并在必要时进行分离。这一用途尤其适用于筛选稀有细胞，例如骨髓或外周淋巴细胞样品中的干细胞，适用于检测由于自体移植的骨髓样品中的癌细胞，或检测母体循环中的胚胎细胞。
在这些实施方式中，本文的带基质的存储器可以利用专门用于细胞或粒子计数的仪器进行计数和阅读，例如按照Coulter计数器的原理进行运作的装置。在Coulter计数器的使用中，细胞或粒子的悬浮液被通过一微孔吸入玻璃试管。一个电极位于试管内，另一个位于试管外的悬浮液中。粒子从孔中通过，暂时中断了电流；利用常规放大单元来测定中断的次数。
出于本文的用途，对这类仪器进行了改进，即包括RF阅读器(或在选择其它频率或存储方式时的其它阅读器)，由此可以在粒子或细胞通过小孔中断电流时确定粒子或细胞的特性(或细胞上的抗原，或其它被编码的信息)，同时在必要时还包括检测标记，例如荧光标记的装置。当粒子通过小孔时，RF阅读器阅读与粒子相连的基质中的存储器。也可以在测定粒子特性的同时统计粒子数。该装置和方法的用途之一是迅速将多种类型的细胞分类。
         I.药物的传输以及体内内环境变化的检测
还可以将存储器与在动物体内使用的例如药物传输装置(参见美国专利5,447,533，5,443,953，5,383,873，5,366,733，5,324,324，5,236,355，5,114,719，4,786,277，4,779,806，4,705,503，4,702,732，4,657,543，4,542,025，4,530,840，4,450,150和4,351,337)或其它生物相容性载体(参见美国专利5,217,743和4,973,493，其中提供了加强基质聚合物的生物相容性的方法)和生物相容性载体和聚合物组合。这类生物相容性聚合物包括聚(乙烯共乙烯乙酸酯)基质和硬脂酸和癸二酸的二聚体的聚酸酐共聚物基质(参见Sherwood等(1992)生物技术(Bio/Technology)10：1446-1449)。
与存储器组合的生物相容性药物传输装置被引入体内。通常，由于传输装置还组合了生物传感器或其它传感器，它还监测pH，温度，电解质浓度以及其它生理参数，并响应预先编程的变化，指导药物传输装置释放或不释放药物，或者可以进行查询来监测变化并释放药物。
或者，将记录装置与生物相容性载体和传感器相连，使得由传感器检测的信息可以被储存在记录装置的存储器中。将记录装置与生物传感器的组合物引入体内，并用于监测内部环境，例如葡萄糖水平，该值被写入存储器。内部环境，例如葡萄糖水平，电解质尤其是钾浓度，pH，激素水平及其他可以通过查询记录装置来确定。
在一种实施方式中，记录装置，最好是包含用RF阅读和书写的可变存储器的记录装置与生物传感器连接(参见例如美国专利5,384,028提供了一种带数据存储器的，可存储数据的生物传感器)，该生物传感器能够检测内部环境的变化，例如葡萄糖或电解质，并能够利用RF将这类变化以数据点的形式记录在或报道给存储器，然后可对存储器进行查询。然后用RF扫描动物，有数据点就表示有变化发生。这样，无需取样体液，将与生物传感器连接的带基质的存储器引入身体某一位置，就可以对其在体外进行查询。例如，可将传感器埋设在皮肤下面并对它定期扫描，或者将扫描仪佩戴在身上，例如戴在腕上，带存储器的基质则定期、间隔或连续发送信号；或将扫描仪与输液装置连接，在接到信号后自动开始输液或改变输液速度。
m.多重的或结合的方案，其中的合成步骤(化学合成)与其后合成分子的使
                     用相结合
本文提供了合成后测定化合物，没有任何中间鉴定步骤的多步骤过程。由于带基质的存储器能够鉴定连接或亲近或连系的分子或生物粒子，所以不必在任何制备及其后的测定或处理步骤中鉴定这些分子或生物粒子。这样，化学(合成)可以直接与生物学(测定、筛选或本文中的其它应用)结合。出于本文中的目的，这种结合是多重性的。这样，可以将高速合成与高检出率筛选方法相结合。
           F.带基质的存储器和带存储器的发光基质在
                   组合合成及文库制备中的应用
不同分子构成的文库对鉴定新药是十分重要的。多样性文库都具有三部分：固相载体基质，接头和合成的靶。载体是本文所述可稳定存在于多种反应条件及溶剂中的基质材料；接头可选择性地断裂，而且不在合成的靶上残留官能化副产物；靶分子以高产率和高纯度合成。出于本发明的用途，多样性文库还包括与载体基质相连的存储器或记录装置。存储器与各种基质颗粒连接，被其包裹，与其靠近或以其它方式与之相连系，籍此将合成的靶分子的特性写入存储器。
将带存储器的基质与作为文库组成部分的分子和粒子相连，以电子标记组合文库。特别好的文库是包含用射频进行读写的带存储器的基质的文库。
                 1.寡聚体和多肽文库
                  a.生物寡聚体文库
形成文库的一个方法实例(见美国专利5,382,513)涉及以下重复步骤：(1)提供至少两份固相载体；每份固相载体上分别引入一组亚单元；令亚单元与固相载体上全部位点充分结合，形成固相载体/新亚单元组合，评价结合的充分性并视需要强化反应直至完全；充分混合各份固相载体/新的亚单元组合体；按需要的次数重复上述步骤后，除去保护基，使得生物寡聚体仍然与固相载体连接。实施方式之一中，亚单元可以是氨基酸，生物寡聚体可以是肽。在实施方式之二中，亚单元可以是核酸，生物寡聚体可以是寡聚核苷酸。在一实施方式之中，核酸是脱氧核糖核酸；而在另一实施方式中，核酸是核糖核酸。在另一实施方式中，亚单元可以是氨基酸，寡糖，寡糖苷或核苷，生物寡聚体可以是肽-寡核苷酸嵌合物或其它嵌合物。每一种固相载体与一种生物寡聚体相连，集合中包括构成生物寡聚体的单体亚单元(或在某些实施方式中是多聚体)所有可能的组合形式。
在本发明方法的实施中，载体基质具有带可编程存储器的记录装置，该存储器被以包裹、连接或其它方式与基质材料结合，在合成的每一步，新生聚合物与之结合的载体基质被编程记录下增加的亚单元的特性。每一种生物聚合物的合成完成后，将形成的与载体连接的生物聚合物混合。
混合后，加入感兴趣的受体分子或底物分子。受体分子识别并结合混合物中一种或多种带存储器的固相基质/生物寡聚体，或者，底物分子发生由文库内一种或多种带存储器的固相基质/生物寡聚体催化的化学反应。挑选与受体分子结合或催化反应的组合体。阅读基质-存储器组合体中的存储器就可确定活性生物寡聚体的种类。
                 b.分离的微珠序贯合成反应
本发明提供了多种用分离微珠合成聚合物(图1)，肽(图2)，核酸(图3)和以药效团(图4)为基础的有机分子的方法。选定的带存储器的基质颗粒被放在合适的分离系统中，例如漏斗(图5)。在每一步合成之后，在每颗颗粒通过RF发射器时，对其进行扫描(即阅读)，并将确定增加的组份或一类组份的信息保存到存储器中。可以为每种类型的合成编一个编号(即，在位置1编号为1，1在存储器中可以代表例如肽首位的丙氨酸)。经编程，主计算机或解码/编码器可以向发射仪发送适当的信号，使得相应的信息被保存在存储器中(即针对1号氨基酸丙氨酸，1被储存在1位)。阅读时，主计算机或解码/编码器可以翻译从存储器读取或发射的信号。
在一实施例中，选用或制备一定数量的微珠(即带存储器的颗粒状基质(与记录装置相连的基质颗粒))，通常至少103，更常见的是104，最好至少105或多至并可能超过1015。根据分子的第一组成部分的选择数将微珠分组。它们被放在容器中，容器的数量等于或少于(在集合筛选，嵌套文库或其它此类方法中)选择数。容器可以是微滴板的孔格，Merrifield合成管，柱，试管，凝胶等。在每个容器中加入适应的反应试剂和单体，用电磁波，最好是高频无线电波扫描第一容器中的微珠以发射信息并编码存储器以确定第一单体。如此处理第二容器中的微珠。然后根据组合方法混合和分离微珠，在增加单体的每一步，分离的每一组通过输入该单体的特异数据来加以标记。合成结束时，每颗微珠都具有与之结合的寡聚体和鉴定该寡聚体的信息，这些信息以可读形式保存在存储器中，以便解码后揭示各单体的特性。
使用带存储器的基质设计并合成了一个8元的十肽文库，并对文库成员之一的某特异性抗体进行了筛选。已经证明，该方法能够利用射频信号迅速而清楚地编码和解码结构信息，将化学合成过程与生物测定过程相结合，并能够用包埋在装置中的温度计或pH电极之类合适的生物传感器检测生物数据。“分离和集合”法(参见Furka等(1991)国际肽及蛋白质研究杂志(Int.J.Pept.Protein.Res)37：487-493；Lam等(1991)自然(Nature)354：82-84；和Sebestyen等(1993)生物医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett)3：413-418)被用于生成文库。ELISA(参见Harlow等(1988)抗体，实验室手册(Antibodies，a Laboratory manual)，冷泉港，NY)被用于筛选文库中对抗体特异性的肽。
               2.“嵌套”组合文库
在这种类型的文库中，筛选次级文库，并挑选次级文库用于以后的筛选(参见Zuckermann等(1994)药效化学杂志(J.Med.Chem)37：2678-2685；和Zuckermann等(1992)美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)114：10646-10647)。在该方法中，从市售单体中选择了3组，1组为4种芳香族疏水性单体，1组为3种羟基单体，1组为17种不同的单体，并选用了3个N末端。该选择是根据对靶受体和已知配基的分析作出的。三单体组的排列乘以三种合成的N末端，由此生成一个18种混合物的文库。然后测定三组胺，4组疏水性单体和17种不同单体的全部组合的每一种混合物。通过合成选定集合中成份的组合混合物集合来选择最有效的混合物去褶合。重复该过程，直至挑选出各化合物。
用带存储器的基质标记这些混合物可以大大简化上述过程。无需分别筛选每一种混合物，合成每颗带有多组化合物的带存储器基质颗粒，这些组化合物类似于化合物的混合物。然后可将由此形成的连接了混合物的带存储器的基质颗粒合并，然后测定。如本发明的任何方法一样，连接的化合物(分子或生物粒子)可以在测定前或测定后的任何时候与带存储器的基质分离，只要分离后的分子仍然靠近记录装置，或以某种方式使得它们能够象与装置连接的分子或颗粒一样被鉴定。挑选出亲和性最高(在平衡态时与样品结合最多)的带存储器的基质颗粒，通过查询存储器来确定化合物的组别。然后，该组化合物去褶合，并通过在或不在带存储器的基质上重复以上过程进一步筛选，直至筛选出高亲近性的化合物。
                   3.其它组合方法
本发明的带存储器基质可以用作各种合成方法中的载体和用于各种过程，其中包括合成固态物质的过程。已经开发出了一些方法用于平行合成固态物质的文库(参见Xiang等(1995)科学(Science)268：1738-1740)。具体地说，已经制备了一些用于筛选超导体的列阵，其中包含例如BaCO3，BiO3，CaO，CuO，PbO，SrCO3和Y2O3之类无机物的不同组合，化学计量和沉淀顺序。可以将这些列阵与确定位置和列阵和/或沉淀的物质的存储器组合。
以下实施例仅是为了说明本发明，而不是限定本发明的范围。
                   实施例1
       在玻璃上形成聚苯乙烯聚合物并衍生聚苯乙烯
在任何形状的玻璃表面(1)(以微珠为例)涂一层聚苯乙烯，并进行衍生以使它具有可断裂的接头，例如可酸断裂的接头，玻璃表面可以是将存储器包含在内，可以是包裹存储器或靠近存储器使用或在以后与存储器连接。为了进行这种涂覆，以微珠为例，先在其上涂一层苯乙烯、氯甲基化的苯乙烯、二乙烯基苯、过氧化苯甲酰溶液(摩尔比为88/10/1/1)并在70℃加热24小时。结果在玻璃上形成交联的氯甲基化的聚苯乙烯(2)。用氨处理(2)(2M的1，4-二噁烷溶液，通宵进行)形成氨基甲基化的包被的微珠(3)。(3)上的氨基在标准条件下(PyBop/DIEA)与聚乙烯乙二醇二羧甲基醚(4)偶合(N＝20)，形成羧酸衍生的微珠(5)。用改性PAL(PAL即吡啶基丙氨酸)接头(6)在相同条件下偶合(5)生成涂有带可酸解接头的聚苯乙烯微珠(7)。
形成的用存储器包被的微珠然后可作为固相载体用于分子合成或任何所需物质的连接。
                        实施例2
带存储器的基质的构建
如下所述从(a)和(b)构建带存储器的基质：
(a)小型(8×1×1cm)半导体存储器(购自Bio Medic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ的IPTT-100；同时参见美国专利5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962，5,250,962，5,074,318和RE34,936)。
存储装置是一台转发应答器(IPTT-100，Bio Medic Data Systems，Inc.，Maywood，NJ)它包含可被远距离寻址的存储器(EEPROM)。转发应答器接收、保存并发射不同频率的射频信号，使得它能够用与合成步骤以及与之连接或靠近的分子或生物粒子的组成有关的信息远距离编程。
这类装置被设计成可以不用电池而靠编码过程中射频脉冲产生的能量来工作。而且，必须指出的是，可以按装附加的传感器，例如温度(例如本例)、pH或浓度的测定装置。由此形成的组合体能够耐受有机化学中使用的大多数反应试剂和反应条件，其中包括从-78℃至150℃的温度。
用发射和阅读RF频率的装置(Bio Medic Data Systems Inc.DAS-5001CONSOLETM系统，同时参见美国专利5,252,962)来编码和阅读转发应答器。
这类存储装置包括能够在任何时刻接收和发射信息的EEPROM(电动可抹可编程只读存储器)“闪光”单元和温度检测器。在“分离与集合”合成顺序的每一步，从一定距离之外以145kHz的射频脉冲形式发送编码信息，保存该信息直至需要解码时。在需要时，用特别组装的能够在一定距离之外阅读射频信号的仪器(Bio Medic Data Systems，Inc.，Maywood，Nj的DAS-5001CONSOLETM系统；参见美国专利5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962和5,250,962，5,252,962和5,262,772)将射频信号重新取出。
(b)TENTAGELTM聚合微珠，带有可酸断裂的接头(TENTAGEL S Am目录号#S30022，RAPP聚合物，Tubingen，Germany)。
(c)化学惰性的多孔性包围载体(聚丙烯AA，SPECTRUM，Houston，TX)。
将一个转发应答器和约20mg衍生过的TENTAGELTM微珠密封在多孔性聚丙烯微管(其大小足以容纳微珠和转发应答器)中(参见实施例3和4)。
                    实施例3
微管
A图11-13
图11至13表示了本文的微管20实施方式。微管20一般为长形体，有多孔性或半透性非反应性材料构成的壁22，两端由一个或多个实心材料的组合盖42和44密封。微管20中可滞留特定的基质材料40和一个或多个记录装置34。在图11-13表示的较好的实施方式中，记录装置包括壳体36，壳体对于处理过程和微管可能接触的溶液是非透性的，但它允许包括射频，磁或光信号在内的电磁信号出入记录装置中的记录介质。
较好的微管20通常是柱状的，具有两个实心材料的组合盖42和44。组合盖可以用任何不与微管所接触的溶液反应的材料制成。这类合适的材料包括例如塑料、特氟龙、聚四氟乙烯(后文称PTFE)或聚乙烯。每个组合盖42，44都最好分别包括支持基26，28和端盖24，30。支持基26，28以已知方法永久性地固定在壁22上，这些方法例如用合适的胶粘剂粘结或利用热处理，或者将壁材料热缩在支持基26，28的下部，或者将壁材料与支持基材料融合。
较好的是，盖24，30至少其一可去除地固定在盖基26上，例如图12所示，在支持基和端盖上车出互补的螺纹，使得端盖可以旋到支持基中。将端盖与支持基固定的其它方式对本领域技术人员来说是显而易见的，其中包括搭扣环，弹簧片和弹性连接件，以及其它。端盖24在其外表面有一个或多个槽、孔或凹陷32，以便使用者的手指和/或利用特殊工具来取放。对于所示的实施例中，可以使用销子的间隔与凹陷32的间距相同的扳手，使用时将销子插入凹陷中。至于单道凹槽，可以用螺丝刀来取放端盖。便于抓牢端盖的突出的襻、边框、凸起的边缘或其它方式可以用于手工取放微管。另一端的组合盖42可以通过用胶粘剂或热处理将支持基28固定在端盖30上来永久性密封，或者可以通过将支持基28附着在端盖30上或将组合盖42浇铸成整体零件。
滞留在微管20内的是颗粒状基质材料40和存储器34。记录装置34在所示的较好的实施方式中包括数据存储单元38和壳体36，壳体36保护记录装置38不受处理过程和/或微管所处的溶液的侵害。制成壳体36的材料最好不与微管所接触的溶液反应且不被其渗透，但可以透过用于读写存储器的电磁波或类似信号。较好的记录装置是一种改进后的IPTT-100(Bio Medic Data Systems，Inc.，(BMDS)，Maywood NJ.；同时参见美国专利5,422,636，5,420,579，5,262,772，5,252,962和5,250,962)，它通常包含安装在陶瓷线路板134上并与LC振荡电路相连的一个可电子编程的存储器片130和解码及变压电路132，振荡电路有电容器138和绕在铁心外的线圈136构成，该电路以感应方式接收书写装置中类似的LC振荡电路产生的调频磁信号并作出反应，从而允许记录装置在1cm或以下距离内编码和阅读。将该记录装置从供应商的标准商品试样修改成适合放在微管20中的样式。这种修改包括应用简单而且众所周知的感应线圈内芯面积与长度，芯体材料的磁通量和绕线数之间的关系，即L(感应系数)＝N2μA/l，N是绕线数，μ是内芯的磁通量，A是芯面积，l是内芯的长度。
可用在本发明系统中的还有其它市售的可远距离编程及可阅读的标卡，例如Identification Device Technology，UK制造的那些。这类装置具有与在此所述的这种类似的回路和操作参数，但可能需要改变线圈以将接近范围减至1cm或以下。一般来说，控制系统中的转发应答器即存储器和收发机最好来自同一厂商，以确保完全匹配。
如图11至13所示的微管其大小足够包含至少一个记录装置和一个基质颗粒，例如TENTAGELTM微珠。该装置通常20mm长(即最大尺寸)或略小，直径约5mm或以下，但是也可考虑使用其它尺寸。这样的大小足够包含约1mg至约1g的基质颗粒，所以其大小从约1mm至最大的100mm，通常约5mm至约50mm，10mm至30mm更好，约15至25mm最好。当然，尺寸可以比以上所述小或大。管壁材料为市售的PTFE网，其孔径以约50μM至100μM为宜，通常为50至70μM。当然，孔径的选择需足够小以滞留基质颗粒。盖子是机械加工的柱状PTFE(可购自McMaster Carr，零件号#8546K11)。
基质材料根据微管的特定用途来选择，例如，官能化树脂，例如RappPolymere，Tubinger，Germany的TENTAGELTM特别适用于肽合成之类的过程。基质材料还可以如本文所述包含荧光团或闪烁体。
也包括其它的实施方式，例如多孔性或半透性材料的微袋，自行永久密封并包含基质材料和一个或多个存储器。
B.图14-16
图14至16表示了本文中微管的另一种实施方式。和实施例3中的微管一样，这种微管实施方式也滞留颗粒状的基质材料和一个或多个记录装置(未表示)。该微管具有整体实心材料框架82，该框架包括顶环84，两根分别位于直径两端的支持胫88、100，和底盖86。实心材料框架82可以是任何不与微管所接触的溶液反应的材料。这类合适的材料包括塑料、特氟龙，聚四氟乙烯(后文称PTFE)或聚乙烯，可以利用模塑或机械加工成形，出于制造的经济性考虑以前者为佳。
微管98的侧壁由多孔性或半透性非反应性材料构成，例如PTFE网，孔径以70μM为宜。侧壁宜与实心材料框架的顶环84和底盖86固定在一起。可以用已知方法进行这种固定，例如用合适的胶水或其它化学试剂或热处理来结合，以热处理为佳。
在图14至16所示的实施方式中，两根支持胫88与100相对，但是可以使用任意数量的支持胫，即一根或多根。侧壁98不必与支持胫88和100完全接合；使微管成形的模塑过程可能使得框架和侧壁在所有的接触点相互接合。
在较好的制造过程中，将侧壁材料，即一张平面网卷成柱状后放到模具中。将框架材料注人模具中网的周围，使得框架在所有的接触点与网融接，然后密封网的边缘，将柱闭合。
在图14至15所示的实施方式中，制成的微管有一个可去除的端盖90。端盖90最好用与实心材料框架82相同的材料构成。端盖90的内表面向下伸出一个扣环，或如图所示的突出部分92和94。92和94具有凸缘，在将端盖90压到顶环84中以可开方式密封微管80时，凸缘与顶环84内壁上的凹槽96相配合。显而易见的是，可以利用其它使端盖90与顶环84以可开式闭合的方式，前者包括但不限于用于图11至13的其它方式。可以如图11至13及本文其它部分所述变化其尺寸。
在其它实施例中，这些微管为制成各种要求的或方便的几何形状，例如锥形。其一端可以是实心的，所以只需要一个盖子或可封闭末端。
最好如下制备这类微管。
由聚丙烯树脂，Moplen树脂(如Himont，Italy的分销商之一MontellNewark DE的V29G PP树脂)制备实心部分，例如实心盖和主体。网部分由聚丙烯网、聚酯网、聚乙烯网或含荧光团的网(例如PROPYLTEX，FLUORTEX)和其它网构成，其中包括制造无纺筛网介质的TETKOTMInc，Briarcliff ManorNY的目录号9-70/22网，聚丙烯网，ETF网，PTFE网，W.L.Gore的聚合物。其孔径可以是任意合适的大小(通常约50-100μM，这取决于颗粒状基质材料的大小)，即允许基质颗粒与介质中的合成组份接触，又能够滞留颗粒状的基质颗粒。
                    实施例4
手动系统
图17所示是用于向微管中的存储器写和读的编程/阅读工作站。电子零件购自与BMDS或ID TAG(Bracknell Berks RG123XQ，UK)之类存储器相同的供应商，使得基本运作和频率相互匹配。基本控制器170和收发机172位于机罩174内，机罩具有位于线圈178的发射范围内的凹陷区176。不论是用于编码还是用于读数功能，微管180可以以任何取向放在凹陷区176的任何位置。基本控制器170与系统控制器182相连，后者在此以功能块表示，其功能为提供将数据写入微管中的存储器的指令和编码后的数据，同时接收和编码在阅读过程中来自存储器的数据。系统控制器182一般为PC机或膝上型微机，其中已经为进行各种读写功能而编入了控制软件184。
图17所示的系统运作实例显示在图18中。系统接通电源后，收发机172发出查询信号185，检测在其检测范围内是否有存储器即应答器存在。查询信号185完全是一个读信号，它连续发射直至收到响应186。用户将微管180手工放置在凹陷区176中，使得查询信号185向控制器发出响应信号表示有微管存在。系统接收到查询信号185之后进行编码操作187来确定微管中的存储器中的数据，该数据可能包括鉴别装置和与微管在此之前经历过的操作有关的数据。根据获得的数据，系统作出是否要写入补充的信息的决定188。然后，系统进行写操作189记录下刚才的操作。写操作189包括将发射过来的信号转换成一系列“0”“1”信号，这些信号被重新记录在容量通常为128字节的晶片上。编程步骤189结束后，进行查错功能190，此时发出第二读信号来证实数据内容的完整性和正确性。如果数据被证实不正确，系统将试图再次进行写操作189。证实数据正确后，如果微管需继续进行另一操作，系统控制器将显示信号192，指示微管到下一步骤的去向。
读操作和写操作开始时相同，并且查询信号被连续地或以规律的间歇发射直到收到应答。来自微管180中的存储器装置的应答信号被传到系统控制器182以解码并输出储存在存储器装置上的数据。系统控制器182中的软件包含数据库作图功能，它提供一个指征来鉴别与存储器装置中一处或每处写入的数据相连系的加工步骤。系统控制器182中的系统存储器将为每个微管保留鉴别和加工步骤，并且与每一微管相关的信息的输出显示能够既指出微管曾经在什么地方，也指出它下一步如果有的话，应该走向那里。储存在微管中的数据被读取之后，就被从查询场地取走，并被转送到下一加工步骤。
                      实施例5
文库的制备和编码带存储器的基质
将实施例2制备的带存储器的基质等分成两组。每一组被编址并被用特定的射频信号写入编码，该信号特定地对应于加入该组的结构块，在本例中即一种氨基酸。
然后将带存储器的基质混合，进行洗涤、干燥等常规操作。将集合再次分组，每组用第二组射频信号编码，该信号对应于下一步要引入的结构块，然后进行反应。重复该过程直至完成合成反应。半导体的记录装置同时记录下温度，并可以加以改进来记录每一合成步骤的其它反应条件和参数，用于保存和在以后检索。
利用3×2×2×2的“分离和集合”方案，用96个带存储器的基质构建了一个24肽文库。每一组分别进行标准的Fmoc肽合成反应(参见Barany等(1987)世界肽及蛋白质研究杂志(Int.J.Peptide Protein Res.)30：705-739)。所有反应均在室温下进行；fmoc去保护步骤进行0.5小时；偶合步骤进行1小时；分裂进行2小时。该数量的选择是为了在统计学上确保一个24肽文库的形成(参见Burgess等(1994)医学化学杂志(J.Med.Chem.)37：2985)。
使用一种特别设计的射频存储器检索装置(Bio Medic Data Systems Inc.DAS-5001 CONSOLETM系统，同时参见美国专利No.5,252,962和5,262,772)由96个肽集合中的每个带存储器基质中的密码解译出每个带存储器基质上的肽的特征，见表2。(表2)。利用质谱和1H NMR分光仪确认各肽的结构特征。每一粗样品中的肽含量经HPLC确定，在纯化前高于90％，该纯度还可以利用标准色谱技术进一步提高。
                                       表2射频编码的组合24肽文库
  目录号(SEQ ID)    RF码            肽  带存储器的基质的数量a，b       质量(实际质量)e
    1    LAGD     Leu-Ala-Gly-Asp         3    372(372.2)
    2    LEGD     Leu-Glu-Gly-Asp         4    432(432.2)
    3    SAGD     Ser-Ala-Gly-Asp         5    348(348.1)
    4    SEGD     Ser-Glu-Gly-Asp         5    406(406.1)
    5    LAVD     Leu-Ala-Val-Asp         4    416(416.2)
    6    LEVD     Leu-Glu-Val-Asp         6    474(474.2)
    7    SAVD     Ser-Ala-Val-Asp         2    390(390.2)
    8    SEVD     Ser-Glu-Val-Asp         3    446(446.2)
    9    LAGF     Leu-Ala-Gly-Phe         5    406(406.2)
    10    LEGF     Leu-Glu-Gly-Phe         5    464(464.2)
    11    SAGF     Ser-Ala-Gly-Phe         5    380(308.2)
    12    SEGF     Ser-Glu-Gly-Phe         6    438(438.2)
    13    LAVF     Leu-Ala-Val-Phe         6    448(448.3)
    14    LEVF     Leu-Glu-Val-Phe         2      ×××
    15    SAVF     Ser-Ala-Val-Phe         2      ×××
    16    SEVF     Ser-Glu-Val-Phe         1    480(480.2)
    17    LAGK     Leu-Ala-Gly-Lys         2    387(387.3)
    18    LEGK     Leu-Glu-Gly-Lys         1    445(445.3)
    19    SAGK     Ser-Ala-Gly-Lys         4    361(361.2)
    20    SEGK     Ser-Glu-Gly-Lys         3    419(419.2)
    21    LAVK     Ler-Ala-Val-Lys         4    429(429.3)
    22    LEVK     Leu-Glu-Val-Lys         6    487(487.3)
    23    SAVK     Ser-Ala-Val-Lys         6    403(403.3)
    24    SEVK     Ser-Glu-Val-Lys         6    461(461.3)
a这是带含有相同肽的存储器的每个基质的数量。b带存储器的基质中的晶片的传感器在合成路径的各个点记录环境温度。c质量指的是(M+H)，但目录1至8中指的是(M-H)。因为每种肽具有特有的质量，所以质谱能够确证其结构。d HPLC条件：Shimadzu SCL 10A，用MICROSORB-MVTM C-18柱(5μM，100埃；用乙腈/水无梯度洗脱)。
                    实施例6
十肽文库的合成
材料和方法
(1)如实施例2所述，将8×1×1mm的存储器(IPTT-100，Bio Medic DataSystems，Inc.，Maywood，NJ)和TENTAGEL微珠(20mg)密封在多孔薄膜构成的器壁中(最后的尺寸约为10×2×2mm)。具体地说，每个基质存储器微管含20mgTENTAGEL树脂，树脂上带有酸可断裂的接头PAL。
(2)直接使用购得的溶剂和试剂(DMF，DCM，Fmoc-氨基酸，PyBOP，HATU，DIEA及其它试剂)。用电喷射法引入样品，在APII Perkin Elmer SCIEX质谱仪上记录质谱。使用带AXXIOM C-18柱(5μm，100埃；梯度：0-20min，25-100％乙腈/水(0.1％TFA))的Shimadzu SCI 10A进行HPLC。在ShimadzuUV-1601仪上记录UV谱。在Beckman 6300型氨基酸分析仪上进行肽的测序。化学试剂，溶剂和试剂由以下公司提供：氨基酸衍生物(CalBiochem)；溶剂(VWR)；试剂(Aldrich-Sigma)。
(3)Fmoc-氨基酸偶合的一般过程
将带存储器基质微管放在平底烧瓶中。加入足量的DMF(vrml，0.75ml/微管)，以淹没所有带存储器的基质微管。顺次加入Fmoc-氨基酸，EDIA和PyBOP(或用于被阻的氨基酸Pro和Ile的HATU)，最终浓度分别为0.1，0.2和0.1M。密封烧瓶，在室温下轻微振荡1小时。去除溶剂，用DMF(4×vr)洗涤带存储器基质微管，在相同的偶合条件下用半量的试剂再次反应。最后，用DMF(4×vr)，MeOH(4×v4)，DCM(4×v4)洗涤，在环境温度下真空干燥。
(4)Fmoc-去保护
将带存储器基质微管放在平底烧瓶中。加入足量的20％哌啶在DMF(vrml，0.75ml/微管)中，以没过所有的微管。密封烧瓶，在环境温度下轻微振荡30分钟。取出几份溶液在302nm处测定UV吸光度，确定Fmoc的数量。然后用DMF(6×vr)和DCM(6×vr)洗涤基质存储器微管，在环境温度下真空干燥。
(5)将肽从固体载体上断裂的方法
将每个带存储器基质微管中的TENTAGEL微珠(20-120mg)在环境温度下用1ml TFA断裂混合物(EDT∶苯硫基甲烷∶H2O∶PhOH∶TFA，1.5∶3∶3∶4.5∶88，w/w)处理1.5小时。用玻璃棉塞过滤以除去树脂微珠，浓缩溶液，用水(2ml)稀释，用乙醚(8×2ml)萃取，经冷冻干燥后得白色粉末状的肽(4-20mg)。
(6)制备多克隆抗体
用标准固相法，用自动的Applied Biosystems 430A肽合成仪(参见Sakakibara(1971)氨基酸、肽和蛋白质的化学和生物化学，Weinstein编，第1卷，Marcel Dekker，NY，pp.51-85)合成N端带有半胱氨酸的肽(SEQ ID NO.25)。以马来酰亚胺己酰-N-羟基琥珀酰亚胺为交联剂，将合成的肽与匙孔蛭血蓝蛋白结合(参见Ishikawa等(1983)免疫测定杂志(J.Immunoassay)4：209-237)。在兔的背部内皮位置多点注射500μg以完全Freund助剂乳化的肽。每隔3至6周，用200μg不完全Freund助剂乳化的肽结合物对动物进行加强免疫。几次加强注射后，以非结合肽为抗原，经ELISA测定，抗血清的效价约为1∶50,000至1∶100,000。
(7)酶联免疫吸附测定(ELISA)
将微滴板按100μl/孔的量涂以0.5μg/μl肽的磷酸盐缓冲溶液(PBS)稀释液，在4℃保温过夜。用PBS彻底洗涤微滴板，并与0.1％的牛血清白蛋白(BSA)200μl一起在室温下保温l小时。然后用PBS洗涤微滴板，在重复的孔中加入100μl前血(prebled)或兔的抗肽(SEQ ID肽NO.25)抗体(1∶100,000)。在环境温度下保温1小时后，用PBS洗涤微滴板，加入用补加了0.1％BSA的PBS稀释的过氧化物酶-山羊-抗兔IgG.100μl。在环境温度下再保温l小时后，用PBS彻底洗涤微滴板，在每孔中加入100μl过氧化物酶的底物溶液。然后，微滴板在环境温度下保温15分钟。利用405nm处吸收值的增加来测定过氧化物酶反应。
文库
该文库包含序列为Ser-Ile-Trp-Lys-Pro-Asp-Leu(MLDSIWKPDL；SEQ IDNO.25)肽，在兔体内产生了该肽的抗体(用于兔的肽具有一个用于连接的附加的N末端Cys残基)，还包括7种在残基L，P和/或I处有所不同的其它肽(SEQID NO.26-32，其合成方案表示在图10中)。
将装载了带PAL接头的TENTAGEL微珠(20mg)的基质存储器微管等分成两组。每一组用射频码L或A编码(分别为亮氨酸和丙氨酸的单字母符号)，分别用Fmoc-Leu-OH或Fmoc-Ala-OH和ByBOP，或用于立体封阻的氨基酸的HATU进行第一步的偶合(图10的步骤1)。然后将微管混合，用在DMF中20％的哌啶溶液去保护(去Fmoc)，用D编码，如前所述用Fmoc-Asp(OtBu)-OH偶合和去保护(步骤2)。然后将微管重新等分成充分随机化的两份，然后分别用P或F编码，并与氨基酸衍生物Fmoc-Pro-OH或Fmoc-Phe-OH偶合(步骤3)。再次将微管混合，使用相当的的编码和去保护过程顺次与氨基酸衍生物Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Trp(Boc)-OH偶合(步骤4和5)，然后再等分成两组，相应地编码并分别与氨基酸衍生物Fmoc-Ile-OH或Fmoc-Gly-OH偶合(步骤6)。将基质存储器微管混合，将氨基基团去保护，用适当保护的Fmoc衍生物通过相应地编码和去保护顺次引入其余的氨基酸(Ser，Asp，Leu和Met)(步骤7-10)。在每一步通过双偶合法引入各氨基酸。通过在Fmoc去保护后测定Fmoc的量(UV分光光度测量)测得，每一步的偶合效率一般高于90％。
解码每个带存储器的基质就能够鉴定出同样的单元。据称，带存储器的基质在整个文库中分布相当均匀。必须注意的是，如果在每次分组时通过解码来将带存储器的基质分类，就可以使该随机过程变成一个精确的、“一种化合物-一种带存储器的基质”方法。
带具有相同编码存储器的基质的TENTAGEL微珠被混合在一起，分别用EDT∶苯硫基甲烷∶H2O∶PhOH∶TFA(1.5∶3∶3∶4.5∶88，w/w)使肽从树脂上断裂下来。检察和分离过程包括过滤，蒸发，用水稀释，用乙醚充分萃取和冷冻干燥。得到的完全去保护的肽是白色的固体，用质谱分析来确认它们的结构，利用HPLC分析测定其纯度。利用肽的氨基酸序列分析确认了进入点2的肽序列(SEQ IDNO.26)。还利用装载的热敏温度计测定了特定合成步骤时的反应器环境温度。
生物筛选肽文库
用SEQ ID NO.25的特异性兔多克隆抗体用ELISA法在RECTM肽文库中查找该特定序列。ELISA测定法准确地鉴定出了具有SEQ ID NO.25的库成员(100％结合)。还用射频码，质谱和氨基酸测序测定确认了该肽的序列。
感兴趣的还有对抗体与文库中其它成员的结合倾向性的观察。据观察，各种肽的结合取决于不同于该序列的修饰的类型、位置和数量。这样，用G取代I并不显著改变肽的抗原性。用A取代L使抗体的结合下降约40％，用F取代P完全使肽变成了一个不能被识别的序列。双氨基酸置换导致显著的结合性丧失。这样同时发生的替换(I→G和P→F)，(I→G和L→A)和(P→F和L→A)分别使抗体结合性下降约40％，60％和92％。最后，I，P和L分别被G，F和A取代的肽文库成员不能被抗体识别。总之，这些结果表明，肽的C末端的氨基酸，尤其是P在这一特定的抗体-肽识别过程中起着重要作用。
                 实施例7用甲硅烷基化的聚苯乙烯涂覆被玻璃包裹的存储器的方法以下图表示一种涂覆用玻璃包裹的存储器，例如IPTT-100的方法：
Figure A9619337401121
A.方法A
1.在涂覆之前，IPTT-100转发应答器的玻璃表面顺次用碱、氯仿、乙醇和水清洗，然后在200℃(或300℃)加热去除水。
2.真空去除步骤1的残留溶剂。
3.N-苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷HCl，氯甲基苯乙烯，二乙基苯和过氧化苯甲酰(9∶1∶0.1∶0.2mol)搅拌10分钟。
4.将形成的混合物涂在干净的玻璃表面，然后在150-200℃在空气或氮气中烘干5至10分钟。
5.涂覆的玻璃然后顺次用DCM，DMF和水洗涤。由此形成的涂覆后的玻璃可以在70℃在DCM，DMF，酸和碱中稳定存在2周。
B.方法B
1.在涂覆之前，玻璃表面顺次用碱、氯仿、乙醇和水清洗，然后在200℃(或300℃)加热去除水份。
2.真空去除步骤1的残留溶剂。
3.N-苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷HCl(10-15％)和清洁后的玻璃表面在甲苯中回流。
4.反应后，用甲苯，DCM，乙醇和水顺次洗涤玻璃表面。
5.将氯甲基苯乙烯，二乙基苯和过氧化苯甲酰(N-苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷HCl与其它组份之比为9∶1∶0.1∶0.2mol)的混合物涂在玻璃表面，然后在150-200℃烘干10至60分钟。
6.然后用甲苯，DCM，DMF和水顺次洗涤涂覆后的玻璃表面。
                     实施例8
闪烁体包裹的玻璃微珠和晶片的制备
材料：
POPOP(Aldrich)或PPO(浓度约5至6g/l)和/或对-二-邻甲基苯乙烯基苯(二-MSB)或二苯基蒽(DPA)(浓度约1g/l)或闪烁蜡(Packard的FlexiScint)。确切浓度可以根据所选的混合组份凭经验决定。
多孔玻璃微珠(Sigma)
IPTT-100转发应答器(参见实施例2-4)
A.闪烁体涂覆的微珠的制备
将多孔玻璃微珠浸在PPO(22-25％重量浓度)和二-MSB(多至1％，重量浓度)在苯乙烯或乙烯基甲苯之类单体的溶液中，或在热的液态闪烁蜡(3-5体积/微珠体积)中。然后涂一层聚苯乙烯(约2至4μM)；然后如前文所述，在聚苯乙烯上合成肽或将其覆盖(吸附)或通过可断裂的接头连接到聚苯乙烯上。
B.闪烁体涂覆的带存储器基质微珠的制备
1.用以玻璃包裹(在使用前将其腐蚀掉)的转发应答器取代多孔玻璃微珠，按照A所述进行处理。用聚苯乙烯(约2至5μM)密封形成的微珠，然后涂以选定的受体分子，例如抗原、抗体或受体，这些分子上选择地结合有放射性标记的配体或抗体。连接的肽或蛋白质的特性被编码在各存储器中。反应后在液体闪烁计数器中计数，阅读结合有受体分子的微珠以确定与之结合的蛋白。
2.用以玻璃包裹(在使用前将其腐蚀掉)的转发应答器取代多孔玻璃，按照A所述进行处理。在各个微珠的聚苯乙烯表面合成肽、小分子有机物或其它文库，文库中各成员的特性被编码在存储器中。令带有连接分子的微珠与标记的受体反应，并在液体闪烁计数器中计数。计数后，阅读结合有受体分子的微珠以确定与受体结合的分子。
                     实施例9
闪烁体涂盖或包裹的颗粒在测定中的应用
在作为模型系统的实验1至3中，用125I-链霉抗生物素蛋白来检测生物素与官能胺基的结合。在实验4中，用125I-抗体检测(Met5)脑啡肽与官能胺基的结合。
实验1
1.在聚苯乙烯微珠(Bang Laboratories)的内表面引入(Emerald Diagnostics，Eugene，OR)或加入闪烁体(PPO2％和DPA0.05％)。聚苯乙烯微珠为3.1μM，交联度为20％，用胺基团衍生。
2.据估计，微珠表面上官能胺基的浓度约0.04125μmol/mg。胺基团以1∶10的分子比与生物素(Calbiochem203112)的N-羟基琥珀酰亚胺衍生物共价连接。这是通过将微珠重悬在含生物素的50％乙腈∶水，Hepes(pH8.0)缓冲液中在室温下反应2小时。2小时后，用50％的乙腈水溶液10ml洗涤6次。将微珠重悬在PBS(pH7.2)中，在4℃保存过夜。
3.利用SPA形式，用结合生物素的125I-链霉抗生物素蛋白来检测生物素。即将微珠稀释至20mg/ml，然后加到96孔微滴板中，每孔分别为4，2，0.5，0.25和0.125mg。将体积调节至每孔100μl。加入125I-链霉抗生物素蛋白，其最终浓度为每孔0.1μCi。2小时后，将微滴板在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器中计数。由此检测出被结合的生物素。
实验2
1.以2％∶0.05％的比例，令闪烁体(芘基丁酸或9-蒽基丙酸)与TENTAGEL微珠共价连接，微珠具有0.25mmol/g的官能胺基。荧光团与这些位点中的15％连接。
2.TENTAGEL微珠上的官能胺基与生物素的N-羟基琥珀酰亚胺衍生物共价结合。微珠上的游离官能胺基(0.21μmol/mg)与生物素(Calbiochem203112)共价结合。简而言之，在50％乙腈的Hepes(pH8.0)溶液6ml中，生物素与微珠以10∶1的比例混合，并在室温下保温2小时。保温后，用10ml100％乙腈洗涤微珠3次，接着用50％的乙腈水溶液洗涤3次。将微珠重悬在PBS(pH7.2)中，在4℃保存过夜。
3.在SPA形式中用125I-链霉抗生物素蛋白来检测生物素。即将微珠稀释至20mg/ml，然后加到96孔微滴板中，每孔分别为4，2，1，0.5，0.25和0.125mg。将体积调节至每孔100μl。在每孔中加入125I-链霉抗生物素蛋白(Amersham IM236)，其浓度为每孔0.05μCi。约2小时后，再次加入125I-链霉抗生物素蛋白使其最终浓度达到每孔0.1μCi。2小时后，将微滴板在WallacMicroBeta Trilux闪烁计数器中计数。由此检测出被结合的生物素。
实验3
1.用闪烁体(PPO2％和DPA0.5％在聚苯乙烯的10％二氯甲烷溶液中)涂覆BMDS晶片(和类似的Identification Technologies Inc.的晶片ID TAG)。
2.然后在晶片上涂一层衍生过的甲硅烷。
3.官能胺基与生物素的N-羟基琥珀酰亚胺衍生物共价结合。甲硅烷上的游离官能胺基(375nmol/片)与生物素(Calbiochem203112)共价结合。简而言之，将生物素溶解在1ml 30％乙腈的Hepes(pH8.0)溶液中，在室温下保温2小时。保温后，用50％的乙腈水溶液洗涤晶片3次，将其重悬在PBS(pH7.2)中，在4℃保存过夜。
4.在SPA形式中用125I-链霉抗生物素蛋白来检测生物素。将晶片放入加有500μl125I-链霉抗生物素蛋白的24孔板上(每孔0.1μCi，Amersham IM236)。2小时后，将微滴板在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器中计数。由此检测出被结合的生物素。
实验4
1.用闪烁体(PPO2％和DPA0.5％在聚苯乙烯的10％二氯甲烷溶液中)涂覆晶片。
2.衍生官能胺基，使其与胺基自发共价结合(Xenopore，NJ)。
3.通过在500μlPBS(160μg肽/ml，pH8)中将肽与涂覆过的晶片在室温下保温过夜令(Met5)脑啡肽(tyr-gly-gly-phe-met；SEQ ID NO.33)(R&D Antibodies)与胺基共价结合。
4.保温后，洗涤晶片，在3％的牛血清白蛋白中保温2小时。
5.以SPA形式检测结合的肽。将晶片加到24孔微滴板中，板中含有500μl125I-抗-(Met5)脑啡肽抗体(每孔0.1μCi；R&D Antibodies)。抗体是抗肽的C末端区的兔多克隆抗体。保温2小时后，将微滴板在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器中计数。由此检测出被结合的生物素。
因为对本领域的熟练技术人员来说，本发明的修改是显而易见的，所以，本发明的范围仅由后文的权利要求来限定。序列表(1)一般信息：
(i)申请人：(A)姓名：IRORI(B)街道：11025 North Torrey Pines，Suite 100(C)城市：La Jolla(D)州：California(E)国家：USA(F)邮政编码(邮编)：92037
(i)发明人/申请人：(A)姓名：Michael P.Nova(B)街道：16428 La Gracia(C)城市：Rancho Sante Fe(D)州：California(D)国家：USA(E)邮政编码(邮编)：92067
(i)发明人/申请人：(A)姓名：Zahra Parndoosh(B)街道：4626 Exbury Court(C)城市：San Diego(D)州：California(D)国家：USA(E)邮政编码(邮编)：92130
(i)发明人/申请人：(A)姓名：Andrew E.Senyei(B)街道：1749 El Camino Del Teatro(C)城市：La Jolla(D)州：California(D)国家：USA(E)邮政编码(邮编)：92037
(i)发明人/申请人：(A)姓名：Gary S.David(B)街道：9477 Poole Street(C)城市：La Jolla(D)州：California(D)国家：USA(E)邮政编码(邮编)：92037
(ii)发明名称：使用具有存储器的远程可编程基质的分析方法
(iii)序列数目：33
(iv)通信地址：
  (A)收信人：Brown，Martin，Haller & McClain
  (B)街道：1660 Union Street
  (C)城市：San Diego
  (D)州：CA
  (E)国家：USA
  (F)邮编：92101-2926
(v)计算机可读形式：
  (A)记录介质类型：软盘
  (B)计算机：IBM兼容型
  (C)操作系统：DOS
  (D)软件：FastSEQ Version 1.5
(vi)本申请资料：
  (A)申请号：
  (B)申请日：04/25/96
  (C)分类：
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/
  (B)申请日：04/02/96
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/567,746
  (B)申请日：12/05/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/538,387
  (B)申请日：10/03/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/473,660
  (B)申请日：06/07/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/480,196
  (B)申请日：06/07/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/484,504
  (B)申请日：06/07/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/484,486
  (B)申请日：06/07/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/480,147
  (B)申请日：06/07/95
(vii)在先申请资料：
  (A)申请号：08/428,662
  (B)申请日：04/25/95
(viii)律师/代理人信息：
  (A)姓名：Seidman，Stephanie L
  (B)登记号：33,779
  (C)参考/案卷号：6444-302PC
(ix)通讯信息：
  (A)电话：619-238-0999
  (B)传真：619-238-0062
  (C)电传：(2)SEQ ID NO：1的信息：
(i)序列特征：
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(i)序列特征：
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(i)序列特征：
  (A)长度：10氨基酸
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(i)序列特征：
  (A)长度：10氨基酸
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(iii)假设：否
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(vi)最初来源：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：29：Met Leu Asp Ser Gly Trp Lys Phe Asp Leu1               5                   10(2)SEQ ID NO：30的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：10氨基酸
  (B)类型：氨基酸
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(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
(iv)反义：否
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(vi)最初来源：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：30：Met Leu Asp Ser Gly Trp Lys Pro Asp Ala1               5                   10(2)SEQ ID NO：31的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：10氨基酸
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(vi)最初来源：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：31：Met Leu Asp Ser Ile Trp Lys Phe Asp Ala1               5                   10(2)SEQ ID NO：32的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：10氨基酸
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(iii)假设：否
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(vi)最初来源：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：32：Met Leu Asp Ser Gly Trp Lys Phe Asp Ala1               5                   10(2)SEQ ID NO：33的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：5氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
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(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
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(vi)最初来源：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：33：Tyr Gly Gly Phe Met1               5

Claims (163)

1.有存储器的基质组合，包括：
(A)一个记录装置，其包括一个数据存储单元；和
(B)一个基质材料，其中：
装置的体积小于约20mm3；
基质材料或是包括大小在至少一个方向上不超过10mm的颗粒，或是用于化学合成的容器形式或固体表面的基质材料。
2.有存储器的基质组合，包括：
(A)一个记录装置，包括一个数据存储单元；和
(B)一个基质材料，其中：
基质材料包括颗粒，其大小在至少一个方向上不超过10mm，或基质材料是用于化学合成的容器形式或固体表面：和
该基质附加一个鉴别标记物。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中基质被衍生用于连接生物颗粒或分子。
4.根据权利要求1-3的任一条所述的组合，其中装置含有一个非永久性或永久性存储器。
5.根据权利要求1或3所述的组合，其中包括一个记录装置和多个基质颗粒。
6.根据权利要求2所述的组合，其中标记物是字母数字密码或条形码。
7.根据权利要求1-6的任一条所述的组合，还包括在装置和颗粒外有一个多孔惰性表层。
8.根据权利要求1，3-5和7的任一条所述的组合，其中数据存储单元是可远程电磁编程的。
9.根据权利要求1，3-5，7和8的任一条所述的组合，其中数据存储单元是可远程电磁读取的。
10.根据权利要求1-9的任一条所述的组合，还包括一个分子，一个生物颗粒，分子的混合物，生物颗粒的混合物或分子和生物颗粒的混合物。
11.根据权利要求7所述的组合，其中包括图11-13的微容器。
12.根据权利要求7所述的组合，其中包括图14-16的微容器。
13.图11-13的微容器。
14.图14-16的微容器。
15.根据权利要求1，3-5，7和8-14的任一条所述的组合，其中装置体积为约10mm3或更小。
16.根据权利要求1，3-5，7和8-14的任一条所述的组合，其中装置体积为约5mm3或更小。
17.根据权利要求1，3-5，7和8-16的任一条所述的组合，其中基质包括多个颗粒。
18.根据权利要求17所述的组合，其中每个颗粒的最大长度约为50μm或更小。
19.根据权利要求1-18的任一条所述的组合，还包括与基质相连的发光部分。
20.根据权利要求1-19的任一条所述的组合，其中记录装置包括：
一个存储器装置，其有存储多个数据点的存储器装置和接收发射的写信号的装置，以使写信号引起相应于数据信号的存储数据点被存储在存储器装置内。
21.根据权利要求22所述的组合，还包括一个光检测器。
22.根据权利要求20所述的组合，其中存储器装置是非永久的或永久的。
23.根据权利要求20所述的组合，其中：
存储器装置还包括确定在其中的多个存储器地址位置；和
每个存储器地址位置可专门寻址以存储多个数据点。
24.根据权利要求20所述的组合，其中记录装置还包括一个用于接收传递来的电磁辐射的天线。
25.根据权利要求20所述的组合，其中：
存储器装置还包括一个光记录介质，其中有多个专门的记录位置；和
多个专门记录位置的每一个可专门寻址来存储多个数据点。
26.根据权利要求25所述的组合，其中存储器装置包括一个用于封闭光记录介质的表层，该表层包括一种相对光记录介质而言是惰性的材料，该材料可使光信号透过。
27.根据权利要求25所述的组合，其中多个专门记录位置的每一个包括一个与专门的光波长相对应的频谱缺口。
28.根据权利要求1-27的任一条所述的组合，其中，基质材料是连续的，容器形式，其含有一个或多个记录装置包埋在基质内或容器内，其中该容器至少使部分电磁波谱可透过，这个部分至少包括可见光，红外光，无线电频率，紫外光或其它光。
29.根据权利要求28所述的组合，其中容器是一个有多个孔眼的盘，其中一个或多个孔眼含有记录装置，该容器或可是试管，培养碟或小管或烧杯。
30.根据权利要求28所述的组合，其中容器是立方体或其它几何形状，其中外表面经处理以连接生物颗粒或分子。
31.根据权利要求30所述的组合，其中容器至少一面或一侧上有鉴别特征密码或标记物，且存储器远离容器。
32.根据权利要求29所述的组合，其中容器是一个微容器，试管，培养碟，或小管或烧杯。
33.根据权利要求20所述的组合，其中记录装置还包括一个封闭存储器装置的表层，该表层包括一种相对光记录介质而言是惰性的材料，该材料可使光信号透过。
34.根据权利要求33所述的组合，其中表层是玻璃或塑料聚合物。
35.根据权利要求28-34的任一条所述的组合，其中基质材料包括发光体。
36.根据权利要求1所述的组合，其中记录装置包埋在基质材料中。
37.根据权利要求1所述的组合，其中基质是颗粒状，该组合还包括多个与一个记录装置连接或接近的此类颗粒。
38.根据权利要求1所述的组合，其中记录装置的至少一个表面用基质材料涂布。
39.根据权利要求1-38的任一条所述的组合，还包括一个与基质接触的分子或生物颗粒。
40.根据权利要求1-39的任一条所述的组合，其中基质材料选自聚苯乙烯，纤维素，玻璃，聚丙烯酰胺，多糖，橡胶，硅，塑料，砂，浮石，琼脂糖，卤代碳氢聚合物，聚乙烯甲苯，和任何用作固相合成的基质的聚合物。
41.一种复合物，含有一个或多个权利要求1-40的任一条所述的组合，其中基质由颗粒组成，每个或多个颗粒与记录装置物理接触。
42.一种装置，用于闪烁亲近测定或非放射性能量传递亲近测定，包括一个权利要求1-40的组合，其中基质包括发光体。
43.根据权利要求42所述的装置，其中发光体从荧光团中选出。
44.根据权利要求42所述的装置，其中发光体从2，5-二苯基噁唑(PPO)，蒽，2-(4’-叔-丁基苯苯基)-5-(4″-二苯基)-1，3，4-噁二唑(丁基-PBD)；1-苯基-3-基-2-吡唑啉(PMP)，有或没有频率改变体，如1，4-二(5-苯基(噁唑基)苯)(POPOP)；对-二-邻-甲基苯乙烯基苯(双-MSB)中选出。
45.根据权利要求43所述的装置，其中发光体从稀土金属穴状化合物别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R，若丹明，thiomine，藻青素R，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，藻红素R中选出。
46.根据权利要求43所述的装置，其中发光体从Eu三二吡啶二胺(Eu TBP)和Tb三二吡啶二胺(Tb TBP)中选出。
47.一种试剂，包含权利要求1或权利要求2所述的组合，其中基质含有闪烁材料，该试剂可用于闪烁亲近测定(SPA)。
48.根据权利要求47所述的试剂，其中闪烁材料从玻璃和氟化钙中选出。
49.根据权利要求47所述的试剂，其中闪烁材料是硅酸钇。
50.根据权利要求47所述的试剂，其中掺杂剂选自Mn，Pb，Sn，Au，Ag，Sm和Ce。
51.根据权利要求50所述的试剂，其中玻璃包括0.1至10％(重量)的无机盐掺杂剂。
52.根据权利要求47所述的试剂，还包括一个与基质连接的分子或生物颗粒。
53.根据权利要求52所述的试剂，其中分子是蛋白质，肽或核酸。
54.根据权利要求52所述的试剂，其中生物颗粒是噬菌体，原核细胞或真核细胞。
55.在一个闪烁接近珠粒中，改进包含包括一个与含有闪烁体的珠粒接触的记录装置。
56.在非放射性能量传递亲近测定中，改进包含在测定中加入权利要求1-40的任一条所述的组合，其中组合包含至少一种荧光体。
57.一种电磁标记分子或生物颗粒的方法，包含使分子或生物颗粒与权利要求1所述的组合接触，其中接触是通过将分子置于接近组合处或通过使组合与分子或生物颗粒物理接触来实现的。
58.一种电磁标记分子或生物颗粒的方法，包含：
使分子与记录装置接触，记录装置包括一个有存储多个数据点的存储器装置和接收发射来的电磁信号的装置的存储器装置，从而写信号引起相应于数据信号的存储数据点被存储在存储器装置中；和
将电磁信号发射至装置以使数据点存储入存储器装置。
59.根据权利要求58所述的方法，其中附加的分子生物颗粒和记录装置的数据点的接触和发射可重复多次，以产生多个电子标记的分子或生物颗粒。
60.根据权利要求58所述的方法，其中过程可自动化。
61.一种电磁标记支持物基质的方法，包含使基质材料与记录装置接触，其中接触可以是直接或间接地实现。
62.根据权利要求61所述的方法，其中：
记录装置包括一个有存储多个数据点的存储器装置和接收发射来的电磁信号装置的数据存储单元，从而使写信号相应数据信号的存储数据点被存储入存储器装置内。
63.根据权利要求62所述的方法，其中存储器装置是非永久性或永久性的。
64.根据权利要求62所述的方法，其中：
记录装置包括一个包括存储器装置的数据存储单元，该存储器装置有一个用于存储多个数据点的光记录介质和用于接收射出的光信号的装置，该光信号有一个用于在光记录介质上形成多个频谱缺口第一强度，其中多个频谱缺口的每一个对应于一个存储的数据点。
65.根据权利要求64所述的方法，其中射出的光信号有第二光强度以通过检测光记录介质中的每个频谱缺口的存在来写入数据点。
66.一种用于在合成时电磁标记分子或生物颗粒的方法，包含：
使分子与权利要求1所述的组合连接；
将一个电磁信号发射到连接有分子的存储器组合上，以使鉴别连接的分子的数据点存储入存储器中；
使第二分子与第一个连接的分子连接；
将一个电磁信号发射到连接有分子的存储器组合上，以使鉴别第二个连接的分子的数据点存储入存储器中；和
多次重复此步骤直至合成完成。
67.根据权利要求66所述的方法，还包括筛选得到的活性化合物或分析得到的化合物的结构或估计得到化合物的活性。
68.根据权利要求66或67所述的方法，其中合成的产物是肽，每次加入的分子是氨基酸。
69.根据权利要求66或67所述的方法，其中合成的产物是寡核苷酸，每次加入的分子是核苷酸。
70.根据权利要求66或67所述的方法，其中合成的产物是一个低聚物，每次加入的分子是一个单体。
71.根据权利要求66或67所述的方法，其中合成的产物是有机分子，每次加入的分子是有机分子的取代基。
72.根据权利要求66-71的任一条所述的方法，还包含多次重复过程以产生一个有标记分子的库。
73.根据权利要求66-72的任一条所述的方法，其中基质包含一种发光体。
74.一种鉴别或跟踪分子和生物颗粒的方法，包含：
用一个或多个标志来编程与分子或生物颗粒连接或接触或接近的记录装置，该指示物表示分子或生物颗粒的特征，或分子或生物颗粒的物理或化学性质，或其它用于跟踪分子或生物颗粒的可鉴别信息。
75.根据权利要求74所述的方法，还包含：
使记录装置处于电磁辐射下；和
将指示物信息发射到主计算机或解码器/编码器上，该标志表示分子或生物颗粒的特征，或分子或生物颗粒的物理或化学性质，或其它用于跟踪分子或生物颗粒的可鉴别信息。
76.根据权利要求74或75所述的方法，其中基质包含一种发光体。
77.一种用于检测反应发生的方法，包含：使一种反应中的反应物与权利要求1所述的组合接触，其中记录装置还包括检测反应发生和将发生记录到记录装置的存储器中的装置，记录装置可检测反应物反应的发生。
78.根据权利要求77所述的方法，其中基质还包括发光体种类。
79.根据权利要求77或78所述的方法，其中：
反应引起介质中的离子浓度变化，该变化可通过检测反应发生被检测，其中包括一个检测离子浓度变化的传感器。
80.一种用于存储器装置编程和读取数据的装置，包含：
(a)一个有存储器的主计算机或解码器/编码器，该存储器用于存储数据：
(i)关于一步或多步操作步骤中分子或生物颗粒的特征，或区别分子或生物颗粒的数据；
(ii)鉴别一个或多个表示每一步操作步骤的独特标志或特征或分子或生物颗粒分类；和
(iii)用于生成一个表示每一个独特的标志的数据信号；
(b)一个发射器，其可接收数据信号和产生一个发射信号来发射数据信号，并可提供一个写信号；
(c)一个记录装置，其接近或接触含有分子或生物颗粒的溶液，或与分子或生物颗粒接触，记录装置包含：
一个存储器装置，有可存储多个数据点的存储器装置和接收发射来的信号的装置以使写信号引起一个相应于数据信号的存储数据点被存储入存储器装置；
一个封闭存储器装置的表层，该表层包含一种材料，材料不与各个多步操作步骤或溶液反应，也不使各个多步操作步骤或溶液渗透，其相对存储器装置来说是惰性的，材料还可使发射器发射出的信号透过；和
(d)用于读取存储器装置以鉴别每个存储的数据点的装置，其中存储的数据点表示装置处于操作步骤的一个组合中，或分子或生物颗粒的特征或分类。
81.根据权利要求80所述的系统，其中存储器装置是永久性的。
82.根据权利要求80所述的系统，其中存储器装置是非永久性的。
83.根据权利要求80-82的任一条所述的系统，还包含一个用于检测任何电磁发射的光检测器，该电磁发射是通过连接或接近的分子或生物颗粒与另一个分子或生物颗粒之间的反应产生的。
84.根据权利要求80所述的系统，其用于记录和读取表示记录装置处于从多步操作步骤中选出的操作步骤下的数据，其中多步操作步骤可以各种顺序组合和/或进行，系统包含：
主计算机或解码器/编码器，其有一个用于存储多步操作步骤的数据的存储器，其可鉴别一个表示操作步骤组合的第一步的第一独特标志并产生一个表示第一独特标志的第一数据信号；
发射器装置，其可接收第一数据信号和产生第一发射信号来发射第一数据信号，并可提供一个写信号；
主计算机或解码器/编码器还可鉴别至少一个表示至少一个操作步骤组合的第二操作步骤的第二独特标志并产生至少一个第二数据信号；和
发射器装置，其可进一步接收至少一个第二数据信号和产生至少一个第二发射信号并提供写信号，其中存储器装置还接收至少一个第二发射信号和存储至少一个与第二数据信号对应的第二存储数据点；和
读取存储器装置以鉴别每个存储数据点的装置，其中存储的数据点表示装置处在操作步骤组合中。
85.根据权利要求80所述的系统，还包含至少一个排列在表层外表面上的支持物基质，以用于滞留操作步骤组合的每一步的产物，该至少一个支持物基质不与多步操作步骤反应。
86.根据权利要求80所述的系统，其中存储器装置包含一个有多个独特地址的电编程只读存储器。
87.根据权利要求80所述的系统，其中存储器装置包含一个有多个独特地址的光编程存储器。
88.根据权利要求83所述的系统，其中发射器装置包含一个无线电频率发射器和用于接收每一个第一发射信号和至少一个第二发射信号的装置，该装置包含一个无线电频率天线。
89.根据权利要求84所述的系统，其中发射器装置包含一个调制光源和用于接收每个第一发射信号和至少一个第二发射信号的装置，该装置包含一个光电池。
90.根据权利要求80所述的系统，包含编程/读取工作站，其配制如图17。
91.根据权利要求80-90的任一条所述的系统，还包含一个用于从多个记录装置中分离出单个记录装置的仪器，以使写入和读取单个记录装置更容易，该仪器包含：
一个与容器连接的漏斗装置，该漏斗装置的出口为一个限制性开口，其直径使仅仅一个记录装置可通过开口；
一个第一末端出口与漏斗装置开口相连的管道，其用于接收单个记录装置，管道的直径基本上与限制性开口直径相等；
一个测定管道内有单个记录装置存在的装置，其为控制发射器装置提供一个启动信号；和
至少一个与管道接收容器第二末端连接的接收容器以接收单个存储器装置。
92.根据权利要求80所述的系统，其中发射器装置包含至少一个激光器用于发射有多个波长和至少两个光强度水平的光，存储器装置包含一个用于记录每个波长对应的频谱缺口的光记录介质，其中每个第一数据信号和至少第二数据信号对应于所述多种独特的波长中不同的独特波长，其中写信号由所述至少一个光发激光器提供，激光器发射的光强度是所述至少两个光强度水平的第一强度水平，其在光记录介质的预定的写临界电压之上。
93.根据权利要求92所述的系统，其中读取装置包含至少一个激光器，激光器发射的光强度是所述至少两个光强度中小于光记录介质预定写临界电压的第二光强度，以及一个光检测器，其用于检测接收发射穿过频谱缺口或被频谱缺口反射的有频谱缺口记录下的独特波长的光。
94.根据权利要求93所述的系统，其中表层还包含一种发光体，或表层被一种含有发光体的复合物涂布或与其接触。
95.一种容器，包含一个记录装置，其中：
容器体积小于约10ml或容器包含多个孔眼，每个孔眼体积为约1ml或更小；
容器可使电磁辐射通过，该电磁辐射从无线电频率，红外波长，紫外波长，微波波长，可见光波长或激光中选出；
记录装置包含一个存储器装置，该装置有可存储多个数据点的存储装置和接收传递信号的装置以使写信号引起一个相应于数据信号的存储数据点被存储在存储器装置中；
记录装置体积为约20mm3或更小；
记录装置可用电磁辐射远程编程；和
记录装置与容器接触或非常接近；和
容器的至少一个表面经处理与生物颗粒或分子连接。
96.根据权利要求95所述的容器，其被单体辐射接枝以生成至少一个可与分子或生物颗粒结合的表面。
97.根据权利要求95所述的容器，其包含一个有微量滴定盘的孔眼。
98.根据权利要求95所述的容器，其为小管或试管。
99.根据权利要求95-98的任一条所述的容器还包含一种发光体。
100.一种基质颗粒，包含一个记录装置，其中：
基质颗粒体积小于10mm3，其由可结合分子或生物颗粒的聚合物材料组成；
记录装置包含一个存储器装置，该存储器装置有可存储多个数据点的存储装置和接收发射信号的装置以使写信号引起一个相应于数据信号的存储数据点被存储入存储器装置中；
记录装置的体积为约20mm3或更小；
记录装置可用电磁辐射进行远程编程；和
记录装置与颗粒接触。
101.根据权利要求100所述的颗粒，其中装置的体积是约10mm3或更小。
102.根据权利要求100或101所述的颗粒，还包含一种发光体。
103.一种免疫测定，其中至少一个被分析物或抗体与固体支持物直接或间接连接，其改进包含：将固体支持物基质与含有可编程存储器的数据存储装置相连接。
104.根据权利要求103所述的免疫测定，其为一种竞争性结合测定或一种免疫计量测定。
105.根据权利要求104所述的免疫测定是一种酶连接的免疫吸附测定(ELISA)，放射免疫测定(RIA)，或酶法免疫测定(EIA)。
106.一种用于检测或定量被分析物或配体的测定方法，其中所关心的被分析物或配体与目标分子混合，目标分子或混合物与一个固体支持物直接或间接相连接，其包含：将固体支持物基质与一个有可编程存储器的数据存储装置相连接。
107.根据权利要求106所述的测定方法，其是一种受体结合测定，信号转导测定，转录基础测定，或细胞基础测定。
108.根据权利要求06或107所述的测定方法，其中支持物基质还包含一种发光体。
109.包含分子或生物颗粒的一个库，其中，组成物分子或生物颗粒与固体支持物基质结合，其改进包含，将固体支持物基质与一个含有可编程存储器的数据存储单元的记录装置相连接。
110.根据权利要求109所述的库，其为一个组合的库。
111.根据权利要求109或110所述的库，其中库的组分是分子，其为肽，peptoid或有机分子。
112.根据权利要求109或110所述的库，其为一个噬菌体展示库。
113.一种亲和纯化过程，其改进包含，将一个或多个亲和树脂颗粒连接到一个有可编程存储器的数据存储单元的记录装置上。
114.一种测定方法，包含多个权利要求1-40的任一条所述的组合，其中：
每个组合包含一个记录装置，在其至少一侧用基质材料涂布；和
每个装置用鉴别每个组合在排列中的相应位置的数据来编程。
115.根据权利要求114所述的排列，其为一个二维排列。
116.根据权利要求114所述的排列，其为一个三维排列。
117.根据权利要求114-116的任一条所述的排列，其中每个组合与邻近组合接近，从而形成一个连续的基质表面。
118.根据权利要求114-117的任一条所述的排列，其中基质材料是硝化纤维素或聚丙烯酰胺。
119.根据权利要求114-119的任一条所述的排列，其中基质材料包含一种发光体。
120.一种Southern，Northern，Western或斑点印迹测定法，其改进包含将印迹连接到多个数据存储装置上，其中每个数据存储装置的印迹的相对位置被编入存储器中。
121.根据权利要求120所述的测定方法，其中：
印迹包含一个含有多个有存储器基质组合的排列；
有存储器基质的组合包含：
(A)一个记录装置，其包含一个可电磁远程编程的数据存储装置；和
(B)一种至少涂布在装置一侧的基质材料；和
排列内组合邻近排列，从而形成一个连续斑点表面。
122.根据权利要求1-40的任一条所述的组合，其中记录装置还包含：反应检测装置，其包含一个用于在反应时感受能量释放或被分析物浓度改变，然后产生一个响应电信号的的传感器装置。
123.根据权利要求122所述的组合，其中反应检测装置是一个光检测器，能量释放包含一种光发射。
124.根据权利要求122所述的组合，其中反应检测装置是一个pH传感器。
125.根据权利要求122所述的组合，其中反应检测装置是一个温度传感器，能量释放包含一种温度的变化。
126.根据权利要求122，其中反应检测装置是一种电磁辐射传感器。
127.根据权利要求122所述的组合，其中电信号为存储在存储器装置中形成一个数据点。
128.根据权利要求122-127的任一条所述的组合，还包含一个与存储器装置电连通的电池以为存储器装置提供运行电压。
129.根据权利要求62所述的方法，其中记录装置还包括检测反应和产生响应电信号的装置以使电信号引起相应于电信号的存储数据点被存储在存储器装置中。
130.根据权利要求66所述的方法，还包含产生一个响应反应发生的电信号和存储与存储器内的电信号相应的数据点。
131.根据权利要求77所述的方法，其中；
检测反应发生的装置可检测反应产生的能量释放或离子浓度变化，其包含用于感受能量释放或离子浓度变化，然后产生一个响应电信号传感器装置，电信号作为数据点存储入存储器装置。
132.根据权利要求131所述的系统，其中记录装置还包含用于检测反应发生和产生一个响应电信号的装置，电信号引起一个相应于电信号的数据点被存储入存储器装置中。
133.根据权利要求132所述的系统，其中用于检测反应发生的装置包含一个光检测器，能量释放包含一种光发射。
134.根据权利要求132所述的系统，其中用于检测反应发生的装置包含一个温度传感器，能量释放包含温度的变化。
135.根据权利要求132所述的系统，其中用于检测反应发生的装置包含一个辐射传感器或一个pH传感器。
136.根据权利要求82所述的系统，还包含一个与存储器装置电连通的电池以为存储器装置提供运行电压。
137.一种用于药物供给的方法，其改进包含：
将权利要求1所述的组合与一个可检测动物体内内部条件变化的传感器结合，以将这种变化记录到组合中存储器内；
将得到的组合-传感器导入给过药物的动物体内；和
提供读取组合中的存储器来监控动物体。
138.根据权利要求137所述的方法，其中内部条件是代谢物，激素或电解质的浓度。
139.根据权利要求137所述的方法，其中内部条件是葡萄糖的浓度。
140.一种多步方法，包含将化合物的合成与高检出率筛选偶连。
141.根据权利要求140所述的方法，包含：
在权利要求1-40的任一条所述的有存储器的基质上，制备一个分子或生物颗粒的库；和
在同一基质上，对得到的库进行筛选以测试化合物。
142.根据权利要求141所述的方法，其中库在有存储器的基质上合成，在合成时分子或分子的组分的鉴别特征被写入存储器。
143.一种同时测定结合试剂混合物中的配体的Ka值的方法，包含：
将各个不同的结合试剂与权利要求1所述的组合相连接以生成连接的结合试剂，
用不饱和浓度的标记配体培育连接的结合试剂以形成混合物；
测定结合的配体的数量，查询组合内的存储器，从而可测定与配体结合的结合试剂的特征；
加入附加量的配体重复培育和测定步骤，重复配体的加入，培育和测定直至结合试剂上的所有的结合位点达到饱和，从而可测定出每个试剂的Ka值和/或结合位点的数量。
144.一种同时测定结合试剂混合物中的配体的Ka值的方法，包含：
使每个不同的配体与权利要求1所述的组合连接以生成连接的配体，
用不饱和浓度的标记结合试剂培育连接的配体以形成混合物；
测定结合试剂的数量并查询组合内的存储器，从而测定与结合试剂结合的配体的特征；
加入附加量的配体重复培育和测定步骤，重复配体的加入，培育和测定直至结合试剂上的所有结合位点达到饱和，从而可测定出每个配体的Ka值和/或结合位点的数量。
145.一种用于从化合物的混合物中鉴别出与配体结合的受体的多步分析方法，包含：
a)用放射性标记或荧光体标记受体；
b)使受体与多个权利要求15所述的带存储器的发光基质反应，其中每个有存储器的基质包含一种化合物，这种化合物的特征被编码入存储器；
c)选出一个与受体结合的有存储器的光发射发光基质；和
d)查询选出的有存储器的基质的存储器以鉴别该化合物。
146.根据权利要求145所述的方法，其中基质发光存储器包含闪烁体，受体用放射性标记作标记。
147.根据权利要求145所述的方法，其中基质发光体包含供体荧光团，受体用受体荧光团作标记。
148.根据权利要求145所述的方法，其中基质发光体包含受体荧光团，受体用供体荧光体作标记。
149.根据权利要求147所述的方法，其中供体荧光团是稀土金属穴状化合物，受体从别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R，若丹明，thiomine，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，或藻红素R中选出。
150.根据权利要求148所述的方法，其中供体荧光团是希土金属穴状化合物，受体从别藻青素(APC)，别藻青素B，藻青素C或藻青素R，若丹明，thiomine，藻胆红素，藻红素C，藻红素B，或藻红素R中选出。
151.根据权利要求145所述的方法，其中受体从抗体，抗原，脱氧核糖核酸，核糖核酸，细胞表面受体，类固醇受体和离子通道中选出。
152.根据权利要求145的方法，其中配体从抗体，抗原，脱氧核糖核酸，核糖核酸，受体的调节剂或离子通道活性，类固醇，酶，激素和维生素中选出。
153.根据权利要求145所述的方法，其中化合物包含一个小的有机分子的库。
154.根据权利要求1所述的组合，其中基质材料从活化的基础玻璃和氟化钙中选出。
155.根据权利要求154所述的组合，其中基质材料是活化的硅酸钇。
156.根据权利要求155所述的组合，其中活化的硅酸钇包含硅酸钇和一种含有从Mn，Cu，Pb，Sn，Au，Ag，Sm和Ce选出的元素的无机盐。
157.根据权利要求156所述的组合，其中活化的硅酸钇包含约0.1至10.0％(重量)的该类元素的一种无机盐。
158.根据权利要求1所述的组合，其中基质是颗粒化的，其最大长度为从1至约300微米。
159.根据权利要求76所述的方法，其中：
反应产生一种可被检测反应发生的装置检测到的光发射，所述装置包含一个对反应的光发射频率灵敏的光检测器。
160.根据权利要求77所述的方法，其中：
反应产生一种可被检测反应发生的装置检测到的光发射，所述装置包含一个对来自反应的光发射的频率灵敏的光检测器。
161.一种闪烁亲近测定，其改进包含包括了一个与含有闪烁体的基质材料接触的记录装置。
162.一种闪烁亲近测定，其改进包含：
在权利要求1-40的任一条所述的组合中的基质材料上加入一个放射性标记；
用受体涂布基质，并将受体的特征记录到记录装置存储器中；
将配体与含有闪烁体的第二基质相连接；
使配体和标记过的基质反应，从而产生了光。
163.一种闪烁亲近测定方法，其改进包括：
在权利要求1-40的任一条所述的组合中的基质材料上加入一个放射性标记；
用配体涂布基质，并将配体的特征记录到记录装置存储器中；
将受体与含有闪烁体的第二基质相连接；
使受体和标记过的基质反应，从而产生了光。
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