CN1186489A - N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 - Google Patents

N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1186489A
CN1186489A CN96194390A CN96194390A CN1186489A CN 1186489 A CN1186489 A CN 1186489A CN 96194390 A CN96194390 A CN 96194390A CN 96194390 A CN96194390 A CN 96194390A CN 1186489 A CN1186489 A CN 1186489A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonatoms
expression
formula
compound
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96194390A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1069901C (zh
Inventor
前田敏夫
野村昌弘
粟野胜也
木下进
佐藤浩也
村上浩二
角田雅树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1186489A publication Critical patent/CN1186489A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1069901C publication Critical patent/CN1069901C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Abstract

本发明提供了改善胰岛素的抵抗性,具有很强降低血糖作用和降低血脂作用的新的N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法,涉及用通式(1)表示的N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法,[式中,R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1—4的低级烷基、碳原子数1—3的低级烷氧基、碳原子数1—3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1—3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合,形成亚甲基二氧基,R3表示碳原子数1—3的低级烷氧基、羟基、卤原子,虚线表示和实线组合可形成双键或单键]。

Description

N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法
本发明涉及改善糖尿病及高血脂症的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法。
以往，作为口服糖尿病治疗剂是使用双胍系及磺酰脲系。可是双胍系化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系会引起重病或延迟性低血糖，由于存在上述的副作用，因此希望开发出没有上述缺点的新的糖尿病治疗剂。另外，还知道噻唑烷-2，4-二酮衍生物等显示降低血糖及降低血中脂质作用(Journal of MedicinalChemisitry，第35卷，p.1853(1992)，专利申请公开第1-272573号公报)，这些化合物中，连接噻唑烷-2，4-二酮环和芳香环的中间苯环的取代位置都是在对位，中间的苯环上没有取代基，进而，前者的芳香环是噁唑环，后者是结合磺酰胺等，与本发明的化合物N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的结构完全不同。
占据糖尿病患者的大多数的胰岛素非依赖型(NIDDM)中，希望有能改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药。
本发明者们对于改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药进行了反复研究的结果，发现了用下式(1)表示的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有优良的降低血糖作用、降低血脂的作用，从而完成了本发明。
即本发明是用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，
Figure A9619439000091
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢，碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合。形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基或卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
本发明中用通式(1)表示的化合物盐类是常用的盐，可举出金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铝盐等药理学上可允许的盐。另外，本发明的通式(1)中还包括由于双键产生的立体异构体及由于噻唑烷而产生的光学异构体，所以这样的异构体及它们的混合物也都包括在本发明的范围内。
本发明的通式(1)中，所说的“低级烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、丁基等或者直链或支链的碳原子数1-4的低级烷基。
所说的“低级烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基丁氧基等或者直链或支链的碳原子数1-3的低级烷氧基。
所说的“低级卤代烷基”，可举出三氟甲基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷基。
所说的“低级卤代烷氧基”，可举出三氟甲氧基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷氧基。
所说的“卤原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所说的“可用低级烷基取代的氨基”，是指氨基、或者用甲基、乙基、丙基等、直链或支链的碳原子数1-3的低级烷基1或2个取代了的甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
按照本发明用上述式(1)表示的化合物可以用以下的方法制造。
式(1)的化合物可以通过式(11)的化合物与式(7)的化合物作用来制造。
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕〔式中、R3、虚线如上所述〕
〔式中、R1、R2、如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等中。用缩合剂，例如1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯进行处理的。另外必要时也可以添加有机碱，例如三乙胺等。
反应温度是冰冷-室温。
用通式(1b)表示的化合物，可以通过还原通式(1a)的化合物来制造。
Figure A9619439000121
〔式中、R1、R2、R3如上所述〕
Figure A9619439000122
〔式中、R1、R2、R3如上所述〕
反应是在有机溶剂。例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。
用通式(1d)表示的化合物，可以通过通式(1c)的化合物与路易斯酸作用来制造。〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕
Figure A9619439000124
〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷等中，在-78℃室温下，用路易斯酸如三溴化硼等进行处理。
用通式(7)表示的化合物，可以通过加水分解通式(6)的化合物来制造。
Figure A9619439000131
〔式中、R3、虚线如上所述、R5表示碳原子1-3的低级烷基〕
反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却-溶剂回流下进行，例如在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。
用通式(4)表示的化合物，可以通过通式(2)的化合物与式(3)的化合物作用来制造。
Figure A9619439000132
〔式中、R3、虚线如上所述、R4表示氢或碳原子数1-3的低级烷基〕
Figure A9619439000133
〔式中、R3及R4、如上所述〕
Figure A9619439000134
反应是在有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯等中，在反应温度是室温-溶剂回流下进行，而优选的温度是溶剂回流温度。另外，作为催化剂可以适当添加仲胺(哌啶等)或者醋酸盐类(醋酸铵等)和醋酸。
另外，也可以在无溶剂下与碱(醋酸钠、哌啶等)一起加热来进行。
用通式(5)表示的化合物，可通过还原通式(4)的化合物来制造式(5)
Figure A9619439000141
[式中，R3、R4如上所述]
反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。
或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。
用通式(7a)表示的化合物，可以通过通式(10)的化合物与硫脲作用后。水解而得到。
Figure A9619439000142
〔式中、R3如上所述〕
Figure A9619439000143
〔式中、R3、R5如上所述〕R6表示碳原子数1-3的低级烷基、X表示卤原子〕
通式(10)的化合物和硫脲的反应是在有机溶剂中，例如乙醇等的醇中，在室温-溶剂回流的温度下进行，但是优选的是溶剂回流温度。必要时可以添加碱(醋酸钠等)。以后的加水分解反应是在酸性的条件下进行，例如在盐酸和有机溶剂(环丁砜等)的混合溶剂中加热回流。
通式(10)的化合物可通过将通式(8)的化合物作成重氮盐后与通式(9)的化合物进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)来制造。
Figure A9619439000151
〔式中、R3、R5如上所述〕
Figure A9619439000152
〔式中、R6如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类、丙酮、甲乙酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，将通式(8)的化合物重氮化后，在通式(9)化合物的存在下与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜盐类作用来进行的。
以下通过具体例说明本发明，但是本发明不受这些例的限制。实施例中使用的略语代表以下的意义。
1H NMR         质子核磁共振谱
MS              质谱
CDCl3          重氢化氯仿
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
THF             四氢呋喃
d6-DMSO         重氢化二甲基亚砜
实施例1
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(490mg)、噻唑烷-2，4-二酮(358mg)、醋酸铵(401mg)、醋酸(0.8ml)、苯(10ml)的混合物加在迪因斯达克脱水装置，进行4小时回流。冷却后，过滤析出的结晶，用苯、20％丙酮水溶液洗涤后，干燥，得到结晶状的化合物634mg(86％)。1H NMR(d6-DMSO)，δ：3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz)，7.79(1H，s)，7.76-7.83(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，12.59(1H，s)
实施例2-3
与实施例1相同地得到表1的化合物。表1
Figure A9619439000161
  实施例     R3  R4   性状   MS(m/z)：M+
    23   EtOi-PrO   EtH     结晶结晶     -307
实施例4
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(9.52g)悬浮在DMF(250ml)中，在室温、3.5kg/cm2的氢气加压下的10％钯/碳(10.0g)进行氢化。反应后，过滤溶液，浓缩，将水加在残留物上，用醋酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到非结晶状的化合物5.88g(61％)。
MS(m/z)：295(M+)
实施例5
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸
将5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(629mg)的醋酸-浓盐酸(1∶1，18.0ml)悬浮液加热回流6小时。冷却后，加入水(36ml)过滤结晶，水洗后，干燥得到结晶状的化合物599mg(100％)。
1H NMR(d6-DMSO)，δ：3.89(3H，s)， 7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，12.58(1H，s)，12.91(1H，br)
实施例6-7
与实施例5相同地得到表2的化合物。表2
  实施例   R3   虚线部分   性状   MS(m/z)：M+
    67   MeOEto     单键双键     结晶结晶      -293
实施例8
2-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯
在5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(4.12g)的47％氢溴酸(11.4ml)、甲醇(20ml)、丙酮(50ml)溶液中，在盐-冰冷却搅拌下，缓慢地滴入将亚硝酸钠(1.88g)溶解在水(3ml)后，保持内温-5℃以下的溶液。直接搅拌30分钟后，取下冰浴，加入丙烯酸甲酯(13.3ml)，一边激烈搅拌一边少量地加入氧化亚铜(225mg)。当不发生氯气后，在减压下浓缩反应液。将残留物溶解在醋酸乙酯中，而后顺次用水、饱和碳酸钠水溶液、水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状的化合物3.48g(45％)。1H NMR(CDCl3)，δ：3.25(1H，dd， J＝7.3，14.6Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，7.38(1H，ddd，J＝2.4，4.4，8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)MS(m/z)：318，320(M+)
实施例9-10
与实施例8相同地得到表3的化合物。表3
Figure A9619439000181
  实施例     R3   R5   R6   性状 MS(m/z)：M+
    910   6-MeO2-MeO   EtMe   MeMe   油状物油状物     344330，332
实施例11
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酸
将硫脲(356mg)加在2-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.22g)的乙醇(40ml)的溶液中，加热回流11小时。冷却后，减压下浓缩，残留物中加入水(50ml)，搅拌下用饱和碳酸钠水溶液调节pH到8后。加入乙醚(20ml)、正己烷(40ml)，直接搅拌10分钟。过滤结晶，水洗后，干燥。将得到固体溶解在环丁砜(10ml)中，加入6N盐酸(20ml)加热回流8小时，注入冰水中，滤取析出的结晶。水洗后干燥，得到结晶状的化合物403mg(39％)。1H NMR(d6-DMSO)，δ：3.22(1H，dd，J＝8.3，14.2Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4，14.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，10.8Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.5，4.9，8.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.5，6.8Hz)，12.05(1H，s)13.28(1H，s)MS(m/z)：269(M+)
实施例12-13
与实施例11相同地得到表4的化合物。
表4
  实施例     R3   性状   MS(m/z)：M+
    1213   4-MeO2-Meo   结晶结晶     281281
实施例14
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-
在氩气氛、室温搅拌下将氰基磷酸二甲酯(615mg)、三乙胺(370mg)加在5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸(1.00g)、4-三氟甲基苄胺(627mg)的DMF(10ml)的溶液中，并直接搅拌5小时。将反应液注入到冰水中后，滤取析出的结晶，水洗、干燥后，得到结晶的目的化合物1.31g(84％)。进而，将其从乙醇中重结晶，得到黄色棱晶状的化合物。
熔点：210.0-211.5℃
元素分析值(％)：C20H15F3N2O4S
        C     H     N
计算值55.04    3.46    6.42
实测值55.30    3.46    6.48
实施例15-38
与实施例14相同地得到表5及表6的化合物。
表5
实施例 R1·R2 R3 虚线部分 熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C       H        N
    151617181920212223242526     HH3-CF33-CF32-CF32-CF33，5-CF34-t-Bu4-t-Bu4-CF3O4-MeO3，4-MeO   6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO   单键双键单键双键单键双键双键单键双键双键双键单键 非晶体209.0～212.0(己烷)145.0～147.0(醋酸乙酯-己烷)188.0～190.0(乙醇)179.0～181.0(醋酸乙酯-己烷)197.0～199.0(乙醇)237.0～239.0(DMF-乙醇)135.0～136.0(醋酸乙酯-己烷)185.0～188.0(乙醇)166.0～168.0(乙醇)209.0～211.0(DMF-乙醇)非晶体  C19H18N2O4SC19H16N2O4SC20H17F3N2O4SC20H15F3N2O4S·H2OC20H17F3N2O4SC20H15F3N2O4S·1/4H2OC21H14F6N2O4S·1/2H2OC23H26N2O4SC23H24N2O4S·H2OC20H15F3N2O5SC20H18N2O5SC21H22N2O6S·1/4H2O     61.61    4.90    7.5661.94    5.10    7.3561.94    4.38    7.6162.32    4.50    7.4854.79    3.91    6.3954.68    3.85    6.2752.86    3.77    6.1752.78    3.72    6.1854.79    3.91    6.3954.58    3.98    6.3054.47    3.55    6.3554.60    3.42    6.3749.12    2.95    5.4649.04    3.01    5.4364.77    6.14    6.5764.97    6.31    6.3262.62    5.92    6.3362.85    5.94    6.1553.09    3.34    6.1952.83    3.68    5.8860.29    4.55    7.0360.35    4.55    7.0357.99    5.21    6.4458.02    5.44    6.15
表6
实施例 R1·R2 R3 虚线部分 熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C        H         N
    272829303132333435363738  3，4-亚甲基二氧基4-F4-CF33，4-亚甲基二氧基H4-CF34-CF33，4-亚甲基二氧基4-CF34-CF34-(Me)2N4-Me     6-MeO6-MeO4-MeO4-MeO4-MeO2-MeO6-EtO6-EtO6-i-Pro6-F6-MeO6-MeO     双键单键单键单键单键单键双键双键双键单键双键双键   238.0～241.0(DMF-乙醇)非晶体204.0～207.0(乙腈)134.0～137.0(二氯甲烷)95.0～98.0(乙醇)197.0～199.0(乙醇)227.0～229.0(DMF-乙醇)213.0～215.0(DMF-乙醇)231.0～232.0(乙醇)145.0～146.0(二氯甲烷)203.0～208.0(乙醇洗涤)170.0～172.0(乙醇)   C20H16N2O6SC19H17FN2O4S·1/2H2OC20H17F3N2O4SC20H18N2O6SC19H18N2O4S·3/5H2OC20H17F3N2O4SC21H17F3N2O4S·1/2H2OC21H18N2O6SC22H19F3N2O4SC19H14F4N2O3SC21H21N3O4SC20H18N2O4S     58.24    3.91    6.7958.17    3.98    6.8057.41    4.56    7.0557.12    4.61    7.2454.79    3.91    6.3954.76    3.92    6.5557.96    4.38    6.7657.78    4.41    6.7459.85    5.09    7.3559.79    5.18    7.3754.79    3.91    6.3954.70    3.84    6.3954.90    3.95    6.1054.83    3.82    5.9859.14    4.25    6.5758.99    4.32    6.7056.89    4.12    6.0356.68    4.11    6.0253.52    3.31    6.5753.36    3.22    6.62*MS(m/z)  382(M+)
*  1H NMR(d6-DMSO)，δ：2.86( 6H，s)，3.94(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝ 2，2，7.9Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，t，J＝5.9Hz)，12.30(1H，br)
实施例39
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)悬浮在乙醇(70ml)中，在室温、3.0kg/cm2的氢气加压下的10％钯/碳(500mg)进行氢化。反应后，过滤反应液，浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到结晶的目的化合物403mg(80％)。进而，将其从醋酸乙酯中重结晶，得到无色粉末晶体精制的目的化合物。熔点176.0-177.5℃
元素分析值(％)：C20H17F3N2O4S
        C     H      N
计算值54.79    3.91    6.39
实测值54.75    3.84    6.40
实施例40-48
与实施例39相同地得到表7的化合物。表7
Figure A9619439000231
实施例 R1·R2 R3 熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C      H       N
    404142434445464748     3，5-CF34-Me4-CF3O4-MeO3，4-亚甲基二氧基4-(Me)2N4-CF33，4-亚甲基二氧基4-CF3     6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-MeO6-EtO6-EtO6-i-Pro   167.0～169.0(乙醇)非晶体非晶体非晶体非晶体非晶体159.0～162.0(乙醇)非晶体158.0～158.5(醋酸乙酯-己烷)   C21H16F6N2O4SC20H20N2O4SC20H17F3N2O5SC20H20N2O5S·1/4H2OC20H18N2O6S·1/4H2OC21H23N3O4S·1/4H2OC21H19F3N2O4SC21H20N2O6SC22H21F3N2O4S   49.80  3.19    5.5350.00  3.06    5.5462.48  5.24    7.2962.20  5.23    7.3052.86  3.77    6.1752.68  3.80    6.4559.31  5.11    6.9259.24  5.03    6.9457.33  4.46    6.6957.10  4.38    6.8960.33  5.68    10.0560.48  5.66    10.1355.74  4.23    6.1955.65  4.25    6.3458.87  4.71    6.5458.59  4.85    6.7256.65  4.54    6.0156.70  4.44    5.98
实施例49
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-羟基苯甲酰胺
在氩气氛、干冰-丙酮冷却搅拌下，将1.0N的三溴化硼-二氯甲烷溶液(2.20ml)缓慢地滴入到N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(800mg)的无水二氯甲烷(30ml)的悬浮液中。室温下搅拌6小时后，放置3日。加入水，搅拌30分钟后，减压浓缩。残留物中加入醋酸乙酯，水洗后用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩的残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶丙酮＝40∶1)精制，得到结晶的目的化合物618mg(80％)进而，将其从乙醇中重结晶，得到淡褐色粉末晶状的化合物。熔点146.0-148.5℃
元素分析值(％)：C19H15F3N2O4S
        C    H      N
计算值5377    3.56    6.60
实测值53.92   3.88    6.49
实施例50
(-)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g加热溶解在醋酸乙酯20ml中，冷却后，加入L(-)-苯乙胺0.276g，室温下放置一周。过滤析出的结晶用醋酸乙酯洗涤后干燥，得到白色鳞片状晶体的L(-)-苯乙胺0.753g。进而，用醋酸乙酯进行重结晶，得到二次结晶0.142g及三次结晶0.0908g。熔点191-193℃、旋光度〔α〕D＝-87°(C＝0.24，THF)
元素分析值(％)：C28H28F3N3O4S
        C      H      N
计算值60.10    5.04    7.51
实测值60.24    5.05    7.43
将一次结晶0.753g在冰冷下加入到1N盐酸20ml中，搅拌5分钟后过滤、水洗结晶、加热干燥。用乙醇重结晶得到的结晶，得到白色粉末状晶体目的物0.532g。熔点194-195℃、旋光度〔α〕D＝-100°(C＝0.24，THF)
元素分析值(％)：C20H17F3N2O4S
        C     H       N
计算值54.79    3.91    6.39
实测值54.72    3.90    6.35
为了测定光学纯度，采取得到的结晶一部分(大约1mg)，溶解在3ml的甲醇中，在冰冷下加入重氮甲烷-乙醚溶液0.2ml，室温下搅拌5分钟后，减压蒸出溶剂。进而，用减压蒸馏泵，用一小时蒸出残留溶剂后，将残渣溶解在甲醇中，用液相色谱(柱：克拉赛尔AD(大赛尔)，洗脱溶剂：(己烷∶异丙醇＝70∶30)，流速：1.0ml/min，测定波长：λ＝230nm，保持时间：22.31min)测定光学纯度，是99.2％ee。
实施例51
(+)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g用D(±)-苯乙胺盐与实施例50相同地进行光学拆分，作为D(±)-苯乙胺盐，以白色鳞片状结晶得到一次结晶0.742g、二次结晶0.143g、三次结晶0.0587g。熔点191-193℃、旋光度〔α〕D＝87°(C＝0.24，THF)
元素分析值(％)：C28H28F3N3O4S
        C     H      N
计算值60.10    5.04    7.51
实测值59.95    5.19    7.49
与实施例50相同地用1N的盐酸处理一次结晶0.742g，用乙醇重结晶，得到白色粉末结晶的目的物0.510g。熔点194-195℃、旋光度〔α〕D＝100°(C＝O.24，THF)
元素分析值(％)：C20H17F3N2O4S
        C      H      N
计算值54.79    3.91    6.39
实测值54.88    4.03    6.42
为了测定光学纯度，与实施例50相同地用重氯甲烷N一甲基化后，用液相色谱(柱：克拉赛尔AD(大赛尔)，洗脱溶剂：(己烷∶异丙醇＝70∶30)，流速：1.0ml/min，测定波长：λ＝230nm，保持时间：30.64min)测定光学纯度，是99.2％ee。
试验例1
使用遗传性肥胖小鼠(C57BL ob/ob)，试验前从尾静脉采血，测定血糖值。按血糖没有差别地分组，将实施例36、39、46及48的化合物以10mg/kg的用量经口给药，共5日。耐糖能试验是在绝食一夜后，经口投入葡萄糖2g/kg。测定0分钟、30分钟及60分钟的血糖值。从下式求出血糖下降率。
其结果表示在表8中。从这些结果可以看出本发明的化合物具有很强的降低血糖作用。
               表8
化合物   用量(mg/kg)   血中血糖下降率(％)
  实施例36实施例39实施例46实施例48     10101010     43473745
试验例2
使用遗传性肥胖小鼠(C57BL ob/ob)，试验前从尾静脉采血，测定血中的甘油三酸酯值及血中游离脂肪酸值，分组。将实施例39的化合物以下述的量，经口给药2周后，测定血中的甘油三酸酯值及血中游离脂肪酸值，从下式可以求出血糖下降率各参数。
其结果表示在表9中。从这些结果可以看出本发明的化合物具有很强的降低脂质作用。
                     表9
分子式   用量(mg/kg)   血中甘油三酸酯下降率(％)   血中游离脂肪酸下降率(％)
实施例39     1     28     26
    3     42     29
如上所述，通过本发明所涉及的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物，可以改善胰岛素非依赖型糖尿病的抵抗性，可以得到具有强烈降低血糖作用的、安全性高的药剂。

Claims (14)

1.用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，
Figure A9619439000021
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
2.权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺。
3.权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-异丙氧基苯甲酰胺。
4.权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-乙氧基苯甲酰胺。
5.权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酰胺。
6.用通式(4)表示的化合物的制造方法，
Figure A9619439000031
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
其特征是将式(3)的化合物，
Figure A9619439000032
通式(2)表示的化合物作用，
Figure A9619439000033
〔式中，R3，R4如上所述〕
7.通式(5)表示的化合物的制造方法，
Figure A9619439000034
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
其特征是将通式(4)表示的化合物进行还原，
Figure A9619439000041
〔式中，R3，R4如上所述〕，
8.通式(7)表示的化合物的制造方法，
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕，
其特征是将通式(6)表示的化合物进行加水分解，
〔式中，R3和虚线如上所述，R5表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
9.通式(10)表示的化合物的制造方法，
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R5表示碳原子数1-3的低级烷基，R6表示碳原子数1-3的低级烷基，X表示卤原子〕，
其特征是将通式(8)表示的化合物，
〔式中，R3和R5如上所述〕，
在卤化氢的存在下作成重氮盐后，与通式(9)表示的化合物作用，
Figure A9619439000052
〔式中，R6如上所述〕。
10.通式(7a)表示的化合物的制造方法，〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子〕，其特征是将通式(10)表示的化合物，
Figure A9619439000054
〔式中，R3如上所述，R5表示碳原子数1-3的低级烷基、R6表示碳原子数1-3的低级烷基，×表示卤原子〕，与硫脲作用后，再进行水解而制成。
11.通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
其特征是将通式(7)表示的化合物，
〔式中，R3和虚线如上所述〕与通式(11)的化合物作用而制成，
Figure A9619439000063
〔式中，R1，R2如上所述〕。
12.通式(1b)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
Figure A9619439000071
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
其特征是将通式(1a)表示的化合物进行还原而制成，
Figure A9619439000072
〔式中，R1，R2和R3如上所述〕。
13、通式(1d)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。其特征是将通式(1c)表示的化合物与路易斯酸作用而制成，
〔式中，R1，R2、虚线如上所述〕。
14.一种降低血糖药，其特征至少含有一种以上用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及药理学上可允许的盐作为有效成份，
〔式中，R1，R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
CN96194390A 1995-06-02 1996-05-30 N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 Expired - Fee Related CN1069901C (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP159781/1995 1995-06-02
JP15978195 1995-06-02
JP153139/96 1996-05-24
JP153139/1996 1996-05-24
JP15313996A JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 1996-05-24 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001301381A Division CN1133627C (zh) 1995-06-02 2000-10-17 N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1186489A true CN1186489A (zh) 1998-07-01
CN1069901C CN1069901C (zh) 2001-08-22

Family

ID=26481850

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96194390A Expired - Fee Related CN1069901C (zh) 1995-06-02 1996-05-30 N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法
CNB001301381A Expired - Fee Related CN1133627C (zh) 1995-06-02 2000-10-17 N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001301381A Expired - Fee Related CN1133627C (zh) 1995-06-02 2000-10-17 N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6030990A (zh)
EP (1) EP0846693B1 (zh)
JP (1) JP3144624B2 (zh)
KR (1) KR100456177B1 (zh)
CN (2) CN1069901C (zh)
AT (1) ATE212341T1 (zh)
AU (1) AU698896B2 (zh)
CA (1) CA2220698C (zh)
DE (1) DE69618792T2 (zh)
DK (1) DK0846693T3 (zh)
ES (1) ES2170858T3 (zh)
HU (1) HU225039B1 (zh)
PT (1) PT846693E (zh)
TW (1) TW400328B (zh)
WO (1) WO1996038428A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU2231397A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine-2,4-dione derivatives
PL346661A1 (en) 1998-09-17 2002-02-25 Bristol Myers Squibb Co Method for treating diabetes employing an ap2 inhibitor and combination
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
WO2001014349A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues
CN1167691C (zh) * 1999-08-23 2004-09-22 杏林制药株式会社 取代的苄基噻唑烷-2,4-二酮衍生物
KR20020022811A (ko) 1999-08-23 2002-03-27 오기하라 이쿠오 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체
HUP0203222A3 (en) 1999-08-23 2004-12-28 Kyorin Seiyaku Kk Substituted benzylthiazolidine-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP0202731A3 (en) * 1999-09-17 2003-10-28 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU1304601A (en) * 1999-11-11 2001-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Solid preparations for oral use
CZ301401B6 (cs) * 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
CA2401276A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Alkali metal salt of thiazolidine-2,4-dione derivatives
WO2001066549A1 (fr) * 2000-03-07 2001-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes intermediaires
EE200200601A (et) * 2000-04-25 2004-04-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Uus stabiilne tiasolidiindiooniderivaadi kristallja meetod selle valmistamiseks
AU2001274502A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-24 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ATE341343T1 (de) * 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1353695A2 (en) * 2001-01-26 2003-10-22 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
ATE369851T1 (de) * 2001-01-26 2007-09-15 Schering Corp Kombinationen von gallensäuresequestriermitteln und hemmern der sterolabsorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
PT1385548E (pt) * 2001-01-26 2007-08-24 Schering Corp Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares
NZ525921A (en) * 2001-01-26 2005-06-24 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20020147184A1 (en) * 2001-01-26 2002-10-10 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
BRPI0206641B8 (pt) * 2001-01-26 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme uso de um inibidor da absorção de esteróis
JP4256166B2 (ja) 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
WO2002081428A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Compose de benzene et sel de ce compose
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
AU2002308778A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
AU2003225027A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
US6821524B2 (en) * 2002-06-03 2004-11-23 Jan Marini Skin Research, Inc. Cosmetic skin care compositions
US7220880B2 (en) 2002-06-19 2007-05-22 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE602004018617D1 (de) * 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
ATE406364T1 (de) * 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
EP1626962B1 (en) * 2003-05-12 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
MXPA06014022A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7.
WO2006003517A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
JP2008504362A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７阻害活性をもつ５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体を、トリアジンの４−位において置換されていない誘導体とオキシランをルイス酸の存在下で反応させることにより製造する方法
KR20070053764A (ko) * 2004-08-18 2007-05-25 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 신규한 티아졸 억제제들
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat

Also Published As

Publication number Publication date
EP0846693A4 (en) 1999-03-03
DE69618792T2 (de) 2002-10-10
EP0846693B1 (en) 2002-01-23
CN1336366A (zh) 2002-02-20
HUP9802565A2 (hu) 1999-04-28
AU5844696A (en) 1996-12-18
WO1996038428A1 (fr) 1996-12-05
JP3144624B2 (ja) 2001-03-12
HU225039B1 (en) 2006-05-29
HUP9802565A3 (en) 2000-01-28
CA2220698C (en) 2003-06-17
ES2170858T3 (es) 2002-08-16
DE69618792D1 (de) 2002-03-14
KR19990022435A (ko) 1999-03-25
PT846693E (pt) 2002-05-31
JPH0948771A (ja) 1997-02-18
TW400328B (en) 2000-08-01
EP0846693A1 (en) 1998-06-10
DK0846693T3 (da) 2002-05-06
CA2220698A1 (en) 1996-12-05
ATE212341T1 (de) 2002-02-15
CN1069901C (zh) 2001-08-22
KR100456177B1 (ko) 2004-12-30
AU698896B2 (en) 1998-11-12
US6030990A (en) 2000-02-29
CN1133627C (zh) 2004-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1069901C (zh) N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
CN1264840C (zh) 8－甲氧基－(1,2,4)三唑并(1,5－a)吡啶衍生物及其作为腺苷受体配体的应用
CN1311772A (zh) 新的3－芳基－2－羟基丙酸衍生物i
CN1073081C (zh) 萘酚衍生物及其制备方法
CN1315320A (zh) 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
CN1064482A (zh) 新的3-环烷基丙酰胺，它们的互变异构体及其盐类的制备方法
CN1194967C (zh) 含杂环甲胺基氰基丙烯酸酯类化合物及除草活性
CN1450995A (zh) 用于治疗青光眼的5－羟基吲唑衍生物
CN1019911C (zh) 新的苯并嗪衍生物的制备方法
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
CN1015627B (zh) 芳香基呱嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物的制备方法
CN1166623C (zh) 2-苯氧基苯胺类衍生物
CN1349404A (zh) 多环2－氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途
CN1197864C (zh) 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法
CN1051545C (zh) 5－(芳氧基甲基)噁唑啉,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1633421A (zh) HPPAR－α受体的噁唑/噻唑衍生物活化剂
CN1551871A (zh) 制备噻唑ppar-配体及其多晶型物的方法
CN1097005A (zh) 2-氰基-3-羟基丙烯酰胺类化合物及其制备和用途
CN1035116A (zh) 杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸
CN1023480C (zh) 3-芳基-5-烷硫基-4h-1，2，4-三唑衍生物的制备方法
CN1281592C (zh) 1,2,4－苯并噻二嗪－1,1－二氧代化合物的制备方法
CN1041758A (zh) 4-芳基二氢吡啶酰胺的制备
CN1051546C (zh) 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
CN1052480A (zh) 新的噻唑烷酮衍生物含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20010822