CN1202833C - 以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂 - Google Patents

以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1202833C
CN1202833C CNB008027471A CN00802747A CN1202833C CN 1202833 C CN1202833 C CN 1202833C CN B008027471 A CNB008027471 A CN B008027471A CN 00802747 A CN00802747 A CN 00802747A CN 1202833 C CN1202833 C CN 1202833C
Authority
CN
China
Prior art keywords
therapeutic agent
sustained release
pharmaceutical preparation
solid pharmaceutical
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008027471A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1370072A (zh
Inventor
瓦伦蒂诺·J·斯特拉
罗杰·A·拉耶夫斯基
文卡特拉曼娜·M·拉奥
詹姆斯·W·麦金尼蒂
格罗尔德·L·莫舍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cydex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cydex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cydex Inc filed Critical Cydex Inc
Publication of CN1370072A publication Critical patent/CN1370072A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1202833C publication Critical patent/CN1202833C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Abstract

本发明提供基于磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的控制释放药物制剂。本发明的固体药物制剂由芯以及任选的包围该芯的释放率改进包衣组成，所述芯包括一种或多种SAE-CD衍生物、任选的释放率改进剂、治疗剂，大部分的治疗剂未与SAE-CD复合。与其他基于SAE-CD的制剂相比，本发明的制剂更易于制备，但仍可提供类似或更好的效力。SAE-CD用于提高治疗剂的生物利用度和/或生物吸收率。本发明还公开了多层剂型、渗透泵、包衣和未包衣片剂、小型片剂、丸剂、微型丸剂、颗粒剂、和粉末剂。

Description

以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂
发明领域
本发明涉及以环糊精为基础的控释固体药物制剂。更具体而言，本发明涉及以磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)为基础的控释制剂，其中大部分的治疗剂不与SAE-CD复合。
发明背景
环糊精/药物复合物通常是在它们用于药物制剂之前形成的。Stella等人的第5,134,127号美国专利(127专利)涉及磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)衍生物。提出在各种药物剂型中使用SAE-CD衍生物作为水溶性差或者非水溶性药物的增溶剂。127专利涉及包含与SAE-CD衍生物复合的药物的组合物及制剂，其中形成笼形物/药物复合物或者其包含复合物。其中设想的药物制剂涉及那些包含笼形复合物以及药物学上可接受的载体的制剂。127专利中公开的所有制剂需要在制备制剂之前预先形成药物/SAE-CD的复合物。
环糊精(CD)/药物笼形复合物通常情况下是在加入所希望的药物制剂之前单独制备的。制备此等制剂的方法所包括的步骤需要许多监测和控制的过程，并因此使制剂过程变得复杂。已进行过许多努力以将环糊精及水溶性差的药物配制在一起成为物理混合物及包含复合物。Muranushi等人(Nippon Yakurigaky Zasahi(1988)，91(6)，377-383)对比了纯贝奈克酯(benexate)、贝奈克酯/环糊精物理混合物和贝奈克酯-环糊精复合物的溶出曲线。他们报道称，复合物形式与物理混合物或纯净形式相比，显著提高了贝奈克酯的溶解度。
J.J.Torres-Labandeira等人(STP Pharma.Sci.(1994)，4(3)，235-239)报道了类似的结果，其中发现格列波脲(glibornuride)-β-环糊精复合物的生物利用度比格列波脲/β-环糊精物理混合物的生物利用度高2-3倍。D.Peri等人(Drug Dev.Ind.Pharm.(USA)(1994)，20(4)1401-1410)也报道称，对于托萘酯(tolnaftate)，药物-β-环糊精复合物比物理混合物或游离药物具有更好的溶出度。在测试萘普生和β-环糊精时，第5分钟时，相应的包含配合物比物理混合物的溶解度增加6-9倍(Otero-Espinar等人，Int.J.Pharm.(Netherlands)(1991)，75(1)，37-44)。
Lin等人(Int.J.Pharm.(Netherlands)(1989)，56(3)，249-259)报道了进一步的证据，表明在测试对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康和华法林的β-环糊精复合物及物理混合物时，药物-β-环糊精包含配合物通常比相应的物理混合物具有显著提高的溶出特性。Esclusa-Diaz等人(Int.J.Pharm.(Netherlands)(1996)，142(2)，183-187)也报道了酮康唑-β-环糊精复合物比相应的物理混合物具有显著更好的溶解度。
McClelland等人的第4,946,686号美国专利公开了但没有举例说明药物/环糊精物理混合物的其他应用。该组合物仅是设计用于控制释放药物，其中溶解度调节单元为分散在药物赋形剂混合物中的缓释颗粒。所有的组分都被微孔非水溶性壁包围。
Okimoto等人(Pharmaceutical Research(1998)15(10)，1562-1568)公开了一种包含泼尼松龙(一种水溶性差的药物)和SAE-CD(SBE)7M-β-CD的渗透泵片剂。渗透泵片剂是如下制备的：在水存在下捏合泼尼松龙和环糊精，使泼尼松龙的大部分(如果不是绝大部分)复合。包含药物和环糊精的芯用半渗透性的膜包衣，所述半渗透性的膜包含成孔剂，由此形成渗透泵片剂。所报道的结果表明渗透泵片剂可提供持续释放特性，只要存在半渗透性的膜。Okimoto等人进一步公开了SAE-CD可用作增溶剂和渗透剂。
Giunchedi等人(J.Pharm.Pharmacol.，(1994)，46，第476-480页)公开了一种零级释放制剂的制备方法，所述制剂包含非水溶性的药物萘醌腙β-环糊精和羟丙甲纤维素。制备该制剂的方法导致显著量的预先形成的药物/环糊精复合物的形成，其可测量地改变了药物及环糊精的形态及特性。
Chino等人(Proceed.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.，(1992)19，第98-99页)公开了一种持续释放制剂的制备方法，该制剂包含药物、环糊精和水凝胶，其中环糊精和水凝胶在形成最终制剂前结合在一起或者混合在一起。在每一个实施例中，药物5-FU在制剂的制备过程中与环糊精复合。
Mura等人(Pharm.Acta Helv.，(1992)67(9-10)，282-288)公开了在固体组合物中掺入甲基β-环糊精和氯硝西泮的制剂，其中药物及环糊精在分散或溶解于凝胶基质中之前是复合的或者未复合的。Mura等人报道甲基β-环糊精提高了氯硝西泮从这些凝胶中通过亲脂性膜的流率，所述亲脂性膜包括浸渍有月桂醇的硝酸纤维素。
Uekama等人(J.Pharm.Sci.，(1990)，79(3n)，244-248)公开了一种吡咯他尼的缓释制剂，该制剂是一种双层片剂，其中第一层是快速释放层，而第二层是缓慢释放层，所述第一快速释放层包含与吡咯他尼复合的β-环糊精。
Corrigan和Stanley(Pharm.Acta Helv.(1981)56(7)：204-208)公开了一些控释制剂，其包括预形成的复合物或物理混合物形式的苯巴比妥和β-环糊精。Corrigan和Stanley报道称，在使药物合理地受控溶出方面，预形成的复合物明显好于物理混合物。
Martini(Proceed.Intern.-Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，(1993)，20：304-305)公开了β-环糊精在提高水溶性非常差但生物膜吸收率良好的药物的生物利用度中的应用。Martini制剂包括物理混合物或预形成的复合物形式的β-环糊精与药物替马西泮的物理混合物。在几个实施例中，Martini等人仅在一个实施例中得到了溶出特性可与预先形成的复合物制剂相媲美的物理混合物制剂。
Elger等人在第251,459A号欧洲专利申请中公开了一种控释药物组合物，其包括药物、水溶性多糖或环糊精、以及脂肪醇或聚(亚烷基二醇)，其中药物和环糊精可以物理混合物或包含复合物的形式存在。
因此，现有技术教导预形成的药物-环糊精复合物通常比相应的物理混合物具有显著更好的溶解度、溶出特性和生物利用度。在制药工业中，简单的工艺优于复杂的工艺，对于包含环糊精、特别是包含SAE CD的组合物，仍需要简单的工艺和简单的制备方法。在制药领域中，仍需要包含药物/环糊精物理混合物的药物制剂具有与相应的药物-环糊精复合物类似的溶出特性、生物利用度和溶解度。
发明简述
本发明试图克服包含治疗剂/环糊精物理混合物的已知固体药物制剂固有的缺陷。本发明涉及简单的包含磺基烷基醚环糊精的固体药物组合物及制剂，以及制备治疗剂之持续、延迟或控制释放的制剂的方法。所述药物制剂可有利地用简单的方法来制备，该方法不需要在制备制剂之前预先形成SAE-CD与治疗剂的复合物。所述制剂包括包围固体芯的任选的薄膜包衣，所述固体芯包含释放率改进剂、治疗剂/磺基烷基醚环糊精物理混合物，它们在接触水或者体液时形成治疗剂/磺基烷基醚环糊精复合物。包含治疗剂/磺基烷基醚环糊精物理混合物的药物制剂具有与相应的包含复合物接近的溶解度、溶出特性和生物利用度。
本发明的持续释放制剂可包括未包衣的包含缓释基质的芯，用任选包含成孔剂的半渗透膜包衣的芯，和/或渗透装置制剂。在一个实施方案中，SAE-CD从制剂中的释放不依赖于物理混合物中治疗剂与环糊精的比例。在另一个实施方案中，药物从本发明控释制剂中的释放取决于药物/环糊精的比例，其中该比例越小，药物释放得越快，而该比例越大，药物从本发明制剂中的释放就越慢。在另一个实施方案中，药物的释放基本上不依赖于制剂中所用SAE-CD的粒径。在另一个实施方案中，释放率改进剂的量足以使药物从制剂中的释放取决于释放率改进剂的分子量或粘度。在另一个实施方案中，释放率改进剂的量足以使药物的释放基本上不依赖于释放率改进剂的分子量或粘度。在另一个实施方案中，增加药物：环糊精的比例则降低药物的释放率，但增加SAE-CD的释放率。在另一个实施方案中，当药物/SAE-CD的比例约等于1∶1-3∶1或约为2.3∶1时，药物从制剂中的释放率基本上等于环糊精从制剂中的释放率。在另一个实施方案中，增加释放率改进剂与药物的比例，将降低药物从制剂中的释放率。在另一个实施方案中，增加释放率改进剂与环糊精的比例，则降低环糊精的释放率。
因此，在一个方面中，本发明提供一种固体药物制剂，其包括薄膜包衣和固体芯，其中薄膜包衣包括成膜剂和成孔剂，而固体芯包括药物学上可接受的载体以及治疗有效量的治疗剂与磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的物理混合物，并且治疗剂的大部分不与SAE-CD复合。
本发明的制剂是用简单方法制备的简单组合物。本发明还使得能够制备具有独特特性的宽范围的剂型。
在一个实施方案中，磺基烷基醚环糊精是以下式(I)的化合物：
Figure C0080274700161
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团，其中R1和R2中至少有一个独立地是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团，优选-O-(CH2)mSO3-基团，其中m是4(即-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；而且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9分别独立地是药物学上可接受的阳离子，例如H+、碱金属(如Li+、Na+、K+)、碱土金属(如Ca2+、Mg2+)、铵离子和胺阳离子，如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)烷醇胺以及(C4-C6)-环烷醇胺的阳离子。
薄膜包衣的作用是控制治疗剂和SAE-CD从固体芯中的释放。成膜剂是薄膜包衣的主要成分，而且通常用于缓慢释放治疗剂和/或SAE-CD。有多种成膜剂可以使用。成孔剂的作用是通过在成膜剂所形成的膜中形成孔或者产生水渗透性增加的区域来增加薄膜包衣的渗透性。
在另一个方面中，本发明是制备包含磺基烷基醚环糊精衍生物的固体药物制剂的简单方法。因此，本发明提供制备包含SAE-CD的药物固体剂型的方法，其包括以下步骤：
形成固体芯，其包括式(I)之磺基烷基醚环糊精衍生物、药物载体以及有效量的治疗剂的物理混合物，大部分的治疗剂不与磺基烷基醚环糊精衍生物复合；然后
用薄膜包衣对所述固体芯进行包衣，该薄膜包衣包含成膜剂和成孔剂，形成药物学上可接受的固体剂型。
本发明的方法不需要在给药制剂前使治疗剂/磺基烷基醚环糊精预先成型为剂型。因此，大部分的治疗剂在最终剂型中仍保持未复合的形式。在包衣中存在成孔剂使得该制剂能够通过包衣扩散来释放治疗剂。
本发明的再一个方面是改进治疗剂的生物利用度和/或生物吸收率的方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供改进制剂的生物利用度或生物吸收率的方法，其包括以下步骤：
提供磺基烷基醚环糊精及治疗剂，大部分的治疗剂未与磺基烷基醚环糊精复合，然后
向患者给药治疗剂和磺基烷基醚环糊精，所述磺基烷基醚环糊精改进所述治疗剂的生物利用度或生物吸收率。
磺基烷基醚环糊精和治疗剂优选但并不必须在相同的剂型中。仅必须的是，SAE-CD和治疗剂在给药于患者后复合在一起。包括SAE-CD和治疗剂的合适剂型使治疗剂-SAE-CD物理混合物水合化，同时在剂型中确保适当地形成治疗剂：SAE-CD复合物。在本发明制剂的一些实施方案中，可使用许多种治疗剂，其包括水溶性、亲水性、水溶性差、疏水性的治疗剂。
本发明所述的药物制剂还包括一种或多种本领域已知的其他辅剂和/或活性成分，它们包括调味剂、稀释剂、着色剂、粘合剂、填料、助流剂、润滑剂、抗静电剂、缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、表面活性剂、崩解剂、生物粘合剂、渗透促进剂、蛋白酶抑制剂、稳定剂以及填充载体。
本发明的又一个实施方案提供控释固体药物制剂，其即使在芯的周围没有释放率改进包衣时仍能够以受控速率释放治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明是一种控释固体药物制剂，其主要包括芯，该芯包含治疗剂、至少一种磺基烷基醚环糊精、至少一种释放率改进剂、和至少一种药物学上可接受的赋形剂的物理混合物，其中，大部分的治疗剂未与磺基烷基醚环糊精复合；而且在芯的周围没有释放率改进包衣存在时，治疗剂以受控速率从芯中释放。
在本实施方案中，磺基烷基醚环糊精和释放率改进剂中的至少一个是用于以受控速率释放治疗剂。该控释制剂还可包括一层或多层包衣，该包衣可进一步改进治疗剂的释放，以使制剂为延迟释放、靶向释放、定时释放、持续释放、或者更有效的受控释放系统。
本发明的另一个实施方案提供一种控释药物制剂，其包括释放率改进包衣，该包衣不需要成孔剂。因此，本发明的另一个实施方案包括控释固体药物制剂，该药物制剂包含：
包括制剂与至少一种磺基烷基醚环糊精的物理混合物的芯，其中大部分的治疗剂未与磺基烷基醚复合，以及
包围所述芯并由一种或多种成膜剂组成的包衣；
其中所述治疗剂在所述包衣中没有成孔剂时以受控速率从所述芯中释放。
在本发明的一个具体的实施方案中，芯可进一步包括释放率改进剂，其能够改进治疗剂从芯中的释放率。如果包衣是其中具有通道的半渗透膜，则本发明的制剂是渗透泵装置。
本发明的再一个实施方案提供一种多层的控释药物制剂，其不需要预先形成治疗剂/环糊精复合物。因此，在本实施方案中，本发明是一种多层控释固体药物制剂，其包括至少两个层，它们选自于：
至少一个第一层，其包括治疗剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物；和
至少一个不同的第二层，其包括释放率改进剂；
其中所述第一和第二层是相邻的；
所述治疗剂以受控速率从所述芯中释放；而且
所述治疗剂中的大部分未与磺基烷基醚环糊精复合。
根据本实施方案，制剂可包括两个或更多个不同的层，而且优选包括含有至少治疗剂和磺基烷基醚的第一层，其被两个包含至少一种释放率改进剂的第二层包围。
本发明的另一个方面是提供组合快速释放和受控释放的多层固体药物制剂，其包括：
至少一个控制释放的第一层，其包括第一治疗剂、释放率改进剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物，用于向第一使用环境中以受控速率释放所述第一治疗剂；以及
至少一个快速释放的第二层，其包括第二治疗剂和磺基烷基醚环糊精之预先形成的复合物，用于向第二使用环境中基本上立即释放所述第二治疗剂；
其中所述第一和第二层是相邻的；而且
所述第一治疗剂的大部分未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
本发明的再一个方面提供组合快速释放和控制释放的固体药物制剂，其包括以下物质的物理混合物：
第一组颗粒，该颗粒包括第一治疗剂、释放率改进剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物，用于向第一使用环境以受控速率释放所述第一治疗剂；以及
第二组颗粒，该颗粒包括第二治疗剂与磺基烷基醚环糊精的包含复合物，用于向第二使用环境快速地释放所述第二治疗剂。
在本发明的再一个实施方案中，控释制剂是一种渗透泵，其利用药物从膜中的扩散作用以及药物在膜内通道中的渗透作用，从而以受控方式释放药物。组合扩散和渗透控制释放药物可用渗透泵来实现，该渗透泵包括：
包含磺基烷基醚环糊精、治疗剂和药物学上可接受的载体的物理混合物的芯，以及
包围所述芯的膜，该膜包含成膜剂和成孔剂，而且其中具有通道，用于使所述芯与使用环境相通；
其中所述治疗剂的第一部分从所述膜中扩散，而所述治疗剂的第二部分由所述通道中通过；而且
所述治疗剂的大部分未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
渗透泵的膜具有预定的组成和/或厚度，它们是可变的，以控制治疗剂的转运。在一个实施方案中，膜的厚度及组成增强治疗剂通过膜的扩散作用。在另一个实施方案中，膜的厚度及组成增加治疗剂由膜内通道中的渗透作用。
根据本发明的上述各药物制剂包括含有治疗剂与磺基烷基醚环糊精之物理混合物的药物组合物，其中大部分的治疗剂未与磺基烷基醚环糊精复合，这些制剂可进一步包括含有治疗剂与磺基烷基醚环糊精之复合物的其他组合物。因此，前述各制剂可包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含未复合形式的药物和环糊精，而所述第二组合物包含复合形式的药物和环糊精。本领域技术人员可以理解的是，包含药物/环糊精复合物的第二组合物既可以是快速释放制剂，也可以是控制释放制剂，但优选用作快速释放制剂，以立即释放治疗剂，由此使治疗剂在给药该制剂的患者中的血浆浓度快速升高。
在本领域技术人员阅读本发明的公开内容时，可以理解磺基烷基醚环糊精与药物的比例也可用于控制药物的释放。
通过以下的描述、实施例及权利要求书，本发明的其他特征、优点及实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图的简要描述
以下附图构成本发明的一部分，而且用于进一步说明本发明的某些方面。参考一幅或多幅附图，并结合具体实施方案的详细描述，可更好地理解本发明。
图1是包含甲泼尼龙和SBE7β-CD的制剂的释放曲线。
图2a和2b是包含甲泼尼龙和SBE7β-CD之物理混合物以及冻干复合物的制剂的释放曲线。
图3a和3b是甲泼尼龙(MP)和SBE7β-CD从具有200μ薄膜包衣的物理混合物以及冻干复合物制剂中释放的曲线。
图4a和4b是在薄膜包衣片剂中膜厚度对MP和SBE7β-CD释放特性的影响。
图5是MP和SBE7β-CD由物理混合物片剂中的释放率与膜厚度倒数之间的关系。
图6是SBE7β-CD对MP从包含冻干复合物或物理混合物的未包衣片剂芯中释放的影响。还描绘了一个对照，其中不存在SBE7β-CD。
图7a和7b是MP/SBE7β-CD的摩尔比对MP从薄膜包衣片芯中释放的影响，所述芯包括物理混合物或者冻干复合物。
图7c和7d是MP/SBE7β-CD的摩尔比对SBE7β-CD从薄膜包衣片芯中释放的影响，所述芯包括物理混合物或者冻干复合物。
图8是睾酮/SBE7β-CD控释片剂的释放曲线。
图9是双嘧达莫(DP)的缓释制剂从EUDRAGITTM-L和脲构成的膜(120μm)包衣的片剂芯中释放的曲线，该片剂芯包括DP和SBE7β-CD的物理混合物。
图10是膜厚度对DP透过EUDRAGITTM-L和脲构成的膜从包含DP和SBE7β-CD物理混合物的片剂芯中释放的影响。
图11是DP透过180μm的EUDRAGITTM-L和脲构成的膜包衣的片剂芯的释放曲线，该片剂芯包含DP和SBE7β-CD的物理混合物。
图12是DP从包含DP与SBE7β-CD的物理混合物并用90μm厚的乙酸纤维素(CA)和羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HPMCP)膜包衣的片剂芯中释放的曲线。
图13是膜厚度对DP从包含DP和SBE7β-CD之物理混合物并被CA和HPMCP(50∶50)膜包围的片剂芯中释放的影响。
图14是DP从具有组合缓慢及控制释放特性的片剂中释放的曲线，以及膜厚度和膜组成对其产生的影响。
图15是甲泼尼龙(MP)从包含MP和SBE7β-CD的物理混合物和预先形成的复合物的片剂中释放的曲线，该片剂有组成为EUDRAGITTM RS30D和EUDRAGITTM RL30D的包衣，其中不含成孔剂。
图16是泼尼松龙(PD)从具有芯的片剂中释放的曲线，所述芯包含PD和SBE7β-CD及速率改进剂的物理混合物，其中该片剂未包衣。
图17是PD从基本上由芯组成的片剂中释放的曲线，所述芯具有不同比例的环糊精和治疗剂。
图18是PD从包括未包衣芯的片剂中释放的曲线，所述芯包含恒定量的环糊精和PD，但速率改进剂的量不同。
图19是PD从包含未包衣芯的片剂中释放的曲线，所述芯包括具有不同粘度和溶解度特性的释放改进剂，以及PD从包含不同药物：速率改进剂聚合物比例的制剂中释放的曲线。
图20是PD从包含未包衣芯的片剂中释放的曲线，所述芯包括具有不同粘度和溶解度特性的释放改进剂，以及PD从包含不同药物：速率改进剂聚合物比例的制剂中释放的曲线。
图21是PD从具有芯但未包衣的片剂中释放的曲线，所述芯包括PD、速率改进剂以及SBE7β-CD、KCl、蔗糖或乳糖中的一种的物理混合物。
图22是PD从片剂中释放的曲线，其中药物：SBE7β-CD的比例是变化的。
图23a描绘了根据本发明的双层片剂的第一实施方案。
图23b描绘了根据本发明的三层片剂的第一实施方案。
图24描绘了根据本发明的控释片剂的第二实施方案。
图25是睾酮(TS)和赋形剂从各种渗透泵中释放的曲线，其中一个渗透泵是根据本发明制备的。
发明的详细描述
本发明提供一种容易制备，而且治疗剂的溶解度、溶出特性和/或生物利用度都接近于包含治疗剂/环糊精复合物的相应药物制剂性质的制剂，由此克服了已知的治疗剂/环糊精物理混合物所固有的缺陷。在制备多种本发明的的药物制剂时，本发明使用磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)衍生物。本发明的制剂用于快速、控制、延迟、定时、脉冲式和持续释放各种治疗剂。制剂也可包括多种剂型。
磺基烷基醚环糊精衍生物
在此所用术语“亚烷基”和“烷基”(例如在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3-基团或者烷基胺中)分别包括线性、环状和分枝、饱和及不饱和的(如包含一个双键)二价亚烷基和单价烷基。本发明说明书中的术语“烷醇”包括烷醇基团的线性、环状和分枝、饱和及不饱和的烷基部分，其中羟基可在烷基部分的任意位置上取代。术语“环烷醇”包括未经取代或已取代(如被甲基或乙基取代)的环醇。
本发明提供包含具有式(I)所定义结构的环糊精衍生物之混合物的组合物，其中组合物对于每个环糊精分子平均包含至少1并最多至3n+6个烷基磺酸基团。本发明还提供包含单个类型的环糊精衍生物、或者至少50％单个类型的环糊精衍生物的组合物。
本发明中的环糊精衍生物在伯羟基中的至少一个处被取代(例如R1-R3中至少一个是取代基)，或者它们在伯羟基和3-位羟基处都是被取代的(例如R1-R3中至少有一个而且R4、R6和R8中至少有一个是取代基)。根据发明人的研究，2-位羟基处的取代在理论上尽可能不出现在本发明的产物中。
本发明的环糊精衍生物是以纯组合物的形式得到，也就是说，组合物包含至少95重量％的环糊精衍生物，该环糊精衍生物至少在环糊精分子的伯羟基上发生取代(例如，式(I)的R1、R2或R3)。在优选实施方案中，所得到的纯组合物包含至少98重量％的环糊精衍生物。
在本发明的一些组合物中，基本上已除去未反应的环糊精，残留杂质(例如小于组合物的5重量％)不会对包含环糊精衍生物的组合物的性能产生影响。
在此所用的环糊精衍生物概括而言是如第5,134,127号美国专利中所述来制备的，该专利的整个内容在此并入作为参考。该制备方法包括在适当的温度如70-80℃下以尽可能高的浓度将环糊精溶解在含水碱中。例如，为制备本发明的环糊精衍生物，在剧烈搅拌以确保各个相最大接触的条件下加入适当的烷基磺内酯，其量相当于所存在的伯CD羟基的摩尔数量。
所评估的各种SAE-CD衍生物包括SBE4β、SBE7β、SBE11β和SBE4γ，它们分别相应于式I中n＝5、5、5和6，m为4，而且有4、7、11和4个磺基烷基醚取代基的SAE-CD衍生物。发现这些SAE-CD衍生物不同程度地增加了水溶性差的药物的溶解度。例如，下表总结了在几种SAE-CD(0.1M，25℃)和甲泼尼龙中观察到的结合常数和溶解度。
    SAE-CD类型     结合常数   溶解度(mg/ml)
    SBE4β     700     5.62
    SBE7β     710     5.95
    SBE11β     960     6.73
    SBE4γ     2600     14.74
在另一个实施方案中，本发明使用双嘧达莫(DP)，其是一种碱性药物(pka＝6.28)，游离碱形式的水溶性差(3.6μg/ml，25℃)，并具有低且可变的生物利用度。发现SBE7β-CD巨大地增加DP的溶解度。下表总结了在有和没有SBE7β-CD时在不同pH值下DP的溶解度。
    pH   SBE7β-CD浓度(M) DP溶解度(μg/ml)
    7.0     0     3.56
    7.0     0.1     504
    4.0     0     1990
    4.0     0.1     16000
虽然上述实施方案举出了本发明之SAE-CD衍生物中的一些例子，但这不应视为是对本发明范围的限制。
包含磺基烷基醚环糊精的药物制剂
为得到具有可令人接受的溶解度、溶出特性和生物利用度特性的环糊精药物制剂，在本领域中通常可接受的是在制备包含环糊精和治疗剂的药物制剂之前，必须分别预先形成环糊精与治疗剂的笼形物或包含复合物。但是，本发明的发明人发现得到预先形成的SAE-CD：治疗剂复合物不是必须的。
本发明之包含SAE-CD的药物制剂包括上述式(I)的SAE-CD衍生物、药物载体、治疗剂、以及任选地其他辅剂和活性成分，其中大部分的治疗剂未与SAE-CD衍生物复合。
因为希望本发明制剂中所包含的治疗剂大部分未与SAE-CD复合，所以有可能存在一些治疗剂/SAE-CD复合物。在本发明中存在SAE-CD：治疗剂复合物可以是也可以不是有意的，即、可根据Stella等人的专利单独制备复合物然后包含在制剂中，或者可在制备本发明制剂的过程中形成复合物。
“治疗剂/SAE-CD复合物”通常是指式(I)的磺基烷基醚环糊精衍生物与治疗剂的笼形物或包含复合物。复合物中治疗剂：SAE-CD的比例是可变化的，以摩尔计在1∶2-2∶1的范围内，并优选为约1∶1。在本发明剂型的另一个实施方案中，治疗剂：SAE-CD的比例以摩尔计在2∶1-1∶100的范围内，优选为约1∶1-1∶20，并更优选为2∶1-1∶10。因此，SAE-CD通常但不是必须以过量于治疗剂存在。过量量可由治疗剂的固有溶解度、治疗剂的希望剂量、以及具体药物(治疗剂)与具体SAE-CD之间的包含复合的结合常数来决定。
“复合”是指“成为笼形物或包含复合物的一部分”，也就是说复合的治疗剂是与磺基烷基醚环糊精衍生物的笼形物或包含复合物的一部分。“大部分”是指至少约50重量％的治疗化合物。因此，根据本发明制剂所包含的治疗剂中50重量％以上是未与SAE-CD复合的。在各实施方案中，治疗剂优选60重量％以上、更优选75重量％以上、甚至更优选90重量％以上、并最优选95重量％以上在药物制剂中仍未与SAE-CD复合。
“物理混合物”是指通过物理混合药物和SAE-CD而形成的药物与SAE-CD混合物，其中所述物理混合使药物/SAE-CD包含复合物的形成最小化。
希望在向患者给药包含本发明的组合物的制剂而且所述组合物与体液接触时治疗剂开始与SAE-CD复合。例如，当包含治疗剂和SAE-CD粉末的胶囊口服给药于患者时，胶囊将溶解，由此使胃液可以与治疗剂及SAE-CD接触，然后形成治疗剂/SAE-CD复合物。合适的剂型将使物理混合物在从制剂中释放之前水合化，以确保适当的复合物形成。
制剂中治疗剂：SAE-CD的比例取决于许多因素，如治疗剂的固有溶解度、所希望的治疗剂剂量、以及具体药物(治疗剂)与具体SAE-CD之间形成包含复合物时的结合常数。这些因素一并决定制剂中所需要的SAE-CD量，并由此决定SAE-CD：治疗剂的比例。
大多数的SAE-CD的分子量为约2000，大多数治疗剂的分子量为200-500，而且大多数的药物与SAE-CD形成1∶1的包含复合物。因为这些分子量的差异，SAE-CD的添加量通常最小为约治疗剂重量的1-10倍，而且甚至可以更高。这确保一摩尔CD溶解一摩尔的药物，而且药物与CD之间的结合常数无限大。对于给药于人的大多数固体剂型，最好的是总重量小于1克的片剂，而且由于在片剂中需要其他的赋形剂，片剂优选包含低于500mg的CD。因此，基于该简单的假设，与SAE-CD一起配伍的药物通常低于50mg。因为大多数的药物与SAE-CD不具有无限高的结合常数，通常与SAE-CD一起配伍的药物的总剂量小于50mg。
更具体而言，治疗剂可与SAE-CD形成由弱到非常强的包含复合物。非常弱的包含复合物是结合常数小于约500M-1的复合物，弱的复合物是结合常数为约500-1000M-1的复合物，中等复合物是结合常数为约1000-5000M-1的复合物，强的复合物是结合常数为约5000-20000M-1的复合物，而非常强的复合物是结合常数大于约20000M-1的复合物。
在SAE-CD存在时溶解性差的药物的溶解度相对增加是所存在的SAE-CD的结合常数及摩尔浓度的产物。对于非常弱结合的药物，以摩尔计，需要100∶1的SAE-CD和药物。在此情况下，制剂中的药物量可低至1mg。如果SAE-CD与治疗剂的结合常数非常强，则1∶1的比例是允许的。在此情况下，假设药物的固有溶解度是合适的，可使用高达50mg的药物剂量。考虑结合常数为10000M-1的药物，而该结合常数对于许多药物都是现实的。当存在0.1M的SAE-CD时，药物的溶解度将比不存在SAE-CD时的溶解度增加约1000倍。如果药物的固有溶解度为约1ng/ml，则当存在0.1M的SAE-CD时，仅约1μg/ml的溶解度是有可能的。但是如果药物的固有溶解度为约10μg/ml，当存在约0.1M的SAE-CD时，约10mg/ml的溶解度是有可能的。
本发明包括包含各种治疗剂/SAE-CD物理混合物的药物制剂：渗透泵片、多层片、包衣片、包衣丸、注射用粉末、胶囊、包衣颗粒和热熔体挤出膜。
本发明的包衣片、颗粒和丸包含任选的薄膜包衣和固体芯。薄膜包衣包括成膜剂和任选的成孔剂。薄膜包衣还可包含多种成膜剂和任选的成孔剂，例如在薄膜包衣的一些实施方案中使用多种成膜剂的组合。
术语“成膜剂”和“释放控制剂”在本发明中可互换使用，并包括聚合化合物(天然、合成、半合成或遗传工程来源的)，其在制剂的固体芯周围形成薄膜包衣，而且控制治疗剂或SAE-CD从所述芯中的释放率。
图1(将在实施例1中具体描述)描述了两种包含甲泼尼龙(MP)的渗透泵片的释放曲线，它们的差别仅在于SAE-CD与治疗剂的复合。这两种组合物中，第一种包括甲泼尼龙/SBE7β-CD物理混合物，而第二种包含甲泼尼龙-SBE7β-CD复合物，根据实施例1将它们配制成控释渗透泵片。MP和SBE7β-CD(1∶7的摩尔比)与药物载体一起压缩成固体芯，该固体芯用乙基纤维素、PEG 3350、PEG 400和乙醇的混合物进行喷雾包衣，在固体芯周围形成140μm厚的薄膜包衣。使用USP溶出仪II(100rpm，37℃)以及用于甲泼尼龙(MP)的HPLC分析测定溶出曲线。进行使用2，6-甲苯氨基萘磺酸(2，6-TNS)的荧光分析，以定量SAE-CD。图1中用空心圆表示的第一制剂包含单独预先形成的MP-SBE7β-CD冻干复合物。用实心圆表示的第二制剂包含大部分未复合的MP，其与SBE7β-CD为物理混合物的形式。用方块表示的第三制剂包含乳糖、果糖和MP的物理混合物。相应于预先形成的复合物与物理混合物的曲线具有相似性，这表明后者具有与前者类似或者基本上类似的释放特性。应注意的是，对于该具体剂型，MP和SBE7β-CD具有基本上相同的释放特性。这些结果对于MP和SBE7β-CD分别描绘在图2a和2b中。
当治疗剂是睾酮(TST)时，SBE7β-CD与TST的物理混合物制剂表现出与相应的冻干混合物相同的溶出特性。(图8)该片剂的固体芯包括1∶1摩尔比的TST和SBE7β-CD。该片剂的薄膜包衣包括山梨醇、PEG 400和乙酸纤维素。物理混合物及复合物制剂的释放特性可与基线TST/果糖-乳糖制剂的相媲美。
当包围片剂芯的薄膜包衣或膜的厚度增加至200μm，而所述芯包含MP和SBE7β-CD的物理混合物或冻干复合物时，在物理混合物与冻干复合物的释放特性方面仅注意到轻微的差别；然而，SBE7β-CD的释放特性基本上与MP的类似。这些结果对于MP和SBE7β-CD分别描绘在图3a和3b中。如上所述制备并评估了膜厚度为38、89、137、198和234μm的其他示例性薄膜包衣片。图4a和4b中的结果表明在各剂型中SBE7β-CD的释放特性基本上与MP相同。在234μm膜的实施方案中，冻干复合物似乎比MP更快地释放SBE7β-CD。但是，当将图4a和4b中物理混合物实施方案的释放率数据相对于膜厚度的倒数作图时，结果表明SBE7β-CD的释放特性基本上与MP类似(图5)。
膜厚度不一定对所给剂型的释放特性产生明显的影响。图10描绘了膜厚度对包含EUDRAGITTM-L/脲薄膜包衣和双嘧达莫/SBE7β-CD物理混合物固体芯的缓释制剂的影响。对于该实施方案，结果表明DP的释放特性不依赖于膜厚度，但依赖于溶液pH。
改变薄膜包衣组成为EUDRAGITTM-S和脲，可制得在pH为约7.2而不是6.8时释放DP的缓释制剂(图11)。更碱性的pH相当于在患者的小肠或者大肠。因此，可以制得包含固体芯和薄膜包衣而且在肠或结肠直肠中释放治疗剂的缓释制剂。所述固体芯包含治疗剂和SAE-CD，而薄膜包衣包含成膜剂，该成膜剂为具有pH依赖性的溶解度的聚合物。
包围固体芯的膜影响MP和SBE7β-CD的释放。在其中没有包围固体芯的膜的本发明实施方案中，包含SBE7β-CD和MP之物理混合物的芯具有与包含相同物质的复合物的芯相同或者基本上相同的释放特性。图6描绘了MP从包含冻干复合物(实心圆)、物理混合物(空心圆)以及果糖-乳糖-MP物理混合物(方块)的固体芯中释放的曲线。在该实施例中，果糖-乳糖混合物起到渗透剂而不是增溶剂的作用。物理混合物表现出与复合物基本上相同的释放特性。
MP/SBE7β-CD的摩尔比可以影响给定剂型的释放特性。图7a-7d描绘了MP和SBE7β-CD从薄膜包衣片剂中释放的曲线，该片剂包含物理混合物(图7a和7c)及冻干复合物(图7b和7d)形式的MP和SBE7β-CD，其中MP/SBE7β-CD的摩尔比为1/10、1/7和1/3(w/w)。这些结果表明，降低SBE7β-CD的相对量，则可降低MP的释放特性。因此，具有不同释放特性的剂型也可通过控制MP/SBE7β-CD的比例来制备。这些结果还表明，物理混合物及冻干复合物具有基本上相同的释放特性。
所使用的薄膜包衣可包括具有pH依赖性溶解度的聚合物。图9描绘了包括片剂芯和薄膜包衣的缓释制剂的释放曲线。片剂芯包括SBE7β-CD和双嘧达莫(DP)的物理混合物。薄膜包衣(150μm)包括具有pH依赖性溶解度的EUDRAGITTM-L。当片剂所浸没的溶液的pH在2小时后由1.5升高至6.8时，SBE7β-CD和DP表现出基本上相同的释放特性。两小时延迟相当于制剂在患者的回肠和空肠中释放大部分的DP。
本发明的薄膜包衣或膜包括成膜剂的组合。图12描绘了本发明的一个实施方案，其中薄膜包衣包含乙酸纤维素(CA)与羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HPMCP)1∶1混合物，而固体芯包含SBE7β-CD和DP。该成膜剂的组合使制剂具有延迟和控制释放治疗剂的组合性能。
将薄膜厚度由90μm变为170μm，由于使用具有pH依赖性溶解度的成膜剂，似乎基本上不会影响DP的释放特性。因此，在该实施方案中，本发明提供延迟和控制释放的药物制剂，其具有仅略微取决于薄膜厚度的释放特性(图13)。
本发明的具体实施方案具有延迟释放、组合延迟和控制释放和/或控制释放特性。在图14的实施方案中，包含DP/SBE7β-CD的片剂芯用各种比例的CA∶HPMCP及薄膜厚度包衣。用方块表示的延迟释放实施方案包括90μm的薄膜包衣，其包含CA∶HPMCP的1∶1混合物。用菱形表示的组合延迟和控制释放的实施方案包括105μm的薄膜包衣，其包含CA∶HPMCP的6∶4混合物。因此，通过改变CA∶HPMCP的比例，也可控制制剂中控制释放及延迟释放与总释放特性的相对分布。
应注意的是，在没有根据本发明的SAE-CD时，对于在此举例说明的治疗剂不能得到合适的药物释放特性。例如，对于包含DP、柠檬酸和果糖-乳糖并被CA∶HPMCP(50∶50)构成的120μm厚薄膜包围的片剂芯，没有得到DP的释放。在另一个例子中，相同的片剂芯用EUDRAGITTM-L和脲(50∶50)120μm厚薄膜包围，则观察到不完全的DP释放。
因此，本发明还提供具有延迟释放、控制释放或组合延迟释放和控制释放特性的药物制剂，其包含片剂芯和包围该片剂芯的薄膜包衣，所述片剂芯包含治疗剂和SAE-CD的物理混合物，而所述薄膜包衣包含成膜剂的组合。
根据实施例2制备另外的渗透泵片剂，并评估它们的溶出特性。这些片剂包括含有DP/SAE-CD并被薄膜包衣包围的片剂芯，而该薄膜包衣包含以下物质中的一种或多种：乙酸纤维素、乙基纤维素、蜡、EUDRAGITTM E100、EUDRAGITTM RS、和EUDRAGITTM RL、EUDRAGITTM L、EUDRAGITTM S、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素和乙酸琥珀酸HPMC。评估的成孔剂包括聚(乙二醇)3350(PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、水溶性环糊精、以及脲。适合用作成膜剂的其他化合物包括乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙酸纤维素、HPMC、鹿角菜胶、硝酸纤维素、亲水性纤维素性物质、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基乙酸酯、和胶乳分散体、多元酸、肠溶性聚合物、聚糖、金合欢胶、黄蓍胶、瓜耳胶、明胶、蛋白、白蛋白、聚乳酸、可生物降解的聚合物、聚谷氨酸以及它们的混合物。
如上所述，并不需要根据本发明的药物制剂包括包衣芯，其中所述包衣包含成膜剂和成孔剂。在图14的实施例中，DP的释放率及总释放量由薄膜厚度和薄膜组成控制，其中相对于HPMCP增加CA的量使DP的释放率全面下降，而且DP的总释放量也下降。但是，在图15的实施例中，MP由包括包衣的片剂中释放，该包衣由成膜剂、增塑剂和防粘剂组成，但不包括成孔剂。在该制剂中，包衣包含EUDRAGITTM RS和EUDRAGITTM RL之9∶1重量比混合物，而且片剂芯上的包衣约占片剂总重量的5重量％。因此，本发明还提供控制释放药物制剂，其基本上由被包衣包围的芯组成，所述包衣包括成膜剂，其中包衣即使在包衣中没有成孔剂时也可控制药物的释放率。
本发明的至少一个方面提供控制释放固体药物制剂，其基本上由未包衣的芯组成，其中所述芯包括控制释放基质，该基质包括释放率改进剂、治疗剂和磺基烷基醚环糊精。与本发明的其他实施方案不同，该具体的实施方案可在没有释放率改进包衣时控制释放水溶性差的药物泼尼松龙(PD)。在图16的实施例中，释放率改进剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在没有环糊精时，在11小时后仅释放约50重量％的PD；然而，SAE-CD的添加使得在约6小时后释放90重量％以上的PD，在11小时后基本上完全释放药物。
图17示出了改变治疗剂与磺基烷基醚环糊精比例的作用，其中泼尼松龙和HMPC在未包衣芯中的量保持恒定，同时改变SBE7β-CD和乳糖单水合物的量。具体而言，PD恒定地保持为制剂重量的5％，而HMPC恒定地保持为制剂重量的25％。环糊精和乳糖量是变化的，使它们在图17的示例性制剂中约为制剂重量的70％。通常情况下，随着制剂中SAE-CD的量减少以及乳糖量的增加，PD的释放率及DP的总释放量降低，而SAE-CD的释放率增加。换言之，当PD/SAE-DC的比例增加时，药物的释放率降低，而SAE-CD的释放率增加。因此，根据本发明的控制释放药物制剂的一个实施方案包括未包衣的芯，该芯包含SAE-CD、治疗剂和释放率改进剂。示例性的制剂包括如下制剂，其中约40％、优选60％、更优选80％的药物在给药制剂后4小时内释放，而且60％、优选80％、更优选90％的药物在给药制剂后8小时内释放。
在根据本发明的控制释放制剂中，所述芯未包衣，释放率改进剂与治疗剂或SAE-CD中的一种或两种的比例对药物的释放率以及药物的总释放量产生影响。因此，图18描绘了各种制剂的释放曲线，其中制剂中的药物和环糊精的量保持恒定，而释放率改进剂(HPMC)和稀释剂(乳糖)的量是可变的。通常情况下，随着释放率改进剂与药物的比例增加，药物的释放率降低，而且随着释放率改进剂与环糊精的比例增加，环糊精的释放率降低。在图18的具体实施例中，当释放率改进剂与药物的比例约为10∶1时，在给药后约6小时内释放约40-50％的药物，在给药后12小时内约释放55-60％的药物。当释放率改进剂与药物的比例约为5∶1时，在给药后约6小时制剂释放约65-75％的药物，而在12小时后约释放75-90％的药物。PD为制剂重量的5％，SAE-CD为制剂重量的35％，而且增加HPMC在制剂中的量使其在25-50重量％之间变化。
根据本发明的制剂的实施方案，其包括未包衣的芯，并以受控速率释放药物，通常受芯中所包含的释放率改进剂的分子量和/或粘度影响。通常可以接受的是，聚合物粘度的增加相当于聚合物分子量的增加，聚合物分枝的增加或者聚合物取代度的增加。例如，图19描绘了未包衣芯制剂，其中所述芯包含5重量％的PD、70重量％的SAE-CD和25重量％的HPMC。HPMC包括HPMC K 100M(粘度为100000cps)或者HMPC K15M(粘度为15000cps)。随着释放率改进剂粘度的增加，PD的释放率增加。包括HPMC K100M但不含环糊精的对照样品在6小时内释放约30重量％的PD，在11小时中释放约50重量％的PD。令人惊奇的是，随着HPMC粘度由15000增加至100000，PD的释放率以及PD的总释放量也增加；然而环糊精的释放率及环糊精的总释放量降低。该性质是相当出乎意料之外的，因为本领域技术人员通常认为控释制剂中组分的释放率将随着释放率改进剂粘度的增加而降低。因此，本发明的该实施方案提供控释制剂，其中释放率改进剂的存在量足以使药物的释放率取决于释放率改进剂的粘度。
图20包括未包衣控释芯制剂的释放曲线，该制剂包括5重量％的PD、35重量％的SAE-CD、50重量％的HPMC和10重量％的乳糖，其中HPMC的粘度由15000增加至100000。在该具体的实施例中，其相对于环糊精和药物包括高浓度的HPMC，药物和SAE-CD的释放率及总释放量似乎基本上不依赖于HPMC的粘度。因此，根据本发明的控制释放未包衣的芯制剂使治疗剂如下释放：约60％的治疗剂在约4小时内释放，约80％的药物在约10小时内释放，或者约80％的制剂在约4小时内释放，而90％以上的制剂在约10小时内释放。本发明还提供控制释放的未包衣制剂，其中约40％的药物在4小时内释放，而约50％的药物在8小时内释放。换言之，制剂的一个实施方案包括释放率改进剂，其量足以使药物的释放率基本上不依赖于释放率改进剂的粘度。
图19和20表明，当制剂中的释放率改进剂的浓度越高，药物由制剂中的释放将基本上不依赖于释放率改进剂的粘度，然而当芯中释放率改进剂的浓度较低时，药物由芯中的释放率基本上依赖于释放率改进剂的粘度。换言之，增加芯中释放率改进剂的量通常会降低药物释放率对释放率改进剂的分子量或粘度的依赖性。
本发明的另一个方面提供多层控制释放的固体药物制剂或剂型，其包括至少一个第一层和至少一个第二层，所述第一层包含治疗剂与SAE-CD的物理混合物，而所述第二层包括释放率改进剂。在该实施方案以及本发明的其他实施方案中，大部分的治疗剂未与SAE-CD复合。所述至少第一层和第二层的组分相互合作使治疗剂受控释放。在本实施方案中，制剂可包含二、三、四或更多个单独、同时、顺序或者以其他方式压制的层，它们具有希望的治疗剂释放特性。在优选的实施方案中，多层制剂包括中间的第一层，其包括治疗剂和SAE-CD，并夹在两个第二层之间，这些第二层分别包含释放率改进剂。根据本发明，第一和第二层可包含本领域技术人员已知的其他药物赋形剂以及组分。
虽然本发明的目的是提供控制释放的固体药物制剂，其包含SAE-CD与治疗剂的组合，其中大部分的治疗剂未与SAE-CD复合，但本发明的制剂还可包括其中治疗剂与SAE-CD复合的其他组合物。例如，本发明的一个实施方案可包括含有第一组合物和第二组合物的芯，其中第一组合物包含SAE-CD与治疗剂的物理混合物，其中大部分的治疗剂未与SAE-CD复合，而第二组合物包括预先形成的SAE-CD与治疗剂的复合物。
实施例8详细描述了制备根据本发明之多层片剂的示例性实施方案的方法，该片剂包括至少一个与控制释放层相邻的快速释放层。图23a描绘了一个双层片剂(1)，其包括快速释放层(3)和控制释放层(2)，快速释放层包含主要量的以物理混合物形式一起存在的药物和SAE-CD、以及快速释放基质，而控制释放层包含主要量的药物、SAE-CD和释放率改进剂的物理混合物。快速释放层在给药于患者或者将该片剂添加在溶出介质后立即崩解并将药物释放于环境中。图23b描绘了一个三层片剂，其中如实施例8中制得的控制释放层(6)夹在两个如实施例8所述制得的快速释放层(5a、5b)之间。应注意的是，图23b的快速释放层包含预先形成的吲哚美辛/SAE-CD复合物。如果需要，该双层和三层片剂可用加工、肠溶或者控制释放包衣来包敷。
在另一个实施方案中，多层控制释放制剂包括至少第一、第二和第三层，其中第一层包含第一组合物，该组合物包含SAE-CD与治疗剂的物理混合物，其中大部分的治疗剂未与SAE-CD复合，第二层包含第二组合物，该组合物包含预先形成的SAE-CD与治疗剂的复合物，而第三层包含释放率改进剂。在该具体实施方案中，第三层覆盖第一层和第二层中的一个或者两个。
图24描绘了本发明本发明之控释制剂(7)的另一个实施方案，其中控制释放芯(8)包含药物与SAE-CD的物理混合物，并被包含预先形成的药物与SAE-CD的复合物的压制包衣(9)包围。
本发明的控制释放制剂还包括物理混合物颗粒或者粒状制剂，其中第一组颗粒包含第一治疗剂、第一磺基烷基醚环糊精以及释放率改进剂的物理混合物，而第二组颗粒包含第一治疗剂与第二磺基烷基醚环糊精的包含复合物。第一组颗粒优选以受控方式释放第一治疗剂，而第二组颗粒优选以快速方式释放第二治疗剂。第一和第二治疗剂可相同或不同。同样，第一和第二磺基烷基醚环糊精也可相同或不同。颗粒优选包含其他的药物学上可接受的赋形剂。如果希望是延迟和控制释放第二治疗剂，第二组颗粒可用延迟释放包衣来包敷。延迟释放可是pH、溶蚀或溶解度控制的。延迟释放包衣包括本说明书中描述的以及本领域技术人员已知的其他包衣。
根据以下实施例制备的渗透泵制剂通常包含半渗透性的包衣，其包围含有治疗剂、SAE-CD和药物学上可接受的载体的物理混合物的芯，其中大部分的治疗剂未与SAE-CD复合，而且膜中具有通道，使所述芯与使用环境相通。芯还可包含渗透剂和药物学上可接受的赋形剂。半渗透膜可包括一种或多种成孔剂，使膜为多孔性的，由此使治疗剂由膜中扩散，并产生双功能渗透泵。
在以下详细描述的实施例中，制剂包括包围芯的薄膜包衣，该薄膜中还可包括通道，以使芯与使用环境相通。例如，通道是通过激光钻孔或者钻尖形成在薄膜中。如果薄膜是多孔的，即允许药物由其中扩散，而且还包括通道，则制剂将通过渗透作用和扩散作用的组合方式释放药物。如果薄膜是半渗透性的，即不允许药物由其中扩散，而且包括通道，则制剂将以渗透方式释放药物。
术语“渗透剂”是指当包含在渗透泵的芯中，而且与使用环境中的水相接触时，在渗透泵的膜两侧产生渗透压的化合物或者一组化合物。此等渗透剂包括例如盐、水溶性化合物、糖以及本领域技术人员已知的其他物质。SAE-CD和其他亲水性或离子化的化合物或聚合物也可用作渗透剂。
实施例11描述了渗透泵的制备方法，该渗透泵通过扩散作用和渗透作用的组合将睾酮(TS)释放于使用环境中。图25描绘了TS、糖、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)以及(SBE)7m-β-CD由各种渗透泵制剂中释放的对比曲线。第一种制剂包含TS(O)与糖混合物(●，乳糖和果糖，1∶1)的物理混合物；第二种制剂包含TS(□)和(SBE)7m-β-CD(■)；而第三种制剂包含TS(◇)和HP-β-CD(◆)。结果表明，与包含糖混合物或者HP-β-CD的渗透泵相比，包含(SBE)7m-β-CD的渗透泵释放更多量的TS，而且释放率更为人所接受。
本制剂的有利性质使得人们可以制备具有组合且受控扩散和渗透释放药物的药物释放装置。这些装置可通过改变半渗透膜中成孔剂的量或者亲水性聚合物与疏水性聚合物的比例或者通过改变装置中半渗透膜的厚度来制备。在优选的实施方案中，膜的厚度将足以使药物通过扩散作用的释放率低于药物通过渗透作用的释放率，由此使主要通过渗透作用释放在装置的芯中形成的治疗剂/SAE-CD包含复合物。
在另一个优选实施方案中，治疗剂大部分是通过跨越膜两侧的扩散作用被释放，而小部分是通过膜中的通道的渗透作用被释放。该类型的组合及控制释放装置是通过降低膜厚度并增加膜的孔隙度来制备的，也就是说增加成孔剂相对于成膜剂的量。
在又一个优选实施方案中，治疗剂大部分是通过膜中的通道的渗透作用被释放，而小部分是通过跨越膜两侧的扩散作用被释放。该类型的组合及控制释放装置是通过增加膜厚度并降低膜的孔隙度来制备的，也就是说降低膜中成孔剂的量或者消除成孔剂，和/或增加通道的直径。
在本发明药物组合物及制剂的各种实施方案中的层、膜或包衣通常以薄膜的形式或者通过压缩来施加。薄膜通常是如下形成的：在已存在的芯或者固体上涂敷溶液、悬浮液或乳液，然后除去液体部分以形成基本上干燥的薄膜。压缩包衣通常是通过在第一药物组合物上压制第二药物组合物来制备的。
在此所用术语“成孔剂”是指有助于在本发明的薄膜包衣中形成孔或者提高薄膜的水渗透性的物质。此等成孔剂包括例如糖，如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖；α-羟基酸，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、甘醇酸、乳酸、以及它们的混合物及其盐；卤素平衡离子如溴、氟、碘和氯化物；二价金属阳离子，如镁和钙；阴离子物质，如磷酸根、硫酸根、磺酸根、硝酸根、碳酸氢根、以及它们的混合物及其盐；纤维素类物质，如HPC、HPMC、羟乙基纤维素、甲基纤维素；聚(环氧乙烷)；聚(乙烯吡咯烷酮)；树胶和凝胶剂，如瓜耳胶、黄单胞菌胶、藻酸、金合欢胶、黄蓍胶、它们的混合物及其盐；粘土，如蒙脱土、膨润土、Veegum、高岭土；其他物质，如硅藻土、硅酸镁、有机皂土、水辉石、PLURONICSTM、亲水性表面活性剂；多元醇，如山梨醇、甘露醇、木糖醇；蛋白，如白蛋白、胶原、明胶；水溶性氨基酸；崩解剂，如淀粉、淀粉甘醇酸钠、交联纤维素；以及水溶性有机化合物；它们的混合物。水渗透性的成孔剂通常提高薄膜的渗透性。
本发明的制剂在与体液接触时会形成SAE-CD复合物。在具体的实施方案中，本发明的制剂使SAE-CD/治疗剂物理混合物在释放治疗剂之前进行水合化，有助于复合物的形成。
改进生物利用度和生物吸收率的方法
对于水溶性差、疏水性、而且生物利用度差的药物，本发明有利地提供了增强水溶解度并改进在患者中生物利用度和/或生物吸收率的方法。对于水溶性、亲水性、而且生物利用度极高的药物，本发明提供了改进在患者中生物吸收率的方法。
在此所用术语“水溶性差”和“疏水性的”是指20℃下在中性水中的溶解度低于约1mg/ml的治疗剂。术语“水溶性”和“亲水性”是指20℃下在中性水中的溶解度大于约1mg/ml的治疗剂。
在一些实施方案中，本发明的用于改进治疗剂之生物利用度或生物吸收率的方法包括以下步骤：提供治疗剂与磺基烷基醚环糊精衍生物的混合物，然后向患者给药该混合物。“改进生物利用度和/或生物吸收率”是指在与SAE-CD组合给药时治疗剂的生物利用度和/或生物吸收率与单独给药时的生物利用度和/或生物吸收率不同(或者相对有所改进)。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：在单个药物学上可接受的剂型中将磺基烷基醚环糊精衍生物与未复合的治疗剂配制在一起，然后向患者给药该制剂。
不希望囿于任何理论的限制，认为SAE-CD改进治疗剂的生物利用度和/或生物吸收率是通过在与患者的体液接触后形成笼形物或者包含复合物。治疗剂/SAE-CD组合可用以下详细描述的各种方法进行配制。仅必须遵守的是，SAE-CD的量应足以在接受该制剂的患者中与治疗剂复合。
总论
包括在本发明中的治疗剂可具有宽范围的水溶解度、生物利用度和亲水性数值。因此，本发明包括可以与式(I)的SAE-CD衍生物形成笼形物或者包含复合物的任何治疗剂。本发明特别适用的治疗剂包括水溶性差、疏水性的治疗剂，以及水溶性、亲水性的治疗剂。本发明的制剂通常以单元剂量使用，包括低于约500mg、特别是低于约150mg、更特别是低于约50mg的治疗剂。本领域技术人员可以理解的是，在本发明制剂中使用的治疗剂独立地由本发明中公开的治疗剂中选择。
添加在本发明制剂中的治疗化合物的量是根据药学、临床药物学和药理学中的已知原则来选择的。治疗有效量的治疗化合物是特别包括的。对于术语“治疗有效量”，应理解为相对于例如药物学，包括药物有效量的。药物有效量是指足以诱导所需要或者希望的治疗应答的药物或药物活性物质的量，或者换言之，在给药于患者时足以诱导明显的生物应答的量。相对于维生素或者矿物质，术语“有效量”是指对于患者而言某一具体成分的量至少为美国推荐日允许剂量(the United StatesRecommended Daily Allowance，RIDA)的10％。例如，如果所希望的成分是维生素C，则维生素C的有效量将包括足以提供RDA之10％或更高的维生素C量。典型地，如果片剂包括矿物质或维生素，其包括更高的量，优选为适用的RDA的100％或更高。治疗化合物通常以细分散形式使用，例如粉末或颗粒，以增加溶出度。优选使用细粉末形式的治疗化合物，以增加溶出度。更优选的是，不低于80％、优选不低于90％的治疗化合物可以从100目(150微米)的筛网中通过。治疗化合物的添加量通常为组合物重量的0.1-50％、优选为1-25％，而且该比例可根据所使用的治疗化合物进行适当地改变。
示例性的治疗剂包括几乎不溶于水的吡啶羧酸型抗菌剂，如benofloxacin、萘啶酸、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、托氟沙星、吡咯米酸、吡哌酸、米洛沙星、奥索利酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、恩氟沙星、达氟沙星、宾氟沙星、沙氟沙星、依巴沙星、二氟沙星以及它们的盐。其他治疗剂包括青霉素、四环素、头孢菌素以及其他的抗生素、杀菌物质、抗组胺药和减充血剂、抗炎药、抗寄生物药、抗病毒药、局部麻醉药、抗真菌剂、杀阿米巴虫药、或者杀毛滴虫剂、镇痛药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗精神病药、抗高血压药以及肌肉松弛剂。代表性的杀菌物质是β-内酰胺抗生素、四环素、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺酰胺类、呋喃西林、萘啶酸和类似物以及氟氘丙氨酸/戊齐酮的杀菌组合药。代表性的抗组胺药和减充血剂是perilamine、马来酸氯苯那敏、四氢唑林和安他唑啉。
代表性的抗炎药是可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、泼尼松龙、曲安西龙、吲哚美辛、舒林酸及其盐和相应的硫化物。代表性的抗寄生物药是伊维菌素。
代表性的抗病毒化合物是阿昔洛韦和干扰素。代表性的镇痛药是二氟尼柳、阿司匹林或对乙酰氨基酚。代表性的抗关节炎药是保泰松、吲哚美辛、silindac、它们的盐和相应的硫化物、地塞米松、布洛芬、别嘌醇、羟布宗或丙磺舒。代表性的抗哮喘药是茶碱、麻黄碱、二丙酸倍氯米松以及肾上腺素。代表性的抗凝血剂是二羟基香豆素和华法林。代表性的抗惊厥药是二苯基海因和地西泮。代表性的抗抑郁药是阿米替林、氯氮卓、奋乃静、普罗替林、丙米嗪和多塞平。代表性的抗糖尿病药是胰岛素、生长抑素及其类似物、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲和氯磺丙脲。代表性的抗肿瘤药是多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和门冬酰胺酶。代表性的抗精神病药是丙氯拉嗪、硫利达嗪、吗茚酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、armitriptyline和三氟丙嗪。代表性的抗高血压药是螺内酯、甲基多巴、肼屈嗪、可乐定、氯噻嗪、地舍平、噻吗洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、盐酸哌唑嗪和利舍平。代表性的肌肉松弛剂是氯琥珀胆碱、danbrolene、环苯扎林、美索巴莫和地西泮。
治疗剂的一些其他例子包括但不限于阿地芬宁、阿洛巴比妥、氨基苯甲酸、异戊巴比妥、氨苄西林、茴香脑、阿司匹林、azopropazone、azulene巴比吐酸、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、苄环烷、苯甲醛、苯佐卡因、苯并二氮杂草、benzothiazide、倍他米松、17-戊酸倍他米松、溴苯甲酸、溴异戊酰基脲、对氨基苯甲酸丁酯、水合氯醛、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯苯甲酸、氯丙嗪、肉桂酸、氯贝丁酯、辅酶A、可的松、醋酸可的松、环己巴比妥、邻氨基苯甲酸环己基酯、去氧胆酸、地塞米松、醋酸地塞米松、地西泮、洋地黄毒苷、地高辛、雌二醇、氟芬那酸、氟轻松、5-氟尿嘧啶、氟比洛芬、灰黄霉素、愈创蓝油烃、氢化可的松、醋酸氢化可的松、布洛芬、indican、吲哚美辛、碘、酮洛芬、lankacidin类抗生素、甲芬那酸、甲萘醌、甲苯比妥、美沙比妥、甲氧西林、甲硝唑、丝裂霉素、硝西泮、硝酸甘油、硝基脲、帕拉米松、青霉素、戊巴比妥、苯巴比妥、苯基丁酸、苯基戊酸、苯妥英、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、黄体酮、羟基苯甲酸丙酯、海葱次苷、前列腺素A系列、前列腺素B系列、前列腺素E系列、前列腺素F系列、喹诺酮类杀微生物剂、利舍平、螺内酯、磺胺醋酰钠、磺酰胺、睾酮、沙利度胺、维生素B1二月桂基硫酸、棕榈酸甲砜霉素、硫喷妥、曲安西龙、VIAGRATM、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K3、和华法林。
如果需要，药物制剂中所包含的治疗化合物以其药物学上可接受的盐的形式进行配制。在此所用术语“药物学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中治疗化合物通过制备其酸或碱盐来改性。药物学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团如胺的矿物酸或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱金属或有机盐；等等。药物学上可接受的盐包括母体化合物与无毒的无机或有机酸形成的常规无毒性的盐或季铵盐。例如，此等常规无毒的盐包括由以下酸产生的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；有机酸，如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明之药物学上可接受的盐是通过常规的化学方法由包含碱性或酸性基团的母体治疗活化合成的。通常情况下，此等盐是例如通过使游离酸或碱形式的这些化合物与预定量的合适碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中进行反应来制备的。一般而言，优选非水介质。合适盐的例子可参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company，Easton，PA，1990，第40章，该文献的内容在此并入作为参考。
在此所用术语“药物学上可接受的”是指基于合理的医学判断，化合物、材料、组合物和/或制剂在与人和动物的组织接触时不产生过度的毒性、刺激作用、过敏反应、或者其他问题或并发症，而且具有合理的效益/风险比。
在此所用术语“活性成分”也可定义为调味剂、甜味剂、维生素、矿物质、以及制药领域中的其他此等化合物。本发明制剂还可包含辅剂，如着色剂、崩解剂、润滑剂、生物粘合剂、以及本领域技术人员已知的其他物质。
崩解剂包括淀粉类物质如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预凝胶化并经改性的淀粉，纤维素类物质如Ac-di-sol，蒙脱土，交联PVP，甜味剂，膨润土和VEEGUMTM，微晶纤维素，藻酸盐，淀粉甘醇酸钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、果胶和黄蓍胶。在具体的实施方案中，本发明的片剂并不快速溶解，以使其中的SAE-CD/治疗剂物理混合物进行水合化。
可包含在本发明制剂中的蛋白酶抑制剂例如包括抗蛋白酶、亮肽素、抑凝乳蛋白酶素、amistatin和嘌罗霉素。
可包含在本发明制剂中的渗透增强剂例如包括钙鳌合剂如EDTA、甲基化β-环糊精、和多元羧酸；表面活性剂如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、肉碱、肉碱酯、和吐温；胆盐如牛磺胆酸钠；脂肪酸如油酸和亚油酸；以及非表面活性剂如AZONETM和二烷基亚砜。
可添加在组合物中的调味剂可选自于合成调味油和调味芳香剂和/或天然油，来自植物、叶、花、果实等的提取物以及它们的混合物。它们可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁子香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、和山扁豆油。香草、柑桔属植物油和果实精油也可用作调味剂，其中柑桔属植物包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚，而所述果实包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等。特别有用的调味剂包括市售的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖调味剂以及它们的混合物。调味剂的量取决于多种因素，包括所希望的感官作用。特别优选的调味剂是葡萄和樱桃调味剂以柑桔属植物调味剂如橙调味剂。
可掺入在本发明制剂中的材料可预先处理以形成颗粒。该过程称为“制粒”。如通常所定义的，“制粒”是任何一种增大粒径的过程，其中小颗粒聚集在一起形成更大的、永久性的附聚物，产生具有合适稠度的自由流动的组合物。此等经制粒的组合物可具有与干砂类似的稠度。制粒可通过在混合设备中搅拌或者通过压实、挤出或附聚作用来完成。
在此所用术语“维生素”是指在饮食中需要的痕量有机物质。对于本发明，术语“维生素”包括但不限于维生素B1、维生素B2、烟酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。术语“维生素”还包括它们的辅酶。辅酶是维生素的具体化学形式。辅酶包括焦磷酸维生素B1(TPP)、黄素单核苷酸(FMM)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、辅酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氢叶酸、辅酶B12、硫辛酰基赖氨酸、11-cis-视黄醛、以及1，25-二羟基维生素D3。术语“维生素”还包括胆碱、肉碱以及α、β和γ胡萝卜素。
在此所用术语“矿物质”是指人饮食中需要的无机物质、金属等。在此所用术语“矿物质”包括但不限于钙、铁、锌、硒、铜、碘、镁、磷、铬等以及它们的混合物。
在此所用术语“食品添加剂”是指当以少量使用时具有可观的营养作用的物质。食品添加剂包括但不限于以下成分：花粉、糠、麦芽、海草、鱼肝油、参、和鱼油、氨基酸、蛋白以及它们的混合物。应理解的是，食品添加剂可包括维生素和矿物质。
生物粘合剂也可包含在本发明制剂中。生物粘合剂的定义是可粘附在生物表面如粘膜或皮肤组织上的物质。生物粘合剂可将制剂牢固地局限在粘膜上。优选的生物粘合剂是纤维或颗粒状的，可水溶涨但不溶于水的。生物粘合剂与其他成分的合适比例可产生强的凝结作用。用于本发明中的生物粘合剂聚合物包括但不限于亲水性以及可水分散的聚合物，其具有游离羧酸基团和相对较高的碱结合能力。这些聚合物以及亲水性纤维素类物质是多羧酸化乙烯基聚合物和聚丙烯酸聚合物。一些亲水性多糖树胶如瓜尔胶、刺槐豆胶、psyllium子胶等也可适用于本发明的制剂中。生物粘合剂与活性成分的重量比可以是相当宽的。在实际中，生物粘合剂与活性成分的重量比通常为约1∶10-10∶1。
本发明之包含SAE-CD的药物制剂有可能需要具体的疏水性或亲水性粘合剂以得到合适的产品。合适的疏水性粘合剂包括乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、高分子量(200000)的丙酸纤维素、中等分子量(75000)的丙酸纤维素、低分子量(25000)的丙酸纤维素、乙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯等。合适的亲水性粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醇聚合物、聚环氧乙烷、水溶性或水溶涨性的纤维素和淀粉衍生物以及本领域技术人员已知的其他物质。
可添加在本发明制剂中的其他粘合剂的例子包括例如金合欢胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸及其盐、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖、糖、惰性糖、poloxomers(PLURONICTMF68、PLURONICTM F127)、胶原、白蛋白、明胶、在非水溶剂中的纤维素类物质、预明胶化淀粉、淀粉糊以及它们的混合物。其他的粘合剂包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙二醇、聚乙烯脱水山梨醇酯、聚环氧乙烷或者它们的混合物以及本领域技术人员已知的其他物质。
这些粘合剂的熔点和/或软化点通常随分子量的增加而升高。熔点或软化点温度超过150℃的粘合剂有可能需要在制剂的制备过程中使用增塑剂，以使粘合剂熔点或软化点温度降低至低于150℃。粘合剂通常为粉末、颗粒、片或热融液体的形式。
在此所用术语“释放率改进剂”是指改进治疗剂由根据本发明的药物制剂中的释放率的物质。释放率改进剂有助于使治疗剂受控释放，而且可与制剂中的其他成分相互合作以延迟、持续、定时、pH依赖性、靶向、或控制释放治疗剂。可以理解的是，上述粘合剂中的一些也可用作释放率改进剂。
在此所用术语“增塑剂”包括能够使本发明所用的粘合剂塑化的所有化合物。增塑剂应能够使粘合剂的熔点温度或者玻璃转化点温度(软化点温度)降低。诸如低分子量PEG的增塑剂通常使粘合剂的平均分子量范围更宽，由此降低其玻璃转化温度或软化点。增塑剂通常还降低聚合物的粘度。增塑剂还有可能使本发明的制剂产生一些特别有利的物理性质。
可用于本发明中的增塑剂例如但不限于包括低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、甘醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯、三醋精、丙二醇邻苯二甲酸酯、磷酸酯、癸二酸酯、甘醇衍生物、脂肪酸酯、和甘油。
所述增塑剂也可以是乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙烯二醇、二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其他的聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单乙基醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甘醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二(2-乙基己基)酯、磷酸三羟甲苯基酯、磷酸三乙酯、磷酸三苯酯、乙酰化单甘油酯、矿物油、蓖麻油、甘油三乙酸酯、硬脂酸丁酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸丁氧基乙基酯、十八烷醇、邻苯二甲酸环己基乙基酯、邻苯二甲酸环己基甲基二丁基酯、邻苯二甲酸二乙基酯、邻苯二甲酸二丁基酯、邻苯二甲酸二异丙基酯、邻苯二甲酸二甲基酯、邻苯二甲酸二辛基酯、柠檬酸乙酰基三丁基酯、柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、柠檬酸三丁基酯和甘醇酸烯丙基酯。所有上述增塑剂都可市售得到，例如Aldrich或SigmaChemical Co或者Morflex，Inc.。本发明还包括在制剂中使用增塑剂的组合。
本发明的制剂通常包含固体芯，该固体芯包含上述式(I)的磺基烷基醚环糊精、药物学上可接受的载体、以及治疗有效量的治疗剂，大部分的治疗剂未与磺基烷基醚环糊精复合。固体芯被薄膜包衣包围。这些制剂可包括固体剂型，例如但不限于咀嚼棒、胶囊、纤维、薄膜、凝胶、颗粒、口香糖、植入剂、栓剂、小丸、粉末、平均、带剂、锭剂、丸剂、粘贴剂、纸条剂和糯米纸囊剂。
给药途径包括口、经口、颊、鼻、植入、直肠、阴道、舌下、耳和尿道。本发明的制剂通常与药物学上可接受的载体或稀释剂一起给药，这些载体或稀释剂的比例或性质可通过所选治疗剂的溶解度和化学性质、所选剂型、以及标准的药学实践来确定。固体口服剂型可包含常规的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、树脂以及类似的材料、调味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、或者稳定剂。这些制剂还可包含吸湿剂，其可将水分从片剂芯中吸出。所述吸湿剂可包括水溶性电解质、小的有机化合物、渗透调节剂，以增加制剂中的渗透压并吸收水分。
在此所用术语“患者”是指温血动物如哺乳动物，例如猫、狗、鼠、豚鼠、马、牛、羊和人。
在此所用术语“单元剂型”是指包含一定量的活性成分以及稀释剂或载体的单或多剂量剂型，所述量为单次治疗给药通常所需要的一个或多个预定单元。如果是多剂量剂型，如液体或刻痕片，所述预定单元可以是一部分，例如为多剂量的刻痕片的一半或四分之一。应理解的是，患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括待治疗的症状、所使用的治疗剂、治疗剂的活性、症状的严重程度、患者的健康状况、年龄、性别、饮食、以及药理学反应、所使用的具体剂型以及其他类似因素。
可使用各种组分或化合物以帮助本发明之合适剂型的制备。所述组分或化合物包括但不限于酸化剂、碱化剂、吸附剂、杀真菌防腐剂、抗氧剂、缓冲剂、着色剂、包胶剂、调味剂、硬化剂、栓剂基质、甜味剂、片剂防粘剂、片剂粘合剂、片剂和胶囊稀释剂、片剂包衣剂、片剂直接压缩赋形剂、片剂崩解剂、片剂助滑剂、片剂润滑剂、片剂/胶囊遮光剂和片剂抛光剂。
在此所用术语“酸化剂”是指为产品的稳定性提供酸性介质的化合物。此等化合物包括例如但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、和硝酸等。
在此所用术语“碱化剂”是指为产品的稳定性提供碱性介质的化合物。此等化合物包括例如但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、和trolamine等。
在此所用术语“吸附剂”是指能够通过物理或化学(化学吸附)方式将其他分子保持于其表面上的物质。此等化合物包括例如但不限于粉末和活化的炭等。
在此所用术语“防腐剂”是指用于防止微生物生长的化合物。此等化合物包括例如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、鲸蜡基氯化吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙基醇、硝酸苯汞和硫柳汞等。
在此所用术语“抗氧剂”是指抑制氧化反应并由此用于防止制剂由于氧化过程导致劣化的物质。此等化合物包括例如但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、培酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠以及偏亚硫酸氢钠等。
在此所用术语“缓冲剂”是指在稀释或添加酸或碱时用于抵抗pH变化的化合物。此等化合物包括例如但不限于偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、以及无水和二水合柠檬酸钠等。
在此所用术语“着色剂”是指用于使固体(如片剂和胶囊)药物制剂具有色彩的化合物。此等化合物包括例如但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、FD&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖、氧化铁红等。着色剂还可包括二氧化钛、天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒粉等。
在此所用术语“包胶剂”是指用于形成薄壳封住药物或者药物制剂以方便给药的化合物。此等化合物包括例如但不限于明胶、尼龙、可生物降解的聚酯、D，L-聚(乳酸)、聚丙交酯-共-10甘醇酸、乙酸邻苯二甲酸纤维素等。
在此所用术语“调味剂”是指用于使药物制剂具有令人愉快的口味及气味的化合物。除天然调味剂外，也可使用许多合成调味剂。此等化合物包括例如但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷、橙油、薄荷油、香草等。
在此所用术语“甜味剂”是指用于使制剂具有甜味的化合物。此等化合物包括例如但不限于阿司坦帕、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖等。
在此所用术语“片剂防粘剂”是指在制备过程中用于防止片剂成分粘附在制片机的冲头和冲模中的物质。此等化合物包括例如但不限于硬脂酸镁、玉米淀粉、二氧化硅、滑石等。
在此所用术语“片剂粘合剂”是指用于在片剂制粒的过程中使粉末颗粒粘结在一起的物质。此等化合物包括例如但不限于金合欢胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖(如NuTab)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、povidone以及预明胶化的淀粉等。
在此所用术语“片剂和胶囊稀释剂”是指在片剂和胶囊的制备过程中用作填料以增加所希望的体积、流动性质和压缩特性的惰性物质使。此等化合物包括例如但不限于磷酸氢钙、高岭土、果糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、硫酸钙、淀粉等。
在此所用术语“片剂包衣剂”是指用于包敷所形成的片剂的化合物，以保护药物避免由于大气中的氧或湿气的作用使药物分解，遮盖药物的口味或气味，或者用于美观。包衣可以是各种类型的，包括糖衣、薄膜包衣、或肠溶包衣。糖衣是水基的，并在所形成的片剂周围形成厚的覆盖物。薄膜包衣是包围所形成的片或珠的薄覆盖物。如果不是肠溶包衣，薄膜包衣将在胃中溶解。肠溶包衣片或珠将由胃中通过，并在肠道中崩解。一些非水溶性的包衣(如乙基纤维素)可用于包敷片和珠，以减慢在片剂由胃肠道中通过时药物的释放。此等用于包衣的化合物包括例如但不限于液体葡萄糖和蔗糖(用于糖衣)；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(如Methocel)和乙基纤维素(如Ethocel)(用于薄膜包衣)；以及乙酸邻苯二甲酸纤维素和紫胶(35％醇溶液，“药物釉”)(用于肠溶包衣)等。
在此所用术语“片剂直接压缩赋形剂”是指用于直接压缩片剂的化合物。此等化合物包括例如但不限于磷酸二钙(如Ditab)、磷-、经喷雾干燥或无水的乳糖、微晶纤维素(AVICELTM)、葡聚糖(EMDEXTM)、蔗糖(NUTABTM)、以及本领域技术人员已知的其他物质。
在此所用术语“片剂助流剂”是指在片剂压制过程中在片剂和胶囊剂中用于降低摩擦的物质。此等化合物包括例如但不限于胶体或火解二氧化硅、硬脂酸镁、玉米淀粉、和滑石等。
在此所用术语“片剂润滑剂”是指在片剂压制过程中在片剂和胶囊剂中用于降低摩擦的物质。此等化合物包括例如但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、氢化植物油、苯甲酸、聚(乙二醇)、氯化钠、PRUVTM、硬脂酸锌等。
在此所用术语“片剂/胶囊遮光剂”是指用于使胶囊或片剂包衣不透光的化合物。可单独使用或者与着色剂组合使用。此等化合物包括例如但不限于二氧化钛等。
在此所用术语“片剂抛光剂”是指用于使包衣片具有诱人光泽的化合物。此等化合物包括例如但不限于巴西棕榈蜡和白蜡等。
包括治疗剂/SAE-CD物理化合物的本发明制剂特别适合于以下治疗剂：西伐他汀、cryptophycin、jaspamide、琢草素(ambrosin)、白消安、普萘洛尔、依托泊甙、紫杉醇、布雷菲德菌素A、布雷菲德菌素A前药(NSC#D656202)、9-氨基-20(S)-喜树碱、喜树碱、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、胰抑制素、rhizoxin、bryostatin 1、taxotere O6-苄基鸟嘌呤、雄烷、鸟嘌呤、氯霉素、氨苯砜、sulfacone、二丙酸benclomethasone、甲萘醌、柠檬酸他莫昔芬、胆固醇、雌酮、盐酸维拉帕米、马烯雌酮、华法林、吲哚美辛、苯妥英、桂利嗪、盐酸胺碘酮、萘普生、吡罗昔康、噻苯哒唑、罂粟碱、咪康唑(游离碱)、硝苯地平、睾酮、黄体酮、卡马西平、甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松和硝酸双氯苯咪唑。
参考以下实施例将可以更好地理解本发明，这些实施例详细地说明了本发明制剂的一些制备步骤。所有这些实施例都是用于说明性的。它们不应被认为是对本发明范围及本质的限制。
                          实施例1
              睾酮-(SBE)7-β-CD持续释放制剂
本实施例证实本发明在制备持续释放制剂中的应用，其中的药理活性剂是以睾酮作为例子。
相位溶解度研究
将过量的睾酮添加在0.25ml的(SBE)7-β-CD溶液中，浓度范围是0.0-0.05mmol/l。在摇动水浴(100rpm，25℃)中使该分散液平衡至少24小时。在2500rpm下离心分散液10分钟，用气密性100μl注射器(Hamilton Co.，NV)取样20μl的上清液，用流动相稀释，然后用HPLC分析溶液中的睾酮浓度。用Higuchi和Connors对于AL类型图的方法测定睾酮-(SBE)7-β-CD结合常数K1∶1。
片剂芯的制备
用1∶1摩尔比的睾酮/(SBE)7-β-CD制备片剂芯。片剂芯由睾酮-(SBE)7-β-CD复合物或者两种化合物的物理混合物组成。复合物是通过冻干睾酮-(SBE)7-β-CD溶液(5-15％，在(SBE)7m-β-CD中)制备的。还制备不包含(SBE)7-β-CD的片剂。它们由1∶1比例的睾酮与50∶50(w/w)果糖和乳糖混合物(Fischer Scientific，NJ)组成。在乳钵中研磨混合物，然后在低湿度条件下由200目(75μm)的筛网中进行筛分。不使用的时候将混合物储存在干燥器中。使用Carver实验室压片机(Fred S.Carver Inc.，NJ)在1分钟的时间内于1吨的压力下在片剂冲模中压制约120mg的片剂。
半渗透膜的制备
在3.7％的双蒸馏水和0.4％的PEG 400(Sigma，MO)中溶解1.0％的山梨醇(Sigma，MO)，由此制备包衣制剂。将2.0％的乙酸纤维素(CA-398-10，Eastman Chemical Co.，TN)悬浮在上述溶液中，然后向该混合物中添加55.7％的二氯甲烷和37.2％的甲醇。摇动分散体，并进行超声波处理，直至固体成分完全溶解。包衣溶液于恒定的空气流(40℃)下空气喷雾(Airbrush，Paasche)在不锈钢表面上。它们在室温下放置24小时。从表面剥离膜，用显微镜(×70)检查裂纹和缺陷，然后用测微计(Ames，MA)测量厚度。在包含片剂的溶出片上固定该膜，其喷射在钢上的表面与片剂表面相接触。
体外释放研究
如下进行释放研究：将溶出片放置在USP溶出仪II(Vanderkamp 600，VanKel Industries Inc.)中，该溶出仪包含900ml的37℃水，转速为100rpm。在各时间点收集样品。从溶出片上除去膜，并使药物完全溶出，由此测定100％释放。用HPLC分析样品的睾酮浓度。
睾酮HPLC检测
用15cm ODS Hypersil柱，然后在238nm处用UV检测(ShimadzuScientific Instruments，Inc.，Japan)测量睾酮。流动相包含60％的乙腈和40％的双蒸馏水。
                      实施例2
          双嘧达莫-(SBE)7-β-CD延迟释放制剂
分析程序
使用15cm ODS Hypersil柱分析双嘧达莫。样品体积为20μl，而UV检测波长为285nm(Shimadzu 6A，Shimadzu，Japan)。流动相由70％的甲醇和30％的磷酸铵缓冲液(pH5.0)组成，其以1.5ml/min的流速由所述柱中通过。用荧光分析检测(SBE)7m-β-CD，0.2ml的1mM2，6-甲苯氨基-萘磺酸添加在0.8ml的样品中。然后在325nm处激发该溶液，并使用Perkin 25 Elmer(Perkin-Elmer，CT)荧光检测仪于455nm处检测发出的荧光。
相位溶解度实验
在pH值为4.0-7.0(柠檬酸用于4和5，磷酸盐用于6和7)的不同缓冲溶液中制备(SBE)7-β-CD(0-0.1M)溶液。将过量的双嘧达莫添加在0.25ml的这些溶液中，在摇动的25℃水浴中平衡至少24小时(预实验表明在24小时内达到平衡溶解度)。在2500rpm下离心溶液10分钟。用100μl气密性注射器(Hamilton Co.，NV)小心取样20μl的上清液，用流动相稀释，然后用HPLC分析。接着使用溶解度数据根据Higuchi和Connors对于AL类型相位特性的方法测定结合常数。
物理混合物的制备
物理混合双嘧达莫(SIGMA，MO)、(SBE)7-β-CD和柠檬酸(SIGMA，MO)(1∶9∶3)，然后使用乳钵和杵进行手工研磨。经研磨的物理混合物由200目(75μm)的筛网中进行筛分。该步骤重复2次。在不使用的时候将该混合物储存在干燥器中。
溶出片的描述及片剂芯的制备
溶出片由圆柱形不锈钢中心片、不锈钢平台、不锈钢盖片、两个Teflon片(顶部和底部)以及Teflon插片组成。圆柱形中心片在中心有一个孔(半径＝7.5mm)，在该孔中压放片剂。不锈钢盖片和顶部Teflon片在中心处具有相同的孔。中心片反转并用螺钉固定在平台上。在圆柱孔中倒入约120mg的物理混合物，其包含药物、(SBE)7-β-CD和柠檬酸，然后在其中牢固地放置一个冲头。使用Carver压片机(Fred CarverInc.，NJ)在1分钟的时间内于1吨的压力下压制片剂芯。从中心片中小心地取出冲头。
薄膜包衣
聚合物溶液的制备
将5重量％的EUDRAGITTM R或S(Huls America，NJ)、5％脲(SIGMA，MO)或聚乙二醇(PEG 3350，SIGMA，MO)以及0.75％柠檬酸三乙酯(TEC，SIGMA，MO)溶解在89.25％的乙醇中，由此制备EUDRAGITTM包衣。上述步骤进行至达到澄清的溶液。将5％的5种聚合物和1％的TEC溶解在94％的溶剂中，该溶剂包含相同量的二氯甲烷和甲醇，由此制备乙酸纤维素(CA-320S7 Eastman Chemical Co.，TN)和羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HPMCP，Eastman Chemical Co.，TN)聚合物溶液。CA与HPMCP的比例在50∶50-75∶25之间变化，但聚合物的总量保持为5％。溶解进行至达到澄清溶液。
片剂包衣
该包衣溶液于恒定的空气流(约70℃)下直接空气喷射在片剂表表面上。包衣片在相同的空气流下另外干燥15分钟。片剂在室温下再干燥16小时。假设膜的厚度在干燥后和干燥前不同于片剂的厚度。使螺纹测微计测量厚度。
体外释放研究
用Eudragit L以及CA：HPMCP包衣的片剂的释放研究如下进行：将溶出片放置在USP溶出仪II(Vanderkamp 600，VanKel Industries Inc.)中，该溶出仪包含450ml的盐酸(pH1.5，37℃，100rpm)。2小时后，小心取出溶出片，然后放置在450ml磷酸缓冲液(pH1.5，37℃，100rpm)中，继续进行溶出实验。周期性地取出1.5ml的样品，并将相同量的溶出介质添加在溶出容器中。对于CA：HPMCP包衣的片剂，从溶出片上除去膜，并使药物完全溶出，由此测定100％释放。用Eudragit包衣的片剂的释放实验类似地进行，首先在450ml的盐酸中进行2小时，然后放置在磷酸缓冲液(pH6.4)中另外5小时，接着放置在磷酸缓冲液(pH7.2)中。
在流动相中将0.5ml的样品稀释一半，并用HPLC分析经稀释的样品，以如后部分所述测定药物浓度。其余的样品由PVDF膜(FischerScientific，NJ)中过滤，然后如以下所述用荧光实验分析(SBE)7-β-CD。
                      实施例3
        甲泼尼龙-(SBE)7-β-CD持续释放制剂
相位溶解度研究
将过量的甲泼尼龙(MP)添加在0.25ml的(SBE)7-β-CD溶液中，浓度范围是0.0-0.2mol/l。在摇动水浴(100rpm，25℃)中使该分散液平衡至少24小时。在2500rpm下离心分散液10分钟，用气密性100μl注射器(Hamilton Co.，NV)取样20μl的上清液，用流动相稀释，然后用HPLC分析溶液中的甲泼尼龙浓度。用Higuchi和Connors对于AL类型图的方法测定甲泼尼龙-(SBE)7-β-CD结合常数K1∶1。
片剂芯的制备
用1∶7摩尔比的甲泼尼龙/(SBE)7-β-CD制备片剂芯。该比例是通过使用预先测定的结合常数来计算的，以便在片剂芯中有足够量的(SBE)7-β-CD增溶已存在的所有甲泼尼龙。还制备了1∶3和1∶10比例的片剂芯，以研究甲泼尼龙/(SBE)7-β-CD的比例对释放的影响(参考结果4)。片剂芯由甲泼尼龙-(SBE)7-β-CD复合物或者两种化合物的物理混合物组成。复合物是通过冻干甲泼尼龙-(SBE)7-β-CD溶液(5-15％，在(SBE)7m-β-CD中)制备的。还制备不包含(SBE)7-β-CD的片剂。它们由1∶7比例的甲泼尼龙与50∶50(w/w)果糖和乳糖混合物(Fischer Scientific，NJ)组成。在乳钵中研磨混合物，然后在低湿度条件下由200目(75μm)的筛网中进行筛分。不使用的时候将混合物储存在干燥器中。使用Carver实验室压片机(Fred S.CarverInc.，NJ)在1分钟的时间内于1吨的压力下在溶出片中压制约150mg的片剂。
半渗透膜的制备
混合4.5％的乙基纤维素(Ethocel Standard 10 Premium，DowChemicals，MI)以及相同量的聚(乙二醇)3350(PEG 3350，Sigma，MO)，由此制备包衣制剂。在该混合物中添加0.9％的PEG 400(Sigma，MO)和90.1％的无水乙醇。摇动分散体，并进行超声波处理，直至固体成分完全溶解。包衣溶液于恒定的空气流(40℃)下空气喷雾(Airbrush，Paasche)在Teflon表面上。在喷雾结束时，膜在40℃空气流下干燥5分钟。然后在室温下放置24小时。从Teflon表面剥离膜，用显微镜(×70)检查裂纹和缺陷，然后用测微计(Ames，MA)测量厚度。在包含片剂的溶出片上固定该膜，其喷射在Teflon上的表面与片剂表面相接触。
体外释放研究
如下进行释放研究：将溶出片放置在USP溶出仪II(Vanderkamp 600，VanKel Industries Inc.)中，该溶出仪包含350ml的37℃水，转速为100rpm。在各时间点收集样品。从溶出片上除去膜，并使药物完全溶出，由此测定100％释放。用HPLC和荧光检测分析样品，以分别测定甲泼尼龙和(SBE)7-β-CD的浓度。
甲泼尼龙HPLC检测
用15cm ODS Hypersil柱，然后在254nm处用UV检测(LC-10AT，Shimadzu Scientific Instruments，Inc.，Japan)测量甲泼尼龙。流动相包含30％的乙腈和70％的pH4.7乙酸缓冲液。
(SBE)7-β-CD荧光检测
在0.8ml的样品中添加0.2ml的2，6-10甲苯氨基-萘磺酸的1E-3mol/l溶液，以检测(SBE)7-β-CD。在325nm处激发溶液，然后于455nm处检测所发出的荧光(65040荧光光谱仪，Perkin-Elmer，CT)。
                      实施例4
          片剂包含：(SBE)7-β-CD和治疗剂
根据本发明的片剂通常如下制备。干燥混合治疗剂和(SBE)7-β-CD约10分钟。添加剩余的成分，然后干燥混合该混合物约10分钟。将片剂压缩至硬度为约8-10Kg。使用以下示例性的配方制备根据本发明的制剂。
吲哚美辛制剂
    成分     量(mg)
    1：吲哚美辛     25
    1：SBE7-βCD     300
    2：EMDEXTM     160
    2：聚氧-0.4M(聚环氧乙烷)     20
    2：蔗糖     55
    3：PRUVTM(硬脂酰基富马酸钠)     12
    3：硬脂酸镁     3
    3：玉米淀粉     25
    总计     600
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯600mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM、硬脂酸镁和玉米淀粉，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
双嘧达莫制剂
    成分     量(mg)
    双嘧达莫     25
    1：SBE7-βCD     300
    2：柠檬酸     53
    2：PEG 3350     25
    2：葡萄糖     125
    2：Cabosil M5P     2
    3：PRUVTM     10
    3：硬脂酸镁     5
    3：Ac-Di-SolTM     10
    总计     555
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯555mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM、硬脂酸镁和Ac-Di-SolTM，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
吡罗昔康制剂
    成分     量(mg)
    1：吡罗昔康     10
    1：SBE7-βCD     77
    2：山梨醇     45
    2：葡萄糖     50
    2：柠檬酸     10
    2：木糖醇     47.5
    2：PEG 3350     9
    3：硬脂酸镁     1.5
    3：热解二氧化硅     1.5
    3：交联纤维素钠     5.5
    总计     257
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯500mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加硬脂酸镁、热解二氧化硅(CABOSILTM M5P)和交联纤维素钠，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
地尔硫卓制剂
    成分     量(mg)
    1：地尔硫卓     10
    1：SBE7-βCD     270
    2：柠檬酸     19
    2：PEG 6000     5
    2：葡萄糖     246
    2：山梨醇     40
    3：PRUVTM     5
    3：CABOSILTM M5P     3
    3：淀粉甘醇酸钠     2
    总计     600
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯600mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM、CABOSILTM M5P和淀粉甘醇酸钠，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
华法林制剂
    成分     量(mg)
    1：华法林     2
    1：SBE7-βCD     150
    2：EMDEXTM     138.5
    2：碳酸氢钠     20
    2：月桂基硫酸钠     2.0
    3：硬脂酸镁     2.5
    总计     315
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯315mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加硬脂酸镁，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
甲泼尼龙制剂：A
    成分     量(mg)
    1：MP     10
    1：SBE4-γCD     200
    2：木糖醇     151
    2：预明胶化淀粉     150
    2：蔗糖     33
    3：CABOSILTM M5P     4
    3：PRUVTM     12
    总计     560
使用上述成分制备具有快速释放特性的片剂芯560mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM和CABOSILTM M5P，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
甲泼尼龙制剂：B
    成分     量(mg)
    MP     4
    喷雾干燥的乳糖单水合物(SUPERTABTM，FMC Corp.)     96
    微晶纤维素(CEOLUSTM，FMC Corp.)     32
    硬脂酰基富马酸钠(PRUVTM，Mendell)     2
    SBE7-βCD(CAPTISOLTM，Cydex，Inc.)     116
    总计     250
上述制剂是如下制备的。首先用研钵和杵降低SBE7-βCD的粒径，然后使粉末由100目筛网中通过。硬脂酰基富马酸钠在使用前也用100目筛网进行筛分。SBE7-βCD和MP一起在玻璃研钵中混合。然后顺序添加CEOLUSTM、SUPERTABTM、PRUVTM组分，并同时混合。使用7mm标准杯阴模在Stokes B2压片机上用手压制重量分别为250mg的片剂。片剂压至硬度约为14kp。
吲哚美辛小片-明胶胶囊剂
   成分     量(mg)
   1：吲哚美辛     25
   1：SBE7-βCD     300
   2：EMDEXTM     155
   2：聚氧-0.4M(聚环氧乙烷)     20
   2：蔗糖     55
   3：PRUVTM(硬脂酰基富马酸钠)     20
   3：玉米淀粉     25
   总计     600
使用上述成分制备600mg的硬明胶胶囊，该胶囊包含3×200mg根据本发明的薄膜包衣小片。未包衣的小片芯具有快速释放特性。小片是如下制备的。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM和玉米淀粉，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。然后将混合物分成3等份，并将每一等份压制成小片。在用根据以下实施例的本发明成膜剂包衣片剂芯后，将已包衣的小片放置在硬明胶胶囊中。
应注意的是，在上述几个实施例中，诸如EMDENTM和聚氧-0.4M可用释放控制剂或释放率改进剂替换，这些释放控制剂或释放率改进剂例如是HPMC、HPC、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙酸纤维素、鹿角菜胶、乙酸纤维素、硝酸纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、胶乳分散液、金合欢胶、黄蓍胶、瓜尔胶、明胶等。由此制得具有控制释放或者持续释放特性的未包衣的片剂芯，其可任选进一步用本发明的成膜剂包衣，以形成具有延迟释放和控制或持续释放组合特性的片剂，也就是说在到达胃肠道的预定部位时，片剂的薄膜变成多孔性的，并允许使治疗剂由片剂芯中以控制或持续释放的方式释放。持续或控制释放的片剂芯适合于包含水溶性非常强的成膜剂、非常多孔的薄膜、大量的渗透或增溶剂以及其他此等条件的片剂。
制备片剂芯的可替换方法包括例如干法制粒、湿法制粒、热熔体制粒、热熔体挤出、以及压缩-研磨-再压缩。因此，干法制粒可包括预先形成片或条，它们除SAE-CD外包含所有的片剂成分，研磨预先形成的片或条，研磨材料与SAE-CD混合，然后再压缩混合物，以形成所希望的片剂。
吲哚美辛控制或持续释放片剂芯
    成分     量(mg)
    1：吲哚美辛     25
   1：SBE7-βCD     300
   2：HPMC     100
   2：蔗糖     55
   3：PRUVTM(硬脂酰基富马酸钠)     20
   3：玉米淀粉     25
   总计     525
使用上述成分制备具有控制或持续释放特性的片剂芯525mg。成分旁边的数字表示添加的顺序。在添加各组成分后，干燥混合该混合物5-10分钟。与其他成分分开(步骤3)添加PRUVTM和玉米淀粉，并在总的步骤中另外进行干燥混合5分钟。
泼尼松龙控制释放片剂芯
    成分     量(mg)
    泼尼松龙     15
    SBE7-βCD     210
    HPMCK100M     75
    总计     300
使用上述成分制备具有控制释放特性的片剂芯300mg。手工混合各成分，然后于1吨的压力下在7秒的时间内于Carver压片机上制备各片剂。使用5/16”标准杯阴模制备片剂。根据USP方法2于37℃、100rpm(桨)下在900ml的水浴中测定溶出时的释放曲线。用HPLC测定泼尼松龙(PD)的释放量，并用在此描述的TNS测定SBE7-βCD的释放量。
根据本发明制备另外的控制释放片剂芯，其包括以下所述的成分和相应的量。
    成分     量(mg)
    泼尼松龙     5-30
    SBE7-βCD     50-210
    乳糖     0-210
    HPMC K100M     50-200
未包衣芯的控制释放药物制剂可包含治疗剂、SAE-CD、释放率改进剂、以及任选的一种或多种其他药物赋形剂。
                      实施例5
      由颗粒制备的片剂芯包含：SBE7-βCD和治疗剂
根据本发明的片剂可包括颗粒，并如下由湿法制粒制备。所表示的百分数相应于以最终制剂重量计的重量百分数。该实施例基于10mg的甲泼尼龙(MP)。干燥混合治疗剂(20％)和SBE7-βCD，以形成物理混合物。用PVP水悬浮液(4％)使乳糖(40％)和葡萄糖(8％)湿法成粒，直至达到2重量％的增加，以形成所希望的颗粒。使碳酸氢钠(3.5％)、PRUVTM(4.5％)、二氧化硅(0.5％)和木糖醇(2％)与颗粒和物理混合物混合，然后将最终混合物压制成片剂，其硬度为约8-10Kg。
                      实施例6
                  片剂薄膜包衣
根据本发明的片剂薄膜包衣通常使用以下成分及条件来制备。薄膜包衣通常基于水、水/溶剂和/或溶剂如醇。一般情况下，将成膜剂溶解或悬浮于预定溶液体积的一半体积内，然后添加其他成分。进一步添加所希望的水或溶剂，由此使混合物达到最终体积。根据实施例7使用所得溶液或悬浮液包衣如上制得的片剂芯。以下详细描述的包衣组合物是以100ml最终溶液或悬浮液体积为基础。
EUDRAGITTM RS 30D膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM RS 30D     15(干重)
    柠檬酸三乙酯(TEC)     3
    滑石     7.5
由制造商处以30重量％胶乳水分散液的形式得到EUDRAGITTM RS30D。将EUDRAGITTM RS 30D(成膜剂)分散在水(50ml)中，同时搅拌，然后顺序添加TEC、滑石和HPMC(成孔剂)。进一步添加水，使最终溶液的体积达到100ml。通常使用其他成孔剂和成膜剂。
EUDRAGITTM RL 100膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM RL 100     15(干重)
    TEC     3
    滑石     7.5
    HPMC     1.5
将EUDRAGITTM RL 100配制在异丙醇(IPA)中。将EUDRAGITTMRL 100溶解在IPA(50ml)中，同时搅拌，然后按顺序添加TEC、滑石和HPC。进一步添加IPA，使最终溶液的体积达到100ml。
EUDRAGITTM RS 30D/EUDRAGITTM RL 30D膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM RS 30D     13.5(干重)
    EUDRAGITTM RL 30D     1.5(干重)
    TEC     3
    滑石     7.5
    HPMC     1.5
在水中稀释EUDRAGITTM RL 30D和EUDRAGITTM RS 30D，同时搅拌，然后按顺序添加TEC、滑石和HPC。进一步添加水来调节最终体积达到所希望的值。EUDRAGITTM RL 30D的作用是提高EUDRAGITTM薄膜的水渗透性。
乙基纤维素膜
    成分     量(g)
    乙基纤维素     15(干重)
    癸二酸二丁酯     4.5
    滑石     8.0
    HPMC E5     1.5
将乙基纤维素溶解在异丙醇中，同时搅拌，然后按顺序添加TEC、滑石和HPMC E5。进一步添加异丙醇来调节最终体积达到所希望的值。使用HPC替换HPMC E5，进行相同的步骤。
乙酸纤维素膜
    成分     量(g)
    乙酸纤维素     12(干重)
    TEC     5
    滑石     7.5
    乳糖     1.5
将乙酸纤维素放置于异丙醇中，同时搅拌，然后按顺序添加TEC、滑石和乳糖。进一步添加溶剂来调节最终体积达到所希望的值。在使用该膜配方时，有可能需要在45℃或更高的温度下运行Hi-Coater。
EUDRAGITTM RS 30D和EUDRAGITTM L 100膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM RS 30D     15(干重)
    微粉化的EUDRAGITTM L 100     1(干重)
    柠檬酸三乙酯(TEC)     3
    滑石     7.5
将TEC和滑石添加在EUDRAGITTM RS 30D分散液中，并同时搅拌。在搅拌下添加微粉化的EUDRAGITTM L 100，然后进一步添加水来调节分散液体积达到所希望的值。在这些组合膜配方中通常可使用其他成膜剂如乙酸纤维素和HPMCP。
EUDRAGITTM L 100膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM L 100     15(干重)
    柠檬酸三乙酯(TEC)     3
    滑石     7.5
将EUDRAGITTM L 100分别溶解或悬浮于异丙醇或水中，同时搅拌，然后按顺序添加TEC和滑石。进一步添加溶剂或水来调节最终体积达到所希望的值。在一些实施方案中，该薄膜可用于形成肠溶释放片剂或者用于包敷已用本发明的其他薄膜包衣包敷的片剂。所得的片剂使治疗剂可以延迟控制或者持续释放的方式由片剂芯中释放。
EUDRA GITTM RS 30D和EUDRAGITTM RL 30D膜
    成分     量(g)
    EUDRAGITTM RS 30D     15.0(干重)
    EUDRAGITTM RL 30D     1.67(干重)
    增塑剂(柠檬酸三乙酯)     2.8
    防粘剂(甘油单硬脂酸酯，ImwittorTM 900)     1.5
    去离子水     q.s.
在烧杯中混合水、柠檬酸三乙酯和ImwittorTM 900，以形成分散液，该分散液用PowergenTM混合器均化，直至温度低于35℃。使分散液由60目筛网中进行筛分，回收并搅拌，直至温度低于30℃。包括EUDRAGITTM RS 30D(30重量％的水分散液)和EUDRAGITTM RL 30D(30重量％的水分散液)的EUDRAGITTM分散液由60目的筛网中通过，然后与第一分散液混合，并在将最终分散液喷射在片剂芯上之前平衡30分钟。该具体的配方提供不包含成孔剂的半渗透膜。
EUDRAGITTM RS 30D和EUDRAGITTM RL 30D膜
    成分     量(重量％)
    EUDRAGITTM RS 30D     40
    EUDRAGITTM RL 30D     3
    增塑剂(柠檬酸三乙酯)     2.5
    滑石     6
    去离子水     平衡至100
该薄膜配方不包含成孔剂，然而允许湿气渗透进入片剂芯中。分散液在喷射于片剂芯上之前用TEC塑化1小时。
AQUACOATTM薄膜配方
    成分     量(重量％)
    AQUACOATTM ECD     50
    癸二酸二丁酯(DBS)     3
    水     平衡至100
在喷射于片剂芯上之前，这些分散液用DBS塑化至少8小时
其他乙基纤维素分散液如SURELEASETM产品(Colorcon)对于控制释放也是合适的薄膜包衣。
                      实施例7
               用成膜剂包敷片剂芯
薄膜包衣的片剂通常如下制备。如本领域技术人员已知的，其他相同的条件和设备通常可用于制备本制剂。
在以下条件中使用Vector Hi-Coater(多孔片剂包衣锅)：
入口温度：45-75℃
出口温度：28-38℃
喷射速度：2-3g/min
片剂负载：300g
转速：20rpm
在制备包含成膜剂和其他成分(根据实施例6)的溶液或悬浮液后，将片剂芯放置在Hi-Coater内，然后形成薄膜包衣，直至薄膜厚度为100-125μm。包衣片在约40℃下干燥过夜。根据需要改变片剂厚度和薄膜组成。本方法通常是用于以水或溶剂为基础的薄膜包衣组合物。
                      实施例8
                     多层片剂
在Stoke′s D压片机或者类似的设备中制备双层和多层片剂，该片剂在缓释基质组合物中包含药物与SBE7-β-CD的物理混合物及预先形成的复合物。
方法A：双层片剂
根据实施例4制备包含吲哚美辛和SBE7-β-CD的物理混合物及复合物的立即释放层。具体而言，在Stoke′s D压片机中压制包含10mg吲哚美辛的颗粒240mg，以形成立即释放层。
混合以下成分，由此制造控制释放层，其中吲哚美辛和环糊精以物理混合物的形式存在：
吲哚美辛 15mg
SBE7-β-CD 180mg
HPMC K15M 80mg
喷雾干燥的乳糖 85mg
 MCC PH101  48mg
硬脂酸镁  2mg
将吲哚美辛和SBE7-β-CD混合成物理混合物，然后添加在HPMC、喷雾干燥的乳糖和MCC中，在双壳混合器中混合15分钟。将硬脂酸镁添加在粉末中，并且再混合5分钟。将该混合物压制在上述立即释放层上。将重量约为650mg的片剂压缩至硬度约为10kg。片剂然后用易溶于水的聚合物如HPMC E5或者肠溶或者控制释放包衣包敷。
方法B：三层片剂
如上所述制备第一立即释放组合物，但用已知的条件使吲哚美辛与SBE7-β-CD复合，形成药物/SAE-CD复合物，其替代相应的物理混合物包括在立即释放组合物中。第一立即释放组合物压制成第一立即释放层。如方法A中所述制备控制释放组合物，然后压制在第一立即释放层的一侧，形成控制释放层。根据用于制备第一立即释放组合物的方法制备第二立即释放组合物。然后将第二立即释放组合物压制在控制释放层中与第一立即释放层相反的一侧上。在该示例性的实施方案中，吲哚美辛如下分布在制剂的三个层之间：在第一和第二立即释放层中的量为25重量％，而剩余50重量％的药物存在于控制释放层中。该片剂然后可用易溶于水的聚合物如HPMC E5或者肠溶或者控制释放包衣包敷。
                      实施例9
         包含控制释放芯和压制包衣的片剂
如以上实施例所述，在HPMC K15M和其他赋形剂存在时包含吲哚美辛与环糊精之物理混合物的片剂芯可压制成缓释基质片剂。使用本领域技术人员已知的合适压片机，可将包含预先形成的复合物的立即释放颗粒压制在缓释芯上。压制包衣中的颗粒快速崩解，将预先形成的复合物释放入溶出介质或者胃肠道体液中，以快速溶出吲哚美辛。用物理混合物包敷的片剂芯缓慢溶蚀并水合化，这将促进药物-环糊精复合物的形成，并控制复合物向周围环境的释放。
                      实施例10
                用熔体技术制备的颗粒
包含药物、环糊精、亲水性聚合物以及其他功能赋形剂的物理混合物的颗粒可用熔体制粒或者热熔体制粒法制备。由以下成分制备物理混合物：
地尔硫卓 10mg
SBE7-β-CD 270mg
柠檬酸 19mg
PEG 6000 42mg
HPMC K15M 50mg
总计 400mg
使材料由60℃的挤出机中通过或者在相同的温度下进行熔体制粒，形成粒径可通过#20筛网的颗粒，然后与75mg的MCC PH101、10mg的硬脂酸镁和15mg的滑石混合，以制备重量为500mg的片剂。这些包含物理混合物形式的药物的片剂将在溶出介质或者在胃肠道中水合化，以通过扩散和溶蚀机理缓慢释放地尔硫卓。
                      实施例11
         可扩散和渗透地控制药物的释放的渗透泵
为制备芯，使用CarverTM实验室压片机，其具有6.35mm平面冲头，在1吨/cm2的压力下于60秒内压制TS与(SBE)7m-β-CD、HP-β-CD或糖(乳糖和果糖的1∶1物理混合物)的物理混合物。物理混合物中TS与(SBE)7m-β-CD的摩尔比为1∶1-1∶1.43，物理混合物中与HP-β-CD的摩尔比为1∶1-1∶1.79。TS与β-CD衍生物或糖的物理混合物是用研钵和杵制备的。如上所述，将压制片剂芯放置在片剂冲模中。
在二氯甲烷/甲醇/水(3/2/0.2重量比)中混合59.3％的乙酸纤维素、29.6％的山梨醇和11.1％的PEG或滑石，由此制备半渗透膜。溶液中的最终固体浓度为3.34％w/w。在渗透泵装置的基础上，以1.7g/min的喷射速率使用空气刷进行薄膜涂敷，同时用由固定于冲模上方30cm处的干燥器吹出的热空气进行干燥，由此重复地制备所述膜。从渗透泵装置的基础表面上剥离膜，然后放置在装置的释放侧。该膜用TEFLONTM密封和不锈钢垫圈固定在所述位置上。
根据桨叶(paddle)法使用USP装置测量TS由片剂芯(无膜)或渗透泵装置(用半渗透膜覆盖的片剂芯)中的溶出和释放率。溶出介质是900ml的蒸馏水或各种氯化钾溶液(37℃)，桨叶的搅拌速度为0-100rpm。该装置放置在容器中，其中释放侧朝上。用以前相位溶解度研究中所述的HPLC法分析本体溶液TS样品。
测量渗透泵剂的释放。各渗透泵剂(SBE)7m-β-CD、HP-β-CD和糖由OPT的释放量通过研究中各取样时间时的总成分释放量与剩余释放量的重量差来计算。各取样时间时的剩余成分的重量是用HPLC定量的睾酮，而山梨醇与PEG的含量由不含渗透剂的渗透泵通过重量法测定。已释放的渗透剂的重量为60℃下蒸发并真空干燥200ml溶液样品12小时后的残留重量。因为具有非常高的水溶解度，假设山梨醇和PEG在进入测试溶液后立即而且完全由渗透泵的膜中释放。
以上是本发明具体实施方案的详细描述。根据本发明的公开内容，本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，仍可对在此公开的实施方案进行明显的改进。根据本申请的公开内容，在此公开并要求保护的所有实施方案都可用适当的实验来完成。本发明的范围由以下的权利要求书及其等同物来限定。因此，权利要求书和说明书的解释不应使本发明的保护范围过分狭窄。

Claims (50)

1、一种控制释放固体药物制剂，其包括：
芯，其包含第一组合物，该组合物包含治疗剂与至少一种磺基烷基醚环糊精的物理混合物，其中大部分的治疗剂未与磺基烷基醚环糊精复合；以及
包围所述芯的包衣，其由成膜剂组成；
其中所述第一组合物中的治疗剂在包衣中没有成孔剂时以受控速率由所述芯中释放。
2、如权利要求1所述的控制释放固体药物制剂，其中所述磺基烷基醚环糊精是以下式(I)的化合物或者化合物的混合物：
Figure C008027470002C1
                         式(I)
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团，其中R1和R2中至少有一个独立地是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团；而且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9分别独立地是药物学上可接受的阳离子。
3、如权利要求2所述的控制释放固体药物制剂，其中所述包衣是其中具有通道的半渗透膜。
4、如权利要求2所述的控制释放固体药物制剂，其中所述芯还包含释放率改进剂。
5、如权利要求2所述的控制释放固体药物制剂，其中所述治疗剂由所述制剂中的释放接近于所述治疗剂由第二制剂中的释放，该第二制剂相应于所述药物制剂，但在所述第二制剂中所有的治疗剂都与所述磺基烷基醚环糊精复合。
6、如权利要求2所述的控制释放固体药物制剂，其中所述治疗剂的75％以上未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
7、如权利要求2所述的控制释放固体药物制剂，其中所述芯还包含不同的第二组合物，该组合物包含预先形成的治疗剂/磺基烷基醚环糊精包含复合物，而且所述第二组合物中的所述治疗剂以快速方式由芯中释放。
8、如权利要求7所述的控制释放固体药物制剂，其中所述物理混合物的重量超过所述包含复合物的重量。
9、如权利要求7所述的控制释放固体药物制剂，其中所述包含复合物的重量超过所述物理混合物的重量。
10、如权利要求7所述的控制释放固体药物制剂，其中在所述包含复合物中的所述治疗剂与所述物理混合物中的所述治疗剂是相同的。
11、如权利要求7所述的控制释放固体药物制剂，其中在所述包含复合物中的所述治疗剂与所述物理混合物中的所述治疗剂是不同的。
12、如权利要求3所述的控制释放固体药物制剂，其中该制剂是用于向使用环境中受控扩散和渗透转运治疗剂的渗透固体药物制剂，并包括：
芯，其包含磺基烷基醚环糊精、治疗剂和药物学上可接受的载体的物理混合物；以及
包围所述芯的膜，该膜包含成膜剂和成孔剂，而且所述膜具有通道用于使所述芯与使用环境相通；
其中所述治疗剂的第一部分通过所述膜扩散，而所述治疗剂的第二部分由所述通道中通过；而且
大部分的所述治疗剂未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
13、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述膜是半渗透膜和微孔膜中的至少一种。
14、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述膜的厚度和组成使所述治疗剂由所述通道中释放。
15、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述膜的厚度和组成使所述治疗剂通过扩散作用由所述膜释放。
16、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述芯还包括渗透剂。
17、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述芯还包括单独组合物，该组合物包含所述治疗剂与所述磺基烷基醚环糊精的包含复合物。
18、如权利要求12所述的控制释放固体药物制剂，其中所述治疗剂的75％以上未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
19、一种组合快速和控制释放固体药物制剂，其包括：
第一组合物，其包含未复合形式的药物和磺基烷基醚环糊精，以及
第二组合物，其包含复合形式的所述药物和磺基烷基醚环糊精，其中
第二组合物包括快速释放形式的药物/环糊精复合物，以在给药后立即释放所述药物，由此在给药所述制剂的患者中快速升高治疗剂的血浓。
20、如权利要求19所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述磺基烷基醚环糊精是以下式(I)的化合物或者化合物的混合物：
Figure C008027470005C1
                    式(I)
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团，其中R1和R2中至少有一个独立地是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团；而且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9分别独立地是药物学上可接受的阳离子。
21、如权利要求20所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其是多层组合快速和控制释放固体药物制剂，其包括：
至少一个控制释放的第一层，其包含第一治疗剂、释放率改进剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物，以受控速率将所述第一治疗剂释放入第一使用环境，其中大部分的所述第一治疗剂未与所述磺基烷基醚环糊精复合；以及
至少一个快速释放的第二层，其包含预先形成的第二治疗剂与磺基烷基醚环糊精的复合物，快速地将所述第二治疗剂释放入第二使用环境；或者至少一个快速释放的第二层，其包含第二治疗剂与磺基烷基醚环糊精的物理混合物，快速地将所述第二治疗剂释放入第二使用环境，其中大部分的所述第二治疗剂未与所述磺基烷基醚环糊精复合；
其中所述第一和第二层是相邻的。
22、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述药物组合物被包含成膜剂的包衣包围。
23、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述至少一个快速释放的第二层包围所述至少一个控制释放的第一层。
24、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述制剂是片剂、小型片剂、颗粒、丸剂或微型丸剂。
25、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其包括：
一个控制释放的第一层，其包含第一治疗剂、释放率改进剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物，以受控速率将所述第一治疗剂释放入第一使用环境；以及
两个快速释放的第二层，其分别包含第二治疗剂与磺基烷基醚环糊精的物理混合物，快速地将所述第二治疗剂释放入第二使用环境；
其中所述控制释放的第一层设置在所述两个快速释放的第二层之间。
26、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述治疗剂的75％以上未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
27、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述第一和第二使用环境是相同的。
28、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述第一和第二使用环境是不同的。
29、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述第一和第二治疗剂是相同的。
30、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述第一和第二治疗剂是不同的。
31、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中存在至少一个包含预先形成的第二治疗剂和磺基烷基醚环糊精的复合物的快速释放第二层。
32、如权利要求31所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中在所述第一层中的所述物理混合物的重量超过在所述第二层中的所述包含复合物的重量。
33、如权利要求31所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中在所述第二层中的所述包含复合物的重量超过在所述第一层中的所述物理混合物的重量。
34、如权利要求21所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中存在所述至少一个包含第二治疗剂和磺基烷基醚环糊精的物理化合物的快速释放第二层。
35、如权利要求34所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中在所述第一层中的所述物理混合物的重量超过在所述第二层中的所述物理混合物的重量。
36、如权利要求34所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中在所述第二层中的所述物理混合物的重量超过在所述第一层中的所述物理混合物的重量。
37、如权利要求20所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其包括以下物质的物理混合物：
第一组颗粒，其包括第一治疗剂、释放率改进剂和磺基烷基醚环糊精的物理混合物，以受控速率将所述第一治疗剂释放入第一使用环境；以及
第二组颗粒，其包含第二治疗剂与磺基烷基醚环糊精的包含复合物，快速地将所述第二治疗剂释放入第二使用环境。
38、如权利要求37所述的组合快速和控制释放固体药物制剂，其中所述治疗剂的75％以上未与所述磺基烷基醚环糊精复合。
39、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述第一和第二使用环境是相同的。
40、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述第一和第二治疗剂是相同的。
41、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述第一和第二治疗剂是不同的。
42、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述第一和第二使用环境是不同的。
43、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述制剂是片剂、胶囊、微胶囊或小型片剂。
44、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在所述第一组颗粒中，所述释放率改进剂的重量超过所述治疗剂和所述磺基烷基醚环糊精的重量。
45、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在所述第一组颗粒中，所述磺基烷基醚环糊精的重量超过所述治疗剂和所述释放率改进剂的重量。
46、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在所述第一组颗粒中，所述治疗剂由所述制剂中的释放接近于所述治疗剂由第二制剂中的释放，该第二制剂相应于所述药物制剂，但在所述第二制剂中所有的治疗剂都与所述磺基烷基醚环糊精复合。
47、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在所述第一组颗粒中的所述物理混合物的重量超过在所述第二组颗粒中的所述包含复合物的重量。
48、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在所述第二组颗粒中的所述包含复合物的重量超过在所述第一组颗粒中的所述物理混合物的重量。
49、如权利要求37所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中在一种或多种所述第一和第二组颗粒中的颗粒包敷有包含成膜剂的膜。
50、如权利要求49所述的组合快速和控制释放的固体药物制剂，其中所述膜还包含成孔剂。
CNB008027471A 1999-01-13 2000-01-11 以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂 Expired - Fee Related CN1202833C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/229,513 US6046177A (en) 1997-05-05 1999-01-13 Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US09/229,513 1999-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1370072A CN1370072A (zh) 2002-09-18
CN1202833C true CN1202833C (zh) 2005-05-25

Family

ID=22861562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008027471A Expired - Fee Related CN1202833C (zh) 1999-01-13 2000-01-11 以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6046177A (zh)
EP (4) EP1859790A3 (zh)
JP (2) JP2002534472A (zh)
KR (2) KR100712941B1 (zh)
CN (1) CN1202833C (zh)
AT (1) ATE374017T1 (zh)
AU (1) AU758376B2 (zh)
CA (1) CA2360236C (zh)
DE (1) DE60036534T2 (zh)
ES (1) ES2290012T3 (zh)
HK (1) HK1049797A1 (zh)
IL (2) IL143900A0 (zh)
MX (1) MXPA01007122A (zh)
NZ (1) NZ512692A (zh)
PT (1) PT1140960E (zh)
RU (1) RU2233176C9 (zh)
WO (1) WO2000041704A1 (zh)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638508B2 (en) 1995-12-21 2003-10-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system
US6607751B1 (en) * 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6248361B1 (en) * 1999-02-26 2001-06-19 Integ, Ltd. Water-soluble folic acid compositions
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1278549B1 (en) * 2000-05-02 2008-12-10 Theravance, Inc. Composition containing a cyclodextrin and a glycopeptide antibiotic
CA2408956C (en) * 2000-05-18 2011-07-12 Therics, Inc. Method and form of a drug delivery device,such as encapsulating a toxic core within a non-toxic region in an oral dosage form
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
WO2002032459A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Method of increasing the efficacy of antibiotics by complexing with cyclodextrins
US6753083B2 (en) * 2000-11-06 2004-06-22 Ciba Specialty Chemicals Water Treatments Ltd. Particles
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US20020119196A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
JP2005503446A (ja) * 2001-01-11 2005-02-03 イーストマン ケミカル カンパニー シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
DE10106446A1 (de) * 2001-02-09 2002-10-10 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur Herstellung blauer Mikrokapseln
EP1365745A2 (en) * 2001-02-15 2003-12-03 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1385486A4 (en) * 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030138403A1 (en) * 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
CN1522159A (zh) * 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030180353A1 (en) * 2001-08-10 2003-09-25 Franz G. Andrew Stabilized pharmaceutical compositions
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
AU2002341959A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-14 Case Western Reserve University Drug delivery devices and methods
US20030181524A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
KR20030041577A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 디디에스텍주식회사 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
EP1461044A4 (en) * 2001-12-03 2007-06-13 Novacea Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ACTIVE COMPOUNDS OF VITAMIN D
EP1355633B1 (en) * 2001-12-19 2005-01-19 AstraZeneca AB NEW FILM COATING containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and polyvinyl acetate
KR20040083493A (ko) 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
MXPA04008173A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio.
JP2005521690A (ja) * 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション ゴム系を含む眼科用製剤
US7022342B2 (en) * 2002-03-28 2006-04-04 Andrx Corporation, Inc. Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6824763B2 (en) 2002-05-30 2004-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Anti-fungal powder having enhanced excipient properties
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US7186692B2 (en) * 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7229966B2 (en) * 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
WO2004056314A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-08 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7166575B2 (en) * 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
KR100473422B1 (ko) * 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
AR046811A1 (es) * 2003-09-02 2005-12-28 Imran Ahmed Formas de dosificacion oral de ziprasidona de liberacion sostenida
US20050096365A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
BRPI0418276B8 (pt) * 2003-12-31 2021-05-25 Cydex Pharmaceuticals Inc formulação líquida inalável compreeendendo budesonida
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
CN100393859C (zh) * 2004-04-05 2008-06-11 新疆芳香植物科技开发股份有限公司 芳香类植物精油的微胶囊及其制备方法
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2005105827A2 (en) 2004-04-15 2005-11-10 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
DK3520779T3 (da) * 2004-04-23 2022-03-21 Cydex Pharmaceuticals Inc DPI formulering indeholdende sulfoalkylethercyclodextrin
BRPI0510802A (pt) * 2004-05-10 2007-11-06 Proteolix Inc compostos para inibição de enzima
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
WO2006007412A2 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Peptide yy formulations having increased stability and resistance to microbial agents
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE602005020796D1 (de) * 2004-07-22 2010-06-02 Bend Res Inc Geschmacksabdeckende formulierung mit einer retardierten wirkstoffformulierung und/oder schnell löslichem cyclodextrin
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
MX2007002375A (es) * 2004-08-31 2007-04-23 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion controlada combinando liberacion inmediata y liberacion sostenida de un farmaco de baja solubilidad.
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
PL2260835T3 (pl) * 2004-12-07 2013-08-30 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
JP2006182679A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Daicho Kikaku:Kk ストレス性胃炎予防・治療剤
JP2008534530A (ja) * 2005-03-29 2008-08-28 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
DE102005028168B3 (de) * 2005-06-17 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Einrichtung zur Führung eines Gases für Vorrichtungen zum Behandeln körnigen Gutes durch Trocknen, Filmcoaten oder Beschichten, insbesondere Zulufteinheit und Vorrichtung mit einer derartigen Einrichtung
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
ES2708375T3 (es) * 2005-09-30 2019-04-09 Lundbeck Pharmaceuticals Llc Nueva formulación parenteral de carbamazepina
US20100204178A1 (en) * 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
BRPI0520654B8 (pt) 2005-10-26 2021-05-25 Cydex Pharmaceuticals Inc composições de sulfoalquil éter ciclodextrina e processo para preparação das mesmas
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US7598282B2 (en) * 2005-11-01 2009-10-06 University Of Kansas Neuroprotective agents
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
JP5436860B2 (ja) 2005-11-09 2014-03-05 オニキス セラピューティクス， インク． 酵素阻害のための化合物
JP5159093B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する多層固形製剤
JP5159091B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159095B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159094B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する有核固形製剤
JP5159092B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
US8685478B2 (en) 2005-11-21 2014-04-01 Philip Morris Usa Inc. Flavor pouch
US20070135586A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Shreyas Chakravarti Polyamide blend compositions formed article and process thereof
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070178050A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon
US20070197487A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
EP2010162A4 (en) * 2006-04-03 2013-01-09 Isa Odidi COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
JP2007308480A (ja) * 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
US8747897B2 (en) * 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7691852B2 (en) 2006-06-19 2010-04-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2008011596A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
US20090239942A1 (en) * 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
US20080194519A1 (en) * 2006-09-15 2008-08-14 Regents Of The University Of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
CN100584319C (zh) * 2006-10-16 2010-01-27 北京科信必成医药科技发展有限公司 群孔释放渗透泵控释片及其制备方法
KR20090065537A (ko) 2006-10-20 2009-06-22 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1 억제제와 시클로덱스트린의 조성물
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
EP2155166A2 (en) * 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
WO2009010881A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Philip Morris Products S.A. Oral pouch products with immobilized flavorant particles
US8424541B2 (en) 2007-07-16 2013-04-23 Philip Morris Usa Inc. Tobacco-free oral flavor delivery pouch product
MY173938A (en) 2007-10-04 2020-02-27 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
US8054177B2 (en) * 2007-12-04 2011-11-08 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene using patient monitoring
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
JP2009256237A (ja) * 2008-04-16 2009-11-05 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 固形製剤
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20100022635A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
KR20110073584A (ko) 2008-10-21 2011-06-29 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 펩티드 에폭시케톤과의 병용 요법
WO2010053487A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2393487B1 (en) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP3100728B1 (en) * 2009-05-13 2019-11-20 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
US20100311838A1 (en) 2009-05-29 2010-12-09 Pipkin James D Injectable Melphalan Compositions Comprising a Cyclodextrin Derivative and Methods of Making and Using the Same
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
RU2012101214A (ru) 2009-06-16 2013-07-27 Пфайзер Инк. Лекарственные формы апиксабана
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011041593A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
US8747562B2 (en) * 2009-10-09 2014-06-10 Philip Morris Usa Inc. Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
EP2538923A2 (en) 2010-02-22 2013-01-02 Lupin Limited Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone
EP2542238B1 (en) 2010-03-01 2015-08-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
MX2012011604A (es) 2010-04-07 2013-02-27 Onyx Therapeutics Inc Inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona cristalino.
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN102119912A (zh) * 2011-01-25 2011-07-13 南京白敬宇制药有限责任公司 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法
KR20140078619A (ko) 2011-09-18 2014-06-25 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 약학적 조성물
ES2758446T3 (es) 2012-01-23 2020-05-05 Sage Therapeutics Inc Formulaciones de esteroides neuroactivos que comprenden un complejo de alopregnanolona y sulfobutil éter beta-ciclodextrina
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
DK3702374T3 (da) 2012-02-15 2022-06-27 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremsgangsmåde til fremstilling for cyclodextrin-derivater
RU2615385C2 (ru) 2012-02-28 2017-04-04 Сидекс Фармасьютикалс, Инк. Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
EP2869820A4 (en) 2012-07-09 2016-02-17 Onyx Therapeutics Inc PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS
CA2879139C (en) 2012-07-18 2021-05-11 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
SI2887944T1 (sl) 2012-08-21 2022-02-28 Sage Therapeutics, Inc. Alopregnanolon za zdravljenje refraktornega epileptičnega statusa
EP2909239A4 (en) 2012-10-22 2016-06-08 Cydex Pharmaceuticals Inc ALKYLATED CYCLODEXTRIN COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF
CN103054882A (zh) * 2012-12-30 2013-04-24 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以贝奈克酯为活性成分的固体制剂
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP3166642B1 (en) 2014-06-18 2020-06-03 Audevard Transdermal formulations of pergolide and uses thereof
PT3183295T (pt) 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN104688705B (zh) * 2015-02-09 2017-07-25 武汉泽智生物医药有限公司 一种α‑硫辛酸缓释片及其制备方法
US10569422B2 (en) 2016-01-20 2020-02-25 Soft Robotics, Inc. End of arm tools for soft robotic systems
CN107519181A (zh) * 2016-06-20 2017-12-29 天津金耀集团有限公司 以醋丙甲泼尼龙为活性成分的皮肤药物组合物
US11266631B2 (en) 2016-10-11 2022-03-08 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
JP2019535722A (ja) 2016-11-18 2019-12-12 アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
ES2845566T3 (es) * 2017-01-04 2021-07-27 Axsome Therapeutics Inc Composiciones farmacéuticas que comprenden meloxicam y rizatriptán
KR20190141244A (ko) * 2017-05-03 2019-12-23 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 사이클로덱스트린 및 부설판을 함유하는 조성물
AU2018265411C1 (en) 2017-05-10 2021-01-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
US20200276209A1 (en) 2017-09-11 2020-09-03 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
JP7317374B2 (ja) 2017-11-10 2023-07-31 ソフト ロボティクス， インコーポレイテッド ソフトロボットシステム用のアームの端部ツール
US11072080B2 (en) * 2017-11-10 2021-07-27 Soft Robotics, Inc. End of arm tools for soft robotic systems
DE102017127452A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wasserlösliche Polymerklebschichten
EP3505154B1 (en) * 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof
CN114555127A (zh) 2019-08-06 2022-05-27 L.E.A.F.控股集团公司 制备聚谷氨酸化抗叶酸剂的方法以及它们的组合物的用途
EP4168426A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 The University of Bristol Fatty acid complexes of coronavirus spike protein and their use
EP4243805A1 (en) 2020-08-07 2023-09-20 Gbiotech S.À.R.L. Combination therapies for treating coronavirus infection
WO2023073513A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing combination of meloxicam and rizatriptan and process of preparation thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) * 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
JPS58172311A (ja) * 1982-04-02 1983-10-11 Kodama Kk 持続性製剤及びその製法
JPS5984821A (ja) * 1982-11-04 1984-05-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐溶化組成物
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS62149628A (ja) * 1985-12-24 1987-07-03 Michio Nakanishi 抗生物質含有医薬組成物
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4774329A (en) * 1987-08-04 1988-09-27 American Maize-Products Company Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
JPS6440567A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Chikahisa Shoten Kk Clathrate product
US4946686A (en) * 1987-09-24 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery system
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
ATE183641T1 (de) * 1992-12-23 1999-09-15 Saitec Srl Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
GB2290964A (en) * 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
DE19513659A1 (de) * 1995-03-10 1996-09-12 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1897560A1 (en) 2008-03-12
CA2360236A1 (en) 2000-07-20
CN1370072A (zh) 2002-09-18
EP1140960B1 (en) 2007-09-26
MXPA01007122A (es) 2003-07-21
EP1897559A1 (en) 2008-03-12
RU2233176C2 (ru) 2004-07-27
KR20010101481A (ko) 2001-11-14
NZ512692A (en) 2002-10-25
KR100712941B1 (ko) 2007-05-02
US6046177A (en) 2000-04-04
EP1140960A1 (en) 2001-10-10
WO2000041704A1 (en) 2000-07-20
EP1859790A3 (en) 2008-03-05
ATE374017T1 (de) 2007-10-15
PT1140960E (pt) 2007-11-29
KR20050092056A (ko) 2005-09-16
HK1049797A1 (en) 2003-05-30
AU758376B2 (en) 2003-03-20
DE60036534T2 (de) 2009-01-29
AU2501100A (en) 2000-08-01
JP2002534472A (ja) 2002-10-15
CA2360236C (en) 2009-04-28
EP1140960A4 (en) 2003-03-26
RU2233176C9 (ru) 2006-02-10
ES2290012T3 (es) 2008-02-16
JP2006316076A (ja) 2006-11-24
EP1859790A2 (en) 2007-11-28
IL143900A (en) 2008-11-26
IL143900A0 (en) 2002-04-21
DE60036534D1 (de) 2007-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1202833C (zh) 以磺基烷基醚环糊精为基础的控释固体药物制剂
CN1202815C (zh) 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
JP3745382B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との物理的混合物を含有する固形製剤
CN1149077C (zh) 快速崩解固体制剂
CN1126536C (zh) 用于控制释放活性物质的药物组合物
CN100337613C (zh) 泡腾颗粒及其制造方法
CN1224423C (zh) 改善口服吸收的医药组合物
CN100344328C (zh) 以衍生环糊精稳定化的含有水性填充组合物的胶囊
CN1212838C (zh) 含唑吡坦或其盐的控释剂型
CN1256085C (zh) 舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型
CN1633282A (zh) 可分散在口中的泡腾片剂
CN1461212A (zh) 水凝胶驱动的药物剂型
CN1284867A (zh) 生产咀嚼分散片的方法
CN1819821A (zh) 盐酸安非他酮的改良释放片剂
CN1406126A (zh) 新型缓释口服制剂
CN1592622A (zh) 含有fexofenadine的口溶性片剂
CN1968683A (zh) 包含两亲性淀粉的药用组合物
CN1529586A (zh) 受控制的凝聚
CN1674877A (zh) 控释的多单位药物释放系统
CN1681509A (zh) 含拉莫三嗪的缓释制剂
CN1111507A (zh) 控释的羟丁宁制剂
CN1874761A (zh) 齐拉西酮的持续释放剂型
CN1489455A (zh) 延释药物制剂
CN1688291A (zh) 含有固体药物分散体的即刻释放剂型
CN101060835A (zh) 包含粘膜粘附性配制的核酸活性成分的多颗粒状药物剂型以及制备所述药物剂型的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SIDRCURS MEDICINE CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: CYDEX INC

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Kansas

Patentee after: Cydex Pharmaceuticals Inc.

Address before: Kansas

Patentee before: Cydex Inc.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050525

Termination date: 20190111