CN1210466A - 烟碱结肠给药治疗炎症性肠病 - Google Patents

烟碱结肠给药治疗炎症性肠病 Download PDF

Info

Publication number
CN1210466A
CN1210466A CN97192177A CN97192177A CN1210466A CN 1210466 A CN1210466 A CN 1210466A CN 97192177 A CN97192177 A CN 97192177A CN 97192177 A CN97192177 A CN 97192177A CN 1210466 A CN1210466 A CN 1210466A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nicotine
enema
carbomer
colon
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97192177A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1127340C (zh
Inventor
W·J·桑德保恩
J·罗兹
B·K·埃文斯
P·罗兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Original Assignee
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24423169&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1210466(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mayo Foundation for Medical Education and Research filed Critical Mayo Foundation for Medical Education and Research
Publication of CN1210466A publication Critical patent/CN1210466A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1127340C publication Critical patent/CN1127340C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

提供治疗炎症性肠病的方法,即对结肠局部给予有效量的烟碱或其药学上可接受的盐,较佳为通过适用于缓释口服给药或直肠给药的制剂给药。进一步提供包含与烟碱复合的聚丙烯酸聚合物的烟碱口服给药的新型制剂。

Description

烟碱结肠给药治疗炎症性肠病
本发明是受美国公共卫生事务局资助(拨款号FD-T-000-886和M01-RR00585)而完成的。美国政府在本发明中享有一定的权利。
发明背景
炎症性肠病(IBD)包括一系列临床表现交叉而又缺乏共同的病因学的疾病。然而，IBD以胃肠道(GI)各部位慢性炎症为特征。代表性的IBD有节段性回肠炎(即克隆氏病)、特发性溃疡性结肠炎、特发性直肠结肠炎、pouchitis和感染性结肠炎。IBD的症状可包括持续腹泻、腹痛、发热、体重减轻、关节疼痛、皮肤损伤和全身乏力。溃疡性结肠炎的炎症限于结肠，与克隆氏病不同，后者可累及肠道各部位。
当前对IBD的治疗包括皮质类固醇的口服、Ⅳ和结肠给药和5-氨基水杨酸的口服和结肠给药(Edsbacker et al.,Gastroenterology 104:A695(1993)；Greenberget al.,NEJM 317:1625-29(1987))。环孢子菌素(Cyclosporin)是IBD的另一种治疗药，但仅限于口服给药，因为结肠给药无效(Gastroenterology 1994,108:1429-1435)。
目前可得到的几类结肠给药系统包括灌肠剂(Sutherland et al,Med.Clin.North Amer.,74:119(1990))、直肠泡腾剂(Drug Ther.Bull.,29:66(1991))和肠溶包衣胶囊型的口服缓释制剂，它在回肠末端pH7条件下崩解(Schroeder et al.,NEJM317:1625(1987))。
有人证明，卡波姆(Carbomers)促进与胃和结肠粘液粘蛋白单体的凝胶形成(Pullan et al.,Gut.34:676-9(1993))，它们也可抑制粪便蛋白酶活性，该酶与粘液溶解和粘液凝胶粘附层的加溶有关。粘液溶解的抑制加强了结肠粘液屏障，在溃疡性结肠炎，这种屏障作用是不足的，在其致病机制上可能起作用(Hutton et al.,Clin.Sci.,78:265-71(1990))。
研究证明，在溃疡性结肠炎(UC)和患者的吸烟史之间存在重要的流行病学相关性。一些研究者报告，UC在非吸烟者中的流行高于目前吸烟者。另外，研究表明，戒烟者甚至比终生吸烟者发生UC的危险性更大。进一步表明，在儿童期被动吸烟的终生不吸烟者比不被动吸烟的终生不吸烟者发生溃疡性结肠炎的危险性更大。
活动性结肠炎随着吸烟而缓解的观察结果导致烟碱作为治疗剂的研究性应用。因为让病人吸烟是不合伦理学的，因此将烟碱作为polacrilex胶和经皮敷贴片给药来治疗结肠炎(Roberts et al.,Br.Med.J.285:440(1982)；Srivastava et al.,Eur.J.Gastro.&Hepat.3:815-6(1991)；Pullman et al.,The New England Journal ofMedicine,March 1994,811-815；Thomas et al,The New England Journal of Medicine,April 1995,988-992)。这些给药途径的极大优点是好象吸烟，剂量可小心控制，因为烟碱的高度成瘾性和毒性，这是必要的。例如，若患者感到不适，可简单地除去敷贴片。而Ⅳ和口服制剂则没有这种选择自由。
然而，由于其全身性副作用和具体的给药载体所固有的副作用，借助polacrilex胶或经皮敷贴剂长期给予烟碱确有限制。例如，作为口香糖给予烟碱导致可变性吸收和烟碱血浆水平变动范围宽。长时间使用经皮敷贴剂因相当高的皮肤科副作用而受限制。在上述论文中报告的烟碱的全身副作用包括恶心、呕吐、头痛、失眠、嗜睡、出汗、晕厥先兆和震颤，在很多情况下迫使患者放弃治疗。特别是，Pullman报告，3个患者因不能耐受副作用而在3天内放弃治疗，还有2个患者晚些时候放弃治疗，另6个患者不得不降低剂量。Thomas等也在企图降低副作用到可耐受的程度时，将烟碱的剂量从每天25mg降低到15mg，但在此过程中失去了疗效。
因此，存在对治疗IBD的安全、有效方法的需求。
发明概述
本发明者惊人地发现，在罹患IBD患者的回肠末端、直肠和/或结肠释放烟碱至少与高剂量经皮敷贴片同样有效，并且基本上降低了影响上述敷贴片治疗的副作用。更惊人的是，因为现有的治疗，如环孢子菌素，它们全身给药时非常有效，但结肠给药则完全失败。此外，预料不到的是，如烟碱这样一种其副作用使很多患者中断治疗的成瘾和毒性剂，却能继续给药，以产生基本上无前述副作用的安全、长期治疗。
本发明提供治疗炎症性肠病(IBD)的方法，包括给需要治疗的患者向直肠、结肠和/或回肠末端局部给予能减轻IBD症状的有效量的烟碱。本发明的一个实施方案中，借助在患者的回肠末端和/或结肠选择性释放烟碱的单位剂型将烟碱口服给药。本发明的另一个实施方案中，通过结肠给予包含烟碱的灌肠剂或直肠泡腾剂可有效地将烟碱向结肠投药。还可通过给予肠溶包衣的单位剂型，向IBD患者的回肠或结肠释放烟碱。本发明还提供特别适合于烟碱结肠给药的新型组合物，包含与烟碱复合的交联聚丙烯酸聚合物。
因此，本发明的第一个方面，提供用于炎症性肠道疾病的治疗、预防或维持疗法的对患者直肠、结肠和/或回肠末端给药的药物制剂中的烟碱或其药学上可接受的盐或衍生物。
所谓结肠，意思是包括盲肠、升结肠、肝曲、脾曲、降结肠和乙状结肠。
在对烟碱二酒石酸盐液体灌肠剂的研究中，本发明者发现，如果患者左侧卧则副作用极小，但如果患者取坐位，则副作用增加。本发明的一个最佳实施方案以烟碱和聚丙烯酸酯复合物的形式给烟碱，它与患者所采取的体位关系很少，并且增加治疗时患者的舒适感。烟碱-聚丙烯酸酯复合物可以灌肠剂或泡腾剂形式直肠给药，或以胃后缓释产品的形式口服。其它含烟碱的胃后缓释片，如本文所描述的那些，本发明者认为也有类似的优点。
在包含烟碱-聚丙烯酸酯复合物和缓冲剂三乙醇胺(TRIS)的一个特别好的灌肠剂实施例中，副作用被进一步限制到最小。
所谓灌肠剂，意思是包括可以树胶增稠的液体灌肠剂等，及从加压容器中挤出后在结肠中扩张的泡腾灌肠剂。
发明详述
烟碱是来源于烟叶的有机化合物，包含吡啶环(亲水性)和吡咯烷环(疏水性)，使其能在各种溶剂，包括水、乙醇、乙醚、氯仿、煤油和油类中溶解。烟碱(室温下为液体)易挥发，易通过粘膜和完整皮肤吸收。烟碱盐(室温下为结晶)则相反，非常稳定，不通过皮肤吸收。例如，烟碱二酒石酸盐由一个烟碱分子与两个酒石酸分子和一分子水结合而成。该化合物以前用于口服和Ⅳ动力学试验(Milleret al.,Chest 5:527(1982)；Benowitz et al.,Clin.Pharmacol.Ther.49:270(1991))。
显示类似于烟碱的药物治疗性质的药理学上可接受的烟碱衍生物或代谢产物也可用于本发明的实施。此类衍生物和代谢产物在本领域是已知的(Glenn et al.,J.Org.Chem.,43:2860-2870(1978)；Dominiak et al.,Klin wochenschr,63:90-92(1985))，包括氧化烟碱和可替宁。
本发明的实践中可使用烟碱的任何药学上可接受的酸或金属盐。烟碱的特殊性质是能与几乎任何酸形成盐及或很多金属和酸形成复盐。可用于制备烟碱的药学上可接受的酸式盐的酸是那些形成无毒酸式盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或二酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑酸盐和双羟萘酸盐。特别好的是酒石酸盐和二酒石酸盐。
虽然尚不清楚烟碱为何能起治疗溃疡性结肠炎的作用，这存在很多可能性。首先，已证明烟碱对体液免疫和细胞免疫有抑制作用，这些免疫抑制性质对溃疡性结肠炎可有某些治疗效果。
第二，白三烯介导的炎症在结肠炎的致病机制上似乎是重要的。烟碱似乎减少粘膜产生廿烷类(eicosanoids)，包括前列腺素E、6-酮-PGFla、白三烯B4和白三烯C4/D4/E4。
第三，已证明结肠炎患者结肠粘液产生在质和量上均异常。但是，烟碱似乎增加粘液合成至在健康受试者中可观察到的水平。另外，接受高剂量烟碱的家兔与对照家兔相比，粘液粘稠度较高。
第四，烟碱增加循环ACTH和血浆可的松水平。内源性皮质类固醇的这种增加可能对结肠有某些有益的效应。有趣的是，给予外源性类固醇则减弱这种效应。
最后，有人报告，溃疡性结肠炎患者其直肠血流量明显高于对照组，烟碱可降低直肠血流量至正常范围。
按照本发明方法的一个较佳实施例，以灌肠剂的形式将烟碱施用于结肠，这就是直肠给药作用于下端结肠。有用的灌肠剂包括有效量的烟碱，它溶解或分散于合适的可流动载体赋形剂，如水、乙醇或醇水溶液。载体赋形剂最好以天然或合成的增稠剂(如树胶、丙烯酸脂或改性纤维素)增稠。制剂还可包含有效量的润滑剂，如天然或合成的脂肪或油，三脂肪酸甘油酯或卵磷脂。还可包含无毒非离子型表面活性剂作为湿润剂和分散剂。单位剂量灌肠剂可从预充填的袋中或注射器中给药。载体赋形剂也可包括有效量的起泡剂，如正丁烷、丙烷或异丁烷。这样的制剂可从预负荷的注射器加压容器中给药，以使赋形剂成泡沫状到达结肠，这种泡沫抑制了制剂从靶部位(作用部位)逃逸。
在另一个最佳实施例中，烟碱经口摄入。通过口服摄入含肠溶包衣的有效量烟碱的单位剂型(如丸剂、片剂或胶囊剂)以使烟碱在下部肠道(如在患者的回肠和结肠)从单位剂型中释放，可对病人结肠局部施用有效量的烟碱。肠溶包衣在胃中保持完整，但当它到达pH适于溶解所用包衣的区域时则会溶解和释放剂型中的内容物。肠溶包衣的目的是实质上延缓烟碱的释放，直至它到达回肠或结肠中的作用靶部位。以这样的方式局部对结肠组织施药的烟碱只有约20％吸收入血流(以直肠给药为基准)，因此，烟碱的全身副作用可被避免或减少到最低限度。
水性膜包衣的技术被应用于药剂学剂型的肠溶包衣。口服的烟碱缓释剂型具有以容易给药的形式将烟碱几乎全部送到回肠或结肠的潜在优点，这样的给药方式理论上避免了见于灌肠剂的经直肠的全身性吸收的增加。另外，肠溶包衣的烟碱不会有直接与敷贴片给药相关的皮肤学副作用。
因此，有用的肠溶包衣在胃部低pH环境中保持完整而到达特定包衣的最适溶解pH时则易于溶解。该pH可在pH3到7.5之间变化，这一点取决于肠溶包衣的化学组成，但最好是在约pH6.8-pH7.2。包衣的厚度决定于包衣材料的溶解性能和所需治疗的部位。
最广泛应用于肠溶包衣的聚合物为乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。但CAP在最适溶解pH大于6，因此可出现早期药物释放。另一种有用的聚合物为聚乙酸乙烯酯-邻苯二酸酯(PVAP)，它不易渗透于水分和胃液，对水解较稳定，在低pH时能溶解，也可导致烟碱在十二指肠中的早期释放。
另一种可用的聚合物为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。它具有类似于PVAP的稳定性和在同样地pH范围内溶解。近来所用的聚合物还有例如甲基丙烯酸基聚合物，如带有酸性可离子化基团的甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit L、S或LS或其混合物，其选择取决于所需的包衣溶解部位。被覆溶于约pH6.8的回肠和约pH7.2的回肠末端和盲肠的包被Eudragit的剂型已被用于5-氨基水杨酸的给药，也可被使用于本发明。
每cm2片剂或胶囊表面用约3-25mg(较佳为8-15mg)酸性包衣材料，包衣厚度一般以约25-200μm，特别是75-150μm为佳。但是，精确的包衣厚度取决于所用酸性材料的溶解性能和接受治疗的部位。
用以半透膜如乙基纤维素包衣的烟碱混合物的微粒制剂，或以预定摩尔比的含少量季胺基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯基丙烯酸树脂组成的涂料包裹颗粒，均可得到缓释制剂。合适的树脂包括Euragit RL和RS。然后将包裹的颗粒压成片或装入适于口服的硬明胶胶囊。
适合于直肠或口服给药的烟碱剂型还可与悬浮剂或增稠剂复合，以延长烟碱剂型的释放时间。本发明的一个特别好的实施例包括丙烯酸聚合物，特别是卡波姆(carboxypolymethylene)，它们是与多官能团如聚丙烯基蔗糖交联的高分子量合成丙烯酸聚合物。卡波姆一般含有50-70％羧酸基团。
当按本发明的口服剂型使用时，卡波姆水合、溶胀，形成凝胶，该凝胶延缓烟碱释放和吸收。烟碱-卡波姆复合物是粘膜粘附性的，附着于结肠粘液，从而潜在地使烟碱/卡波姆在结肠粘膜上发挥最大效应，但限制全身吸收。
得到的卡波姆是白色细粉，它分散于水中，形成低粘度酸性胶态悬浮液(约pH3的1％分散体)。用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵、低分子量胺和链烷醇胺)中和这些悬浮液，形成清晰的半透明凝胶。烟碱盐，如氯化烟碱与卡波姆在约pH3.5时形成稳定的水溶性复合物，在最适pH5.6稳定化。
本发明的一个实施例中，卡波姆是Carbopol。这样的聚合物可购自B.F.Goodrich，其名称为Carbopol 420,430,475,488,493,910,934,934P等。如Brock(Pharmacotherapy，14:430-7(1994))和Durrani(Pharmaceutical Res.(Supp.)8:S-135(1991))所述，Carbopol是万能控释聚合物，属于卡波姆族，后者是与多烯基聚酯交联的高分子量合成非线性丙烯酸聚合物。在一个特别好的实施例中，卡波姆是Carbopol974P NF。
为了制备烟碱/卡波姆复合物，将卡波姆悬浮于合适的溶剂如水、乙醇或甘油中。较佳的是，将卡波姆与水(以去离子水为佳)混合。混合物可以是每毫升溶剂含例如0.002-0.29(较佳为0.02-0.1g)卡波姆。将混合物于室温下充分搅拌，直至形成胶态悬浮液。分散体可用带有刀型叶片的合适的搅拌器进行搅拌，用500μm黄铜筛将粉末慢慢筛进用搅拌器形成的旋涡中。该技术使粉末充分润湿，使粉末不会形成颗粒丛，后者难以润湿和分散。
烟碱或烟碱盐可以任何药学上可接受的有机溶剂加以稀释。在一个较佳实施例中，溶剂为链烷醇，如乙醇。混合物可以是每毫升溶剂0.01-10g烟碱，较佳为每毫升溶剂0.5-5g烟碱。然后将溶液滴加到卡波姆悬浮液中，直至形成稠度均匀的凝胶。较好的是，将1g烟碱或烟碱盐与0.1-100g卡波姆(更好的为1-50g卡波姆)混合，制成烟碱/复合物。当卡波姆发生中和反应时，悬浮液可出现逐渐增稠。复合物也会变成白色。粘度的这一物理变化与用碱中和酸相一致。
然后将凝胶干燥。按照一个实施例，凝胶系真空干燥。作为例子，将凝胶铺展在玻璃板上，于50℃真空干燥约24小时。或者，可将凝胶冷冻干燥。这些方法是本领域公知的。
然后可将烟碱/卡波姆复合物形成固体剂型，如上面关于未复合烟碱所述的，可施行药物治疗学上可接受的包衣。例如，可将复合物进行肠溶包衣，从而可在到达回肠和结肠前延缓烟碱/卡波姆复合物的释放，使其对结肠的局部效应达到最大。烟碱/卡波姆复合物有望不被吸收，这理论上会延长并增强烟碱对结肠粘膜的作用。胶囊可被覆Euragit膜，粉末、微粒或微球等内容物本身也可被覆。
除了口服给药外，烟碱/卡波姆复合物可以液体灌肠剂的形式直肠给药。液体灌肠剂的制备基本如上所述，即将有效量的烟碱/卡波姆复合物加到合适的可流动液体载体中。载体赋形剂宜用增稠剂增稠，并可包含有效量的润滑剂。灌肠制剂的单位剂量可从预充填的袋子或注射器给患者使用。卡波姆单独作为灌肠剂使用时对溃疡性结肠炎可能有某些治疗作用。
可以知道，治疗所需烟碱或其活性盐或衍生物的量不仅随所选择的特定盐而变化，而且随给药途径、接受治疗的疾病性质和患者的年龄、身体状况的不同而不同，最终由主治医师或临床医师来决定。
但是，总的说来，当烟碱直肠给药时，适当的剂量以游离碱形式计算在约0.001-1.5mg/kg范围内，较佳在0.01-0.20mg/kg范围内，最佳在0.04-0.10mg/kg的范围。烟碱直肠给药以一天一次或两次为宜。
按患者的平均体重为70kg计，烟碱的每日平均剂量以约0.07mg-105mg为宜，较佳约为0.7mg-36mg，再佳约为0.7mg-14mg，更佳约为lmg-12mg，还要佳约为3mg-7mg，最佳的约为6mg。
总的说来，当烟碱口服给药时，合适的剂量以烟碱游离碱形式计，在约0.001-1.5mg/kg范围内，较佳在0.01-0.20mg/kg范围内，最佳在0.04-0.10mg/kg范围内。烟碱口服给药以每天1-4次为宜，每天3-4次则更好，尽管更频繁地给药如每小时给药也是希望的。但对于70kg的患者来说，上述每天平均剂量也是适用的。
以单位剂型可方便地口服给予本发明化合物，例如每单位剂型含有0.10-20mg活性成分较方便的是含0.5-10mg，最方便的是含3-6mg活性成分。
上述剂量适用于活动性IBD的治疗和缓解期维持治疗。
下面描述的研究比较了6种不同的途径给药后烟碱的生物利用度和药物代谢动力学参数，这些途径是：静脉注射(Ⅳ)、口服、亲水性灌肠(酸性和碱性)和疏水性灌肠(酸性和碱性)。将30个健康志愿者编入这一随机编组的研究中。所有志愿者接受2项研究(Ⅳ和非Ⅳ)，至少间隔1周。将志愿者同等地分到5个非Ⅳ组中：亲水性直肠灌肠(酸性或碱性)、疏水性直肠灌肠(酸性或碱性)和口服。在给药前和给药后8小时内测定血浆烟碱浓度。
口服途径的平均生物利用度为19(10％)；直肠灌肠的平均生物利用度为：亲水性酸性16(7％)；亲水性碱性14(6％)；疏水性酸性25(7％)；疏水性碱性15(4％)。5种给药途径之间生物利用度无统计学差异，均显著低于Ⅳ烟碱的生物利用度100(0％)(p＜0.01)。副作用与血浆烟碱浓度直接相关。因此，烟碱口服和直肠给药生物利用度低，可忽略不计，即耐受性好。
本发明对终生不吸烟者或已戒烟的吸烟者似乎最有效，尽管它对于瘾大的吸烟者和间歇吸烟者可能也是有益的。这是因为烟碱可以治疗剂量给药而不引起不可耐受的副作用。罹患IBD的所有患者均应受益于本发明，但这种治疗对患有对常规一线治疗如皮质类固醇和5-ASA元反应的严重溃疡性结肠炎的患者特别有益。与活动性疾病的治疗一样，本发明也可用于治疗缓解期患者。
本发明可用作IBD的单独治疗，但本发明者的发现表明，当其与5-ASA(氨水杨酸，mesalazine)、柳氮磺胺吡啶、艾沙拉嗪(alsalazine)、泼尼松龙(和其它皮质类固醇)或布地奈德(budesonide)合用时疗效特别好，显示协同效应。
按照本发明的更进一步的方面，涉及一种药物组合物产物，包括适合于对回肠末端和/或结肠给药的烟碱或其盐或其药学上可接受的衍生物，以及选自5-ASA、柳氮磺胺吡啶、艾沙拉嗪、泼尼松龙或布地奈德的化合物，它们可同时、分别或相继给药。
本发明还将参照下面的详细实施例和附图作进一步描述。
附图的简单说明
图1表示经15-30分钟Ⅳ15mcg烟碱/kg体重的血浆烟碱浓度-时间曲线。
图2表示有可检测水平的每个受试者口服45mcg烟碱/kg体重后的血浆烟碱浓度-时间曲线(2个受试者无可检测的水平)。
图3表示有可检测水平的每个受试者经亲水性酸性灌肠赋形剂给予45mcg烟碱/kg体重后的血浆烟碱浓度-时间曲线(2个受试者无可检测的水平)。
图4表示有可检测水平的每个受试者经亲水性碱性灌肠赋形剂给予45mcg烟碱/kg体重后的血浆烟碱浓度-时间曲线(1个受试者无可检测的水平)。
图5表示有可检测水平的每个受试者经疏水性酸性灌肠赋形剂给予45mcg烟碱/kg体重后的血浆烟碱浓度-时间曲线(1个受试者无可检测的水平)。
图6表示有可检测水平的每个受试者经疏水性碱性灌肠赋形剂给予45mcg烟碱/kg体重后的血浆烟碱浓度-时间曲线(2个受试者无可检测的水平)。
图7和图8表示8个健康正常志愿者和8个患有活动性溃疡性结肠炎的患者在以烟碱-卡波姆复合物形式给予含6mg烟碱的灌肠剂后，烟碱和可替宁的平均血清浓度(ng/ml)。
图9表示按实施例4(见下文)酒石酸烟碱灌肠的患者的临床、乙状结肠镜和组织学反应。
图10和11表示给予三类本发明的灌肠剂后烟碱血浆水平的经时变化：(a)酒石酸烟碱(实施例4)；(b)烟碱-卡波姆+磷酸盐缓冲液(实施例3)和(c)烟碱-卡波姆+TRIS缓冲液(实施例5)。
实施例
实施例1
本研究比较了通过6种不同途径给药后烟碱的生物利用度和药物代谢动力学参数，这些途径是：Ⅳ、口服、亲水性灌肠(酸性和碱性)和疏水性灌肠(酸性和碱性)。
用烟碱，以酒石酸盐的形式提供(Fisher scientific/Eastman Kodak Company,Rochester,NY)，制成Ⅳ用烟碱。将1.5mg烟碱碱(4.44mg酒石酸盐)混合于0.9％无菌生理盐水100ml中，得到15mcg/ml的溶液，制成注射用溶液。在无菌条件下，将Ⅳ用溶液通过0.22μ滤器过滤到无菌容器中。然后，在输液前将溶液作微生物培养、内毒素检测和化学分析，以确定烟碱的稳定浓度。然后将这些样品储存于密封的小瓶中直至给药的时候。
将45mg烟碱碱/kg体重(133.3mg酒石酸盐/kg体重)溶解于30ml纯水中，制成口服制剂。此剂量(对于70kg的受试者，相当于约3mg烟碱碱)在以前的口服烟碱研究中是能很好耐受的(Benowitz et al.,Clin.Pharmacol.Ther.49:270-7(1991))。
将500ml中等粘度羧甲基纤维素(Spectrum Chemical ManufacturingCorporation,Gardina,CA)、5g山梨醇(Spectmm Chemical)和60ml水混合制成亲水性灌肠赋形剂。加山梨醇是使赋形剂等渗，羧甲基纤维素则用作悬浮剂。将上述赋形剂(Sandbornetal,J.Clin,Pharmacol.31:76-80,(1991))分装在120ml灌肠瓶中。向灌肠剂赋形剂中加入活性剂，133.3μg烟碱酒石酸盐/kg体重(相当于45μg烟碱碱/kg体重)。
将3g Witepsol H-15(一种油质碱，Huls American Inc.,New Jersey)加到疏水性灌肠剂赋形剂中，制成疏水性灌肠剂赋形剂。加入5.06g柠檬酸钠二水合物(Spectrum Chemical)和0.56g柠檬酸一水合物(Spectrum Chemical)，形成pH5.5的溶液，则使灌肠剂赋形剂成为酸性。加入5.23g磷酸钠(Spectrum Chemical)和0.05g磷酸氢二钠(Spectrum Chemical)，形成pH8.5的溶液，则使灌肠剂赋形剂成为碱性。确认灌肠剂在48小时内是稳定的(100％回收)，于室温下静置3周，烟碱浓度只有最小限度的降低(1周时97％回收，2周时94％回收，3周时91％回收)。
30名有偿志愿者在告知同意Mayo Clinic.Rochester,MN例行检查委员会批准的议定书后被接纳到药物代谢动力学研究中。受试者年龄在21-56岁，体重在45-153kg。所有受试者均是不吸烟者，根据其病史和体检是健康的。在研究期间，受试者同意控制生育。进行全面的血液计数、化学分组、尿分析和妊娠试验(仅限于妇女)。如果受试者患有心血管疾病、外周血管疾病、高血压、是哺乳母亲、有妊娠的实验室证据或患有肝、肾功能不全，则予以剔除。
根据另外两个受试者的小规模研究结果，确定烟碱的结肠吸收取决于患者的体位，当允许受试者在给药后立即取坐位而不是保持于左侧卧位时，测出的血浆水平较高。第一个受试者进行了3次研究(Ⅳ,15mcg/kg亲水性碱性灌肠剂，45mcg/kg亲水性碱性灌肠剂)。在15mcg/kg灌肠剂观察中，疏忽地让受试者在给药后取坐位，发现其AUC为17(ng)(hr)/ml(Ⅳ观察到AUC为18(ng)(hr)/ml)，生物利用度为94％。在45mcg/kg观察中，受试者在整个灌肠期间保持左侧卧位，其AUC保持为0(ng)(hr)/ml，生物利用度为0％。类似地，一个受试者在接受灌肠剂(第一次)后很快取直立位，出现了副作用，从研究中撤出。该受试者观察到AUC为18(ng)(hr)/ml。在研究的其余部分，更严格地监测受试者的体位，则灌肠给药保持很低或不可检出的血浆烟碱浓度。
每个受试者以至少1周的间隔接受两次8小时的观察(Ⅳ和非Ⅳ)。在Ⅳ观察中，给受试者静脉输入烟碱溶液(15mcg/kg剂量)15-30分钟。在非Ⅳ观察中，受试者经随机选择的给药途径五种之一给予45mcg/kg剂量的烟碱碱，它们是在给药的48小时内制备的，这五种给药途径为：口服、亲水性灌肠(酸性或碱性)、疏水性灌肠(酸性或碱性)。使受试者在灌肠持续时间保持左侧卧位，并保留灌肠剂至少1小时。
在每个研究日，从静脉导管取静脉血样到标准化学真空(vacutainer)管中。在给予烟碱前和在下面的时间点取样(时间=0，定义为开始输入烟碱的那一刻或非静脉内剂量给药时)：5、10、15、30、60和90分钟，及2、3、4、5、6和8小时。将全血样品离心，然后将血浆样品储存于20℃直至分析时。如Baskiner a1.(Clin.Chem.,31:76-80(1991))所述，用气相色谱法/质谱法测定烟碱的血浆浓度。
对于本研究，烟碱的最大血浆浓度(Cmax)和到达Cmax的时间分别定义为样品所测得的最高血浆浓度及其时间。用标准方程式(Gibaldi(ed.)Pharmacokinetics2nd ed,Marcel Dekker Inc.,New York 409-17(1982))计算下面的药物代谢动力学参数：烟碱血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、血液消除半衰期(T1/2)、分布容积(Vdss)和烟碱血液清除率(C1b)。
计算所得每个受试者的生物利用度用于方差分析，以作五组比较。用配对T检验对每组(6个受试者一组)作受试者间(Ⅳ/非Ⅳ)差异评价。另外，将数据作性别差异的再检查。
Ⅳ后烟碱的平均血浆浓度见图1。口服、亲水性酸性灌肠、亲水性碱性灌肠、疏水性酸性灌肠、疏水性碱性灌肠后的烟碱血浆浓度分别见图2-6。口服、亲水性酸性灌肠和疏水性酸性灌肠给药30分钟时、疏水性碱性灌肠给药10分钟时、亲水性碱性灌肠给药5分钟时(当存在可检测的水平时)，在血浆中最初测出烟碱。
烟碱通过各种途径之一给药结果的方差分析得到的药物代谢动力学参数的平均值和统计学概率见表1。在灌肠和口服给药之间进行的比较中，未见Cmax、AUC和生物利用度间存在统计学差异。亲水性碱性灌肠的Tmax明显地早于其它4种给药系统。最后，各种给药途径的平均生物利用度如下：口服19％；亲水性酸性灌肠16％；亲水性碱性灌肠14％；疏水性酸性灌肠25％；疏水性碱性灌肠15％。
                                               表1
 受试者     AUC*       F       Tmax     Cmax
 (ng)(h)/mL      ％        hr     ng/mL
    口服     6     9±5    19±10     1.1±0.1     3±1
 疏水性酸性     6     10±3     25+7     1.3±0.2     3±1
 疏水性碱性     6     4±1    15±4     1.1±0.5      2+1
 亲水性酸性     6     8±4    16±7     1.4±0.2     2±1
 亲水性碱性     6     4±2    14±6     0.3±0.1     2±1
     P*     0.834    0.830       0.023     0.885
*调整基准的高差分析
*在自然对数尺度上的分析
Ⅳ烟碱研究(n=32)(平均值)：AUC=12±5(ng)(hr)/mL；Cmax=9±3ng/mL；Tmax=0.3±0.1h。
通过每30分钟填写的征询意见表测得，每次研究中出现的个体内副作用与血浆烟碱水平密切相关。但是，个体与个体之间，症状出现的阈值不同，最先出现副作用的烟碱浓度从2.4ng/ml至9.9ng/ml(有些受试者虽然烟碱浓度＞11ng/ml，仍不出现症状)。出现副作用时，它们包括频率不等的恶心、头晕目眩和出汗。
在本研究中计算所得的Ⅳ剂量的药物代谢动力学参数T1/2、Vdss和CLb不同于以前文献报告的参数(例如见Benowitz et la.,Clin.Pharmacol.Ther.49:270-7(1991))。本研究中观察到较短的T1/2(53(27分钟)/203(61分钟))、较小的Vdss(1.8(0.5L/kg)/3.0(0.7L/kg))和较快的CLb(106(46L/hr)/66(8L/hr))。所观察到的差异很象是由于所研究的受试者属于不同群体(本研究中是非吸烟者，Benowitz研究中是瘾大的吸烟者)，以及烟碱的不同给药剂量(本研究中是0.5mcg/kg，Benowitz研究中是2mcg/kg)。另外，本研究中在口服剂量时观察到较低的平均生物利用度19(10％)，而Benowitz等观察到的为44(9％)。
尽管与口服给药相比无统计学意义的差异，但灌肠剂的平均生物利用度低或可忽略。有趣的是，既非pH，也非灌肠剂赋形剂的亲水性或疏水性，明显地影响吸收(虽然亲水性碱性灌肠剂有明显较早的Cmax)。此外，在将烟碱敷贴片成功地用于活动性UC的以前的研究(Pullan et al.,NEJM 330:811-15(1994))中，烟碱的平均血浆水平超过12ng/ml，它高于灌肠剂赋形剂6倍。这提示，与烟碱敷贴片相比，大剂量烟碱可直接给UC患者结肠粘膜给药，可能产生同等效应而降低毒性。
在本研究过程中，观察到灌肠剂赋形剂的全身生物利用度似乎高度取决于受试者在保留灌肠时保持的体位。使受试者在灌肠给药后很快直立坐起，观察到比保持于左侧卧位生物利用度高。这被假设是由于灌肠剂的直肠蓄积，直接吸收进入全身循环，而不是进入门脉循环，从而消除了肝脏的首次通过代谢。由于该制剂的体位依赖性，可避免痔循环直接吸收的结肠给药系统的制剂可能是有益的。
总之，烟碱的直肠给药生物利用度低，耐受性好。因此，烟碱可作为IBD的治疗剂对结肠给药，而无其它给药方式固有的限制。
实施例2
本研究的目的是测定酒石酸烟碱Ⅳ和以Eudragit S包覆的3mg、6mg缓释口服(DRO)胶囊给药后的药物代谢动力学。
将20个受试者随机分成1-2组(每组n=10):3mg和6mg酒石酸烟碱DRO。每个受试者进行两个研究〔DRO和15μg/kg(平均1mg)Ⅳ〕，相隔≥1周，次序随机安排(Ⅳ/DRO在先)。给予烟碱后，进行12小时取血，用气相色谱/质谱法测定血清烟碱。在2个受试者(均为6mg)在72小时中用HPLC测定血浆烟碱浓度。测得药物代谢动力学参数为：最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、分布容积(Vdss)、清除率(CL)和半衰期(T1/2)。
以Eudragit包覆的烟碱缓释口服胶囊由Tillotts Pharma AG,Ziefen,Switzerland制备，包括3mg或6mg烟碱(分别为9.206mg或18.412mg酒石酸烟碱碱盐，(计及酒石酸盐的7.1％水含量))。将烟碱盐分散于赋形剂(饱和的聚乙二醇化甘油，Gelucire 44/14,Gattefosse France)(分别为190mg或380mg)中，充填到1#硬明胶胶囊中。然后将胶囊包覆Eudragit L30D。Eudragit L30D是在约pH6.8的回肠中溶解的聚合物。胶囊的大小和Eudragit包衣的厚度类似于用于将Asacol(包覆Eudragit的mesalamine)向末端回肠给药的情况(Schroeder et al.,NEJM.317:1625-9(1987))。
以Eudragit包覆的缓释口服烟碱/Carbopol胶囊由Tilotts Pharma制备。将烟碱/卡波姆粉末(烟碱∶卡波姆=1∶50)用Eudragit S包覆。将包覆的粉末充填到1#硬明胶胶囊中，将胶囊包覆Eudragit S。胶囊含150mg烟碱/卡波姆复合物，相当于3mg烟碱碱。
研究结果见表2。
                                               表2
  分组   观察例数    AUCng*h/mL     F％   Cmaxng/mL     Tmaxh    VdssL/kg     CLL/kg/h    T1/2h
   3mg    10   21±15  41±30   7±6   4.8±1.5
   6mg    10   42±20  42±20  10±4   5.3±1.1
 1V 1mg    20   20±11  100±0  10±2   0.4±0.1    2±1    1±1    1±1
    P    0.02   0.93   0.18     0.38
2个进行可替宁药物代谢动力学研究的受试者在6mgDRO烟碱和Ⅳ烟碱后的可替宁AUC为1.5(2036/1401)和1.6(3176/2002)，证明有显著的首次通过代谢。
结果表明，酒石酸烟碱经DRO途径对回肠结肠给药降低烟碱的全身生物利用度，显然系可替宁的首次通过代谢之结果。因为全身给药的可替宁是比烟碱活性低的代谢物，这可部分解释本发明降低副作用的结果。
实施例3
将8名健康正常志愿者和8名活动性UC患者编入开放标记、单剂量的本研究中，他们的特征见表3。8名正常志愿者中的6名是终生不吸烟者，而结肠炎患者中只有2名。根据乙状结肠镜检确定结肠炎的严重程度：本研究中所包括的患者有可见的接触性出血或更严重的变化，按Dick et al.(Gut 1964:5:437-42)定为2级或2级以上。乙状结肠镜检计分的中位数是2，范围在2-3，排便次数中位数为4次/天，范围为1-12次/天。所有患者均进行另外的治疗：8名用5-氨基水杨酸化合物，5名用口服类固醇，平均剂量为每天12mg泼尼松龙，范围为5-20mg,4名用类固醇灌肠剂。
烟碱卡波姆灌肠剂：在作为灌肠剂给药前先将烟碱与卡波姆混合。购自Goodrich UK的Carbopol 974P是所选的卡波姆。将50g Carbopol粉末分散于2,500ml去离子水中，用带有叶片状螺旋桨的合适的混合器快速搅拌。匀浆器是不适用的，因为在高速度时它会剪切卡波姆分子。将粉末慢慢筛入搅拌形成的旋涡中，使粉末润湿而不产生不溶性颗粒。以慢速搅拌超过30分钟形成胶态悬浮液。将1g烟碱碱油状物(Sigma Chemical)以1ml无水乙醇稀释，然后在连续1小时的搅拌下，滴加到悬浮液的旋涡中。将一些复合物冷冻干燥用于以后的分析。或者可将凝胶铺展在一块大玻璃板上，于50℃真空干燥24小时。然后可将形成的白色结晶物质粉碎成细粉状。
配制灌肠剂，包括2、6和12mg烟碱、400mg Carbopol、100mg黄原胶(Keltrol)以增加粘度、150mg羟基苯甲酸甲酯和15mg羟基苯甲酸丙酯及去离子水，使成100ml。加入磷酸盐缓冲液(pH7.5)，以产生最终pH5.5，并有增加烟碱稳定性的作用。先确定样品灌肠剂的烟碱含量，即将少量内容物用稀盐酸稀释成大致浓度为30ng/ml，再用本发明者的检测法精确测定。
烟碱卡波姆复合物的化学组成确定如下。进行傅里叶变换红外(FTIR)光谱法分析冷冻干燥的烟碱卡波姆复合物及起始物质1-烟碱碱和Carbopol 974P。这些物质的吸附性符合于新化合物的存在，不仅仅是起始物质的混合物。薄层层析法(以游离的物质和复合物点样)显示1-烟碱自由移动但聚合物不移动，而卡波姆复合物中的烟碱保持大部分局限在基线点。
1H核磁共振(NMR)只有有限的数值，因为有大量的水存在，烟碱的比例相对较小，粘度较高。然后，分析表明，与游离烟碱单独的1H NMR谱相比，卡波姆中来自烟碱的1H共振上有较大的差异。最显著的化学移动差异是与吡啶环相关的芳香族质子。在游离烟碱中，它们为在8.18δ、7.50δ和7.15δ的信号。但是，在复合的烟碱中，它们分别移动到8.85δ、8.60δ和8.05δ-此变化用吡啶环上伴随氮的质子化作用的环电流改变可作最好的解释。
在用2个受试者进行的初步剂量安排观察中，2和6mg烟碱未见副作用，但给予12mg则15分钟后出现明显的恶心和lightheadness。在此基础上选择6mg剂量用于以后的所有16个受试者的观察中。禁食10小时后于上午9点给药，先将其温至体温，受试者取左侧卧位，经4分钟缓慢给药。于0、5、15、30、45、60、120、180、240、300、360和480分钟时从静脉插管取血。离心得到血清，在分析前储存于-20℃。受试者保持卧位2小时，之后可活动。用气液色谱法测定血清烟碱和可替宁水平、
将受试者经历的副作用记录为无、轻度、中度和重度。在整个试验过程中，在开始时和每小时询问受试者，报告任何症状的时间、性质和严重程度，特别是关于恶心、呕吐、头晕目眩、震颤、心悸和头痛。每小时及出现任何症状时还记录血压和脉率。
从每个时间点血清浓度的算术平均值的数据产生时间-浓度曲线。从测得的原始变化得出血浆峰浓度(Cmax)和浓度峰时间(Tmax)。用梯形法计算0-480分钟的浓度-时间曲线下面积，ng.min/ml(AUC0-480)。终末消除半衰期(t1/2)得自log线性终末相的斜率。对于烟碱的数据，用梯形规则和终末线性斜率的延长计算从0到无穷大的曲线下面积(AUC0.inf)。为了检验数据的强度，还用一室模型计算曲线下面积(AUX1co)。用Siphar,Simed france计算机程序分析药物代谢动力学。
烟碱和可替宁水平的平均浓度时间曲线结果见图7和图8。正常组和患者组烟碱和可替宁的特征大致相似。药物代谢动力学参数见表4。
除了Tmax中位值分别为45和60分钟(p=0.0047,Mann-Whitney)外，在任何参数上，正常受试者和UC患者之间均无统计学意义上的显著差异。
在受试者的总组中，在中位的60分钟后，达到烟碱的平均最大浓度为8.1ng/ml。烟碱的平均半衰期为175分钟±48。可替宁的平均浓度、烟碱的主要代谢在1小时后达到。在烟碱和可替宁的药物代谢动力学特征中存在相当大的个体差异。
5个受试者(4个正常人、1个患者)报告了副作用，出现于8个女性中的5个，及8个终生不吸烟者中的5个。那些具有较高烟碱Cmax值和体重较低的人更可能报告副作用的。症状发生的平均时间约为给予灌肠剂后20分钟，范围在15-30分钟之间，持续平均58分钟，范围在45-70分钟之间。所有5个受试者都感到lightheaded，2个还有恶心，1个还有头痛。所有症状都是轻度的，只有1个有中度恶心，它们均有自限性，并不伴有脉率或血压的改变。
                        表3
      接受烟碱卡波姆灌肠剂的8名正常健康人和
         8名活动性溃疡性结肠炎患者的特征
特征                  正常人                  U.C.
                       n=8                    n=8
男/女                  3/5                    5/3年龄(岁)平均值                   33                     60
范围                  21-46                   34-82身高(cm)平均值                  169                     169
范围                 160-180                 159-180体重(kg)平均值                  66                       74
范围                  57-76                   52-102吸烟史终生不吸烟者                6                       2戒烟者                   2                       6
                          表4
          8名健康正常志愿者和8名活动性UC患者
    (共16名受试者)在给予单剂含6mg烟碱卡波姆灌肠剂
    后的药物代谢动力学变量，除了Tmax用中位数(范围)
          表示外，所有结果均表示为平均值±SD
 烟碱
                       正常人                UC                所有受试者Cmax(ng/ml)            7.8±4.3            8.3±2.7              8.1±3.5
 Tmax(分)             45(30-60)           60(60-180)            60(30-180)AUC100(ng.min/ml)        1770±635          1902±1144             1836±897AUC0-int(ng.min/ml)       2120±819          2444±1375             281±1106AUC100(ng.min/ml)        2059±827          2382±1404             2221±1125
 t1：分                154±42            197±47                 175±48
 可替宁
                        正常人               UC                 所有受试者Cmax(ng/ml)             62.7±10.4         58.2±12.9             60.4±11.5
Tmax(分)             240(180-360)       240(120-300)           240(120-360)AUC0-480(mg.min/ml)      25707±4184         21598±4519           23652±4712
结果表明，17例给予烟碱灌肠剂4周的患者中，3例完全缓解，10例基本改善。临床反应中一个显著的特征是，出现在治疗最初几天的紧迫感和排便频率减少。再使用灌肠剂一月的6个患者中5个继续改善。
大肠粘膜烟碱局部给药可在炎症部位施用高浓度，并且由于“首次通过”肝脏使烟碱转化为代谢产物(主要为可替宁)，因此仅出现血清烟碱的轻度升高。惊人的是，副作用极少，制剂可很好地耐受。烟碱和聚丙烯酸系卡波姆的复合物延缓烟碱的释放，从而更有助于降低副作用。
实施例3A
将实施例3的烟碱卡波姆灌肠剂用于罹患溃疡性结肠炎的患者。在一个开放试验中，22例活动性结肠炎的患者都是不吸烟者，使其每晚接受含6mg烟碱的100ml灌肠剂，共4周。17名患者完成了1月的治疗。平均复发期为29周，范围在3-94周内。患者继续接受其平行的口服治疗-氨水杨酸17例，另外，泼尼松龙8例，环孢霉素(cyclosporin)1例和硫唑嘌呤1例。在日卡上记录症状及排便频率，在开始时和4周后进行内镜检查和结肠活检。17例中16例改善了St.Marks计分，12例改善了紧迫感和排便频率，10例改善了乙状结肠镜检和组织学计分。3名患者达到症状完全缓解和正常乙状结肠镜检。有部分反应的10例中的6例继续给予第二个月灌肠剂，5例显示进一步改善，2例完全缓解。因此，灌肠剂是有效的并极少产生副作用。
实施例4
对患有活动性左侧溃疡性结肠炎的10名不吸烟成年患者用烟碱碱的剂量为3mg和6mg的酒石酸烟碱液体灌肠剂以开放式每夜进行治疗，共4周。灌肠剂按实施例1进行制备。
治疗包括每夜一剂酒石酸烟碱液体灌肠剂，共4周。将灌肠剂配制成含3mg和6mg烟碱碱两种剂量。令患者使用3mg液体灌肠剂1周，然后使用6mg灌肠剂3周。令使用6mg灌肠剂连续3天、发生有限的不良反应(见下)的患者改回到3mg灌肠剂。令使用3mg灌肠剂连续3天、发生有限的不良反应的患者中止灌肠剂治疗。
将符合进入标准的共10名患者引入研究中。7名患者按照方案完成了4周研究，3名因不能保持灌肠剂而在7天内中止研究。分析仅包括真正按计划完成4周研究的7名患者，但不能保持液体灌肠剂的其它3名患者的资料也包括在表内。
所有患者均患有对一线治疗有耐受性的活动性溃疡性结肠炎(表5)。症状的平均时间是241天。溃疡性结肠炎最近发作时所用的药物治疗见表1。最近发作时失败的药物治疗的平均数为每个患者2.9±1.5。所有患者均对至少一种其它药物不起反应。10名患者中9名在研究过程中继续至少一种伴随的药物。
治疗4周后，7名患者中有4名临床改善，1名患者达到临床缓解，总的临床反应为71％(图9)。在基线(7.1±2.0)和第4周(3.9±3.1)之间，临床疾病活动指数计分以平均值±SD计，具有统计学上显著意义的显著降低，p=0.04(配对t测验)(表6)。类似地，治疗4周后7名患者中3名有乙状结肠镜检改善，2名达到乙状结肠镜检缓解，总的乙状结肠镜检反应为71％(图9)。在基线(1.9±0.4)和第4周时(1.0±0.8)间，乙状结肠镜检发现计分的平均数±SD有统计学上显著意义的降低，p=0.03(配对t测验)(表2)。
不良反应出现于10名患者中的6名(表7)。3名患者由于紧迫感而不能保持液体灌肠剂，在7天内中止研究。这3名患者保持灌肠剂的平均时间分别为5、19和6分钟。余下的完成4周研究的7名患者也有不能长时间保持酒石酸烟碱灌肠剂的困难，这些患者保持灌肠剂的平均时间为39、36、48、2、53、10和32分钟。全部10名患者保持酒石酸烟碱灌肠剂的时间的平均值±SD为25±19分钟。
没有其它不良反应(表7)严重到足以导致在计划的4周随访之前中止酒石酸烟碱液体灌肠剂的治疗。能保持酒石酸烟碱液体灌肠剂而完成4周研究的所有7名患者均能耐受6mg烟碱剂量而无有限的不良反应。
完成研究的7名患者在4周时的血清烟碱的峰浓度和谷浓度及血浆可替宁的谷浓度见表8。在测定血清烟碱峰浓度和谷浓度的6名患者中，仅1人有可检出的烟碱峰浓度(2.3ng/ml)，所有6名患者均不能检出烟碱谷浓度。所有7名患者均检出可替宁血浆谷浓度，但浓度的平均值±SD极低(13±10ng/ml)。
                                  表5
               10例左侧溃疡性结肠炎患者的人口统计学资料患者    年龄    性别    前吸    疾病    病程    发病    平行       失败的编号                    烟者    程度            时间    治疗       治疗b
    (岁)    (M/F)           (cm)    (年)    (天)1      35       F      是      35     1.8     660    泼尼松    CS灌肠剂c
                                                   5mg,SASP  5ASA灌肠剂d2      64       M      是      50     3.3     150     5ASA     CS灌肠剂d3      41       F      是      50     2.5      35     5ASA     5ASA灌肠剂d4      31       F      否      25    12.0     210     5ASA5      36       F      否      20     4.6     330    泼尼松    奥沙拉秦c
                                                   20mg,5ASA 5ASA灌肠剂d
                                                             硫唑嘌呤c6      34       M      否      30    13.3     105     5ASA7      30       M      否      17     5.6      90     5ASA     5ASA灌肠剂d8      71       M      是      42     0.5     190    泼尼松    SASPc
                                                   10mg,5ASA CS灌肠剂d9      60       F      是      12     5.5     210               SASPc
                                                             CS灌肠剂d
                                                             5ASAc
                                                             5ASA灌肠剂d10      68       M      是      45     1.2     425    SASP      泼尼松b
                                                             CS灌肠剂d
                                                             5ASAc
                                                             5ASA灌肠剂d平均值   47       5M     6是     33     5.0     241S.D.    17       5F     4否     14     4.4     187
a．5ASA表示口服mesalamine,5ASA灌肠剂表示mesalamine灌肠剂，CA灌肠剂表示皮质类固醇灌肠剂，SASP表示柳氮磺胺吡啶。
b．表示在最近发病对失败的其它治疗。
c．表示在进入研究前中止药疗＞14天。
d．表示在进入研究前中止药疗＜14天。
                           表6
          10例左侧溃疡性结肠炎患者的疾病活动性患者编号        临床活动性        乙状结肠镜活性        组织学活性
         (可能的分值0-13)     (可能的分值0-3)    (可能的分值0-4)
         基线       第4周     基线      第4周    基线      第4周
                             完成4周研究的患者1           10           4         2         1        2         32            7           8         2         2        3         43            8           3         2         1        2         24            8           3         2         1        2         25            4           1         1         0        2         26            5           0         2         0        2         27            8           8         2         2        2         2平均值±S. D.7.1±2.0  3.9±3.1a  1.9±0.4 1.0±0.8a2.1±0.4  2.4±0.8b
                        不能保持酒石酸烟碱灌肠剂的患者8            9           9c        3        3c        3         3c9            6           6c        1        1c        3         3c10           7           7c        2        2c        3         3c平均值±S. D.7.3±1.5  7.3±1.5b  2.0±1.0 2.0±1.0b3.0±0.0  3.0±0.0b
                                   共    计平均值±S. D.7.2±1.8  4.9±3.1b  1.9±0.6 1.3±0.9b2.4±0.5  2.6±0.7b
a．表示基线与第4周相比，p≤0.05(配对t检验)
b．表示基线与第4周相比，p＞0.05(配对t检验)
c．表示进行下去的最后分值
                            表7
              患者编号：                                            合计
                 1    2    3    4    5    6    7    8    9    10头晕目眩/头昏                            X         X               X    3/10恶心                                X    X         X                    3/10睡眠紊乱                            X                              X    2/10摇动/震颤                                X                              1/10不能保持灌肠剂                                          X    X     X    3/10任何不良反应                        X    X          X   X    X     X    6/10
无一副反应是严重的或危及生命的。
                                      表8
                   7例患者接受酒石酸碱液体灌肠剂4周后的
                          血清烟碱浓度和血浆可替宁浓度
患者                  烟碱(ng/ml)                    可替宁(ng/ml)
编号               谷             峰                       谷
  1              ＜2.0            2.3                      14
  2              ＜2.0           ＜2.0                      6
  3              ＜2.0           ＜2.0                     15
  4              ＜2.0           ＜2.0                      5
  5              ＜2.0           ＜2.0                     10
  6              ＜2.0           ＜2.0                      3
  7                NA              NA                      33平均值±S.D                                                  12±10NA表示由于检验失败未得到数值
本研究表明，酒石酸烟碱液体灌肠剂以3mg烟碱碱/天剂量给药1周后以6mg/天给药3周，对于患有对一线治疗不起反应的轻度至中度活动性左侧溃疡性结肠炎是安全的，并导致临床改善。
实施例5
用三乙醇胺缓冲液(TRIS)代替磷酸盐缓冲液，按如下配方进一步制备烟碱-卡波姆组合物，对实施例3的烟碱卡波姆灌肠剂(用磷酸盐缓冲液)和实施例5的酒石酸烟碱灌肠剂进行烟碱血浆水平的比较。
       烟碱                   6mg
       卡波姆974P           400mg
       Keltrol              100mg
       羟基苯甲酸甲酯       150mg
       羟基苯甲酸丙酯        15mg
       1％(w/v)TRIS缓冲液     5mg
       纯水至               100ml
       pH                     4.5
       粘度(剪切系数)        5.95
结果见图10和11。可以看出，烟碱-卡波姆灌肠剂的烟碱血浆峰浓度明显低于其它两种灌肠剂。由于恶心及其它副作用取决于血浆峰浓度，因此，这一降低进一步有助于患者治疗时感到舒适。这在一个患者(已有轻度副作用的妇女)身上得到证明，她用酒石酸盐和烟碱-卡波姆/磷酸盐灌肠剂有些恶心，而用烟碱卡波姆/TRIS灌肠剂则不恶心(图9)。
总而言之，使用烟碱树胶和烟碱敷贴片在很多患者身上引起不可耐受的副作用，而本发明者惊人地发现，将这种有高度毒性的药物释放到末端回肠(口服给药)、结肠(口服和直肠给药)或直肠(直肠给药)，不仅产生极好的临床反应(高达70％缓解率，图9)，而且大大减少副作用(表7)。与烟碱敷贴片相反，很少患者因不可耐受的副作用而停止治疗。甚至更惊人的是，因为烟碱是一种有高度毒性的药物，人们不知道它对IBD有局部活性，一旦将其释放到结肠，对其作用就不再有任何控制。
本发明者不受理论的约束，相信副作用与最大峰浓度及烟碱在全身循环中的升高速率有关。烟碱通过肠粘膜吸收的生物利用度低，看来在很大程度上是由于它在肝脏首次通过代谢中转变为主要的代谢产物可替宁。当烟碱进入全身循环前在肠道至肝脏的门静脉中积聚，即出现这种情况。
本发明者作为结肠给药结果而揭示的自限性毒性意味着高剂量烟碱可在体内作用部位给药。当烟碱以与聚丙烯酸酯形成的复合物的形式给药时，血浆水平得到进一步限制，从而进一步降低任何现有的副作用，增加患者的舒适感。更特别是，在烟碱-卡波姆灌肠剂中使用TRIS作为缓冲液时，在血浆峰浓度和副作用降低到最小限度上似乎存在某种未得到解释的协同作用(图10和11)，以致于已有轻度副作用的患者也不受副作用的困扰。
所有出版物、专利和专利文件均在此引为参考，就好象将它们各自引为参考。本发明用各种具体、优选的实施例和技术进行描述。然而，应当理解，人们可进行各种变化和修改而保持本发明的精神和范围。

Claims (26)

1．烟碱或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于对患者直肠、结肠和/或末端回肠给药以治疗或预防或缓解炎症性肠病的药物上的用途。
2．如权利要求1所述的用途，其中炎症性肠病是溃疡性结肠炎。
3．如权利要求1所述的用途，其中炎症性肠病是pouchitis或克隆氏病。
4．如上述权利要求之一所述的用途，其中药物是液体灌肠剂或泡腾灌肠剂，对下端结肠进行直肠给药。
5．如权利要求1-3之一所述的用途，其中药物是可经口摄入的胃后释放肠溶包衣单位剂型，它在回肠和/或结肠释放烟碱。
6．如上述权利要求之一所述的用途，其中烟碱与交联的水溶性聚丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物复合。
7．如权利要求6所述的用途，其中聚丙烯酸是卡波姆。
8．如上述权利要求之一所述的用途，其中烟碱的每天剂量在约0.7mg至约36mg之间。
9．如权利要求8所述的用途，其中烟碱的每天剂量在约1mg至约12mg之间。
10．如上述权利要求之一所述的用途，其中烟碱盐是烟碱二酒石酸盐。
11．如上述权利要求之一所述的用途，其中药物用于治疗对常规疗法不起反应的溃疡性结肠炎。
12．烟碱和聚丙烯酸酯的复合物。
13．如权利要求12所述的复合物，其中聚丙烯酸酯是卡波姆。
14．可直肠给药的药物组合物或胃后缓释药物组合物，包括烟碱或其盐或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载体。
15．如权利要求14所述的组合物，其中烟碱以权利要求12或13所述烟碱-聚丙烯酸酯复合物形式存在。
16．如权利要求15所述的组合物，它是液体灌肠剂或泡腾灌肠剂。
17．如权利要求16所述的组合物，其中灌肠剂进一步包括三乙醇胺作为缓冲剂。
18．如权利要求14或15所述的胃后缓释口服组合物，它是肠溶包覆胶囊或含肠溶包覆微粒的胶囊或含肠溶包覆微粒的肠溶包覆胶囊。
19．如权利要求14-18之一所述的组合物，其中烟碱的单位剂量是约0.5mg至约10mg。
20．药物组合产物，包括适用于末端回肠或结肠给药的烟碱或其盐或其药学上可接受的衍生物，及用于同时、分开或相继使用的选自5-ASA、氨水杨酸、泼尼松龙或布地奈德的化合物。
21．形成烟碱和聚丙烯酸酯复合物的方法，其中复合物是用如下方法制备的：将卡波姆与药学上可接受的溶剂混合；将烟碱加入卡波姆-溶剂混合物中。
22．如权利要求20所述的方法，其中所述烟碱溶解在药学上可接受的有机溶剂中。
23．如权利要求22所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇。
24．如权利要求20-23之一所述的方法，其中所述卡波姆-溶剂混合物的制备系将卡波姆加到溶剂中；使混合物形成胶态悬浮液。
25．如权利要求20-24之一所述的方法，其中所述复合物每1-50g卡波姆包含1g烟碱的等同物。
26．炎症性肠病的治疗方法，包括对需要这种治疗的患者的直肠、结肠和/或末端回肠局部给予其量足以减轻所述炎症性肠病症状的烟碱或其药学上可接受的盐。
CN97192177A 1996-02-09 1997-02-07 含烟碱复合物的组合物、该组合物的应用及其形成方法 Expired - Fee Related CN1127340C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/605,319 1996-02-09
US08/605,319 US5846983A (en) 1996-02-09 1996-02-09 Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1210466A true CN1210466A (zh) 1999-03-10
CN1127340C CN1127340C (zh) 2003-11-12

Family

ID=24423169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97192177A Expired - Fee Related CN1127340C (zh) 1996-02-09 1997-02-07 含烟碱复合物的组合物、该组合物的应用及其形成方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5846983A (zh)
EP (1) EP0893998B2 (zh)
JP (1) JP4283340B2 (zh)
KR (1) KR100458636B1 (zh)
CN (1) CN1127340C (zh)
AT (1) ATE237330T1 (zh)
AU (1) AU718971C (zh)
CA (1) CA2246235C (zh)
CZ (1) CZ293616B6 (zh)
DE (1) DE69720985T3 (zh)
DK (1) DK0893998T4 (zh)
ES (1) ES2196303T5 (zh)
HK (1) HK1019043A1 (zh)
HU (1) HUP9900950A3 (zh)
MX (1) MX9806354A (zh)
MY (1) MY122023A (zh)
PL (1) PL187914B1 (zh)
PT (1) PT893998E (zh)
SK (1) SK284539B6 (zh)
WO (1) WO1997028801A1 (zh)
ZA (1) ZA971020B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104363907A (zh) * 2012-06-15 2015-02-18 康纳里斯研究院股份公司 用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
GB9614902D0 (en) * 1996-07-16 1996-09-04 Rhodes John Sustained release composition
US6268386B1 (en) * 1998-06-25 2001-07-31 Marshall Anlauf Thompson Nicotine beverage
ES2211184T3 (es) * 1998-08-06 2004-07-01 Wolfgang Stremmel Fosfatidilcolina como medicamento con efecto protector de mucosas.
AU764681C (en) * 1999-02-12 2005-07-07 Washington University Stimulating neutrophil function to treat inflammatory bowel disease
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE60013630T2 (de) * 1999-11-01 2005-09-15 John Cardiff Rhodes Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
IT1318625B1 (it) 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
WO2002011768A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20050130990A1 (en) * 2001-03-23 2005-06-16 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US20030108592A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-12 Thompson Marshall Anlauf Method of producing a nicotine composition
US20100160376A1 (en) * 2001-12-10 2010-06-24 Marshall Anlauf Thompson Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions
US20060204598A1 (en) * 2001-12-10 2006-09-14 Thompson Marshall A Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions
US20050131031A1 (en) * 2001-12-10 2005-06-16 Thompson Marshall A. Method of producing a nicotine composition
US7091357B2 (en) 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8039459B2 (en) * 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
MXPA05004278A (es) 2002-10-25 2005-10-05 Foamix Ltd Espuma cosmetica y farmaceutica.
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US8084432B2 (en) * 2003-02-13 2011-12-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of pouchitis
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
AU2004283431B2 (en) 2003-10-10 2009-09-10 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
JP2008528028A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 マーシャル アンラーフ トンプソン ニコチン組成物の製造方法
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
WO2008103818A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 University Of Louisville Research Foundation Therapeutic cotinine compositions
GB2468424B (en) * 2007-04-02 2011-11-09 Parkinson S Inst Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
EP2242476A2 (en) 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CA2841785A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
US10758552B2 (en) 2013-12-13 2020-09-01 Conaris Research Institute Ag Pharmaceutical composition containing combinations of nicotinamide and 5-aminosalicylic acid for beneficially influencing the intestinal microbiota and/or treating gastrointestinal inflammation
EP3079675B1 (en) 2013-12-13 2020-02-12 CONARIS research institute AG A pharmaceutical composition containing nicotinic acid and/or nicotinamide for use in beneficially influencing blood lipid levels by modifying the intestinal microbiota
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US10679516B2 (en) 2015-03-12 2020-06-09 Morningside Venture Investments Limited Craving input and support system
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS
CN115089641B (zh) * 2022-05-25 2023-07-25 西安交通大学医学院第一附属医院 一种难治型溃疡性结肠炎灌肠剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3645036A1 (de) * 1986-11-18 1989-01-05 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
US4855142A (en) * 1987-02-27 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical plaster
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
DK0540613T3 (da) * 1990-07-20 1996-04-01 Tillotts Pharma Ag Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen
GEP19971086B (en) * 1991-02-22 1997-12-02 Tillotts Pharma Ag Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine
GB9310412D0 (en) * 1993-05-20 1993-07-07 Danbiosyst Uk Nasal nicotine system
KR0121127B1 (ko) * 1994-05-09 1997-11-13 강박광 이온성 고분자 네트웍을 갖는 피부약물전달체계
US5604231A (en) * 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5532254A (en) † 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
GB9614902D0 (en) * 1996-07-16 1996-09-04 Rhodes John Sustained release composition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104363907A (zh) * 2012-06-15 2015-02-18 康纳里斯研究院股份公司 用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
SK284539B6 (sk) 2005-06-02
DE69720985T2 (de) 2004-02-05
DK0893998T3 (da) 2003-08-11
ATE237330T1 (de) 2003-05-15
AU1729497A (en) 1997-08-28
CN1127340C (zh) 2003-11-12
PT893998E (pt) 2003-07-31
MX9806354A (es) 1998-10-31
AU718971B2 (en) 2000-05-04
CZ293616B6 (cs) 2004-06-16
KR19990082429A (ko) 1999-11-25
DK0893998T4 (da) 2008-05-05
HUP9900950A2 (hu) 1999-08-30
CZ245198A3 (cs) 1999-05-12
CA2246235C (en) 2007-06-12
EP0893998B2 (en) 2007-12-12
PL328430A1 (en) 1999-02-01
ES2196303T5 (es) 2008-05-01
EP0893998A1 (en) 1999-02-03
KR100458636B1 (ko) 2005-01-15
AU718971C (en) 2008-01-31
PL187914B1 (pl) 2004-10-29
HK1019043A1 (en) 2000-01-21
MY122023A (en) 2006-03-31
DE69720985D1 (de) 2003-05-22
SK106898A3 (en) 2000-12-11
WO1997028801A1 (en) 1997-08-14
JP2000505430A (ja) 2000-05-09
JP4283340B2 (ja) 2009-06-24
HUP9900950A3 (en) 2000-01-28
US5846983A (en) 1998-12-08
ZA971020B (en) 1997-11-05
DE69720985T3 (de) 2008-05-29
ES2196303T3 (es) 2003-12-16
CA2246235A1 (en) 1997-08-14
EP0893998B1 (en) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1127340C (zh) 含烟碱复合物的组合物、该组合物的应用及其形成方法
Clive et al. The syndrome of tubulointerstitial nephritis with uveitis (TINU)
Yuen et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial
Ashley et al. Pharmacokinetic study of artemether–lumefantrine given once daily for the treatment of uncomplicated multidrug‐resistant falciparum malaria
JP4938174B2 (ja) 糖尿病を治療するための医薬品
EP3145513B1 (en) 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
US9750739B2 (en) Orvepitant for chronic cough therapy
US20220273651A1 (en) Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
US20170326141A1 (en) Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents
JP2023510604A (ja) 再発型多発性硬化症（ｒｍｓ）用の治療用チロシンキナーゼ阻害剤
JP2019510826A (ja) トラピジルを使用する錐体外路症候群の処置
Na-Bangchang et al. The pharmacokinetics of oral dihydroartemisinin and artesunate in healthy Thai volunteers
US11701395B2 (en) Food composition and pharmaceutical composition for inhibiting Sjogren's syndrome each containing Bifidobacterium pseudocatenulatum C-RAPO (KCTC13986BP) and Bifidobacterium bifidum ATT (KCTC13474BP)
JPH1121241A (ja) 固形製剤組成物
EP3199157A1 (en) Dyslipidemia therapeutic agent
JP4370117B2 (ja) 化学物質過敏症治療薬
JP3634622B2 (ja) 腎透析に伴うそう痒の治療剤
Sze et al. Life-Threatening hemolytic anemia after intrapleural instillation of OK-432 for treatment of congenital chylothorax
JP2021505531A (ja) 医薬組成物
CN1857345A (zh) 一种治疗偏头痛的药物组合物及其制备方法
US20230145932A1 (en) Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
JPH07316051A (ja) 免疫抑制剤としてのベルベリン
US20200369594A1 (en) Compounds comprising short-chain fatty acid moieties and compositions and methods thereof
CN1439373A (zh) 甲磺酸帕珠沙星口服制剂及其制备工艺——抗感染
JPH0578240A (ja) ユビデカレノン含有組成物およびその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20031112