CN1213775C - 作为骨传导和生物可降解的骨代用材料的磷酸钙人造骨 - Google Patents

作为骨传导和生物可降解的骨代用材料的磷酸钙人造骨 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种促进生物相容的骨再生，包含普通的磷酸钙骨水泥和线性多磷酸盐的新型磷酸钙人造骨。磷酸钙人造骨的线性多磷酸盐含有3-200个正磷酸盐分子，其用量为磷酸钙人造骨总重量的0.001-0.05重量%。本发明的含多磷酸盐的人造骨对身体无毒，化学稳定，在生产成本方面经济有利，具有优良的生物可降解性。因此，本发明的含磷酸盐的人造骨能作为骨传导和骨诱导性的、生物可降解的代用品代替通用的骨水泥，同种异体移植物和自体移植物，用于治疗身体每块骨的缺损和骨折，治疗骨质疏松症，作为牙科植入物的填充剂，整形外科的骨代用品，代替关节手术，包括髋关节、膝关节和肩关节手术以及脊椎手术中有缺损的骨。

Description

作为骨传导和生物可降解的骨代用材料的磷酸钙人造骨
发明领域
本发明涉及一种作为骨传导和骨诱导的、生物可降解的基质材料的新型磷酸钙人造骨，其能很好地促进生物相容的骨再生。
具体地，本发明涉及促进生物相容的骨再生的新型磷酸钙人造骨，其包括普通的磷酸钙骨水泥和含有3-200个正磷酸盐分子的线性多磷酸盐。
本发明含多磷酸盐的人造骨可以替代通用的骨水泥、同种异体移植物和自体移植物而用于治疗身体各骨的缺损和骨折、治疗骨质疏松症、用作牙科植入物的填充剂，用作整形外科的骨代用品，用于关节手术，包括髋关节、膝关节和肩关节、以及脊椎骨手术中代替有缺损的骨。
背景
骨组织是由骨细胞和细胞外基质组成的结缔组织，但是它与其它结缔组织的不同之处在于细胞外基质内骨化的连接物质是无机的，所述无机物主要由呈羟磷灰石晶体(Ca10(PO4)(OH)2)的磷酸钙组成。
骨组织的硬度足以承载和抵抗身体的物理学应力，骨折或由于病原性变化造成的骨组织密度降低或损伤可能会导致身体发生畸形。当由于任何原因受到损伤或去除时，毫无疑问，骨会自然再生或需要通过外科手术用修补物或从身体另一部分取得的骨物质来代替。另外，愈合物理性破损(骨折)的骨或外科损伤的骨需要使用各种修复工具，包括人造骨，来对骨进行人工接替和固定，然而，在这种情况下，将骨恢复到原来的形状和功能需要花费相当长的时间，与此同时，患者忍受严重的物理学应力和金属应力。另外，当愈合过程变得很长时，损伤部分愈加易于受到细菌感染的危险，因此可能达不到理想的治疗效果。
就牙齿来说，当上颌面部分的骨组织受到骨折或病原性或物理性损伤时，其代替或再生在许多方面是重要的。特别是，支撑牙齿的牙槽骨不仅容易感染细菌，而且，如果它们被细菌感染或由于其它因素破坏时，难以自然恢复到原来的状况。在一种最流行的补偿受损伤的牙齿骨组织的治疗方法中，将钛基金属移植物插入颌骨中以构成假牙，但是，这种移植方法的不利之处在于插入的移植物将过度咬合到相邻的牙槽骨上，如果所关心部位周围的骨支撑不足够大的话，这种移植外科手术就不能进行。
因此，仍然急需开发出一种能促进受损骨组织愈合过程(再生)或诱发新骨组织形成的方法或适用于这一目的的物质。与此相关，已经开发出了用于骨增长和再造的选择性的材料，如生物陶瓷、复合材料和骨衍生物，以及用于骨修复的人造填充剂，如天然或合成聚合物。
目前，已经开发出脱盐化骨(demineralized bone)、羟磷灰石及其他移植代用品，它们已经用于促进受损骨组织部位的骨再生，但是，实际上，对于骨组织的再生，它们还不能完全令人满意。最近，有人报道，生长因子，如骨形成因子(BMF)，血小板由来生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)、以及细胞因子对于骨组织再生非常有用。同样，也已经报道，为了使生长因子和细胞因子在骨组织再生中起作用，最主要的是表达它们的细胞受体，当与细胞受体相关联时，生长因子和细胞因子引发骨组织的正常的伤口愈合，但是，生长因子和细胞因子与伤口愈合和组织再生相关的机理还没有被清楚披露。因为在不同类型的细胞中合成的生长因子和细胞因子的量很小，所以需要重组技术以制备足量的生长因子和细胞因子用于受损骨组织的伤口愈合。然而，由于成本高昂的原因，重组技术没有被广泛使用。
除了诱导自然的骨再生外，代替受损骨组织也可通过用各种骨接合板和骨移植代用品以促进骨生成来进行。骨接合板和骨移植代用品的应用基本上通过两种方法进行：自体移植法和同种异体移植法。这两种方法均利用病人自己的骨来诱发骨生成，被移植的骨的弹性模数必须类似于邻近移植区域的骨的弹性模数，因为移植材料的弹性模数差异很大，如金属移植物会产生过度的应力。
然而，利用骨接合板的移植方法也有一些问题：当采用自体移植法时，合用的移植物在数量上是有限的，另外，当进行外科手术以摘除用于自体移植必需的骨时，总存在细菌感染和失血的危险。此外，摘除了移植物的区域结构稳定性变差。移植技术，包括外科手术可能会迫使某些病人忍受比融合手术时间更长的疼痛。相对于自体移植法来说，同种异体移植法的优点在于因为同种异体移植物来自于别的捐赠者，所以它们的供给可能相对容易，但是同种骨比自体骨的骨诱导潜力差得多，因此仅可用作临时支持体。
在自体移植和同种异体移植中也存在另外的问题，例如，因为用于以上移植方法的移植物单独不能提供足够大的稳定性以承载脊髓，所以需要同时进行内固定方法，在这种情况下，要使用金属固定装置方式，这就需要更复杂的外科手术。另外，手术员必须将移植物重复修整到精确的尺寸，以适应目标骨组织，这将导致外科手术花费的时间延长。此外，一般说来，移植物的光滑表面不能提供移植物在邻近的骨组织之间固定所需的摩擦力，因此，修整总是存在这样的危险，即，修整过的移植物可能会从骨组织滑脱，破坏移植的骨组织结构并造成骨组织附近神经系统和血管系统的损害。
为了解决这些问题，人们已经进行了积极的研究，旨在开发出既具有金属移植物的优良生物力学性能和骨移植物的高超生物学特性，同时又没有金属和骨移植物的缺点的骨移植代用品。由此，开发出了各种由羟磷灰石和牛胶原组成的脊髓移植物，这些移植物已经上市。另外，这种研究已经引发了对用于骨再生的细胞表达的生物活性代用品的开发，这种表达在细胞质内以级联方式增强，这种研究也导致开发出可用作代用品或附属移植物的骨形成蛋白质，以及一系列从诱导移植物区域中的骨形成的骨基质合成的骨诱导因子。已经有人报道，重组人体骨形成蛋白质-2(rhBMP-2)能有效用于各种动物模型的受损骨再生，但是，这样的蛋白质也存在不利之处，即，它们的使用需要适合的载体和融合间隔装置。
为了满足更安全和更方便的骨移植物的需要，最近人们对于骨移植代用品，如生物陶瓷产生了极大的兴趣。磷酸钙陶瓷，一种生物陶瓷，显示出优越的生物适应性并能显著免受在同种异体移植时可能引起的细菌感染和免疫学危险。因此，由于具有同种异体移植骨移植物的优点，磷酸钙陶瓷可以大量制备。另外，这种生物陶瓷不仅是骨传导性的，同时也能提供促进骨组织中骨形成的多孔基质。但是，生物陶瓷的不利之处在于在移植前需要内固定，这是因为它们的强度太低，不能支撑脊髓的重量。
最普遍的生物陶瓷包括磷酸钙、羟磷灰石和磷酸三钙。由于羟磷灰石具有极好的生物适应性，其在化学性质上与无机骨质非常类似，但是难以在活体内降解。近来，对天然存在的作为某些无脊椎动物牙齿和骨主要构造单元的羟磷灰石的认识引起人们对该化合物及其改性形式的强烈兴趣。β-磷酸三钙具有很快的生物降解性，但是太脆弱，不能支撑沉重的脊髓。除此之外，许多物质，包括各种形式的磷酸钙，被考虑用作骨形成或代替的支撑物，代用品和调节物。
对于可用于活体内的医用水泥的各种组合物也进行了开发。其中，由于磷酸四钙(磷酸钙的一种主要成分)在愈合过程期间可转变成羟磷灰石，所以利用了磷酸钙的愈合水泥具有优良的弹性，但是，该愈合水泥固化所需的时间周期使其难以取得实际应用。同样，当用于体液丰富的场合时，该愈合水泥也出现困难，这是由于水泥在混合(如，捏和)之后立即接触到拟体液时，该液体可渗入并最终破坏捏和的药膏。可使用两种技术来克服这个问题：其一，将捏和的水泥膏糊在固化到某种程度后而不是在混合之后立即施用于活体内；另一种方法是仅在除去体液并完成止血过程以后施用捏和的水泥糊。在这两种方法中，均使用固化到某种程度的捏和的水泥糊，因此操作困难。另外，该方法过程复杂且由于需要除去体液，终止出血和另外的过程，所以需要很长时间才能完成。
在努力克服这些问题的尝试中，一种有机酸，如柠檬酸或苹果酸，或一种无机酸，如磷酸的水溶液被应用于捏和这种水泥以减少硬化捏和水泥糊所需的时间，但是，使用这样一种酸性的水溶液制备的捏和水泥糊具有生物刺激性，在敷用于身体部位时会产生炎症。为避免破环水泥，有人提出将一种含脱乙酰壳多糖的水溶液作为解决水泥硬化的方法，为溶解脱乙酰壳多糖，水溶液的pH值必须低至1-2，这通过添加酸完成，因此，含脱乙酰壳多糖的硬化溶液同样也可能引起炎症。
如果发生损伤，身体各关节，如整个髋关节，整个膝关节及整个肩关节，可以被人造骨代替。可用于该目的的合成材料为由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)与过氧化苯甲酰的混合物制备。但是，自合成材料制备的人造骨存在不能在活体内自然降解的严重问题。因此，新生的骨受到持久的人造骨的阻碍，会发生高烧，伤害相邻组织。通常，患有颈椎、腰椎、或胸椎的疝气的病人需进行自体移植外科手术。为固定他或她的髂骨，必须对患者进行另外的手术，使他或她受到另外的疼痛，而且病人可能会产生复杂的并发症。做为选择，取自尸体的骨，如腓骨及髂骨，用作手术中的代用品。该同种异体移植手术的确使病人身体上承受较轻的负担，但是伴随有许多缺点，如更易受细菌感染，移植物的强度维持更差，材料成本更高，及生物适应性更差。另外，当同种异体移植供应者没有可靠、足够的尸体时，同种异体移植物的供应和需求就会不平衡。另外，如病人患骨质疏松症或接受面骨或齿突顶端手术时，异源移植物在保持适合于该病人的骨强度方面会发生困难。当使用异源移植物时，往往会发生疏松。
为了进行本发明，本发明人对理想的骨再生、骨代用材料反复进行了深入彻底的研究，发现磷酸钙水泥和多磷酸盐混合物满足骨移植的要求，包括生物适应性，杀菌性，骨诱导性，骨传导性，生物降解性，和对组织无免疫原性和毒性，并适合用于骨再生和骨形成。
多磷酸盐是由数十至数百个正磷酸盐残基(Pi)组成的线型聚合物，它们彼此通过高能的磷酸酐键连接。多磷酸盐聚集菌含有多磷酸盐，由此可连续释放正磷酸盐以提供能量，正如身体内的ATP一样。在如营养不足、加热或渗透压变化的应力下，多磷酸盐聚集菌为其生存积极地合成多磷酸盐，换句话说，多磷酸盐担当外界应力的调节器。最近，人们已经发现多磷酸盐具有抗菌活性。另外，有报告称多磷酸盐具有特性功能，包括有助于水和肌肉的结合，改善同化作用过程，并延缓氧化的恶臭和变色。利用多磷酸盐的特有功能，本发明向常规的人造骨物质中添加多磷酸盐以制备新型骨代用品，由于不会引起副作用，其无疑在骨形成方面优良。
因此，本发明的一个目的在于克服现有技术遇到的上文提到的以及其他的缺点，并提供新型含多磷酸盐的磷酸钙人造骨作为骨传导性和骨诱导性，生物可降解的代用材料，其能高度地促进生物相容的骨再生。
本发明的加有多磷酸盐的含多磷酸盐的人造骨可替代常规的人造骨，可通过外科手术替代关节，如整个髋关节，整个膝关节，整个肩关节及其他关节，而不产生常规的人造骨产生的副作用。另外，当进行颈椎，胸椎，腰椎手术时，本发明的含多磷酸盐的人造骨还用作填充剂，其中移植的组织切片具有笼形状。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨是生物相容的、骨再生的骨代用材料，其可用作脊椎成形术和口腔移植手术的填充剂、增强剂及支撑物。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种作为骨传导和骨诱导性的、生物可降解的基质材料的新型磷酸钙人造骨，其能很好地促进生物相容的骨再生。
根据本发明，容易达到上述目的和优点。
本发明提供促进生物相容的骨再生的新型磷酸钙人造骨物质，其包括普通的磷酸钙骨水泥和含有3-200个正磷酸盐分子的线性多磷酸盐。
本发明的其他特征将在下文中给以说明。
附图的简要说明
图1示出使用透过性膜进行细胞培养的方法的截面示意图；
图2示出使用琼脂糖进行细胞培养的方法的示意平面图；
图3示出本发明的含多磷酸盐的人造骨对MG-63细胞的成骨细胞形成基因的转录的影响的直方图，其中：
对照物：细胞被单独培养的情况；
A：在常规骨水泥上；
B：在加有0.005重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
C：在加有0.01重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
D：在加有0.05重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
E：在加有0.005重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；
F：在加有0.01重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；和
G：在加有0.05重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；
图4示出本发明的含多磷酸盐的人造骨对Hos-TE85细胞的成骨细胞形成基因的转录的影响的直方图，其中：
对照物：细胞被单独培养的情况；
A：在常规骨水泥上；
B：在加有0.005重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
C：在加有0.01重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
D：在加有0.05重量％的75型多磷酸盐的常规骨水泥上；
E：在加有0.005重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；
F：在加有0.01重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；和
G：在加有0.05重量％的65型多磷酸盐的常规骨水泥上；
图5a示出来自于Hos-TE85细胞的RT-PCR产品的电泳结果，其中：
泳道1：DNA标识器(DNA梯)；
泳道2：对照；
泳道3：来自于仅生长在水泥上的Hos-TE85细胞的RT-PCR产品；
泳道4：来自于生长在水泥+0.005重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道5：来自于生长在水泥+0.01重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道6：来自于生长在水泥+0.05重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道7：来自于生长在水泥+0.005重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道8：来自于生长在水泥+0.01重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；和
泳道9：来自于生长在水泥+0.05重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
图5b示出来自于MG-63细胞的RT-PCR产品的电泳结果，其中：
泳道10：对照；
泳道11：来自于仅生长在水泥上的MG-63细胞的RT-PCR产品；
泳道12：来自于生长在水泥+0.005重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道13：来自于生长在水泥+0.01重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道14：来自于生长在水泥+0.05重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道15：来自于生长在水泥+0.005重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道16：来自于生长在水泥+0.01重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；和
泳道17：来自于生长在水泥+0.05重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
图6a示出来自于Hos-TE85细胞的GAPDH RT-PCR产品的电泳结果，其中：
泳道1：DNA标识器(DNA梯)；
泳道2：对照；
泳道3：来自于仅生长在水泥上的Hos-TE85细胞的RT-PCR产品；
泳道4：来自于生长在水泥+0.005重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道5：来自于生长在水泥+0.01重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道6：来自于生长在水泥+0.05重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道7：来自于生长在水泥+0.005重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道8：来自于生长在水泥+0.01重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；和
泳道9：来自于生长在水泥+0.05重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
图6b示出来自于MG-63细胞的骨钙蛋白RT-PCR产品的电泳结果，其中：
泳道10：对照；
泳道11：来自于仅生长在水泥上的MG-63细胞的RT-PCR产品；
泳道12：来自于生长在水泥+0.005重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道13：来自于生长在水泥+0.01重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道14：来自于生长在水泥+0.05重量％的75型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道15：来自于生长在水泥+0.005重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
泳道16：来自于生长在水泥+0.01重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；和
泳道17：来自于生长在泳道17中的水泥+0.05重量％的65型多磷酸盐上的细胞的RT-PCR产品；
图7示出猎兔犬股骨试样的组织化学检验结果，其中：
7A示出股骨产生缺损后不经处理的总的外观；
7B是7A的横截面；
7C是通过放大倍数为9倍的光学显微镜观察到的7B的图象；
7D是通过放大倍数为40倍的光学显微镜观察到的7C的图象；和
7E是通过放大倍数为100倍的光学显微镜观察到的7D的图象；
图8示出猎兔犬股骨试样的组织化学检验结果，其中当股骨产生缺损后引入了含0.01重量％的65型多磷酸盐的人造骨，其中：
8A是总的外观；
8B是8A的横截面；
8C是通过放大倍数为9倍的光学显微镜观察到的8B的图象；
8D是通过放大倍数为40倍的光学显微镜观察到的8C的图象；和
8E是通过放大倍数为100倍的光学显微镜观察到的8D的图象；
图9示出猎兔犬股骨试样的组织化学检验结果，其中当股骨产生缺损后引入了不含多磷酸盐的人造骨，其中：
9A是总的外观；
9B是9A的横截面；
9C是通过放大倍数为9倍的光学显微镜观察到的9B的图象；
9D是通过放大倍数为40倍的光学显微镜观察到的9C的图象；和
9E是通过放大倍数为100倍的光学显微镜观察到的9D的图象；
图10示出猎兔犬股骨的自动射线照相结果，其中股骨产生缺损后没有进行处理，其中：
1A：刚刚进行手术后；
1B：手术后两周；
1C：手术后四周，和
1D：手术后六周。
图11示出猎兔犬股骨的自动射线照相结果，其中当股骨产生缺损后植入了不含磷酸盐的人造骨，其中：
2A：刚刚进行手术后；
2B：手术后两周；
2C：手术后四周，和
2D：手术后六周。
图12示出猎兔犬股骨的自动射线照相结果，其中当股骨产生缺损后植入了含0.01重量％的65型多磷酸盐的人造骨，其中：
3A：刚刚进行手术后；
3B：手术后两周；
3C：手术后四周，和
3D：手术后六周。
图13示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后PCV水平与时间的关系图。
图14示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血红蛋白浓度与时间的关系图。
图15示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血液中白细胞浓度与时间的关系图。
图16示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后总血清蛋白质浓度与时间的关系图。
图17示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血液中AST浓度与时间的关系图。
图18示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后ALT浓度与时间的关系图。
图19示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血液中脲氮浓度与时间的关系图。
图20示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后中肌酐浓度与时间的关系图。
图21示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血液中的钙浓度与时间的关系图。
图22示出本发明的含多磷酸盐的人造骨移植到猎兔犬股骨中后血液中的磷酸盐浓度与时间的关系图。
优选实施方案的详细说明
以下将对本发明进行详细描述。
本发明提供一种能促进生物相容的骨再生、具有骨传导和骨诱导活性、从磷酸钙水泥和线性多磷酸盐制备的新型磷酸钙人造骨代用品。
该生物相容的、骨再生的磷酸钙被评价为受损骨的理想代用品或填充剂。这种磷酸钙的例子包括无水磷酸二钙(DCPD)、磷酸二钙(DCP)、磷酸四钙(TTCP)和羟磷灰石(HA)。
构成本发明的磷酸钙人造骨代用品的磷酸钙水泥可以是本领域中众所周知的一种，主要包括β-磷酸三钙、磷酸一钙和/或硫酸钙半水合物，但是不限于此。应当注意，可以对部分或所有组分进行改性，并且这些改性都在发明的范围内。
优选磷酸钙水泥从由以下成分组成的混合物制备，所述成分为：40-58重量％的β-磷酸三钙，10-15重量％的磷酸一钙，8-12重量％的硫酸钙半水合物和5-20重量％的其他添加剂。为制备磷酸钙水泥，混合物通过高压蒸汽灭菌器灭菌并牢牢固化。当考虑成骨细胞的生长条件时，磷酸钙水泥在固化时优选保持在pH范围为7.0-7.4。
本发明通过在前述公知的磷酸钙中以需要量混合多磷酸盐，提供比作为骨代替及骨再生材料的现有材料优越的新型人造骨水泥。
多磷酸盐，一种由许多磷酸二酯键形成的简单结构，与常规的人造骨水泥结合时具有促进骨再生的功能。特别是，象多磷酸钾和多磷酸钠这样的多磷酸盐能防止维生素C分解，防止天然色素和合成染料退色以及作为金属离子的除臭剂。当与多磷酸盐结合时，蛋白质或肽可以溶解于水中。因此，多磷酸盐会改进蛋白质或肽的水化和保水性。另外，多磷酸盐对身体安全，以致于它被批准作为食品添加剂。事实上，多磷酸盐被用于蛋白质食品是为了通过利用多磷酸盐帮助水渗入到蛋白质或肽中的功能而软化食物。
当以液相被混合时，本发明的多磷酸盐优选以盐的形式提供，但不限于此。如果以线性结构的形式存在，可以使用与金属或化学品缔合的任何类型的多磷酸盐，优选钠盐、钾盐和钙盐。
可以加入到本发明的人造骨水泥中的多磷酸盐在构型上没有特别的限制，但是优选其具有线性结构。以人造骨水泥的总重量计，多磷酸盐优选的用量为0.001-0.05重量％，例如，如果人造骨水泥含有的多磷酸盐量低于0.001重量％，就不能得到预期效果，相反，如果多磷酸盐的含量超过0.05重量％，成骨细胞就会死亡。
决定人造骨水泥的骨再生效果的另一个参数是多磷酸盐的链长。选择适当的多磷酸盐链长有助于提高人造骨水泥的成骨潜力，因为多磷酸盐的链长对骨钙蛋白(成骨细胞的一种重要的基因产物)的转录速率有影响。在链长方面，多磷酸盐优选具有3-200，更优选10-100，最优选60-80个正磷酸盐残基数。
本发明的含多磷酸盐的人造骨水泥通过活化成骨细胞形成基因的转录而影响骨再生，这一功能可由体外实验(使用MG-63和HOS-TE85细胞，两者均为成骨细胞株)和体内实验(使用猎兔犬)来验证(参见图7-10)。
具有对身体无毒，化学性质稳定和生物可降解优点的本发明的含多磷酸盐的人造骨可用于治疗骨折的骨或骨缺损区域，并可替代常规的用于整个关节代替和脊椎手术的人造骨、同种异体移植物和自体移植物。
实施例
用以下实施例说明本发明实用的和目前优选的实施方案。
但是，应当理解，本领域技术人员在参考这些公开内容的基础上，可以在本发明精神和范围内进行修正和改进。
实施例1：含有多磷酸盐的人造骨物质的制备
将5.47克β-磷酸三钙，1.33克磷酸一钙和1.07克硫酸钙半水合物均匀混合，从该主要的磷酸钙混合物中，取出0.16克，然后用铝箔包起来，在121℃、15psi压力下高压蒸汽灭菌。完成高压蒸汽灭菌后，将混合物倾入到灭菌的六孔板或100毫米的培养皿中固化。为了将混合物在固化期间的pH保持在7.0-7.4，将100μl 0.15N的NaOH和200μL消毒的去离子水薄薄地在孔板或培养皿上展开，然后将孔板或培养皿在37℃的恒温箱中干燥2-3小时。
为了将多磷酸钠加入到制备的磷酸钙水泥中，分别通过使用10％的贮备溶液把每一个链长为5、15、25、35、45、65和75的多磷酸钠溶液稀释成浓度为0.05重量％、0.01重量％和0.005重量％的溶液，然后将它们与磷酸钙水泥混合。固化这些混合物得到本发明的人造骨物质。
实验例1：用于确定磷酸钙对细胞毒性缓冲效应的体外实验
<1-1>细胞培养
为确定磷酸钙的毒性缓冲效果，使用人体成骨细胞株MG-63(男性，骨肉瘤，Korean Cell Line Bank(韩国细胞株银行)，Cat.#21247)和HOS-TE85(女性，骨肉瘤，Korean Cell Line Bank，Cat.#21543)进行体内实验。
具体地，将人体成骨细胞株MG-63和HOS-TE85播种在100毫米的培养皿中或T-75培养瓶中。在将MG-63培养在置于培养MG-63的培养皿或培养瓶中的MEM(极限必需培养基)中的同时，将HOS-TE85培养在含有3.7克/升碳酸氢钠和2.5克/升HEPES缓冲剂的DMEM(Dulbeco氏改良的Eagle培养基)中。每个培养基均添加2mM的L-谷氨酰胺，0.1mM的非必需氨基酸，1.0mM的丙酮酸钠，10％的牛胎儿血清(FBS)，和1％的青霉素-链霉素(10000U/ml)。用新鲜的培养基将培养基每周替换两次。在37℃的恒温箱，含有5％的CO2和95％的O2的气氛中，每周将成骨细胞继代培养一次或两次。使用前，在56℃下将FBS预热30分钟。该细胞培养过程中使用的所有试剂均购自美国的Gibco BRL公司。
<1-2>使用含有人造骨水泥的培养基进行的细胞培养
使用实施例1制备的含多磷酸盐的人造骨水泥，按以下两种方式培养人体成骨细胞MG-63和HOS-TE85。
<1-2-1>透过性膜适用法
在已经在6孔板上固化的本发明的含多磷酸盐的人造骨水泥上面，加入2-3毫升细胞培养基以完全覆盖骨水泥，如图1所示。将无菌透过性膜，一种胶原蛋白涂覆的聚四氟乙烯膜(Transwell-COL，CosterUSA)盖在培养基上，之后将细胞播种在透过性膜上并培养之。
<1-2-2>琼脂糖适用法
如图2所示，把琼脂糖(低熔点琼脂糖，Sigma USA)在无菌去离子水中形成的0.7％溶液保持在适当的温度下，在已经于100毫米培养皿上固化的本发明的含多磷酸盐的人造骨物质上面，通过使用1000毫升移液管缓慢滴加3毫升0.7％琼脂糖溶液，以使得固化的人造骨不发生坍塌，由此来完全覆盖人造骨。将琼脂糖溶液仅仅倾倒到实施例1中制备的含多磷酸盐的人造骨物质上并使之固化。当含多磷酸盐的人造骨物质在100毫米培养皿上固化时，使人造骨物质仅占据培养皿的一半面积，以便留出另一半面积来播种细胞。
<1-3>播种细胞和分离RNA
从各个培养皿中采集实验例<1-2>中培养的MG-63和HOS-TE85细胞并溶于灭菌的去离子水中。用0.4％的tryphan blue(台番蓝)将20μl的各细胞溶液染色，通过血细胞计数器进行细胞计数。在培养皿或6孔板中将分别含65型和75型多磷酸盐的人造骨物质固化，作为播种细胞的基质(在其上播种的细胞的密度为1.0×106细胞/毫升)并附着于培养皿上。
为了使实验细胞附着到培养皿上，使用加有1M HEPES缓冲剂(60毫升/升)、10％FBS和1％青霉素-链霉素的无钙EMEM(BioWhittaker，Walkersvile，Maryland)，并每隔两天更新一次。
培养72小时后，从每个MG-63和HOS-TE85细胞中提取全部的RNA。向各个培养皿中倾入1毫升Trizol(Gibco BRL)并使用刮器收集细胞。在1.5毫升微型试管中，借助于18-21 G注射器将收集到的细胞均匀化，并于4℃，12000rpm下将其离心10分钟，在上层清液中加入200μl25∶24∶1的苯酚∶氯仿∶异戊醇的混合物后，将其在室温下静置5-15分钟，得到透明层，然后将透明层在4℃，12000rpm下离心15分钟。在一个新的微型试管中，由此得到的RNA层与一体积的纯异丙醇混合，在室温下静置5-15分钟，并于4℃，12000rpm下离心5分钟。RNA球状沉淀物在室温下充分干燥5-10分钟，加入100μl DEPC水，通过UV分光计(Hewlett Packard USA)进行定量测定。
<1-4>逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)
由实验例<1-3>得到的RNA，通过在42℃热处理30分钟，然后在75℃热处理30分钟合成cDNA，其用作PCR的模板。在这方面，人体甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因，一种管家基因，用作阳性对照。使用一套由Seq.ID No.3表示的正义引物GAPDN-N和由Seq.ID No.4表示的反义引物GAPDH-C、用于对照的PCR从95℃预变性3分钟开始，并将以下过程进行30个循环：在95℃下变性30秒，在63℃下退火30秒和在72℃下延伸30秒，30个循环之后，最后在72℃下另外延伸7分钟。为了扩增成骨基因，使用一套由Seq.ID No.1表示的正义引物OCN-正义和由Seq.ID No.2表示的反义引物OCN-反义的PCR从95℃，预变性3分钟开始并将以下过程进行30个循环：在95℃下变性30秒，在55℃下退火30秒，在72℃下延伸30秒，30个循环之后，最后在72℃下另外延伸7分钟。用于RT-PCR和PCR的混合物组成列于下表1。
<表1>用于RT-PCR和PCR的混合物的组成
  cDNA合成(RT PCR)混合物             RCT混合物
 5X RT缓冲剂     6μl   5X RT缓冲剂   2.5μl
 10Mm NTP     0.5μl   10Mm NTP   0.5μl
 随机引物     1μl   正义引物(10p)   1.0μl
 100mM DTT     1μl   反义引物(10p)   0.3μl
 MMLV逆转录酶     1μl   Taq聚合酶(5U)   0.3μl
 Rnase     0.1μl   RT混合物   1.0μl
 RNA模板     1μl   DEPC水   18.7μl
 DEPC水     9.4μl
 总计     30μl   总计   25μl
<1-5>琼脂糖凝胶电泳
通过在1.5％琼脂糖凝胶上的电泳来分析10μl由实验例<1-4>得到的RT-PCR产物。使用1xTAE(Tris-乙酸酯)缓冲剂在100V下电泳40分钟。当电泳完成后，在EtBr(溴化乙锭)中将琼脂糖凝胶染色20分钟，在去离子水中脱色15-20分钟。用UV透照化(Paramount)观察脱色后的凝胶，使用photodoc体系(GEL-DOC，Bio-Rad，USA)再次检查，并照相。
实验例2：多磷酸盐人造骨对成骨细胞形成基因的转录的影响
<2-1>测定MG-63的成骨细胞形成基因的转录速率
使用与实验例1中相同的方法进行所有的实验。被接种到分别混合有0.005重量％，0.05重量％和0.01重量％的65型和75型多磷酸盐的人造骨中后，将MG-63细胞培养72小时后，进行RNA分离。使用单独生长的MG-63细胞作为对照。一套成骨细胞形成基因特异的引物(由Seq.ID Nos.1和2表示)被应用于使用分离的RNA作为各自模板的RT-PCR中。在上述RT-PCR产物电泳中出现的凝胶带密度与使用GAPDH特异的引物得到的RT-PCR产物电泳中出现的凝胶带密度比较(图3，5b和6b)。
加入了本发明的含多磷酸盐的人造骨物质的细胞的转录速率大体比加入了常规人造骨的细胞的转录速率高二或三倍。特别是发现，加入了含有常规人造骨水泥及0.005重量％的75型多磷酸盐和0.05重量％的65型多磷酸盐的人造骨物质的细胞，其成骨细胞形成基因的转录速率有了显著的提高。这些结果表明将多磷酸盐加入到常规的人造骨水泥中可通过增加成骨细胞的活性而有助于骨形成的快速完成。
<2-2>测定HOS-TE85的成骨细胞形成基因的转录速率
所有的实验均以与上述MG-63细胞相同的方式进行。
加入了含有0.005重量％75型多磷酸盐和0.05重量％65型多磷酸盐的人造骨的HOS-TE85细胞，其成骨细胞形成基因的转录速率均比对照例的高一倍。加入了含有0.005重量％和0.01重量％65型多磷酸盐的人造骨的细胞，其成骨细胞形成基因的转录速率约比对照例的高1.5倍(图4，5a和6a)。尽管实验例<2-1>的MG-63的取决于多磷酸盐链长的转录速率有些差异，但HOS-TE85细胞的形成成骨细胞的活性通常优于对照物。
实验例3：用于确定含多磷酸盐的人造骨物质的骨再生促进效果的体 内实验
为了测定本发明的含多磷酸盐的人造骨的骨再生促进效果，本发明人将含多磷酸盐的人造骨插入到由外科手术产生的猎兔犬髁股骨的骨缺损处，并且测定其骨再生促进效果。
<3-1>实验动物
使两只雄性猎兔犬的左右股骨产生骨缺损，这两只犬各为一岁或一岁以上，体重为约15公斤。为了排除骨生长板和雌激素引起的骨再生，实验动物必须在一岁或一岁以上，而且必须是雄性。在外科实验前至少一个星期，将实验动物圈到实验室中，给用驱虫药并且进行疫苗接种，直到确定其适应了新的环境才开始实验。两个实验组中，一组用本发明含0.01重量％65型多磷酸盐的人造骨进行处理，另一组用不含多磷酸盐的人造骨处理。
<3-2>人造骨的制备
根据实施例1的方法制备含0.01重量％65型多磷酸盐的人造骨物质。将人造骨物质模塑成长10毫米，直径为4.8毫米的圆柱形块。就模塑而言，要在固化前把人造骨水泥物质注入到内径为4.8毫米的不锈钢圆筒内。使用外科手术产生骨缺损。
<3-3>实验动物组的处理
根据一般指示对实验动物进行术前准备。注入0.05mg/公斤剂量的阿托品(atropine)，然后肌肉注入15mg/公斤剂量的开他敏(ketamine)和2mg/公斤剂量的甲苯噻嗪，使得实验动物处于全身麻醉状态。
将本发明的含多磷酸盐的人造骨物质插入到被完全麻醉的动物的左右股骨之一，同时将常规的不含多磷酸盐的人造骨物质插入另一个。为此，借助于3.5毫米钻尖在暴露的股骨区域的预定位置形成一个10毫米深的孔，然后用5毫米钻尖将其加宽。在该骨缺损部位，插入实验例<3-2>中制备的人造骨水泥块，随后根据一般的手术方法闭合软组织和表皮。
手术后，对动物注射三天塞法唑啉(sefazolin)以防止细菌感染。用绷带保护手术区域，同时将伊丽莎白颈圈围在其脖颈上以防止动物碰到绷带位置。
<3-4>组织学检查
外科手术后第六周，所有的实验动物均被施以安乐死，随后取出股骨样品。使用精密片锯横切后，将骨样品浸于10％的缓冲福尔马林(pH为7.6)中46小时以固型。使用脱钙剂(Plank-Rychlo溶液)除去固型样品的石灰质，浸于5％的Na2SO4溶液中，并在10％的甲醛溶液中固型。对样品进行组织处理过程以产生石蜡包埋，然后切成五毫米厚的片。用苏木精-曙红(H&E)将这些片染色以便于在光学显微镜下观察。
光学显微镜结果示于图7。其中人工产生的骨缺损区域没有进行测定处理的猎兔犬股骨远端的组织样品显示，围绕骨缺损(BD)局部形成的新骨(N)显著地形成窦状结构(S)，但是，在缺损处，破骨细胞(由箭头表示)依然占优势。
相反，其中含有0.01wt％65型多磷酸盐的人造骨水泥移植到人工产生的骨缺损区域中的猎兔犬股骨远端的组织样品却表明，新骨(N)长到了骨水泥(BC)中。另外，发现在新骨和骨水泥周围有浓密生长的成骨细胞(由箭头表示)，这表明发生了活跃的骨再生，如图8c和8d所示。在图8e放大100倍的光学显微镜照片中，还可更进一步清楚地看见成骨细胞浓密生长在骨水泥和新骨周围，同时新骨围绕骨水泥生长。对人造骨移植到其中的股骨横截面进行观察可以看出，骨水泥周围的几乎所有骨髓均被白质代替。
另一方面，在其中移植有不包含多磷酸盐的人造骨水泥，而不是本发明的含多磷酸盐的骨水泥的猎兔犬股骨远端的组织样品中，观察到局部围绕骨水泥(BC)的新骨(N)，但是破骨细胞(由箭头表示)普遍存在于骨水泥(BC)的周围。在间质组织中还观察到许多炎性细胞(图9c和9d)。在图9e放大100倍的光学显微镜照片中，可看出聚集在骨水泥(BC)周围的破骨细胞(OC)。
<3-5>X射线检查
按实验例<3-3>进行产生骨缺损的外科手术和移植人造骨两周、四周和六周后立即对实验动物进行X射线检查以监测骨再生过程。为进行对比，将骨缺损保持未处理的实验动物用作对照。
在没有用骨水泥处理的实验动物中发现，除仅在骨缺损边缘处观察到轻微的骨密度增加外，甚至在手术后六周也没有发现显著的差异，如图10所示。其中移植了不含多磷酸盐的骨水泥的实验动物显示，手术后第二周新骨开始生长，并且六周后其大小与移植的人造骨一样大，如图11所示。另一方面，在用本发明的人造骨进行处理的实验动物中发现，手术后第二周新骨开始生长，六周后其大小相当于人造骨的1.5倍。因此，本发明的含有多磷酸盐的人造骨水泥比通用的骨水泥在骨再生方面更优越。
实验例4：含多磷酸盐的人造骨对身体的毒性实验
在进行实验例<3-3>产生骨缺损和移植人造骨的外科手术后，对实验动物进行血液和血清学试验以检查人造骨移植物是否表现出体内毒性。为进行对比，将骨缺损保持未处理的实验动物用作对照。将红细胞压积(PCV)、血红蛋白浓度和白细胞总数选为血液试验的化验项目，在血清学试验中测定血清总蛋白、AST、ALT、BUN、肌酸、Ca和P。
<4-1>测定PCV的变化
为了测定各实验组红细胞的PCV(红细胞压积)变化，从手术前不久到手术后六周内每周都从各实验动物组取血样。对置于用EDTA、抗凝剂处理的试管中的每一个血样，借助于自动QBC血细胞计数器(Idexx Co.，USA)监测其红细胞压积的变化。
如图13所示，其中插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组的PCV在正常的35-54％的PCV范围内(见Muir WW和Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨就红细胞压积而言没有产生毒性。
<4-2>测定血红蛋白浓度的变化
按与实验例<4-1>类似的方式制备血样，使用自动QBC血细胞计数器(Idexx Co.，USA)测定血液中血红蛋白的浓度。
在实验期间，如图14所示，插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组，其血液中具有正常的血红蛋白含量，范围为12.5-19g/dl(参见Muir WW和Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨就血液中血红蛋白浓度而言是无毒的。
<4-3>测定白细胞总数的变化
按与实验例<4-1>类似的方式制备血样，使用自动QBC血细胞计数器(Idexx Co.，USA)测定白细胞总数。
如图15所示，其中插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组，其白细胞总数为每毫升血液12920-17667个细胞，在每毫升血液约为6500-19000个细胞的正常范围之内(Muir WW和Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨在白细胞总数和身体免疫系统方面没有产生消极效果。
<4-4>测定血清总蛋白的变化
将按照实验例<4-1>方法取出的血样放进没有用抗凝剂处理的试管中，使其凝结30分钟，随后在3000G下离心15分钟以分离血清。把血清转移到无菌试管中并在分析前于-70℃下储存。使用血清化学分析仪(Ektachem)分析血清中血清总蛋白的浓度变化。
如图16中所示，其中插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组的血清总蛋白为6-9.4g/dl，其似乎比约为6-7.5g/dl的正常范围稍微大一些(Muir WW and Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)，但是仅仅在手术后第一和第六周观察到比正常范围稍大的数值。当考虑其它的化验结果时，这种不一致的变化被认为与毒性无关。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨对血液中血清总蛋白没有影响。
<4-5>肝功能检查
为了研究为促进骨再生而存在于体内的本发明的含多磷酸盐的人造骨对肝功能的影响效果，化验血清中的天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)。为此，使用血清化学分析仪(Ektachem)自动测定按类似于实验例<4-4>的方式制备的血清中各血清酶量的浓度变化。
如图17和18所示，其中插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组的AST和ALT水平没有偏离分别约为10-50IU/L和15-110IU/L的正常范围(Muir WW和Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)。因此，本发明的含多磷酸盐的人造骨对肝功能没有产生毒性。
 <4-6>肾功能检查
为了研究存在于体内以促进骨再生的本发明的含多磷酸盐的人造骨对于肾功能的影响效果，按类似于实验例<4-4>的方式制备血清，并且使用血清化学分析仪(Ektachem)测定血液中脲氮和肌酐的浓度变化。
如图19和20所示，其中插入了本发明的含多磷酸盐的人造骨的动物组血液中的脲氮没有偏离约为6-30mg/dl的正常含量范围(Muir WW和Hubbel JAE，Handbook of veterinary anesthesia，Mosby，St.Louis，p13-15，1995)。至于血液中肌酐的含量，发现其维持在0.7-1.3mg/dl，比正常范围低，这表明本发明的含多磷酸盐的人造骨对肾功能没有产生毒性。
<4-7>测定血清中钙和磷酸盐的浓度变化
为了研究本发明的含多磷酸盐的人造骨是否会引起血液中钙和磷酸盐浓度的变化，按类似于实验例<4-4>的方式制备血液，使用血清化学分析仪(Ektachem)监测血液中钙和磷酸盐的含量。
如图21和22所示，没有发现其中插入了含多磷酸盐的人造骨的实验动物血液中钙和磷酸盐的量有明显变化。
工业实用性
本发明提供一种含有线性多磷酸盐的新型磷酸钙人造骨，其具有优良的生物适应性，杀菌，骨诱导性，骨传导性，生物可降解性和非免疫原性。
本发明的含有线性多磷酸盐的磷酸钙人造骨可用作关节，如髋关节、膝关节、肩关节及其他关节的代用品。另外，本发明的含多磷酸盐的人造骨对身体安全，化学稳定，生产成本方面经济有利。
此外，因为不需要另外的手术来固定骨移植物，所以本发明的含多磷酸盐的人造骨能减少手术过程中的输血量，或使得手术在不出血的情况下进行。因此，本发明也可以用于由于其宗教信仰而有外科手术限制的病人。
本领域技术人员将会理解，上文描述中公开的概念和特定实施方案可以很容易被用作基础来变形和设计其它的实施方案以实施与本发明相同的目的。本领域技术人员也将理解，这种等价的实施方案不背离所附权利要求中列出的本发明的精神和范围。
                         序列表
<110>株式会社京源医疗器
     (KYUNG WON MEDICAL CO.，LTD.)
<120>作为骨传导和生物可降解的骨代用材料的磷酸钙人造骨
     (Calcium phosphate artificial bone as osteoconductive and
 biodegradable bone substitute material)
<130>0fpo-05-04
<160>4
<170>KOPATIN 15
<210>1
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>OCN-正义
<400>1
acggggctga cagtagaa                                                18
<210>2
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>OCN-反义
<400>2
aactgaagaa ggtaaaac                                               18
<210>3
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>GAPDH-N
<400>3
ctcacttcaa cagcgaca                                              18
<210>4
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>GAPDH-C
<400>4
acatgacaag gtgcggcg                                              18

Claims (10)

1.一种适用于生物相容的骨代替和骨再生的磷酸钙人造骨，其包含磷酸钙骨水泥和多磷酸盐，其中磷酸钙骨水泥含有40-58重量％的β-磷酸三钙、10-15重量％的磷酸一钙、8-12重量％的硫酸钙半水合物和5-20重量％的其他添加剂。
2.根据权利要求1的磷酸钙人造骨，其是骨传导性和骨诱导性的，可生物降解的代用材料。
3.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐具有线性结构。
4.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐的含量为人造骨总重量的0.001-0.05重量％。
5.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐的链长为3-200个正磷酸盐分子。
6.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐的链长为10-100个正磷酸盐分子。
7.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐的链长为60-80个正磷酸盐分子。
8.根据权利要求1或2的磷酸钙人造骨，其中多磷酸盐呈盐的形式。
9.根据权利要求8的磷酸钙人造骨，其中所述盐的形式选自钠盐，钾盐和钙盐。
10.根据权利要求1的磷酸钙人造骨，其被应用于治疗身体每块骨的缺损和骨折，治疗骨质疏松症，作为牙科植入物的填充剂，整形外科的骨代用品，代替关节手术，包括髋关节、膝关节和肩关节手术以及脊椎手术中有缺损的骨。
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