CN1214789C - △9－四氢大麻酚溶液的定量吸入器及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用定量吸入器输送的△9-四氢大麻酚(△9THC)溶液的药用制剂。该制剂使用非-CFC推进剂，提供了可用于治疗多种疾病的稳定的△9THC可气雾分散的来源。治疗的多种疾病包括化疗引起的恶心和呕吐；肌肉痉挛；疼痛；AIDS衰竭综合症引起的食欲不振；以及癫痫；青光眼；支气管哮喘和情感障碍。

Description

Δ9-四氢大麻酚溶液的定量吸入器及其使用方法
发明背景
发明领域
本发明主要涉及Δ9-四氢大麻酚(Δ9THC)的治疗应用。特别是，本发明为因肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；肌肉痉挛；疼痛；由爱滋病衰竭综合症引起的缺乏食欲；以及患有癫痫、青光眼、支气管哮喘、情感障碍等其它相关疾病的患者提供了一种定量吸入器用于Δ9THC的气雾化施用。
技术背景描述
“大麻药用”是当前公众日益广泛关注的一个时尚和有争议的话题。尽管大麻一直以来通常被认定是一种非法的“消遣”用毒品，同时它作为一种药物也已有很长的使用历史了。1997年，国立健康研究院(NIH)发表了一篇关于大麻潜在药学应用科研数据的综述。在这篇综述中，NIH认为大麻可能确实具有有益的药理作用并建议研究人员开发出该药的适宜给药剂量及形式，例如一种通过“烟雾”吸入的输送系统。表1总结了一些研究的结论(参考文献2-18)，这些文献对大麻的主要活性成分Δ9-四氢大麻酚(Δ9THC)的治疗作用给以了证实。
            表1 Δ9THC对各种临床疾病治疗的应用情况
病症及患者数量 给药途径及剂量     结论 参考文献
爱滋病引起的食欲缺乏及恶病质；94名患者；12个月 口服安慰剂，2.5mg THC每日一或两次直至增至每日20mg THC的长期使用耐受性良好；THC可提高食欲，与对照组相比仅有体重增加趋势 Beal等，1997
爱滋病引起的食欲缺乏及恶病质；139名患者；42天 口服安慰剂，或口服2.5mgTHC，每日两次 57％服用赋形剂的对照组和69％的服用THC的患者具有统计学意义。THC服用组的食欲与基线相比提高了38％，比较而言，服用安慰剂的对照组的食欲仅提高了8％。同时THC还缓解了恶心。在两组之间，体重的改变没有明显差异。 Beal等，1995
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；36名用丙氯拉嗪或三乙基啦嗪无法治愈的重度恶心和呕吐患者 口服THC，15mg/m2 与丙氯拉嗪相比，64％因化疗引起恶心和呕吐的患者在服用THC后有所改善；副反应有烦躁不安等；作者建议的THC起始服用剂量是5mg/m2 McCabe等，1988
           表1 Δ9THC对各种临床疾病治疗的应用情况
病症及患者数量 给药途径及剂量     结论 参考文献
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；53名用其它止吐剂无法治愈的恶心和呕吐患者 口服5或15mg/m2 THC，每日四次 由于THC的作用，72％的患者部分或完全达到止吐作用 Lucas及Laszlo，1980
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；84名患者 口服10mg/m2的THC或丙氯拉嗪 THC效果比丙氯拉嗪更为显著 Sallan等，1980
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；116名患者 口服15mg THC，10mg丙氯拉嗪，或安慰剂 THC和丙氯拉嗪的止吐效果相近，均强于服用安慰剂的对照组；THC的中枢神经系统副作用大于丙氯拉嗪 Frytak等，1979
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；15名患者 口服安慰剂或10mg/m2的THC，每3小时共5次，一旦发生呕吐，即给予掺有THC(17mg)的香烟为安慰剂 93％的患者恶心和呕吐的症状有所缓解，其中53％的疗效确切，40％没有确切反应；血浆中THC含量为7.1±6.9(平均值±标准偏差)ng/ml。副反应有镇静，心动过速，少见的其它副反应 Chang等，1979
           表1 Δ9THC对各种临床疾病治疗的应用情况
病症及患者数量 给药途径及剂量     结论 参考文献
晚期癌症带来的疼痛；34名患者 安慰剂，10或20mg THC，60或120mg可待因 THC的镇痛作用与可待因相近但效力强于可待因。THC的中枢神经系统副作用包括镇静，精神恍惚，共济失调和定向力障碍 Noyes等，1975
多发性硬化引起的痉挛；2名患者 口服10或15mgTHC，直肠给药5或10mg THC 被动机动性提高，行走能力增强 Brenneisen等，1996
多发性硬化引起的痉挛；13名患者 口服2.5至15mgTHC，每日一或两次，或服用安慰剂 服用7.5mg或更高剂量的THC时主观上痉挛感受大大改善，客观测量数据并未显示出明显改善 Ungerleider等，1987
多发性硬化引起的痉挛；8名患者，单盲实验 口服5至15mgTHC 8位患者中5位对震颤有轻微的主观改善，其中2位患者主观与客观均有所改善 Clifford，1983
多发性硬化引起的痉挛；9名患者 安慰剂，或5或10mg THC 与安慰剂对照组相比，治疗组痉挛缓解，最低的副反应 Petro及Ellenberger1981
                 表1 Δ9THC对各种临床疾病治疗的应用情况
病症及患者数量 给药途径及剂量     结论 参考文献
青光眼6名患者 口服安慰剂或5，10，15，20mgTHC  疼痛减轻，情绪高涨，增进食欲兴奋，困倦，吐字不清，精神恍惚 Merritt等1980
10名眼内压正常的受试者 THC静脉给药(0.022或0.044mg/kg)  眼内压平均降低37％ Cooler及Gregg1977
肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；其它止吐剂治疗无效者 口服10mg/m2 THC或安慰剂  在服用THC的20例中，5例不再呕吐，9例呕吐症状减轻，3例呕吐症状未见减轻，2例没有统计意义。THC比安慰剂能更显著地缓解呕吐反应 Sallan等1975
当大麻被用作非法的消遣用精神毒品时，其中的活性成分Δ9THC通常以大麻燃烧的烟雾中不纯的非药用气雾剂形式输送到肺。裹在被吸入烟雾中的气雾化的Δ9THC在数秒内被吸收并被有效地输送到大脑。表2及文献19-20描述了Δ9THC给药的药物动力学特性。可以清楚地看出，吸入法是Δ9THC给药的优选途径。与口服给药方式相比，吸入法提供了更迅速的药理作用和血药浓度峰值。与其它给药途径相比，吸入法给药的疗效可与通过静脉注射给药相比拟，但吸入法是一和更低侵入性的技术。
        表2.Δ9THC口服给药，静脉给药或通过烟雾吸入给药时的药物动力学
  给药途径   剂量 血药浓度(％) 开始显效时间 血药浓度峰值出现时间 参考文献
口服，溶于芝麻油填入明胶胶囊中 2.5，5或10mg  10-20％ 0.5到1小时 120-480分钟 (PDR，1995)
口服，于甜饼干中 20mg  4-12％ 120-180分钟 60-90分钟 (Ohlsson等，1980)
静脉注射，大丸剂 5mg  100％ 10分钟 3分钟 (Ohlsson等，1980)
烟雾(THC有部分随烟逸失或热解) 13mg  8-24％ 10分钟 3分钟 (Ohlsson等，1980)
目前对于那些可能受益于Δ9THC的患者来说，药物的来源非常有限。Δ9THC的一种口服制剂(MARINOL)市场上有售，主要是用来治疗肿瘤化疗引起的恶心和呕吐并使爱滋病衰竭综合症的患者增进食欲。在MARINOL中，药用等级的Δ9THC是溶解在芝麻油中，再填入用来口服的明胶胶囊中的。然而，药物口服要比吸入法吸收缓慢而且易变质，口服的起效时间介于30分钟到2小时之间(表2)。一些肿瘤患者为了减轻化疗带来的恶心和呕吐而吸食大麻，这是不得已的选择，但毕竟是违法的，而且显然也不是一种理想的治疗方案。目前没有可供药用的Δ9THC气雾剂形式。
如果能有一种可以气雾剂形式给药的药用级的Δ9THC是十分有利的。它能提供一种迅速吸入药物的途径而又不必违法去吸食大麻。而且可以避免吸食大麻带来的严重副作用。此外，药用纯度的Δ9THC的气雾制剂可以已知的控制剂量给药。
在1976年，Olsen等描述了以一种氯氟烃(CFC)推进的Δ9THC定量吸入制剂(21)。然而，据知Δ9THC在储藏过程中发生分解，而且Δ9THC在这个制剂中的稳定性是值得怀疑的。另外，在制剂中乙醇含量如此之高(～23％)，以至于形成的气雾状液滴太大，无法被有效吸入(22)。这种Δ9THC的CFC制剂在治疗哮喘的试验中仅仅显示了一定的疗效(23，24)。而且，以CFC作为推进剂已经被禁止，所以现在这种制剂已经毫无用处。显而易见，开发出一种新的气雾剂制剂，保证Δ9THC在其中的稳定性，液滴的大小又适于被高效吸收，是非常有利的。
发明概要
本发明的目的是提供一种由非CFC推进剂和以药用有效浓度存在的Δ9THC组成的稳定的可气雾分散的药物组合物。更具体地说，本发明的目的是提供由氢氟烷烃(如HFA 227或HFA 134a)推进剂和Δ9THC组成的稳定可气雾分散的药物组合物。推进剂以约78到100重量％的量存在，更特别的是，推进剂以约85到100重量％的量存在。象乙醇这样的有机溶剂可以用作Δ9THC在推进剂中的助溶剂，但不是必需的。如果使用有机溶剂，要求优选用量低于20重量％，更优选低于15重量％。Δ9THC的药用有效浓度范围优选为0.05到10重量％；最优选为0.1到6重量％。本发明的药物组合物可以用来治疗多种疾病，如肿瘤化疗引起的恶心和呕吐；肌肉痉挛；疼痛；爱滋病衰竭综合症引起的食欲不振；肿瘤化疗引起的食欲不振以及癫痫，青光眼，支气管哮喘，情感障碍，偏头痛。
附图详述
图1.Δ9THC定量吸入器在40℃，相对湿度(RH)82％条件下储藏前后的特性
图2.Δ9THC定量吸入器简图
本发明优选的实施方式的详述
本发明提供了一系列非臭氧增压驱动的Δ9THC定量吸入器制剂。在本发明的优选实施方式中，所述制剂包含非臭氧驱动的氢氟烷烃推进剂HFA 134a(1，1，1，2-四氢氟代乙烷)和HFA 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷)或二者的混合物。
当以氢氟烷烃为推进剂时，发现该推进剂可以与如乙醇溶剂一起使用或不使用溶剂。溶剂的比例越高，Δ9THC的溶解量也越大。但高比例的溶剂也会导致液滴的粒径增加。在本发明优选的实施方式中，如表3所示，推进剂的组成可以从100％的推进剂和0％的溶剂到85％的推进剂和15％的溶剂之间变动。在这个比例范围内，可获得Δ9THC的药用有效浓度，而且液滴的粒径(＜5.8μm)小到足以提供极好的药物的气雾剂输送。本领域的技术人员可以从这些优选实施方式反映的情况中看出，推进剂和溶剂(如乙醇)的精确比例可以根据设计的Δ9THC最终浓度及液滴粒径的不同而加以改变。在实际使用中，每种推进剂与溶剂的比例均有其对应的粒径及Δ9THC溶解量，通常使用的比例范围是推进剂100至80％，溶剂0至20％。据估计，很多溶剂如乙醇、丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，均可以考虑用于本发明制剂的制备中。
本领域的技术人员同样能够认识到，“可吸入剂量”(或具有空气动力学粒径小至足以输送到肺并被肺吸收的微粒中Δ9THC的质量)(图1)可以通过选择不同式样的喷嘴和更小的喷嘴管径加以提高。可吸入剂量也可以通过延长定量吸入器的管嘴的方法提高，按照这种方式可以提供与定量吸入器的管嘴相连的整体的或分体的气雾剂分隔器或储存器。这样做能够促进液滴的挥发，因此增加了更小的“可吸入”的微粒或者液滴的剂量比例。通常，可被吸入的液滴的最佳粒径小于10μm。
         表3.Δ9THC在乙醇/HFA推进剂混合物中的表观溶解度
  制剂 样品中Δ9THC的质量(g) 样品质量(g) 表观溶解度平均值(±标准偏差)     注释
Δ9THC在100％的HFA134a中 0.000240  0.1071 0.224％w/w(±0.063) 过量的Δ9THC加在推进剂混合物中(在加压的定量吸入器中)，溶解样品通过喷雾吸收器排出，n＝5
Δ9THC在5％的乙醇/95％的HFA134a中 0.00144  0.0914 1.585％w/w(±0.321) 同上
Δ9THC在10％的乙醇/90％的HFA134a中 0.00363  0.1036 3.511％w/w(±0.249) 同上
Δ9THC在15％的乙醇/85％的HFA134a中 0.00536  0.1098 4.883％w/w(±0.224) 同上
Δ9THC在100％的HFA227中 0.00021  0.1451 0.147％w/w(±0.008) 同上
Δ9THC在5％的乙醇/95％的HFA227中 0.00134  0.0979 1.339％w/w(±0.169) 同上
Δ9THC在10％的乙醇/90％的HFA227中 0.00454  0.1267 3.240％w/w(±0.161) 同上
Δ9THC在15％的乙醇/85％的HFA227中 0.00623  0.1062 5.940％w/w(±0.191) 同上
令人惊奇的是，本发明制剂的一个明显的好处是不需要用表面活性剂作为增溶剂和阀门润滑剂。这与Purewal和Greenleaf的发明(欧洲专利0,372,777；参考文献#25)形成了鲜明的对比，他们是在亲脂类表面活性剂存在下提供HFA134a/乙醇混合物以产生稳定的药物制剂。在那项发明中，亲脂类表面活性剂的作用是使不溶物质形成混悬液以满足定量吸入器阀门的润滑需要。如果阀门的润滑不能满足，不仅定量吸入器的使用寿命缩短，其准确地输送药物的能力也会大大降低。然而，可能是由于本发明制剂的内在润滑功能，表面活性剂的使用是非必需的。这样就简化了组成，降低了成本，而且也排除了制剂组分间可能发生的有害的相互作用。
任何药物制剂的一个重要着眼点是制剂稳定性。Δ9THC据知在储存过程中会发生分解，导致药用有效浓度降低，纯度下降。本发明制剂的稳定性按照加速的储藏试验原则进行了测试。结果见图1及表4A和4B。经过加速的储藏试验后，本发明的制剂在气雾化的Δ9THC释放的剂量重现性方面是稳定的。很显然，本发明的非水制剂溶液中的Δ9THC化学降解稳定性良好，可以用来制造多种剂量的、具有良好的预测储存寿命的吸入器。
另外，众所周知，象Δ9THC这样的亲脂的物质在定量吸入器制剂中会扩散到阀门的弹性体中(Δ9THC是高亲脂性的，这从它高达6000∶1的辛醇∶水分配系数可以看出)。经过一段时间，这种扩散就会导致亲脂性的药物的喷出或输送剂量减少。这种现象也会缩短制剂的有效储存寿命。然而，从图1和表4的数据看来本发明的制剂没有出现这种情况。在经过一段时间后，喷出或输送的剂量仍是恒定的。这可能主要归功于所选择的Δ9THC制剂的自身特性，而不是阀门弹性体的作用。
表4A.乙醇/氢氟烷烃(HFA)推进剂混合物中Δ9THC压力定量吸入器的制剂及喷雾性能
  吸入器           组成(％w/w)     描述
  Δ9THC   乙醇     推进剂
  1   0.13％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98淡黄色溶液
  2   0.13％   ～5％ 95％HFA 227   3/98淡黄色溶液
  3   0.12％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98淡黄色溶液
  4   0.18％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98淡黄色溶液
  5   0.27％   ～5％ 95％HFA 227   3/98淡黄色溶液
  6   0.25％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98淡黄色溶液
  7   0.57％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98黄色溶液
  8   0.58％   ～5％ 95％HFA 227   3/98黄色溶液
  9   0.49％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98黄色溶液
  10   1.02％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98黄色溶液
  11   1.11％   ～5％ 95％HFA 227   3/98黄色溶液
  12   0.97％   ～5％ 95％HFA 134a   3/98黄色溶液
  SS*#1起始   1.07％   4.94％ 94.0％HFA 134a   6/98黄色溶液
  SS*#1在40℃/82％RH条件下存放28天后**   1.07％   4.94％ 94.0％HFA 134a   7/98黄色溶液
  SS*#2在40℃/82％RH条件下存放21天后**   1.00％   5.01％ 95％HFA 134a   7/98黄色溶液
  SS*#3更换调节器***   1.02％   5.15％ 93.8％HFA 134a   10/98黄色溶液
a5次测定的平均值(标准偏差)
b空气动力学直径＜5.8μm的气雾微粒中Δ9THC的质量
*SS：稳定性样品                        **RH：相对湿度
***喷嘴直径大约＝0.2mm
表4B.乙醇/氢氟烷烃(HFA)推进剂混合物中Δ9THC压力定量吸入器的制剂及喷雾性能
    吸入器                   喷雾性能
  定量剂量(mg)a   喷出剂量(mg)a   小微粒剂量(mg)a，b
11   1.72(0.25)   1.32(0.17)   ND
12   0.94(0.23)   0.97(0.10)   0.38(0.02)
SS*#1起始   1.10(0.07)   0.90(0.03)   0.22(0.03)
SS*#1在40℃/82％RH条件下存放28天后**   1.06(0.03)   0.92(0.04)   0.23(0.02)
SS*#2在40℃/82％RH条件下存放21天后**   1.02(0.05)   0.90(0.05)   0.21(0.02)
SS*#3更换调节器***   ND   ND   0.40(n＝1)
a5次测定的平均值(标准偏差)
b空气动力学直径＜5.8μm的气雾微粒中Δ9THC的质量
*SS：稳定性样品    **RH：相对湿度    ND：不确定
***喷嘴直径约＝0.2mm
所述制剂中Δ9THC的最终浓度可以通过改变推进剂和溶剂的比例，从而改变Δ9THC溶解度的方法加以调节。通常溶剂(如乙醇)的含量越高就可以溶解越多的Δ9THC。例如，在本发明优选的实施方式中，随着推进剂的组成从100％HFA 227变成85％的HFA 227和15％的乙醇，Δ9THC的表观溶解度也由0.147％w/w变成了5.94％w/w。这样，体积一定的条件下，Δ9THC的剂量可以通过改变组分配比加以选择。
此外，如上所述，用MDI分散的药物的“小微粒剂量”或“可吸入剂量”是喷嘴直径的函数。在图1和表4A，4B中喷嘴口直径是0.4mm。本发明的制剂的“小微粒剂量”或“可吸入剂量”不受储存的影响。
本发明中的Δ9THC是药用纯的，也就是说它的形式是非离子化的树脂样药物(6aR-反式)-6a，7，8，10a-四氢-6，6，9-三甲基-3-戊基-6氢-二苯并[b，d]-吡喃-1-醇。尽管本发明的优选的实施方式中使用的不是它的盐或酯，那些本领域的技术人员肯定明白其它适宜形式的Δ9THC(如盐和酯)可以合成并用于本发明的应用中。
对于不同的患者，Δ9THC在患者血浆中的所期望的最终浓度不尽相同，它取决于，如被治疗病症的性质和严惩程度，以及患者的全面状况，体重，性别，对药物的敏感程度等等。通常在吸入15分钟后所需的浓度范围达到10-100ng/ml。在患者血浆中的Δ9THC的浓度可以通过气相色谱/质谱联用(GC/MS)迅速准确地检出。
确切的治疗方案应该随着情况的不同，针对不同患者做出相应的改变。比如说，在本发明一个优选实施方式中，一位接受化疗的患者可以在化疗前15分钟吸入一个剂量的Δ9THC，在化疗后再每天吸入4-8次。在另一个优选实施方式中，一位因患有爱滋病衰竭综合症而食欲不振的患者可以每天吸入Δ9THC 3-5次，在每顿正餐或小吃30分钟之前吸入。在另一个优选实施方式中，一位因患肿瘤疼痛，或是因多发性硬化或者脊索损伤而引起的痉挛的患者可以根据处方每天吸3-6次Δ9THC。那些本领域的技术人员很清楚，为了满足不同的患者的个人需要，治疗方案是可以调整的。
Δ9THC既可以单独使用也可以与其它药物配伍使用。本领域的技术人员都明白，如，在一个爱滋病衰竭综合症的病例中，患者同时还要服用对抗爱滋病病毒的药物。与之相类的，本领域的技术人员也同样可以理解，接受肿瘤化疗的患者同时也可能服用其它止吐剂，为了减轻疼痛，肿瘤患者也会服用鸦片样物质和非甾体类消炎剂。
本发明制剂的容器可以是适于气雾吸入剂有效传质的任何一种形式。有几种容器和它们的使用方法是本领域的技术人员所熟知的。比如说，定量吸入器可以应用各种定量室腔，各种塑料调节器及管嘴，和各种气雾剂的贮存室腔(如分隔器或储存器装置)，以便于使适宜剂量的Δ9THC到达并沉积在肺部，然后被吸收进入血液循环。另外一种如Burns和Marshak在美国专利5,284,133中所描述的止动器，也可以用来防止Δ9THC的过量逸出，该文献在此引入作为参考。图2展示了一种盛有本发明组合物的定量吸入器简图，并展示了反复使用的基础上，输送定量Δ9THC的优点。所述定量吸入器包括了一个容器100用于贮存所述组合物，和一个阀输送装置102用于气雾化的THC的输送。
尽管本发明描述了优选的实施方式，但本领域的技术人员能认识到，在不偏离本发明附加的权利要求书的精神和范围内可以对本发明进行修改。
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Claims (14)

1.一种药物组合物，该组合物主要含有：1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)、Δ9-四氢大麻酚以及最高15重量％的有机溶剂，所说的Δ9-四氢大麻酚和有机溶剂溶于HFA 227形成稳定的组合物，其中所说的Δ9-四氢大麻酚以0.147重量％±0.008至5.940重量％±0.191的浓度存在于所说的组合物中。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的Δ9-四氢大麻酚以可药用的纯品形式存在。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中在吸入15分钟后，所说的Δ9-四氢大麻酚的浓度足以达到10-100ng/ml患者的血清浓度水平。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的有机溶剂是乙醇。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的有机溶剂为稳定的组合物的0重量％。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的稳定的组合物不含表面活性剂。
7.一种药物组合物，该组合物主要含有：1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、Δ9-四氢大麻酚以及最高15重量％的有机溶剂，所说的Δ9-四氢大麻酚和有机溶剂溶于HFA 134a形成稳定的组合物，其中所说的Δ9-四氢大麻酚以0.224重量％±0.063至4.883重量％±0.224的浓度存在于所说的组合物中。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所说的Δ9-四氢大麻酚以可药用的纯品形式存在。
9.权利要求7所述的药物组合物，其中在吸入15分钟后，所说的Δ9-四氢大麻酚的浓度足以达到10-100ng/ml患者的血清浓度水平。
10.权利要求7所述的药物组合物，其中所说的有机溶剂是乙醇。
11.权利要求7所述的药物组合物，其中所说的有机溶剂为稳定的组合物的0重量％。
12.权利要求7所述的药物组合物，其中所说的稳定的组合物不含表面活性剂。
13.Δ9-四氢大麻酚或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的不适症状的药物中的应用，其中药物剂型为气雾剂，该气雾剂是通过将含有在氢氟烷烃中药学上可接受形式的Δ9-四氢大麻酚以及最高15重量％的药学上可接受的有机溶剂的溶液气雾化而制得，该气雾剂中含有至少20质量％的空气动力学直径小于5.8μM的含Δ9THC的液滴，所述不适症状选自恶心、呕吐、疼痛、肌肉痉挛、偏头痛、运动失调、恶病质、食欲不振、癫痫、青光眼、支气管哮喘或情感障碍。
14.权利要求13所述的应用，其中所说的药物剂型为所说的Δ9-四氢大麻酚的浓度足以达到10-100ng/ml患者的血清浓度水平的剂型。
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