CN1224379C - 液固体系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

液固体系统是液体药剂具有可接受流动性和压缩性的粉末化形式。根据液固体系统的概念，可将液体亲脂性药物或水不溶性药物溶在适当的非挥发性溶剂中，通过与所选称作载体和包衣材料的粉末赋形剂简单混合，即可转化成具有可接受流动性和压缩性的粉末；附图示出了其制备步骤。多种级别的微晶或无定形纤维素可用作载体，而粒径非常小的硅胶粉末可用作包衣材料。基于载体和包衣材料在保持可接受流动性和压缩性的前提下仅能保持一定量液体的理论，本发明提供了一种新型的配方-数据模型，用于计算制备具有可接受流动性和压缩性的液体/粉末混合物所需的载体和包衣材料最佳用量。

Description

液固体系统及其制备方法
                       技术领域
本发明涉及配制成具有可接受流动性及可接受压缩性的液体药剂的粉末化形式，及其制造方法。
                       背景技术
已经证实，在被胃肠道吸收之前固体剂型中的活性成分必须经溶出的步骤。配制成口服给药固体剂型的略溶于水的药物的吸收速率受其在吸收位置处的液体中溶出度的控制，即，溶出度常常是药物吸收的限速步骤。由于其差的和不规律的溶出特性，造成生物利用度上的差别和不一致，因此FDA将大多数水不溶性药物列为治疗上高度不等价性的药物。
已有多种技术被用在配制药物转运体系，以增强其溶出特性，从而使水不溶性药物如地高辛(digoxin)、洋地黄毒甙(digitoxin)、氢化泼尼松(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、安体舒通(spironolactone)、双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)，和/或液状亲脂性药物如安妥明(clofibrate)、扑尔敏(chlorPHeniramine)、水不溶性维生素、鱼油等的吸收率提高。经证明药物微小化、固体分散、共沉淀、冻干、微囊化以及将药物溶液或液体药物包含在明胶软胶囊或特殊的硬壳密封胶囊中是改善水不溶性药物溶出性能的一些主要制剂手段。
尽管制造成本高且技术要求高，专利制剂和先进的制剂、明胶软胶囊为液体油状药剂和/或水不溶性药物溶液配制中的一种独特的方法。在对比了多种地高辛的口服固体剂型后，Ebert(1)的报告中证明明胶软胶囊产品具有最高和最均一的生物利用度，这主要是由于药物本身已处于溶液之中。Nelson在其综述(2)中指出，各种口服剂型的吸收利用度通常按以下顺序递减：溶液、混悬液、充填粉末的胶囊、压片、包衣片。
一种名为“溶液粉末化技术”的最新技术已被用在将水不溶性药物制成快速释放的固体剂型中。粉末化溶液被设计成包含粉末状的液体药剂，因此其药物转运机制与含液体的明胶软胶囊制剂类似。粉末化溶液的概念使得人们能够通过与所选粉末赋形剂(如纤维素和硅胶)简单混合即可将药物溶液或液体药物转化成具有可接受流动性的粉末。一些研究者(3-8)已采用类似的方法来改善一些水不溶性药物的释放性能。
但由于所制成的液体/粉末混合物的流动性和可压缩性差且不稳定，该技术的工业化应用尚存在障碍。文献(3，4)引入针对粉末化溶液形成理论的新理论模型，论述了这些体系的流动性问题。其中被发展出的数学表达式经证明可成功地用于计算制备液体/粉末混合物所需的最佳组分用量，其中液体/粉末混合物具有预先设计程度的、可接受的流动特性。
在这些研究工作中引入一个关键的概念，它被称为粉末的可流动液体保留势或Φ值(PHi)，其定义为在保留可接受流动性时单位重量的粉末材料在其内部所能保持的最大液体量。并且采用“滑动角”实验确定了几种粉末赋形剂的Φ值，以评价含轻质矿物油作为混合液体的液体/粉末混合物的流动性。可接受流动性的限额被设定为滑动角为33度。对此项工作的批评是基于“滑动角”实验末必是一种理想的流动性评价方法并且除轻质矿物油以外的液体也应用于粉末的测试。
在随后的项目中(5)，依据这个新流动性数学模型制成的安妥明(液体药物)和氢化泼尼松(溶于非挥发性溶剂系统)可接受流动性片剂总能显现好的流动性，并且其溶出特性要比包括明胶软胶囊在内的商品化产品明显地高。但在评价安妥明液固体(liquisolid)片剂的溶出特性时，压缩性的问题就暴露出来了。具地而言，安妥明的这些液固体配方不能被压制成具有合适硬度的片剂。虽然与商品明胶软胶囊相比，这些“软”安妥明液固体片剂具有更好的溶出特性，但已观察到其溶出曲线在80％水平上有一明显的平台(所释放药物的累积百分比对时间作图)。这种现象被归因于压片时有一部分液体药物被挤出液固体片剂。因此，尽管流动性模型和φ值概念可确保液固体制剂具有可接受的流动性，经证明它们并不适于制成具有预定程度的、可接受压缩性的产品。
由于这种原因，有必要研究一种方法，它可工业规模地生产具有可接受流动性，同时又是可压缩的液体药剂的液体/粉末混合物。
                           发明内容
因此，本发明的目的是提供一种可确保稳定地生产出具有可接受流动性和压缩性的液体药剂的液体/粉末混合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种优化生产这种具有可接受流动性和压缩性的液体/粉末混合物所需的赋形剂用量的方法。
因此，本发明涉及一种将液体药剂转化成液固体系统的方法，其中将液体药剂混合到一定量载体材料中，然后将所得湿混合物与计算量包衣材料混合，以产生一种“干的”(即具有干的外形)、非粘性的、液体/粉末混合物，该混合物具有可接受的流动性，同时也具有可接受的压缩性。
本发明采用一种新型的配方-数学模型来计算生产这种具有可接受流动性和可压缩性之液体/粉末混合物所需的载体和包衣材料用量，该模型包括一个重新定义的粉末基本流动性能，称为可流动液体保留势(φ值)，并引入一种新的粉末基本压缩性能，称为可压缩液体保留势(ψ数)。
根据本发明，其提供一种制备液体药剂之自由流动且易于压缩的液体/粉末混合物的方法，其涉及将液体药剂转化为液固体系统，该方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体粉粒中的液体药剂的重量W；
(b)选择将要包含在液固体系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体：包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料的可流动液体保留势φ；
(d)采用液固体压缩性实验确定载体材料的可压缩液体保留势ψ和包衣材料的可压缩液体保留势ψ；
(e)选择将要包含在液固体系统中的载体：包衣比率R，其中R＞Rmin，且R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(f)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf    当ΦLf＜ψLf
或
L0＝ψLf    当ΦLf＞ψLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ψLf＝ψ+ψ(1/R)；
(g)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣材料的最佳用量q0：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(h)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(i)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
根据本发明，还提供一种制备液体药剂之自由流动的液体/固体混合物的方法，其涉及将液体药剂转化为液固体微小化系统，该方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体微小化系统中的液体药剂的重量W；
(b)选择将要包含在液固体微小化系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体：包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料φ的可流动液体保留势；
(d)选择将要包含在液固体微小化系统中的载体：包衣比率R，其中R＞Rmin，且R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(e)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf    当ΦLf＜ψLf
或
L0＝ψLf    当ΦLf＞ψLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ψLf＝ψ+ψ(1/R)；
(f)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣材料的最佳用量q0：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(g)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(h)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动的液体/粉末混合物。
在根据本发明的方法中，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入用于压片或包胶液体/粉末混合物的有效量润滑剂的步骤。
在本发明的方法中，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量崩解剂的步骤，使得所制成液固体粉粒具有立即释放药物的性能。
在根据本发明的方法中，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量粘合剂的步骤，使得所制成液固体粉粒具有持续释放药物的性能。
另外，本发明还提供根据以上方法制备的可自由流动且易于压缩的液体/粉末混合物。
此外本发明提供了两种用于评价粉末赋形剂φ值和ψ数的新测试方法，称为“液固体流动性实验”和“液固体可压缩性实验”。
最后，与商品化产品相比，本发明还包含多种代表性的快速释放和缓释液固体片剂、它们的流动性和压缩性的评价以及体外和体内的释放曲线。
                            附图说明
图1为制备液固体系统所需步骤的示意框图。
图2显示快速释放的液固体和商品片剂中泼尼松(1mg和5mg)的对比溶出曲线。
图3显示快速释放的液固体和商品片剂中甲氯噻嗪(methyclothiazide)(5mg)的对比溶出曲线。
图4显示100mg快速释放的液固体片剂和500mg商品明胶软胶囊中安妥明平均释放累积量的比较。
图5显示新制和贮藏10个月后的氢化可的松液固体片剂的对比溶出典线。
图6显示3小时内老鼠血浆中的安妥明浓度，所采用制剂包括10mg/kg的液固体粉粒(compact)或商品Atromid-S明胶软胶囊。
图7显示口服给药(10mg/kg)快速释放的液固体粉粒和商品Lopid片剂600mg后6小时内老鼠血浆中的吉非贝齐(gemfibrozil)浓度。
图8显示口服给药(0.1mg/kg)快速释放的液固体粉粒和商品明胶软胶囊后12小时内老鼠血浆中的硝苯吡啶(nifedipine)浓度。
图9显示缓释液固体和商品片剂中硝苯吡啶(30mg)的对比溶出曲线。
                       定义
本发明中除特别指明外，以下术语具有下述含义：
术语“液体药剂”为药物溶液、药物混悬液或液体药物，其中所述药物溶液和药物混悬液各包含处于溶剂中的固体水不溶性药物，而所述液体药物为液体亲脂性药物。所述溶剂包括适当的非挥发溶剂系统。
术语“水不溶性药物”包括如USP(美国药典)XXII或Remington’sParmaceutical Sciences中所定义的“略溶于水”(30至100份水中溶1份溶质)、“微溶于水”(1000至1000份水中溶1份溶质)、“极微溶于水”(1000至10,000份水中溶1份溶质)、以及“基本不溶于水”或“水不溶”(10,000或更多份水中溶1份溶质)的药物。
术语“液固体系统”指将液体亲脂性药物、或药物混悬液或固体水不溶性药物在适当非挥发性溶剂系统中的溶液与所选的载体和包衣材料混合转化成“干的”(即有干的外形)、非粘性的、自由流动并易于压缩的粉末混合物，从而配制成的液体药剂的粉末化形式。根据其中所包含液体药剂的类型，可将液固体系统分为三小类：“粉末化药物溶液”、“粉末化药物混悬液”和“粉末化液体药物”。前两类可通过转化药物溶液(如，氢化泼尼松丙二醇溶液)或药物混悬液(如吉非贝齐聚山梨醇酯80混悬液)进行制备，而后一种则是将液体药物(如安妥明、丙戊酸、液体维生素等)配成液固体系统。
术语“液固体粉粒”指快速或持续释放的片剂或胶囊，采用“液固体系统”条目下描述的技术，并分别加入压片或包胶所需的适当辅料如润滑剂、和供快速或持续释放作用的材料如崩解剂和粘合剂制成。
术语“液固体微小化系统(microsystem)”指胶囊，采用“液固体系统”条目下描述的技术，并在液体药剂中加入添加剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)进行制备，使所得药剂的单元尺寸比液固体粉粒中的小5倍以上。
术语粉末材料的“可流动液体保留势”(Φ值)指在保持好的流动性前提下其保持特定量液体的能力。Φ值被定义为为制备具有可接受流动性的液体/粉末混合物单位重量粉末材料可保持的最大液体重量。
术语粉末材料的“可压缩液体保留势”(ψ指数)指在保持好的压缩性前提下保持特定量液体的能力。ψ值被定义为为制备具有可接受压缩性的液体/粉末混合物单位重量粉末材料可保留的最大液体量，即可获得具有适当机械抗碎强度(硬度)的片剂，同时在压片时液体不从液固体中被压出。
本语液固体系统的“压片性(Ω)(pactisity)”指在标准压片条件(SPC)下压制成的1克重片剂的最大抗碎强度(硬度)。
术语“平台压缩力”指获得最大粉末粘合力并造成最大片剂硬度所需的力。
术语“载体材料”指优选为具有足够吸附性能的多孔状材料，如微晶和无定形纤维素，它用于吸附液体。
术语“包衣材料”指细的和高吸附性的颗粒材料，如多类型的无定形二氧化硅(硅胶)，它用于包覆湿的载体颗粒，并通过吸附所有过量液体使其成为外观为干的粉末。这些吸附性颗粒的粒径在约10nm至5,000nm之间。
                          具体实施方式
液固体系统是液体药剂具有可接受流动性和压缩性的粉末化形式。图1显示出液固体系统制造所需步骤的示意性框图。如图所示，液体亲脂性药物(如扑尔敏、安妥明、丙戊酸、水不溶性维生素、鱼油等)可不经更多的变动直接转化成液固体系统。另一方面。如果配制固体水不溶性药物(如吉非贝齐、硝苯吡啶、地高辛、洋地黄毒甙、泊利噻嗪、双氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、依托泊甙、安体舒通、氢化泼尼松、泼尼松、氢化可的松等)，则需首先将其溶入或悬浮于适当的非挥发性溶剂系统中，以构成所需浓度的药物溶液或药物混悬液。为此，最适合的溶剂系统为隋性、高沸点、优选为水可混溶的粘度不高的有机溶剂系统(如丙二醇、液体聚乙二醇、聚山梨醇酯、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、混合油等)。
接下来将一定量制成的药物溶液或混悬液，或液体药物本身混到一定量的载体材料中，该载体材料应优选为多孔性的并具有足够的吸附性能。具有多孔表面且其内部有紧密纠缠纤维的材料，如粉末和颗粒级微晶和多孔纤维素，为最优选的载体。然后通过简单的添加和混合计算量的包衣材料将所得的湿混合物转变为外观为干的、非粘性的、自由流动和易于压缩的粉末。细的和高吸附性的赋形剂颗粒，如多种类型的无定形二氧化硅(硅胶)，最适用于该步骤。在压片或包胶之前，可将多种辅料如润滑剂和崩解剂(快速释放)或粘合剂(缓释)混到制成的液固体系统中，制成液固体粉粒(片剂或胶囊)。
根据其中所包含液体药剂的类型，液固体系统可分为三小类：“粉末化药物溶液”、“粉末化药物混悬液”和“粉末化液体药物”。前两类可通过药物溶液或药物混悬液的转化来制备，而后一类则是将液体药物配进液固体系统中。
根据所采用的配制技术，液固体系统可分成两类，即液固体粉粒或液固体微小化系统。采用前述制备片剂或胶囊的方法可制备第一类，而后者则是根据一种新的概念采用相似的方法并将添加剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加到与载体和包衣材料相混合的液体药物中，制备具有可接受流动性的混合物供包胶用。该新技术的优点是所得液固体微小化系统的单元尺寸要比液固体粉粒的小5倍以上。
对于“粉末化药物溶液”，必须强调的是其制备方法并不是一种溶剂沉积技术，这是因为其中并没有干燥或蒸发操作。由于采用非挥发性溶剂制备药物溶液或混悬液，液状载体不挥发，因而使药物承载于液体体系中并分散在终产品中。
通过发展一种新的配方-数学模型，针对具有可接受流动性和可压缩性的液固体系统的制备已进行了研究，该新的配方-数学模型是基于新的基本粉末性质，即组成粉末的“可流动(Φ值和)和可压缩(ψ数)液体保留势”。根据所提议的理论，当保持可接受流动性和压缩性时，载体和包衣材料仅能保持一定量的液体。根据所用粉末系统的赋形剂或载体：包衣材料比率(R)，即配方中载体用量(Q)和包衣材料用(q)之间的比率(R＝Q/q)，载体材料具有一特征最大液体承载量，称为“承载因子”(Lf)，它被定义成系统中液体药剂用量(W)与载体材料(Q)用量之比(Lf＝W/Q)，“承载因子”(Lf)为具有可接受流动性和可压缩性液固体系统必须具有的性质。
液固体粉末赋形剂的两个关键性质，即Φ值和ψ数可通过最近发展两个方法，即“液固体流动性(LSF)和液固体可压缩性实验”，进行测定。在LSF实验中，采用记录式粉末流动性测定仪对粉末流动性如流速和流动均匀性进行评价和分级，而在LSC实验中，采用一种新引入的、被称为“压片性”Ω的粉末压缩性能，和由此衍生的线性“压片性方程”对所制备液固体系统的压缩性能进行分类。
以下是配制具有可接受流动性和可压缩性液固体粉粒所需的主要步骤和计算方法：
1、如果配制固体水不溶性药物，首先将该药物溶于或悬浮在非挥发性溶剂中(如丙二醇、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、山梨聚糖单月桂酯、N，N-二甲基乙酰胺、混合油、其它液体表面活性剂等)，制成具有某种组成(％w/w浓度)的药物溶液或药物混悬液。
2、选定单一液固体粉粒单元中所需的药物溶液或混悬液或液体药物的重量W(克)，该粉粒具有所需强度的活性成份。
3、选择液固体配方中所包含的载体(如纤维素)和包衣材料(如硅胶)。
4、采用以下简述的“液固体流动性(LSF)实验”确定赋形剂或载体：包衣材料的特征比率Rmin(w/w)以及载体(Φ)和包衣材料(φ)的可流动液体保留势(Φ值，w/w)。
5、采用以下简述的“液固体可压缩性(LSF)实验”确定载体(ψ)和包衣材料(ψ)的可压缩液体保留势(ψ数，w/w)。
6、选择所需的赋形剂或载体：包衣材料的比率R，其中在液固体系统中包含的载体：包衣材料的混合物中，R＞Rmin。如果需要最小单位剂量重量(Umin)，配方中赋形剂的比率必须选为等于Rmin，该数值为所用载体：包衣材料体系中最小特征赋形剂比率。
7、采用方程1-4评价制备具有可接受流动性和可压缩性的液固体系统所需的最佳承载因子L0(w/w)。
L0＝ΦLf  当ΦLf＜ψLf           (方程1)
或
L0＝ψLf  当ΦLf＞ψLf           (方程2)
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)                 (方程3)
和
ψLf＝ψ+ψ(1/R)                 (方程4)
如果选择以其最小赋形剂比率(Rmin)混合的粉末体系(载体：包衣材料)，采用方程式5至8可确定所需最大承载因子Lmax。
Lmax＝ΦLmax  当ΦLmax＜ψLmax   (方程5)
或
Lmax＝ψLmax  当ΦLmax＞ψLmax   (方程6)
其中：
ΦLmax＝Φ+φ(1/Rmin)            (方程7)
和
ψLmax＝ψ+ψ(1/Rmin)            (方程8)
8、最后，为制备具有可接受流动性和可压缩性的液固体粉粒，采用方程式9和10分别确定与所需液体量W混合所需要的载体(Q0)和包衣(q0)材料的最佳用量(克)。
Q0＝W/L0                         (方程9)
q0＝Q0/R                         (方程10)
为制备具有最小重量(Umin)和包含W量液体且具有可接受流动性和可压缩性的液固体粉粒单元，可采用方程式11和12分别评估所需的最小载体用量(Qmin)和最大包衣材料用量(qmax)。
Qmin＝W/Lmax                    (方程11)
Qmax＝Qmin/Rmin                 (方程12)
应该指出的是，为制备具有理想单元尺寸的粉粒，通过采用方程式13预计单位药剂重量UW，可评价需要制备的液固体配方的实际物质。只要选定液体药剂的重量W(包含在单一液固体粉粒单元中的)和配方所需的赋形剂比率R，以及确定所需最佳承载因子L0后，就可进行评价。采用方程式14，在选定液体药剂的重量W(每单元剂量)和确定粉末体系的最小赋形剂比率Rmin以及制备具有可接受流动性和可压缩性的液固体系统所需的相应最大承载因子Lmax后，也可预测采用载体：包衣体系制备的最小可能单剂量重量Umin。
UW＝W+W(1+1/R)(1/L0)             (方程13)
Umin＝W+W(1+1/Rmin)(1/Lmax)      (方程14)
表1中列出了配制步骤及用于计算制备具有可接受流动性和可压缩性的液固体系统所需载体和包衣材料之最佳用量的数学表达式。
液固体流动性(LSF)实验
发展并采用一种称为液固体流动性(LSF)实验的测试方法来测定液固体粉粒中可能包含的几种粉末赋形剂的可流动液体保留势(Φ值)。该实验基本上是一个类似滴定的操作，其中，用确保均一性的标准混合操作制备25至30克待测试粉末与递增量的非挥发性溶剂的混合物(即液体/固体重量组成)，如丙二醇、聚乙二醇、轻质矿物油和安妥明，并用一个记录式粉末流动测定仪(RPF)评估其流速及流动均匀性。将符合所需和预先设定之可接受流动性限额的混合物中的液体/固体重量组成(w/w)用作赋形剂的Φ值。因此，液体含量稍高于粉末材料Φ值的液体/粉末混合物其流动性应不处于所需的可接受流动性的限额之内。应注意的是LSF实验中所采用的非挥发性溶剂应为目标液固体产品的液体药剂(药物溶液或药物悬浮液)中所包含的种类；当配制液体药剂时，应采用液体药剂本身进行LSF实验。
该方法基本上包含以下步骤：
a、制备几个粉末系统，各包含一种载体材料和一种包衣材料，并选定各系统的载体：包衣比率，R1…x，
其中1…x相应于所制备的粉末系统，
R1…x＝Q1…x/q1…x，
Q1…x＝载体材料的重量，和
q1…x＝包衣材料的重量，
这样，R1＝Q1/q1，R2＝Q2/q2，R3＝Q3/q3…Rx＝Qx/qx；
b、将步骤(a)中制备的粉末系统之一与递增量非挥发性溶剂混合，制备几个不同液体/固体重量组成(Cw)的均匀液体/粉末混合物，其中非挥发性溶剂选自目标液固体产品中液体药剂(药物溶液、药物混悬液)中所包含的非挥发性溶剂或液体药物本身；
c、采用记录式粉末流动性测定仪评估所得混合物的流速和流动均匀性，通过该评估确定符合预选可接受流动性限额的粉末体系的可流动液体承载因子(ΦLf)，其中ΦLf＝W/Q，W＝液体的重量，而Q＝载体材料的重量；
d、对步骤(a)中的其它粉末体系重复步骤(b)和(c)，以确定这些体系的可流动液体承载因子；
e、画出所得可流动液体承载因子对相应的粉末体系载体：包衣比率的倒数(1/R)所作的图，从而获得一线性的图，其中Y轴上的截距等于载体材料(Φ)的可流动液体保留势(Φ值)，而斜率等于包衣材料(φ)的可流动液体保留势(Φ值)。
LSF实验不仅可用于制备具有可接受流动性的液固体粉粒，也可用于对粉末流动性作一般性评价。
可接受流动性的限额
在本研究中，如果25至30克液体/粉末样品以不少于4克/秒的流速通过PRF组件的加料斗(由10psi标准压力产生的振动水平)且流动均匀，并从开始至粉末流动过程中没有任何断流现象，则认为该粉末或液体/粉末混合物具有可接受的流动性。由于本研究的目标是以对比方式检查Φ值概念，对可接受的流动性的划分或多或少具有武断的意味。上述条件的选择是基于以前的工作结果，其中显示模型配方的粉末流动在Zanasi LZ-64胶囊机(Zanasi Co.，Bologna，Italy)中令人满意。当然，当选用其它机器时，应对可接受流动性的限额作修正并符合装置中特征机件的要求。因此，当可接受流动性限额改变时，相同的粉末可显现不同的Φ值。
液固体可压缩性(LSC)实验
发展并采用一种称为液固体可压缩性(LSC)实验来测定液固体粉粒中可能包含的几种作为载体或包衣材料的赋形剂的可压缩液体保留势，即ψ指数。应注意的是，但“LSC实验”，该方法基本包括以下步骤：
a、制备几个粉末系统，各包含一种载体材料和一种包衣材料，并选定各系统的载体：包衣比率，R1…x，
其中1…x相应于所制备的粉末系统，
R1…x＝Q1…x/q1…x，
Q1…x＝载体材料的重量，和
q1…x＝包衣材料的重量，
这样，R1＝Q1/q1，R2＝Q2/q2，R2＝Q3/q3…Rx＝Qx/qx；
b、将步骤(a)中制备的粉末系统之一与递增量非挥发性溶剂混合，制备几个不同液体/固体重量组成(CW)的均匀液体/粉末混合物，其中非挥发性溶剂选自目标液固体产品中液体药剂(药物溶液，药物混悬液)中所包含的非挥发性溶剂或液体药物本身。
c、采用可获得最大片剂抗碎强度的平台压力将所得各液体/粉末混合物压制成某一重量的片剂；
d、评价所制得片剂的平均片剂抗碎强度Sc，并计算其压片性Ω，其中Ω＝Sc/Wt，Wt为以克为单位的平均片重；
e、确定压碎片的平均液体含量，并计算压碎的液体/粉末混合物的净液体/固体重量组成(CW)；
f、将所得数值按logΩ对CW作图，确定粉末体系的特征固有压片性Ω0和海绵指数σi，其中logΩ＝logΩ0-σi·CW；
g、确定作为粉末体系的可压缩液体保留势(ψ指数)的ψmix，其中ψmix＝(logΩ0-log20)/σi；
h、确定粉末体系的可压缩液体承载因子(ψLf)，其中ψLf＝ψmix(1+1/R)；
i、对步骤(a)中的其它粉末体系重复步骤(b)至(h)，以确定其可压缩液体承载因子；并且
j、画出所得的可压缩液体承载因子对相应粉末体系载体：包衣比率的倒数(1/R)所作的图，从而获得一线性图，其中Y轴上的截距等于载体材料(ψ)的可压缩液体保留势(ψ数)，而斜率等于包衣材料(ψ)的可压缩液体保留势(ψ数)。
因此，粉末的ψ数代表某一液体/固体含量(w/w)CW，当在平台压力下压片时，即标准压片条件下，该液体/固体含量将生成压缩性Ω等于20kg/g的粉粒。
LSC实验不仅可用于制备具有可接受压缩性液固体粉粒，也可用于对粉末赋形剂和配方的可压缩性作一般性的评价。与“压缩模拟法”相比，LSC实验简单、准确并且有重现性。
                               表1
                     液固体系统的配方和数学模型
配方步骤：选定药物溶液或液体药物的重量(W)选择载体和包衣粉末材料确定粉末Φ值、ψ数和Rmin选择载体：包衣粉末体系(R＞Rmin)的所需赋形剂比率(R)确定载体(Q0)和包衣(q0)材料的最佳用量 最佳承载因子L0L0＝ΦLf当ΦLf＜ψLf时或L0＝ψLf当ΦLf＞ψLf时其中ΦLf＝Φ+φ(1/R)和ψLf＝ψ+ψ(1/R) 最佳载体和包衣用量Q0＝W/L0和q0＝Q0/R
单剂量重量(UW)的预计UW＝W+W(1+1/R)(1/L0)
通过上述的LSF和LCS实验所测定的、对配制可流动和可压缩液固体粉粒很重要的所测粉末赋形剂的物理性质，即Φ值、ψ指数和Rmin，列于表2中。
                                                    表2
                                      多种粉末赋形剂的液固体配方参数
粉末赋形剂或体系                                 液固体配方参数a
最小赋形剂比率Rmin  Φ值(w/w)PG      PEG400  CLF     ψ数(w/w)PG         PEG400    CLF
Avicel PH102Avicel PH200E.G.C.Cab-0-Sil M5(硅胶)b和Avicel PH102Cab-O-Sil M5(硅胶)b和Avicel PH200Cab-O-Sil M5(硅胶)b和E.G.C.Syloid 244FP(硅胶)b和Avicel PH200 18877  0.16    0.005   0.000.26    0.02    0.010.25    --      --3.31    3.26    1.682.57    2.44    1.883.44    --      --2.68    --      -- 0.2240.2090.2270.5600.7120.8810.797  0.2420.232--0.6530.717----  0.0860.046--1.5541.709----
a：采用LSF、LSC和B-LSC实验确定Φ值、ψ数和Rmin(参见2&3章)
b：在载体：包衣粉末体系中作包衣材料；载体被写成斜体。
液固体系统的优点
采用这种新型的配方-数学模型可将很多种如前所述的微溶于水和极微溶于水以及水基本不溶的液体和固体药物配成液固体系统。已经证明溶液形式的药物可使口服水不溶性药物的利用度增加。这就是与常规口服固体剂型相比含有溶剂化药剂的明胶软胶囊的生物利用度更高的原因。相同的原理也支配液固体系统、特别是粉末化溶液的药物转运机制，而且是这些制剂具有改善的溶出曲线的主要原因。在这种场合下，即使药物为片剂或胶囊剂，它也保持了一种溶解的液体状态，用于增加药物的润湿性，因而促进了药物的溶出。
液固体系统的另一优点是它们的生产成本要低于明软胶囊，因为液固体系统的生产方法与常规片剂相似。特别是对于粉末化液体药物，还应提及液固体系统的另一可能的优点。在液固体片剂的溶出过程中，当崩解过程完成后，载于悬浮的和充分搅动的原始颗粒上的药物溶液或液体药物被分散到整个溶解介质空间中；而在明胶软胶囊制剂的溶解过程中这一现象并不能充分地出现。因此，由于有更多的药物表面暴露于溶解介质中，液固体系统表现出更好的药物释放性。
可将大多数液体或固体“水不溶性药物”配成快速释放的或缓释的“液固体粉粒”或“液固体微小化系统”。
如图2-8所示，与包括明胶软胶囊在内的商品对应物相比，优化的水不溶性药物的快速释放液固体片剂或胶囊在体外和体内均显示出更好的药物释放性能。
如图9所示，优化的水不溶性药物的缓释液固体片剂或胶囊显示出惊人的恒定溶出度(零级释放)，仅有复合有渗透泵技术和片剂激光钻孔技术的昂贵商品制剂可与之相比。
本发明的测试
制备含多种液体药剂的可流动和可压缩系统，以测试该新型数学模型的合理性和应用性。对油状药物安妥明，以及几种溶于适当非挥发性溶剂中的水不溶性固体药物如硝苯吡啶、吉非贝齐、氢化可的松、氢化泼尼松、泼尼松、安体舒通、甲氯噻嗪、以及二氢氯噻嗪的液固体片剂制剂作评价。此外，将这些液固体产品的体外溶出曲线与它们的商品对应物作比较。而且针对老化对所制片剂的抗碎强度和溶出曲线的作用也进行了观测。最后与商品对应物相比，对安妥明、硝苯吡啶和吉非贝齐液固体粉粒在老鼠身上作了体内实验。
材料
以下材料以现成形式使用：吉非贝齐(Si gma Chem.Corp.，St.Louis，MO)；硝苯吡啶(Barr Laboratories，Inc.，Pomona，NY)；二氢氯噻嗪USP和氢化可的松USP(Ciba-Geigy Co.，PHarmaceuticalsDivision，Summit，NJ)；安体舒通USP、氢化泼尼松USP和甲氯噻嗪USP(Geneva PHarmaceuticals，Inc.，Broomfield，Co)；泼尼松USP(Amend，Drug&Chemical Co.，Irvington，NJ)；安妥明(Ayerst LaboratoriesInc.，New York，NY)；丙二醇(Sigma Chemical Co.，St.Louis MO)；聚乙二醇400和聚山梨醇酯80(Tween80)(Ruger Chemical Co.，Inc.，Irvington，NJ)；微晶纤维素，如Avi celPH102-粒状MCC级和AvicelPH200-粗粒状MCC级(F.M.C.Corp.，Princeton，NJ)；实验级粒状无定形纤维素(E.G.C.)、甘醇酸淀粉钠(Explotab)(EdwardMendell Co.，Inc.，Carmel，NY)；无定形二氧化硅，即Cab-O-SilM5(Cabot Corp.，Tuscola，IL)和Syloid244FP(C.W.Grace Co.，Davison Chemical Division，Baltimore，MD)；粘度为15cps的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Shin-etsu Chemical Co.，Tokyo，Japan)；和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(ISP chemical Co.，Bound Brook，NJ)。
以下可购得的产品用于在药物溶出曲线上与液固体片剂作比较：Hydrocortone10mg氢化可的松，MSD片剂(Merck，Sharp&Dohme，WestPoint，PA)；氢化泼尼松5mg片剂，USP(Rugby Laboratories，RockvilleCentre，LI，NY)，Meticorten1mg泼尼松片剂，USP(Schering Corp.，Keni lworth，NJ)；Deltasone5mg泼尼松片剂，USP(Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)；Aldactone25mg安体舒通片剂，USP(G.D.Searle&Co.，Chicago，IL)；Esidrix25mg二氢氯噻嗪片剂，USP(Ciba-Geigy，Co.，PHarmaceuticals Division，Summit，NJ)；甲氯噻嗪5mg片剂，USP(Geneva Generics，Broomfield，Co)；Atromid-S500mg安妥明明胶软胶囊(Ayerst Laboratories，Inc.，New York，NY)；Lopid600mg吉非贝齐片剂(Parke-Davis，Div.of Warner Lambert Co.，Morris Plains，NJ)；和哨苯吡啶10mg明胶软胶囊(BlockPHarmaceuticals，Newark，NJ)。
以下简要讨论一下活性成份的主要药理学和生理化学性质(10)：
1、氢化可的松，是人体内主要的天然糖皮质激素，白色至近白色，无臭的结晶性粉末，熔点约215℃，部分分解。在水中和醚中极微溶，微溶于氯仿，1克药物可溶于40ml乙醇。
2、氢化泼尼松，一种效能比氢化可的松强4倍的糖皮质激素，白色至近白色，无臭的结晶性粉末，熔点约235℃，部分分解。极微溶于水，1克药物可溶于30ml乙醇和180ml氯仿。
3、泼尼松，一种效能比氢化可的松强3至5倍的糖皮质激素，白色至近白色，无臭的结晶性粉末，熔点约230℃，部分分解。极微溶于水，1克药物可溶于150ml乙醇和200ml氯仿。
4、安体舒通，一种作为醛甾酮竞争性拮抗剂的甾体药物，白膏色至浅褐色结晶性粉末，淡的至中等的硫醇样臭味。基本不溶于水，易溶于氯仿，溶于乙醇并且微溶于混合油。熔点在198℃至207℃之间，分解。
5、甲氯噻嗪，一种有效的噻嗪类口服利尿剂和抗高血压药物，白色至近白色，熔点约220℃，分解。无味，无臭或略带臭味，Pka＝9.4。易溶于丙酮，1克药物溶于大于10,000ml的水、92.5ml乙醇、大于10,000ml的氯仿和2,700ml乙醚中。
6、二氢氯噻嗪，一种比典型苄硫噻二嗪(benzothiadiazine)利尿剂--氯噻嗪效能高10倍的强效利尿剂，白色至近白色，无臭的结晶性粉末，熔点约268℃，分解。pka1＝7.9，pka2＝8.6。微溶于水，易溶于氢氧化钠溶液和二甲基甲酰胺，略溶于甲醇，不溶于乙醚和氯仿。
7、安妥明，一种抗脂质沉积药，可明显降低高三甘油酯血症病人的很低密度脂蛋白水平，稳定的、无色至淡黄色液体，微臭且具有特殊味道。沸点及分解点为158-160℃。不溶于水，溶于乙醇，氯仿和其它常用有机溶剂。
8、吉非贝齐，一种抗脂质沉积药，为治疗高三甘油酯血症所选用的药物，白色结晶，熔点约61℃，水溶性非常低并被列为基本不溶于水的物质。
9、硝苯吡啶，一种强效外周血管舒张药，黄色结晶，熔点174℃。基本不溶于水，微溶于乙醇并易溶于丙酮和氯仿。由于硝苯吡啶溶液对光敏感，处理时应十分小心。
方法
A、液固体片剂的制备
采用多种纤维素载体(如AvicelPH102和PH200，和E.G.C)和硅胶包衣材料(如Cab-O-SilM5和Syloid244FP)制备氢化可的松、氢化泼尼松、泼尼松、安体舒通、甲氯噻嗪、二氢氯噻嗪和安妥明的液固体片剂制剂。对于“粉末化药物溶液”或“粉末化药物混悬液”(即固体药物的液固体粉粒)，采用非挥发性溶剂如丙二醇(PG)、聚乙二醇400(PEG)和聚山梨醇酯80制备混合的药物溶液或混悬液，在某些实例中，该药物溶液或混悬液具有不同的药物浓度(％w/w)。采用新型数学模型计算制备具有可接受流动性和可压缩性的系统所需组份的最佳用量(每单元剂量)。将用量在5％至12％w/w之间的不同量崩解剂甘醇酸淀粉钠(Explotab)加到所有配方中，以制备快速释放制剂。将所制成液体/粉末混合物压成圆柱状片剂，其比抗碎强度等于15kg/g。
配方和计算步骤
表1中列出了配制液固体粉粒的主要操作步骤和计算方法。首先，选定单个液固体粉粒中所包含药物溶液或液体药物的量(W)和系统中所需载体和包衣材料的赋形剂比率(R，其中R＞Rmin)。由于表2中所选粉末体系的Φ值、ψ数和Rmin已经确定，采用方程1-4和9-10可评估出制备可流动和可压缩的液固体系统所需的最佳承载因子(L0)，载体(Q0)和包衣(q0)材料的最佳用量(每单元剂量)。最后，将计算量的液体和粉末与需要量的甘醇酸淀粉钠混合并压成圆柱状的片剂。
药物溶液和混悬液的制备
对于固体药物的液固体粉粒，采用非挥发性溶剂(如PG、PEG 400和聚山梨醇酯80)制备药物溶液和混悬液，在某些实例中，该药物溶液或混悬液具有不同的药物浓度(％w/w)。将需要量的固体药物和所选溶剂准确称量进20ml玻璃烧杯中，接着在均匀搅拌下加热至80℃-90℃，直至获得匀质的药物溶液。将所得热液体药剂按所选定用量(W)加到载体和包衣材料中。
计算的实施例
目的：计算单个液固体片剂中AvicelPH200(纤维素载体)和Cab-O-SilM5(硅胶包衣)的用量(Q0)和(q0)(R＝10)，所述片剂包含10mg氢化可的松，该氢化可的松的形式为0.1g的10％w/w丙二醇药物溶液(即W＝0.1g)。根据前述列于表2中的测定结果和采用PG作为混合液体所进行的实验，对于AvicelPH200，Φ＝0.26w/w，ψ＝0.209w/w，而对于作为含Avicel PH200作载体的粉末系统中的包衣材料，Cab-O-SilM5，Φ＝2.57w/w，ψ＝0.712w/w。已发现具有可接受流动性的AvicelPH200：Cab-O-SilM5系统中最小赋形剂比Rmin＝8，因此所选定的配方赋形剂比率(R＝10)满足R≥Rmin的条件。采用方程式1-4，可按以下方法计算出上述液固体系统的最佳承载因子L0：
ΦLf＝0.26+2.57(1/10)＝0.517，而
ψLf＝0.21+0.712(1/10)＝0.28，由于ΦLf＞ψLf，因此L0＝ψLf，故L0＝0.28w/w。因此，在已知对于粉末系统选定的赋形剂比率(R＝10)所需L0值和各液固体片剂应包含的药物溶液量(W)为0.1g的情况下，可按以下等式采用方程9和10计算载体和包衣材料的最佳用量(Q0和q0，每单元剂量)：
Qo＝0.1/0.28，因此对于每个片剂Q0＝0.357g AvicelPH200，q0＝0.357/10，因此对于每个片剂q0＝0.036g Cab-O-SilM5。
混合方法
对于所有制剂采用标准混合操作。首先，将每单元剂量的计算所得组分用量乘以50(以制备50片片剂)，并准确称至一塑料称量盘中。然后将25至35克重的液体-固体内容物在一瓷研钵中借助杵进行混合，避免过分的研磨和粒径减小。混合操作分三阶段进行。在第一阶段中，体系按每秒约转1周的混合速度混合约1分钟，使液体药剂均匀分散到粉末中。在第二混合阶段中，将液体/粉末混合物在研钵表面上均匀地铺展成均一的涂层，并保持约5分钟，使药物溶液或液体药物吸收至粉末颗粒的内部。在第三阶段中，用一铝制刮铲将粉末从研钵表面上刮下，然后与计算量(5％至12％w/w)的崩解剂——Explotab混合约30秒钟，混合方式与第一阶段中的相似，从而制成供压片的最终液固体配方。
压片方法
采用B型液压Carver实验室压片机(Fred S.Carver，Inc.，Hydraulic Eqipment，Summit，NJ)将所制成的液固体系统手工压成具有所需重量的圆柱状片剂。根据所需片剂尺寸，采用直径为11/32”至16/32”的圆型、平头冲头和冲模元件。将所有配方压制成与比抗碎强度相近的片剂，如15kg/g。片剂的比抗碎强度是抗碎强度Sc(硬度)除以其重量Wt的比率，即Sc/Wt。例如，0.6克和0.3克重的液固体片剂各被压成的硬度(Sc)为9kg(即15kg/g×0.6g)和4.5kg(即15kg/g×0.3g)。
B、优选液固体片剂的实施例
氢化可的松5mg和10mg液固体片剂(HSN)
制备4种氢化可的松的液固体片剂，分别标记为HSN-1、HSN-2、HSN-3和HSN-4。制剂HSN-1包含5mg氢化可的松(每片)，其中氢化可的松的形式为0.15g的3.33％w/w PG溶液，并与赋形剂比率为10的E.G.C.：Cab-O-SilM5体系混合。配方HSN-2和HSN-3含10mg氢化可的松(每片)，其中氢化可的松的形式各为0.15g的6.66％w/w PG溶液和0.1g的10％w/w PG溶液。在两个制剂中，采用赋形剂比为10的AvicelPH200：Cab-O-SilM5的粉末系统。最后，配方HSN-4含10mg氢化可的松(每个片剂)，其中氢化可的松的形式为0.1g的10％w/w PG溶液，并与赋形剂比率为20的AvicelPH102：Cab-0-SilM5的粉末混合物混合。在所有液固体粉粒中均加入12％w/w的崩解剂。所制成的氢化可的松片剂列于表3中。
               表3：氢化可的松的液固体片剂(HSN 5&10mg)
制剂组成                 液固体配方(g)HSN-1        HSN-2        HSN-3        HSN-4(5mg)       (10mg)       (10mg)       (10mg)
药物溶液3.33％w/w(氢化可的松丙二醇溶液)药物溶液6.67％w/w(氢化可的松丙二醇溶液)药物溶液10％w/w(氢化可的松丙二醇溶液)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)E.G.C.(粒状无定形纤维素)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)Expoltab(甘醇酸淀粉钠)片重(g) 0.150g       --           --          ----           0.150g       --          ----           --           0.100g      0.100g--           --           --          0.397g--           0.530g       0.357g      --0.477g       --           --          --0.048g       0.053g       0.036g      0.020g0.092g       0.100g       0.067g      0.071g0.767g       0.833g       0.560g      0.588g
氢化泼尼松5mg液固体片剂(PLN)
制备4种氢化泼尼松的液固体片剂，分别标记为PLN-1、PLN-2、PLN-3和PLN-4。所有系统均含5mg氢化泼尼松(每片)，其中氢化泼尼松的形式为0.108g的4.63％w/w PG溶液，而采用不同的载体：包衣混合物。具体而言，在配方PLN-1、PLN-2、PLN-3和PLN-4中加入最小赋形剂比率的AvicelPH102：Cab-0-SilM5(R＝Rmin＝18)、AvicelPH200：Cab-0-Si1M5(Rmin＝18)、AvicelPH200：Syloid244FP(Rmin＝7)和E.G.C.：Cab-0-SilM5(Rmin＝7)的粉末系统。所有液固体粉粒中均加入12％w/w的Explotab。所制成的氢化泼尼松制剂列于表4中。
            表4：氢化泼尼松的液固体片剂(PLN 5&10mg)
制剂组成                  液固体配方(g)PLN-1      PLN-2      PLN-3     PLN-4(5mg)      (5mg)      (5mg)      (5mg)
药物溶液4.63％w/w(氢化泼尼松丙二醇溶液)(5mgPLN片剂需0.108克)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)E.G.C.(粒状无定形纤维素)Cab-O-Si1 M5(nm级硅胶)Syloid244FP(微米级硅胶)Expoltab(甘醇酸淀粉钠)片重(g)   0.108g     0.108g     0.108g     0.108g0.423g     --         --         ----         0.363g     0.334g     ----         --         --         0.306g0.024g     0.045g     --         0.044g--         --         0.048g     --0.076g     0.070g     0.067g     0.063g0.631g     0.586g     0.557g     0.521g
泼尼松1和5mg液固体片剂(PSN)
制备两种不同浓度，即每片中含1mg和5mg泼尼松的液固体片剂，分别标记为PSN-1和PSN-2。两个系统均含有赋形剂比为10的AvicelPH200：Cab-O-SilM5混合物、和不同用量(每片)的标准5％w/w泼尼松PG溶液。具体而言，每个PSN-1片剂含1mg泼尼松，其中泼尼松的形式为0.02g的5％w/w药物溶液，而PSN-2片剂含5mg药物，其中药物的形式为0.1g的5％w/w药物PG溶液。两个液固体粉粒中均含有12％w/w的Explotab。所制成的氢化可的松制剂列于表5中。
 表5：泼尼松(PSN 1&5mg)、安体舒通(SPN 10mg)和二氢氯噻嗪(HTZ 25mg)的液固体片剂
制剂组成     液固体配方(g)PSN-1      PSN-2      SPN-1       HTZ-1(1mg)      (5mg)      (10mg)      (25mg)
泼尼松溶液5％w/w(丙二醇溶液)安体舒通溶液10％w/w(聚乙二醇400溶液)二氢氯噻嗪溶液25％w/w(聚乙二醇400溶液)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)Expoltab(甘醇酸淀粉钠)片重(g)   0.020g     0.100g     --          ----         --         0.100g      ----         --         --          0.100g--         --         0.595g      --0.071g     0.357g     --          0.379g0.007g     0.036g     0.030g      0.038g0.022g     0.067g     0.099g      0.071g0.183g     0.560g     0.824g      0.588g
安体舒通10mg液固体片剂(SPN)
制备一种安体舒通的液固体片剂，标记为SPN-1。该系统含10mg安体舒通(每片)，其中安体舒通的形式为其0.1g的10％w/w PEG400溶液。并混有赋形剂比率为20的AvicelPH102：Cab-0-SilM5的粉末体系。所制成的安体舒通的液固体制剂列于表5中。
二氢氯噻嗪25mg液固体片剂(HTZ)
制备一种二氢氯噻嗪的液固体片剂，即HTZ-1。该系统含25mg二氢氯噻嗪(每片)，其中二氢氯噻嗪的形式为其0.1g的25％w/w PEG400溶液，并混有赋形剂比率为10的AvicelPH200：Cab-O-SilM5的粉末体系。还包括12％w/w的Explotab。所制成的二氢氯噻嗪液固体制剂列于表5中。
甲氯噻嗪5mg液固体片剂(MTZ)
制备两种甲氯噻嗪液固体片剂，标记为MTZ-1和MTZ-2。两个系统都含有5mg甲氯噻嗪(每片)，其中甲氯噻嗪的形式为其0.1g的5％w/w PEG400溶液，并混有不同的载体：包衣体系。具体而言，制剂MTZ-1和MTZ-2各包含AvicelPH200：Cab-O-SilM5(R＝10)和AvicelPH102：Cab-O-SilM5(R＝20)。两个液固体粉粒中还包括12％w/w的崩解剂Explotab。所制得的甲氯噻嗪制剂列于表6中。
安妥明50和100mg液固体片剂(CLF)
制备两种安妥明液固体片剂，分别标记为CLF-1和CLF-2。制剂CLF-1含有100mg油状液体药物(每片)，并混有赋形剂比率为10的AvicelPH200：Cab-O-SilM5体系。而另一方面，CLF-2包含有50mg安妥明(每片)，并混有赋形剂比率为20的AvicelPH102：Cab-O-SilM5混合物。两个液固体粉粒中还包括5％w/w的崩解剂Explotab。所制成的安妥明制剂列于表6中。
表6：甲氯噻嗪(MTZ 5mg)和安妥明(CLF 50&100mg)的液固体片剂
制剂组成     液固体配方(g)MTZ-1      MTZ-2      CLF-1      CLF-1(5mg)      (5mg)      (100mg)    (50mg)
甲氯噻嗪溶液5％w/w(聚乙二醇400溶液)安妥明(油状液体药物)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)Expol tab(甘醇酸淀粉钠)片重(g)   0.100g     0.100g     --         ----         --         0.100g     0.050g--         0.595g     --         0.595g0.379g     --         0.505g     --0.038g     0.030g     0.051g     0.030g0.071g     0.099g     0.035g     0.035g0.588g     0.624g     0.691g     0.710g
吉非贝齐60mg液固体片剂(GFZ)
制备一种优化的吉非贝齐液固体片剂，标记为GFZ。它含有60mg基本不溶于水的药物(每片)，药物的形式为其0.1g的60％w/w聚山梨醇酯80混悬液，以其0.1g的60％w/w聚山梨醇酯80混悬液与赋形剂比率为20的AvicelPH200：Cab-O-SilM5的粉末体系相混合。表7中所列的配方含有5％w/w崩解剂Explotab。
硝苯吡啶10mg快速释放液固体片剂(NFD-RR)
制备一种优化的硝苯吡啶液固体片剂，标记为NFD-RR。它含有5mg基本上不溶于水的药物(每片)，药物的形式为其0.1g的5％w/w聚乙二醇400溶液，并混有赋形剂比率为20的AvicelPH200：Cab-O-SilM5体系。表7中所列的制剂含有5％w/w崩解剂Explotab。
硝苯吡啶30mg缓释液固体片剂(NFD-SR)
制备一种优化的硝苯吡啶快速释放液固体片剂，标记为NFD-SR。它含有30mg的硝苯吡啶，其中药物的形式为其0.1g的30％w/w PEG400混悬液，并混有赋形剂比率为20的AvicelPH200：Cab-0-SilM5体系。表7中所列最终制剂包含百分之二十二(22％)的(骨架形成)粘合剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)和5％的润滑剂硬脂酸镁。
表7：快速释放吉非贝齐(GFZ 60mg)和快速释放硝苯吡啶(NFD-RR5mg)和缓释硝苯吡啶(NFD-SR 30mg)的液固体片剂
制剂组成     液固体配方(g)GFZ        NFD-RR      NFD-SR(60mg)    (5mg)       (30mg)
吉非贝齐混悬液60％w/w(聚山梨醇酯80混悬液)硝苯吡啶溶液5％w/w(聚乙二醇400溶液)硝苯吡啶混悬液30％w/w(聚乙二醇400混悬液)Avicel PH200(粗粒状MCC)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)Expoltab(甘醇酸淀粉钠)HPMC(羟丙基甲基纤维素)硬脂酸镁(润滑剂)片重(g)   0.100g    --          ----        0.100g      ----        --          0.100g0.500g    0.392g      0.3920.025g    0.020g      0.020g0.033g    0.028g      ----        --          0.154--        --          0.0340.658g    0.540g      0.700g
C.溶出度研究
采用USP/NF有关各药物制剂的说明书(11)进行所制成液固体片剂和商品化产品的体外药物释放研究。采用标准USP/NF Vanderkamp溶出度装置(Van-Kel Industries，Inc.，Chatham，NJ)进行溶出度研究，该装置与一种Beckman DU-37自动溶出度测定分光光度仪(BeckmanInstruments Inc.，Fullerton，CA)相连接。在包含特定药物之产品的溶出度研究中采用多种条件，如溶出装置、桨片或转筒(basket)的转速、各容器中溶媒的类型和体积、药物分析的分光分度计波长，这些条件列于表8中。
表8：几种药剂的液固体片剂和市售商品的溶出度研究中采用的各种条件(还包括测试商品的商品名、浓度和制造商)
测试产品的药物含量                             溶出条件  对比商品
 仪器(方法)    转速(RPM)     溶媒(ml/容器)   最大波长(nm，UV范围)
氢化可的松 USP/NF II(桨片)   50rpm    蒸馏水(900ml)     247nm 氢化可的松10mg片(MerckSharp&Dohme)
氢化泼尼松 USP/NF II(桨片)   50rpm    蒸馏水(900ml)     245nm 氢化泼尼松5mg片(RugbyLaboratories)
泼尼松 USP/NF II(桨片)   50rpm    蒸馏水(500ml)     241nm Meticorten 1mg(Schering)&Deltasone 5mg片(Upjohn)
安体舒通 USP/NF II(桨片)   75rpm    0.1N HCl+0.1％w/w SLS(1000ml)     241nm Aldactone 25mg片(Searle&Co.)
双氢氯噻嗪  USP/NF I(转筒)   100rpm    0.1N HCl(900ml)     270nm Esidrix 25mg片(Ciba-Geigy)
甲氯噻嗪 USP/NF II(桨片)   50rpm    0.1N HCl(900ml)     268nm 甲氯噻嗪5mg片(GenevaGenerics)
安妥明 USP/NF II(桨片)   75rpm     0.5％w/wTween 80(1000ml)     278nm Stromid-S500mg安妥明软明胶胶囊(Ayerst)
从各产品中取出6个片剂或胶囊进行测试。在所有的研究工作中，溶媒温度保持在37±0.5℃。采用Rabbit蠕动泵(Rainin Instrument Co.，Inc.，Woburn，MA)将溶出样品以规律的间隔自动吸出，预过滤，从0.45μm的尼龙膜过滤，并作分光光度分析(表8)。实验完毕后，溶出样品又重新回到其初始容器中。
使用Beckman DU-37软件内部的计算系统将分光光度计读数转化成药物释放的累积百分数，该软件需输入以下参数：(a)标准药物溶液的吸收读数；(b)测定标准药物溶液所选取的浓度；和(c)在100％释放水平下，预计溶媒中药物的最大浓度。在预实验中已经证明分光光度定量是可行的，这是因为在所选波长和浓度范围内所有药物均符合Beer定律。
最后，在所制成的安妥明液固体片剂的溶出过程中要确保相似的浸没条件，由于CLF-2 50mg片剂所含的安妥明仅是CLF-1 100mg片剂中的一半，故对于CLF-2片剂的溶出度实验需在每个样品池中加入2个片剂。出于同样的原因，由于CLF-1液固体片剂所含的100mg安妥明仅为商品明胶软胶囊(Arromid-S，500mg安妥明)中的1/5，重复进行CLF一1制剂的溶出度实验时在每个样品池中要加入5片安妥明液固体片剂。结果包含在图4中。
D.老化研究
为获得一些有关液固体系统稳定性的信息，检查老化作用对所制成的氢化可的松液固体片剂的溶出曲线和抗碎强度的影响。具体而言，将HSN-3和HSN-4制剂采用相同装置，工具和条件压制成24个圆柱状片剂，每个片剂的直径为15/32”。分别采用标准压力3,600和3,8001bs来压制HSN-3和HSN-4片剂。并且对所有粉粒采用相似的压缩速率(300lbs/sec)和保留时间(1sec)。将各配方中的12粒片剂在室温下贮藏，10个月后采用与前述评价新鲜片剂相似的装置和条件测定其溶出曲线和抗碎强度。表9中列出了新制和经老化的氢化可的松10mg液固体片剂的6个测定量的平均溶出曲线和片剂硬度值的比较，图5出显示了溶出曲线。
表9：新鲜的和老化的(10个月)氢化可的松10mg液固体片剂(HSN-3和HSN-4)溶出曲线和抗碎强度的比较
  时间(分钟)            药物释放累积百分比aHSN-3     HSN-3     HPN-4      HSN-4新鲜      老化      新鲜       老化
  510152030抗碎强度a(片剂硬度)     88.7％    71.2％    89.5％     61.5％(4.4)     (2.8)     (3.7)      (2.3)97.6％    95.1％    98.2％     94.7％(2.8)     (1.5)     (2.4)      (1.6)99.4％    97.3％    100.1％    97.6％(2.5)     (1.2)     (2.1)      (1.0)100.2％   98.7％    101.2％    98.7％(1.9)     (1.4)     (1.2)      (0.9)101.3％   100.2％   102.1％    99.8％(1.2)     (0.9)     (0.8)      (0.5)8.23kg    7.54kg    8.75kg     8.29kg(0.36)    (0.52)    (0.28)     (0.35)
a：六个测定值的平均，括号中给出标准偏差。
E.所提议的数学模型的评价
通过评估几个系统的流动性和压缩性，测定所提议的配方和数学模型用于制造具有可接受流动性和压缩性的液固体粉粒的能力。按上述制备液固体片剂的方法制备新的氢化可的松、甲氯噻嗪和安妥明的液固体配方，但不加崩解剂。
制备4种液固体粉粒，分别标记为LC#1、LC#2、LC#3和LC#4，其中含0.1g的氢化可的松10％w/w PG溶液(每粉粒单元)，并混有赋形剂比率为最小值的不同载体：包衣混合物。具体而言，配方LC#1、LC#2、LC#3和LC#4各采用AvicelPH102：Cab-O-SilM5(Rmin＝18)、AvicelPH200：Cab-O-SilM5(Rmin＝8)、AvicelPH200：Syloid244FP(Rmin＝7)和E.G.C.：Cab-O-SilM5(Rmin＝7)粉末体系。
此外，制备两种液固体粉粒，分别标记为LC#5和LC#6，其中含0.1g的甲氯噻嗪5％w/w PEG400溶液(每个粉粒单元)。配方LC#5和LC#6各采用赋形剂比率为最小值的AvicelPH102：Cab-O-SilM5(Rmin＝18)和AvicelPH200：Cab-O-SilM5(Rmin＝8)粉末体系。最后再制备另两种液固体粉粒，分别标记为LC#7和LC#8，其中分别含50和100mg的安妥明(每个粉粒单元)。LC#7和LC#8各采用赋形剂比率为最小值的AvicelPH102：Cab-O-SilM5(Rmin＝18)和AvicelPH200：Cab-O-SilM5(Rmin＝8)粉末体系。
按下述的流动性和压片性测量法方法评价上述液固体粉粒的流动性和可压缩性。表10和11列出了所制备的制剂以及其流速和压片性测量结果。
流动性评价
采用一个记录式粉末流量测定仪(RPF)指征所制成液固体系统的流速和流动均匀性。采用RPF进行的流速测量实验条件与液固体流动性实验(LSF)中所采用的相似。而且指征液固体系统具有可接受流动性的条件也与LSF实验和Φ值测量中的相似。因此，如果30克混合物按不少于4g/sec流速通过RPF组件的加料斗(由10psi标准压力产生的振动水平)，并且在粉末流动的开始或过程中流动均匀，不发生断流现象，该液体/粉末混合物即被认为具有可接受流动性。表10和11中列出了所制成的液固体片剂的流速，它是8个测定值的平均值。
表10：含氢化可的松乙二醇溶液(10％w/w)的液固体粉粒的流动性和可压缩性评价
组份         液固体系统(量g/粉粒单元)LC#1        LC#2        LC#3        LC#4(HSN/PG)    (HSN/PG)    (HSN/PG)    (HSN/PG)
氢化可的松乙二醇溶液(10％w/w)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)E.G.C.(粒状无定形纤维素)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)Syloid244FP(微米级硅胶)粉粒单元重(g) 0.100g      0.100g      0.100g      0.100g0.392g      --          --          ----          0.336g      0.311g      ----          --          --          0.283g0.022g      0.042g      --          0.041g--          --          0.044g      --0.514g      0.478g      0.455g      0.424g
流速(g/sec)a压片性(kg/g)b 3.9g/sec    10.8g/sec   10.3g/sec   9.2g/sec(0.7)       (0.6)       (0.5)       (0.7)22.1kg/g    20.7kg/g    21.4kg/g    19.6kg/g(1.2)       (1.1)       (1.4)       (1.1)
a：8次测定的平均，括号给出标准偏差。参见正文中采用RPF法对流速的测定
b：6次测定的平均，括号给出标准偏差。参见正文中采用LSC实验对压片性的测定
表11：含甲氯噻嗪聚乙二醇400溶液(5％w/w)或安妥明(油状液体药物)液固体粉粒的流动性和可压缩性评价
组份          液固体系统(量g/粉粒单元)LC#5      LC#6      LC#7      LC#8(MTZ/PEG  (MTZ/PEG  (安妥明)  (安妥明)400)      400)
甲氯噻嗪聚乙二醇400溶液(5％w/w)安妥明(油状液体药物)Avicel PH102(粒状MCC)Avicel PH200(粗粒状MCC)Cab-0-Sil M5(nm级硅胶)粉粒单元重(g)     0.100g    0.100g    --        ----        --        0.050g    0.100g0.537g    --        0.536g    ----        0.311g    --        0.408g0.030g    0.039g    0.030g    0.051g0.667g    0.450g    0.616g    0.559g
流速(g/sec)a压片性(kg/g)b     6.7g/sec  9.2g/sec  5.1g/sec  5.4g/sec(0.6)     (0.4)     (0.6)     (0.3)30.7kg/g  21.3kg/g  37.2kg/g  24.9kg/g(1.1)     (1.4)     (2.1)     (1.6)
a：8次测定的平均，括号给出标准偏差。参见正文中采用RPF法对流速的测定
b：6次测定的平均，括号给出标准偏差。参见正文中采用LSC实验对压片性的测定
可压缩性评价
采用B型液压式Carver实验室压片机(Fred S Carver，Inc.，Hydraulic Equipment，Summit，N.J.)将所制成的液固体系统手工压制成具有所需重量的圆柱形片剂。采用直径为13/32”至15/32”的圆的、平头冲头和冲模。对压片工具无特别的描述。采用标准压片条件(SPC)，即，平台压力条件如压缩压力(PΩ)为64,650psi/g，压缩压力速率(rΩ)为12，930psi/g sec，压缩压力保留时间(tΩ)为lsec。用方程式15和16计算压制具有所需重量Wt和直径Dt(冲模直径)的圆柱状液固体片剂所需的、相应于该SPC的压片条件，即最大压片压力(Ft)和压片压缩速率(rt)。
Ft＝(π/4)PΩDt 2          (Eq.15)
rt＝(π/4)rΩWtDt 2        (Eq.16)
采用该SPC，从各系统中压制6个片剂，评价液固体配方的压片性(Ω)并与可接受压缩性的压片性限额(即Ω＝20kg/g)作比较。具体而言，首先将各系统的6个片剂称重并记录其平均片重Wt。然后使用Schleuniger-2E片剂硬度仪将片剂压碎，并评价其平均抗碎强度Sc。最后，采用方程式17，即Ω＝Sc/Wt，计算所观测液固体系统的压片性Ω(kg/g)。液固体粉粒的压片性Ω是在SPC下压片后，体系1克重片剂的抗碎强度。根据LSC实验所定义的条件，如果可用大于或等于20kg/g的压缩力压片，并且在压片过程中从粉粒中没有目测的液体流出，则认为所观测的体系具有可接受的压缩性。所制成的液固体片剂的压片性列于表10和11中。
F.老鼠体内实验
为与其商品对应物作比较，对安妥明、吉非贝齐和硝苯吡啶的测试用液固体片剂进行了体内实验。将雄性Sprague-Dawley鼠(275-300g)禁食一夜并分组，每组有6只老鼠。口服给药图6、7和8所定义的所有剂量。在特定时段内采集血样，并用RP-HPLC法进行分析。
                          结果与讨论
液固体粉粒LC#1-8的实测流速和压片性列于表10和11中。所有依据本发明配方-数学模型制备的体系均显现可接受的流动和压缩性能。采用RPF组件测试，所有制剂均表现出大于4g/sec的流速，并且在粉末通过加料斗口的开始和过程中流速均匀且无断流现象。此外，将相同液体/粉末混合物在标准压片条件(SPC)下压片时，所得压片性大于或接近于20kg/g。这样的流速和压片性结果与预先设定的可接受流动性和压缩性的限额相符合，证明了该指导自由流动和易于压缩液固体系统生产的数学模型的合理性。
图2-4中图示出液固体片剂及其商品对应物的药物溶出曲线的比较。如图所示，所制得的液固体片剂不仅超过了USP溶出度要求，而且其药物释放速度常常比其商品对应物要高。
总之，已观察到液固体片剂的药物释放优越性与其中所含药物的水溶性成反比。因此，溶出曲线最明显不同的是液体亲脂性药物安妥明所表现出的，在第1小时的溶出中，100％的药物从液固体片剂中释放出来，而仅有6％的药物从昂贵的商品明胶软胶囊中释放出来。
由于药物溶出是非极性分子口服药物吸收的限速步骤，与其商品对应物相比液固体系统在体内也可具有明显优越的药物吸收性能。事实上，在采用安妥明液固体和商品化产品进行的受控体内实验中(最近于老鼠体内进行的)，已经证明液固体粉粒具有更好的体内释放性能。如图6所示，对液固体片剂来说，该非极性分子的系统吸收程度和速率要明显高于昂贵的商品明胶软胶囊。这一发现甚至有可能允许降低使用剂量。
此外，如图7和8所示，与其十分昂贵的商品对应物相比，吉非贝齐和硝苯吡啶的液固体粉粒在老鼠体内显现出明显高的血浆药物浓度。具体而言，与商品对应物相比(LOPID 600mg片剂)相比，在老鼠体内液固体片剂(GFZ，60mg)的吉非贝齐生物利用度要高出10至12倍。与其商品对应物相比(硝苯吡啶的明胶软胶囊)，在老鼠体内液固体片剂(NFD-RR，5mg)硝苯吡啶的生物利用度要高出3至4倍。这些发现说明在人体中液固体粉粒可明显增强吉非贝齐和硝苯吡啶的生物利用度，故有可能采取较低的剂量，并生产出更经济的产品。
最后，表9中列出了新鲜和贮藏10个月的HSN-3和HSN-4氢化可的松液固体片剂的溶出曲线和抗碎强度。虽然由于有液体的存在使系统的片剂硬度下降，但所观测到的抗碎强度的下降仅为初始药物硬度的约6％至9％。图5中也图示出新鲜和老化之氢化可的松液固体片剂的溶出曲线，其中除前5分钟外，其溶出速度无明显差别。
图9给出了一种代表性样品，反应出缓释液固体药剂的潜力。如图所示，与其十分昂贵的商品对应物(PROCARDIA-XL)相比，缓释液固体片剂的硝苯吡啶的体外释放率(12小时内)要更为恒定(零级释放)。
在最近的研究中，已对多种配方参数，如赋形剂比率、承载因子、崩解剂浓度、溶剂体系以及药物溶液浓度对液固体系统的药物释放的影响作了观测。结果显示这些参数按不同程度均对液固体粉粒的溶出特性有作用，因比可利用它们进行优化实验。
本发明并不局限于上述仅作为实施例的实施方案，在所附权利要求书定义的保护范围内可以多种方式进行改进。
参考文献
1、W.R.Ebert，弹性明胶软胶囊：独特的剂型(Soft elastic gelatincapsules：unique dosage form)，PHarm.Tech.，1：44-50(1977)。
2、E.Nelson，影响临床实验结果的药物的生理化学及药学性质(Physicochemicai and pharmaceutic properties of drugs thatinfhence the results of clinical trials)，Clin.PHarmcol.Ther.，3：673-681(1962)。
3、S.Spireas，一种关于粉末化溶液技术的新理论的提出以及作为氢化泼尼松粉末化溶液载体的微晶和无定形纤维素的评价(Developmentof a new theory for powdered solution technology and evaluationof microcrystalline and amorphous celluloses as carriers forprednisolone powdered solutions)，理学硕士论文，St.John’sUniversity，Jamaica，NY，1988。
4、S.Spireas，C.I.Jarowski和B.D.Rohera，粉末化溶液技术：原理及机理(Powdered solution technology：Principles andmechanism)，PHarm.Res.，9：1351-1368(1992)。
5、C.C.Liao，所选粉末化药物溶液的生理化学性质(Physicochemicalproperties of selected powdered drug solutions)，理学博士论文，St.John’s University，Jamaica，NY，1983。
6、H.M.Lin，无定形硅胶作为载体在液体药物、扑尔敏缓释片剂中的应用(The use of amorphous silicas as carriers for a liquid drug，chlorpheniramine sustained release tablets)，理学博士论文，St.John’s University，Jamaica，NY，1986。
7、M.Rahman，含亚甲基蓝和安体舒通之粉末化溶液的片剂的生理化学研究(A physicochemical study of tablets containing powderedsolutions of methylene blue and spironolactone)，理学硕士论文，St.John’s University，Jamaica，NY，1988。
8、A.K.Sheth和C.I.Jarowski，粉末化溶液在改善泊利噻嗪片剂的溶出度中的应用(Use of powdered solutions to improve thedissolution rate of polythiazide tablets)，Drug Dev.Ind.PHarm.，16：768-777(1990)。
9、S.Spireas，“液固体粉粒”的理论和实用特点(Theoretical andpractical aspects of“Liquisolid compacts”)，博士论文，St.John’s University，Jamaica，NY，1993(待发表)。
10、Remington’s PHarmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985。
11、美国药典第廿二版(The United Stated Pharmacopeia XXII)，UnitedStated PHarmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD，1990。

Claims (47)

1、一种制备液体药剂之自由流动且易于压缩的液体/粉末混合物的方法，其涉及将液体药剂转化为液固体系统，该方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体粉粒中的液体药剂的重量W；
(b)选择将要包含在液固体系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体：包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料的可流动液体保留势φ；
(d)采用液固体压缩性实验确定载体材料的可压缩液体保留势Ψ和包衣材料的可压缩液体保留势ψ；
(e)选择将要包含在液固体系统中的载体∶包衣比率R，其中R＞Rmin，且R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(f)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf  当ΦLf＜ΨLf
或
L0＝ΨLf  当ΦLf＞ΨLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ΨLf＝Ψ+ψ(1/R)；
(g)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣材料的最佳用量q0：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(h)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(i)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
2、如权利要求1所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入用于压片或包胶液体/粉末混合物的有效量润滑剂的步骤。
3、如权利要求2所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量崩解剂的步骤，使得所制成液固体粉粒具有立即释放药物的性能。
4、如权利要求2所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量粘合剂的步骤，使得所制成液固体粉粒具有持续释放药物的性能。
5、如权利要求1所述的方法，其中，所述液体药剂为药物溶液、药物混悬液或液体药物。
6、如权利要求5所述的方法，其中，所述药物溶液和药物混悬液各包含处于溶剂中的固体水不溶性药物，而所述液体药物为液体亲脂性药物。
7、如权利要求3所述的方法，其中，所述液固体粉粒为片剂或胶囊。
8、如权利要求4所述的方法，其中，所述液固体粉粒为片剂或胶囊。
9、如权利要求1所述的方法，其中，所述载体材料包括具有足够吸收性的多孔性材料，以将液体药剂吸收到载体材料之中。
10、如权利要求9所述的方法，其中，所述载体材料为微晶纤维素或无定形纤维素。
11、如权利要求1所述的方法，其中，所述包衣材料包括粒径范围约为10nm至5,000nm、具有足够吸附性的细颗粒，使得包衣材料吸附到湿混合物上，从而将湿混合物转化成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
12、如权利要求11所述的方法，其中，所述包衣材料为无定形二氧化硅。
13、如权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的液固体流动性实验包括以下步骤：
(1)制备几个粉末系统，各包含一种载体材料和一种包衣材料，并选定各系统的载体∶包衣比率R1…x，
其中1…x相应于所制备的粉末系统，
R1…x＝Q1…x/q1…x，
Q1…x＝载体材料的重量，和
q1…x＝包衣材料的重量；
(2)将步骤(1)中制备的粉末系统之一与递增量的溶剂混合，制备几个不同液体/固体重量组成Cw的均匀液体/粉末混合物；
(3)采用记录式粉末流动性测定仪评估所得混合物的流速和流动均匀性，并通过该评估确定符合预选可接受流动性限额的粉末体系的可流动液体承载因子ΦLf，其中ΦLf＝W/Q，W＝液体的重量，而Q＝载体材料的重量；
(4)对步骤(1)中的其它粉末体系重复步骤(2)和(3)，以确定这些体系的可流动液体承载因子；然后
(5)画出所得的可流动液体承载因子对相应的粉末体系载体∶包衣比率的倒数1/R所作的图，从而获得线性图，其中Y轴上的截距等于载体材料的可流动液体保留势Φ，而斜率等于包衣材料的可流动液体保留势φ。
14、如权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中的液固体压缩性实验包括以下步骤：
(1)制备几个粉末系统，各包含一种载体材料和一种包衣材料并选定各系统的载体∶包衣比率，R1…x，
其中1…x相应于所制备的粉末系统，
R1…x＝Q1…x/q1…x，
Q1…x＝载体材料的重量，和
q1…x＝包衣材料的重量；
(2)将步骤(1)中制备的粉末系统之一与递增量的溶剂混合，制备几个不同液体/固体重量组成的均匀液体/粉末混合物；
(3)采用可获得最大片剂抗碎强度的平台压力将所得各液体/粉末混合物压制成某一重量的片剂；
(4)评价所制得片剂的平均片剂抗碎强度Sc，并计算其压片性Ω，其中Ω＝Sc/Wt，Wt＝以克为单位的平均片重；
(5)确定压碎片的平均液体含量，并计算压碎的液体/粉末混合物的净液体/固体重量组成CW；
(6)将所得数值按logΩ对CW作图，确定粉末体系的特征固有压片性Ω0和海绵指数σi，其中logΩ＝logΩ0-σi·CW；
(7)确定粉末体系的Ψmix，其中Ψmix＝(logΩ0-log20)/σi；
(8)确定粉末体系的可压缩液体承载因子ΨLf，其中ΨLf＝Ψmix(1+1/R)；
(9)对步骤(1)中的其它粉末体系重复步骤(2)至(8)，以确定其可压缩液体承载因子；然后
(10)画出所得的可压缩液体承载因子对相应粉末体系载体∶包衣比率的倒数1/R所作的图，从而获得线性图，其中Y轴上的截距等于载体材料的可压缩液体保留势Ψ，而斜率等于包衣材料的可压缩液体保留势ψ。
15、一种自由流动且易于压缩的液体/粉末混合物，其是通过将液体药剂转化为液固体系统来制得的，所述液体药剂为药物溶液、药物悬浮液或液体药物，其方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体粉粒中的液体药剂的重量W；
(b)选择将要包含在液固体系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体∶包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料的可流动液体保留势φ；
(d)采用液固体压缩性实验确定载体材料的可压缩液体保留势Ψ和包衣材料ψ的可压缩液体保留势；
(e)选择将要包含在液固体系统中的载体∶包衣比率R，其中R＞Rmin，且R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(f)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf  当ΦLf＜ΨLf
或
L0＝ΨLf  当ΦLx＞ΨLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ΨLf＝Ψ+ψ(1/R)；
(g)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣材料的最佳用量q0：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(h)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(i)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
16、如权利要求15所述的液体/粉末混合物，其进一步包括用于压片或包胶液体/粉末混合物的有效量润滑剂。
17、如权利要求16所述的液体/粉末混合物，其进一步包括使所制成的液固体粉粒具有立即释放药物的性能的有效量的崩解剂。
18、如权利要求16所述的液体/粉末混合物，其进一步包括使所制成的液固体粉粒具有持续释放药物的性能的有效量的粘合剂。
19、如权利要求15所述的液体/粉末混合物，其中，所述液体药剂为药物溶液、药物混悬液或液体药物。
20、如权利要求19所述的液体/粉末混合物，其中，所述药物溶液和药物混悬液各包含处于溶剂中的固体水不溶性药物，而所述液体药物为液体亲脂性药物。
21、如权利要求17所述的液体/粉末混合物，其中，所述液固体粉粒为片剂或胶囊。
22、如权利要求18所述的液体/粉末混合物，其中，所述液固体粉粒为片剂或胶囊。
23、如权利要求15所述的液体/粉末混合物，其中，所述载体材料包括具有足够吸收性的多孔性材料，以将液体药剂吸收到载体材料之中。
24、如权利要求23所述的液体/粉末混合物，其中，所述载体材料为微晶纤维素或无定形纤维素。
25、如权利要求15所述的液体/粉末混合物，其中，所述包衣材料包括粒径范围约为10nm至5,000nm、具有足够吸附性的细颗粒，使得包衣材料吸附到湿混合物上，从而将湿混合物转化成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
26、如权利要求25所述的液体/粉末混合物，其中，所述包衣材料为无定形二氧化硅。
27、一种制备液体药剂之自由流动的液体/固体混合物的方法，其涉及将液体药剂转化为液固体微小化系统，该方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体微小化系统中的液体药剂的重量W：
(b)选择将要包含在液固体微小化系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体∶包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料φ的可流动液体保留势；
(d)选择将要包含在液固体微小化系统中的载体∶包衣比率R，其中R＞Rmin，且R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(e)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf  当ΦLf＜ΨLf
或
L0＝ΨLf  当ΦLf＞ΨLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ΨLf＝Ψ+ψ(1/R)；
(f)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣材料的最佳用量q0：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(g)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(h)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动的液体/粉末混合物。
28、如权利要求27所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入用于包胶液体/粉末混合物的有效量润滑剂的步骤。
29、如权利要求28所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量崩解剂的步骤，使得所制成液固体微小化系统具有立即释放药物的性能。
30、如权利要求28所述的方法，其进一步包括在液体/粉末混合物中混入有效量粘合剂的步骤，使得所制成液固体微小化系统具有持续释放药物的性能。
31、如权利要求27所述的方法，其中，所述液体药剂为药物溶液、药物混悬液或液体药物，并复配有聚乙烯吡咯烷酮。
32、如权利要求31所述的方法，其中，所述药物溶液和药物混悬液各包含处于溶剂中的固体水不溶性药物，而所述液体药物为液体亲脂性药物。
33、如权利要求27所述的方法，其中，所述载体材料包括具有足够吸收性的多孔性材料，以将液体药剂吸收到载体材料之中。
34、如权利要求33所述的方法，其中，所述载体材料为微晶纤维素或无定形纤维素。
35、如权利要求27所述的方法，其中，所述包衣材料包括粒径范围约为10nm至5,000nm、具有足够吸附性的细颗粒，使得包衣材料吸附到湿混合物上，从而将湿混合物转化成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
36、如权利要求35所述的方法，其中，所述包衣材料为无定形二氧化硅。
37、如权利要求27所述的方法，其中，步骤(c)中的液固体流动性实验包括步骤：
(1)制备几个粉末系统，各包含一种载体材料和一种包衣材料，并选定各系统的载体∶包衣比率，R1…x，
其中1…x相应于所制备的粉末系统，
R1…x＝Q1…x/q1…x，
Q1…x＝载体材料的重量，和
q1…x＝包衣材料的重量；
(2)将步骤(1)中制备的粉末系统之一与递增量的溶剂混合，制备几个不同液体/固体重量组成Cw的均匀液体/粉末混合物；
(3)采用记录式粉末流动性测定仪评估所得混合物的流速和流动均匀性，并通过该评估确定符合预选可接受流动性限额的粉末体系的可流动液体承载因子ΦLf，其中ΦLf＝W/Q，W＝液体的重量，而Q＝载体材料的重量；
(4)对步骤(1)中的其它粉末体系重复步骤(2)和(3)，以确定这些体系的可流动液体承载因子；
(5)画出所得的可流动液体承载因子对相应的粉末体系载体∶包衣比率的倒数1/R所作的图，从而获得线性图，其中Y轴上的截距等于载体材料的可流动液体保留势Φ，而斜率等于包衣材料的可流动液体保留势φ。
38、一种自由流动的液体/粉末混合物，其是通过将液体药剂转化为液固体微小化系统来制得的，所述液体药剂为药物溶液、药物悬浮液或液体药物，其制备方法包括以下步骤：
(a)选定将要包含在单个液固体微小化系统中的液体药剂的重量W：
(b)选择将要包含在液固体微小化系统中的吸收液体的载体材料和吸附液体的包衣材料；
(c)采用液固体流动性实验确定特征最小载体∶包衣比率Rmin、以及载体材料的可流动液体保留势Φ和包衣材料的可流动液体保留势φ；
(d)选择将要包含在液固体微小化系统中的载体∶包衣比率R，其中R＞Rmin，其中R＝Q/q，Q＝载体材料的重量，q＝包衣材料的重量；
(e)根据以下方程计算体系的最佳液体承载因子L0：
L0＝ΦLf  当ΦLf＜ΨLf
或
L0＝ΨLf  当ΦLf＞ΨLf
其中：
ΦLf＝Φ+φ(1/R)
和
ΨLf＝Ψ+ψ(1/R)；
(f)根据以下方程计算载体的最佳用量Q0和包衣q0材料的最佳用量：
Q0＝W/L0
q0＝Q0/R；
(g)将液体药剂与载体材料的计算量Q0混合；然后
(h)将所得湿混合物与包衣材料的计算量q0混合，制成非粘性的、自由流动的液体/粉末混合物。
39、如权利要求38所述的液体/粉末混合物，其进一步包括用于包胶液体/粉末混合物的有效量润滑剂。
40、如权利要求39所述的液体/粉末混合物，其进一步包括使所制成的液固体微小化系统具有立即释放药物的性能的有效量的崩解剂。
41、如权利要求39所述的液体/粉末混合物，其进一步包括使所制成的液固体微小化系统具有持续释放药物的性能的有效量的粘合剂。
42、如权利要求38所述的液体/粉末混合物，其中，所述液体药剂为药物溶液、药物混悬液或液体药物，并复配有聚乙烯吡咯烷酮。
43、如权利要求42所述的液体/粉末混合物，其中，所述药物溶液和药物混悬液各包含处于溶剂中的固体水不溶性药物，而所述液体药物为液体亲脂性药物。
44、如权利要求38所述的液体/粉末混合物，其中，所述载体材料包括具有足够吸收性的多孔性材料，以将液体药剂吸收到载体材料之中。
45、如权利要求44所述的液体/粉末混合物，其中，所述载体材料为微晶纤维素或无定形纤维素。
46、如权利要求38所述的液体/粉末混合物，其中，所述包衣材料包括粒径范围约为10nm至5,000nm、具有足够吸附性的细颗粒，使得包衣材料吸附到湿混合物上，从而将湿混合物转化成非粘性的、自由流动和可压缩的液体/粉末混合物。
47、如权利要求46所述的液体/粉末混合物，其中，所述包衣材料为无定形二氧化硅。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115445A (en) * 1994-10-17 1999-08-17 Akzo Nobel Nv Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation
WO2000009093A1 (en) 1998-08-13 2000-02-24 Cima Labs Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
DE69927708T2 (de) * 1998-12-23 2006-07-06 Alza Corp., Mountain View Dosierungsformen, die poröse partikel enthalten
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6635281B2 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
US7029700B2 (en) * 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
AU2001231000A1 (en) 2000-01-19 2001-07-31 Pharmaceutical Discovery Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6855333B1 (en) 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
CA2437762C (en) * 2001-02-23 2010-08-10 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
ITMI20012366A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
MXPA05008918A (es) * 2003-02-24 2006-02-17 Pharmaceutical Productions Inc Sistema de administracion transmucosal de farmacos.
EP1675571A2 (en) * 2003-09-30 2006-07-05 Spherics, Inc. Nanoparticulate therapeutic biologically active agents
US20050276844A1 (en) * 2004-03-08 2005-12-15 Spiridon Spireas Bioavailable compositions of metaxalone and processes for producing the same
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
CA2577583A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Alza Corporation Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
FR2894822B1 (fr) * 2005-12-20 2011-11-18 Pf Medicament Composition pharmaceutique contenant des acides gras omega-3
US7915247B1 (en) 2006-08-21 2011-03-29 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
EP2608773A4 (en) * 2010-08-24 2014-03-05 Univ Rutgers FORMULATION AND MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS BY IMPREGNATING ON POROUS SUBSTRATES
CN102949363A (zh) * 2012-11-28 2013-03-06 山东省中医药研究院 熊果酸液固压缩片
JP6513031B2 (ja) 2013-02-01 2019-05-15 ダブリュー・アール・グレース・アンド・カンパニー−コーンＷ Ｒ Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ−Ｃｏｎｎ 液体テクノロジーのための担体としての多孔質シリカゲル
GB201812022D0 (en) * 2018-07-24 2018-09-05 Univ Of Sussex Pharmaceutical methods and compositions
US10744137B1 (en) * 2020-01-06 2020-08-18 King Abdulaziz University Liquisolid tablet containing combined dose of tadalafil and dapoxetine
CN111067875B (zh) * 2020-01-16 2021-11-30 兰州大学 一种阿苯达唑液固压缩片及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368112A (en) * 1971-09-08 1974-09-25 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions for the treatment of hyperlipemia
DE2400819C2 (de) * 1974-01-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung

Also Published As

Publication number Publication date
IL127295A (en) 2002-05-23
US5800834A (en) 1998-09-01
JP2000512295A (ja) 2000-09-19
DE69740040D1 (de) 2010-12-16
WO1997047290A1 (en) 1997-12-18
AU709566B2 (en) 1999-09-02
CA2257890A1 (en) 1997-12-18
ES2355871T3 (es) 2011-03-31
CN1221337A (zh) 1999-06-30
EP0946154B1 (en) 2010-11-03
IL127295A0 (en) 1999-09-22
ATE486584T1 (de) 2010-11-15
AU3387097A (en) 1998-01-07
CA2257890C (en) 2003-10-28
US5968550A (en) 1999-10-19
RU2209623C2 (ru) 2003-08-10
EP0946154A1 (en) 1999-10-06
EP0946154A4 (en) 2007-02-07
BR9709778A (pt) 2000-01-11
HK1022844A1 (en) 2000-08-25

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