CN1230108A - 用于持续释放蛋白质药物的温敏凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于控制和持续给药药理活性蛋白质的药物组合物。本发明的药物组合物包括具有热凝胶化性质的聚合物基质,在该基质中掺入至少一种生物活性大分子多肽的非连续颗粒悬浮液,所述多肽能够保持90%以上的生物活性。另外,所述大分子多肽的浓度为组合物重量的0.5%以上。

Description

用于持续释放蛋白质药物的温敏凝胶
技术领域
本发明涉及用于持续释放药物的温敏聚合物，更具体而言是涉及包含天然大分子多肽药物的poloxamers。
背景技术
近些年来，在重组DNA技术方面取得了重要进展，并随之产生了许多用于各种治疗需要的蛋白质药物。的确，蛋白质或多肽是当前欲获得FDA批准的最大一类药物。然而，只有当这些进展与能够有效给药并具有稳定性的组合物制剂相结合时，多肽药物的治疗和商业潜力才会被实现。
蛋白质是由氨基酸残基组成的大有机分子或大分子，这些氨基酸残基通过肽键共价地连接成线性的、未分枝的多肽链，其相对分子量为几千至几百万。蛋白质作为药物的有用性质取决于具有独特立体折叠构型的多肽链，即蛋白质的三级结构。正是该独特的折叠构型使蛋白质在其能够识别的分子中具有高度的选择性。但是，保持独特立体结构的能力的确是一个障碍，这使得多肽在用于人和动物疾病时充满问题。
从传统来看，给药治疗药物最广泛使用的方法是口服给药。然而，该方法对于大分子药物是不可能的，这是因为它们在消化道中被水解酶快速降解并失活。即使对酶消化是稳定的，它们的分子量对于通过肠壁吸收也是过高的。因此，它们通常是经非胃肠道给药；但是，因为此等药物通常在体内具有较短的半衰期，所以需要经常注射来产生有效的治疗。令人遗憾的是，非胃肠道途径虽然是最有效的给药方式，但该途径有许多严重缺陷：注射疼痛，导致感染，而且由于重复静脉注射导致严重的血管问题。
为此，已有人考虑用可生物降解的聚合物基质来作为各种活性药剂或药物的缓释系统。一旦植入后，该基质缓慢溶解或侵蚀，由此释放药物。另一种方法是使用小的可植入泵，该泵缓慢挤出药物和基质组分，它们在接触体液后溶解。对于这两种系统，药物在基质中均匀分布都是非常关键的，这是因为不均匀的分布(例如形成大的块和孔隙)会导致不稳定的药物释放。另外，这两种系统都需要聚合物保持一些流动性，以使它们在植入或装入装置中前容易操作。
在科学出版物和专利文献中已公开了使用聚合物作为固体植入剂以及用在小的可植入泵中用于释放几种治疗药物。例如参见Ken等人“Invivo controlled release of an LHRH analog from injected polymericmicrocapsules”,Contracept,Deliv.Syst.,3:58(1982)；Sanders等人“Controlled release of a luteinizing hormone releasing hormone analoguefrom ply(d,1-1actide-co-glycolide)-microspheres”,J.Pharmaceut.Sci.,73:1294-1297(1984)；Johnston,T.P.等人“Sustained delivery of Interleukin-2 from a poloxamer 407 gel matrix following intraperitoneal injection inmice”,Pharmaceut.Res.,9(3):425-434(1992)；Yolks等人“Timedrelease depot for anti-cancer agents Ⅱ”,Acta Pharm.Svec.,15:382-388(1978)；Krezanoski“Clear,water-miscible,liquid pharmaceutical vehiclesand compositions which gel at body temperature for drug delivery tomucous membranes”，第4,474,752号美国专利。但是，最有可能用于释放蛋白质药物的聚合物应具有逆向热凝胶作用，并具有良好的药物释放特性。
现有一类嵌段聚合物，其通常归类为聚氧乙烯-聚氧丙烯缩合物，即Pluronic多元醇或poloxamer。它们是如下形成的：缩合氧化丙烯为丙二醇核，然后在聚氧丙烯基体的两端缩合氧化乙烯。控制分子两端上的聚氧乙烯亲水基团的长度，使其为最终分子重量的10-80％左右。
Poloxamer具有随温度和聚合物浓度凝胶化的能力，其经验式为：
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH           (Ⅰ)其中：a和b是整数，它们的数值使以羟基数测定(C3H6O)a代表的疏水性基团的分子量为约900-4000；而聚氧乙烯链至少为共聚物重量的60-70％，并且共聚物的总平均分子量为约4000-1500。下表1表示了各种poloxamer在室温下于水中形成凝胶所必须的最小浓度。
                                表1
 Poloxamer* 分子量 最低浓度
PluronicF-68  8400  50-60％
PluronicF-88  11400  40％
PluronicF-108  14600  30％
PluronicF-127  12600  20％
*Poloxamer可从BASF公司(Parsippany,N.J.)以上述商标购得。任何浓度的低分子量poloxamer，即低于10000 MW，都不会在水中形成凝胶。
虽然poloxamer，更具体而言是PluronicF-127或Poloxamer 407，已被用于释放非肽类药物以及生物活性蛋白质，分别见第4,100,271和5,457,093号美国专利，但是在几周或几个月的时间中持续释放生物活性大分子是不可能的，其原因是双重的。首先，公开了在Pluronic基质中掺入蛋白质的现有文献仅公开了浓度低于约2mg/ml的蛋白质溶液；第二，在聚合物系统中掺入蛋白质的配制方法经常导致蛋白质的不可逆失活，这是由于存在有机溶剂、pH变化和热效应。因此，公开使用poloxamer作为释放蛋白质之药物载体的现有文献有两个严重缺陷：(ⅰ)使用的初始蛋白质溶液浓度低；和(ⅱ)在使用或储存期间有不可令人接受之百分比的蛋白质失去了其生物活性。这两个限制对制造在使用前可储存较长时间而且给药者能够在几周或更优选几个月的时间中控制蛋白质剂量的多肽药物释放系统产生直接的影响。另外，已降解的蛋白质降低了作为药物的效用，还有可能诱发副反应，如过敏和负面的免疫反应。
所以仍需要一种多肽药物释放装置或组合物，其具有高浓度的完全天然的大分子多肽，而且该多肽能够有规律地释放较长的时间。
发明公开
因此，本发明的目的是提供一种多肽药物释放系统。
本发明的进一步目的是提供一种多肽药物释放装置或组合物，其中蛋白质或肽的浓度大于5mg/ml。
本发明的再一个目的是在所述药物释放装置中掺入蛋白质稳定剂。
本发明的其他目的、优点以及新的特征将在以下描述中予以阐明，而且本领域技术人员对此也将更为了解。本发明的目的和优点是通过所附权利要求书中指出的组合、组合物以及方法来实现的。
为实现上述及其他目的，并根据本发明的意图，本发明的组合物包括具有热凝胶化性质的聚合物基质，在该基质中掺入至少一种生物活性大分子多肽的悬浮液，其浓度为组合物重量的0.5％或更大。
附图简述
附图也是本发明说明书的一部分，其说明本发明的实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。附图中：
图1表示各种添加剂对本发明溶液-凝胶转化温度的作用，其中各添加剂分别用以下符号代表：
-◆-0.1％PEG 800,-X-0.5M蔗糖，-■-1.0％PEG 800,-*-1.0M蔗糖，-△-PluronicF-127,-●-1.5M蔗糖
实施本发明的最佳方案
本发明的药物装置或组合物提供用于向人或动物控制和持续给药完全天然之大分子多肽或治疗剂的释放系统。用于药物释放的可生物降解且生物相适的基质是如下制备的：在具有逆向热凝胶化特性的药物载体或聚合物基质中均匀且非连续地悬浮完全天然之大分子多肽的可溶和不可溶性颗粒以及其他蛋白质稳定组分，所述多肽的浓度为5mg/ml或更大。与已知系统一样，当所述装置水化，并随后侵蚀或溶解时，悬浮颗粒和其他组分通过扩散和溶解作用被释放。但是，与已知释放大分子的聚合物基质系统不同的是，本发明的组合物包括天然多肽的悬浮液，而不是溶液。因此，作为悬浮液可得到高浓度的多肽，并因而可实现在几天、几周或几个月而不是几小时的时间中持续给药治疗药物。另外，在本发明的组合物中可掺入稳定剂，以进一步降低所述药物的降解，这对药物的效用以及储存或将药物运输至世界各地都产生直接的影响。
本发明的药物组合物是在进行研究时的一个意外发现，该研究的目的是简单鉴别出对蛋白质结构产生有益作用之聚合物基质的药物释放系统。在该研究中，使用了Fourier转换红外光谱学，这是因为它能够用于分析溶液、悬浮液和固体中的蛋白质二级结构。在该文献中公开的各种蛋白质药物释放基质中，那些使用聚合物洗涤剂PluronicF-127的系统对于红外光谱学研究是最有吸引力的，该聚合物洗涤剂形成了温敏凝胶，因为poloxamer的红外吸收没有干扰蛋白质的结构评估用吸收信号(以poloxamer的结构为基础)。另外，已事先确定，足够浓度的poloxamer在低于室温的温度时具有液化特性，但将其温热时则形成凝胶。因此，本研究的进一步目的是测定poloxamer之由液体向凝胶转化作用对蛋白质结构会产生什么影响。为用红外光谱学研究蛋白质结构，蛋白质的浓度必须至少为15-20mg/ml，为此在有足够poloxamer存在时制备浓度为20mg/ml的蛋白质浓溶液，以在温热时凝胶化。所得的蛋白质溶液形成细的、乳液状悬浮液，该悬浮液在开始时有些令人失望，这是因为形成此等悬浮液通常表明溶液组分(如聚合物洗涤剂)使蛋白质变性，并形成非天然或失活的蛋白质聚集物，也表示试验的失败。但是，令人感到幸运的是，可使用红外光谱学来分析悬浮液中的蛋白质结构，所以分析了该悬浮液。令人惊奇的是，在用Fourier转换红外光谱学分析蛋白质悬浮液时，没有发现期望之中的非天然或失活蛋白质聚集物，而是意外地发现完全是天然的。
根据本发明，本发明的药物组合物包括聚合物，例如下式的聚氧化烯嵌段定共聚物：
         HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH           (Ⅰ)在优选实施方案中，该聚合物具有在室温或更低温度下为液体但在哺乳动物体温时为半固体的独特特征，其中a和b分别为20-80和15-60的整数。用作本发明药物载体的优选聚氧化烯嵌段共聚物是具有以下通式的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物：
HO-(CH2CH2O)b(CH2(CH3)CHO)a(CH2CH2O)b-H    (Ⅱ)其中，a和b为整数，它们的数值使以羟基数测定的(CH2(CH3)CHO)a代表的疏水基具有至少约4000的分子量；聚氧乙烯链占分子中单体单元总数的约70％，而且该共聚物的平均分子量约为12600。PluronicF-127，也称为Poloxamer 407，就是此等材料。
用于制备形成聚氧化烯嵌段共聚物凝胶之水溶液的方法是已知的。例如，可使用形成该溶液的热法或冷法。冷法涉及以下步骤：将聚氧化烯嵌段共聚物在5-10℃的温度下溶解在水或缓冲液中，如磷酸盐缓冲液。如果用于形成水溶液，水优选是经过纯化的，如蒸馏、过滤、离子交换等。当完成该溶液后，将其置于室温下，即可形成凝胶。如果使用热法形成凝胶，则将聚合物加至水或缓冲液中，然后加热至约75-80℃的温度，并缓慢搅拌，直至得到透明的均匀溶液，冷却时即形成凝胶。
任何大分子多肽都可与该药物载体混合，以形成本发明的药物组合物，其中大分子多肽的浓度为组合物重量的0.5-50％。选择根据本发明释放的多肽时仅有一个限制，即、它们至少略溶于含水生理介质中，如血浆、间隙液、以及皮下和粘膜组织的胞内和胞外液。
多肽的例子包括蛋白质、酶、核蛋白、糖蛋白、脂蛋白、激素活性的多肽、以及合成的类似物包括上述分子的激动剂和拮抗剂。
适用于掺入本发明之释放系统中的多肽的具体例子包括以下生物活性大分子：干扰素、白介素、胰岛素、酶抑制剂、集落刺激因子、血浆酶原活化剂、生长因子和多肽激素。
上述的大分子多肽仅用于说明适用于本发明中的活性物质的类型，而不是用于限制本发明的范围。
本发明的药物组合物可使用任何使聚氧化烯嵌段共聚物达到凝胶化所必须的浓度的溶液形成技术来容易地制备。优选的是，单独制备药物载体和多肽混合物，然后于大约0-10℃下在其中加入浓度为5mg/ml或更高的多肽混合物。在混合时，蛋白质在聚合物溶液中形成细颗粒的均匀悬浮液，该悬浮液具有乳液的外观。在光显微镜下，颗粒的粒径约为5-10微米。将样品温度升高至poloxamer的凝胶点以上，使蛋白质颗粒均匀地分布在聚合物凝胶中。由于凝胶基质的高粘性，所述颗粒仍保持均匀分布，而不会沉积。液体至凝胶的转化在冷却时是完全可逆的。另外，将凝胶接触水溶液时，凝胶基质和蛋白质颗粒溶解，释放出仍保持90％以上生物活性的完全天然的蛋白质。
本发明的药物组合物可作为液体通过注射直接植入身体中，在身体中药物组合物立即凝胶化。此外，可将药物组合物引入至小的可植入泵中，然后再将该泵引入至身体中。
在另一个实施方案中，可在上述的本发明药物装置中掺入稳定蛋白质的溶质。首先，在本发明的药物装置中加入稳定剂，以增加大分子多肽的稳定性，而此稳定作用对使用本发明装置在体内持续释放蛋白质是关键性的。但是，在实施过程中发现，稳定蛋白质的溶质如蔗糖不仅有助于保护和稳定蛋白质，而且还使poloxamer能够在其浓度低于仅在水或缓冲液中所需的浓度时形成合适的凝胶。因此，增宽了聚合物浓度的工作范围。如以上所讨论的，聚氧化烯嵌段共聚物的浓度是一个重要的参数。已知的是，如图1中空心三角线所示，如果聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物在水或稀释缓冲液中的浓度在约20-30重量％的范围之外，不会形成凝胶。但是，通过在本发明的药物装置中引入稳定蛋白质的溶质，可控制凝胶-溶液转化温度，并降低聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物形成凝胶所必须的浓度。
在第三实施方案中，在-10至10℃、优选0-4℃的低温下离心本发明药物组合物足够长的时间，以沉降蛋白质颗粒，由此可实现在0.5-50重量％范围之高限处的多肽浓溶液。例如，在4℃离心包含20mg/ml蛋白质的上述药物组合物样品，使得不溶性的蛋白质颗粒沉降。可除去一半体积的上清液，然后将沉降物重新悬浮在剩余的液体中。这可使悬浮液包含约40mg/ml。
根据以下制备方法来制备本发明的药物组合物。因为聚氧化烯在较低温度下可更完全地溶解，优选的溶解方法是将所需量的共聚物添加至所用量的水或缓冲液中。通常在震摇使共聚物湿润后，密封混合物，并放置在约0-10℃的冷却室或恒温容器中，以溶解该共聚物。搅拌或震摇混合物，使聚合物更快地溶解。随后添加多肽和各种添加剂如稳定剂，并溶解，以形成悬浮液。
以下非限制性的实施例提供了制备用于缓释药物的温敏聚合物，其中包含高浓度的完全天然的大分子多肽药剂。所有的科学和技术术语都为本领域技术人员所理解的意思。以下的具体实施例说明本发明能够实现的代表性多肽和浓度，而不是用于限制本发明的范围。为制备本发明范围所包括但没有具体公开的组合物或装置，可改动该方法。制备相同组合物的各种方法可略有不同，但对于本领域技术人员是显而易见的。
没有具体说明，所有温度都是摄氏度(℃)。红外(IR)光谱描述是在Nicolet Magna-IR 550光谱仪上测定的。使用市售的化学品，不进行纯化。
在以下实施例中，按以下方式制备PluronicF-127的27.5％(w/w)溶液。在包含20 g冰冷磷酸盐缓冲液(pH 7.4,30 mM)的无菌试管中加入7.59 g PluronicF-127。密封该试管，并于4℃储存过夜前充分震摇混合物。
                    实施例1
      靡蛋白酶之PluronicF-127悬浮液的制备和表征a)悬浮液的制备
制备靡蛋白酶在30 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的悬浮液，其浓度为100 mg/ml，在4℃下混合50μl该悬浮液和200μl 27.5％(w/w)PluronicF-127溶液，之后立即形成白色、均匀的乳液状悬浮液。该悬浮液包含20 mg/ml蛋白质和22％(w/w)PluronicF-127，其在低于18℃时为粘稠的液体，在20℃以上时为软的固体凝胶。在4℃放置1或2天或者冷却离心时，液体悬浮液中的晶体部分从溶液中沉降出来，但通过冷却混合可容易地重新悬浮。悬浮物质可以沉降出来并重新悬浮于其体积比原始悬浮液体积更小的溶液中，如上所述，这能够形成明显更高浓度的悬浮液。
为测定靡蛋白酶在悬浮液之液相中的溶解度，分光光度分析总悬浮液的等分液和在4℃下于1000-5000 rpm离心5分钟后的上清液的等分液的酶活性。仍溶解在PluronicF-127中的靡蛋白酶的浓度见下表2所示。
                          表2
    酶   溶解度(mg/ml)1       Std.Dev.
    靡蛋白酶       0.132       0.062
1：上清液中测得的活性除以总悬浮液中每mg蛋白质的计算活性2：n=3b)悬浮酶通过FTIR测定具有类似于天然的二级结构
使用Nicolet Magna-IR 550光谱仪在调节温度下得到红外光谱，并使用6μM光程长度测定池检查和比较磷酸盐缓冲液(30mM,pH7.4)中和22％(w/w)PluronicF-127之相同缓冲液的溶液中的靡蛋白酶的结构。该研究中的蛋白质浓度为20 mg/ml。仔细检查光谱发现，由于将蛋白质悬浮在PluronicF-127中，靡蛋白酶的二级结构未改变。另外，在低于和高于凝胶转化(约15-18℃)的温度下对PluronicF-127中的靡蛋白酶的结构进行FTIR光谱检查，其结果表明形成凝胶并没有改变结构。c)悬浮酶保持生物活性
在该试验中，如上所述制备靡蛋白酶在22％PluronicF-127中的悬浮液，但有两个不同的浓度，20mg/ml和2mg/ml。使用磷酸盐缓冲液(30mM,pH 7.4)但不使用PluronicF-127制备具有相同蛋白质浓度的溶液。如需要稀释这些溶液的等分液，并如以上所述测试酶活性。从下表3可以看出，掺入在凝胶中的酶可定量恢复，而且在凝胶溶解于缓冲液后没有丢失活性。
                                      表3
    环境    浓度(mg/ml) 测试前稀释 观察到的活性     Std.Dev. 缓冲液中活性的百分比
 缓冲液1Pluronic2缓冲液Pluronic     202022     50005000500500     21.23,421.621.025.8     1.13,43.40.81.4 102123
1：磷酸盐，30 mM,pH 7.42：22％(w/w)，在磷酸盐缓冲液中，pH 7.43：在410 nm以mAU/min表示4：n=9
包含在PluronicF-127中，没有降低靡蛋白酶的生物活性。洗涤剂在酶测试混合物中的含量低时，观察到活性略有增强。由于20 mg/ml样品中凝胶稀释较大，而且2 mg/ml样品中PluronicF-127浓度较高，所以有可能造成表3中2 mg/ml样品和20 mg/ml样品之间观察到的百分恢复的不同。d)悬浮酶具有更高的储存稳定性
为证实悬浮在22％PluronicF-127中的蛋白质具有稳定作用，如上所述在30 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)或者22％PluronicF-127之相同磷酸盐缓冲液的溶液中制备20 mg/ml靡蛋白酶。如需要稀释这些悬浮液，并测定酶活性。结果见下表4，其表明酶在PluronicF-127存在时温育可保留比仅温育在磷酸盐缓冲液中的酶更多的活性。
                                  表4
  时间(小时)  缓冲液18度  Pluronic28度  缓冲液25度 Pluronic25度   缓冲液37度  Pluronic37度
    1244894     100310494105     100799896    100104867     100848265     100无4152     10059467
1：磷酸盐2：22％(w/w)，在磷酸盐缓冲液中，pH 7.43：以1小时值的百分比表示4：得不到数值
因此，PluronicF-127提供稳定的环境，这在更长的时间和更高的温度时更为明显，其中包含肽和蛋白质的药物可在释放前或释放期间悬浮。另外，可如实施例6中所述的，进一步在该组合物中添加其它的蛋白质稳定剂。
                    实施例2
      枯草菌溶素之PluronicF-127悬浮液的制备和表征a)悬浮液的制备
如以上靡蛋白酶中描述的相同方法制备枯草菌溶素悬浮液。其物理性质在乳液状白色悬浮液形成和凝胶-溶液转化温度方面是相同的。用以上方法检查悬浮液之液相中的枯草菌溶素的溶解度，并发现与不同蛋白质所预料到的不同。结果见下表5。
                           表5
    酶     溶解度(mg/ml)1       Std.Dev.
    靡蛋白酶        6.482       1.112
1：上清液中测得的活性除以总悬浮液中每mg蛋白质的计算活性2：n=2b)悬浮酶通过FTIR测定具有类似于天然的二级结构
类似于靡蛋白酶中所述的，通过FTIR光谱学检查枯草菌溶素悬浮液，以测定包含在凝胶中是否会对结构产生作用以及凝胶-溶液转化是否会影响结构。如靡蛋白酶的情况，对结构没有影响。c)悬浮酶保持生物活性
在类似于如上所述靡蛋白酶的试验中，在磷酸盐缓冲液和22％Pluronic之F-127磷酸盐缓冲液的溶液中制备枯草菌溶素悬浮液，然后用缓冲液稀释来溶解。在这些类似于靡蛋白酶的情况中，恢复100％的酶活性，这表明虽然掺入在凝胶悬浮液中，但生物活性仍是稳定的。d)悬浮酶具有更高的储存稳定性
类似于以上靡蛋白酶中所述，为证实悬浮在22％PluronicF-127中的枯草菌溶素具有稳定作用，如上所述在30 mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)或者22％PluronicF-127之相同磷酸盐缓冲液的溶液中制备20mg/ml枯草菌溶素。这些悬浮液在8、25和37℃下温育最长至118小时，如需要稀释凝胶或悬浮液，并测定酶活性。结果见下表6，其表明即使枯草菌溶素具有自动催化性，并比靡蛋白酶更快失去活性，但其在PluronicF-127存在时温育可保留比仅温育在磷酸盐缓冲液中更多的活性。
                                     表6
   时间(小时)   缓冲液18度  Pluronic28度  缓冲液25度  Pluronic25度  缓冲液37度  Pluronic37度
    0.52448118     1003556257     100547280   100323514     100454025    1001482     10023154
1：磷酸盐，30 mM,pH 7.42：22％(w/w)，在磷酸盐缓冲液中，pH 7.43：以0.5小时值的百分比表示
                      实施例3
        乳酸脱氢酶之PluronicF-127悬浮液的制备和表征a)悬浮液的制备
如以上靡蛋白酶中描述的相同方法制备乳酸脱氢酶悬浮液。肉眼观察表明其物理性质在乳液状白色悬浮液形成和凝胶-溶液转化温度方面是相同的。b)悬浮酶保持生物活性
在类似于如上所述靡蛋白酶的试验中，在磷酸盐缓冲液和22％PluronicF-127之磷酸盐缓冲液的溶液中制备乳酸脱氢酶悬浮液。在这些类似于靡蛋白酶的情况中，恢复100％的酶活性，这表明虽然掺入在凝胶悬浮液中，但生物活性仍是稳定的。c)悬浮酶具有更高的储存稳定性
进行类似于以上靡蛋白酶中所述的试验，证实PluronicF-127在高温下于储存期间稳定乳酸脱氢酶之酶活性的作用。在此情况下，在一些样品中加入0.5 M蔗糖，并由此将PluronicF-127的浓度降低至18％，以保持相同的凝胶-溶液转化温度。下表7显示了乳酸脱氢酶在37℃下储存48小时所得到的结果。
                                  表7
    样品组成1     酶活性2     Std.Dev.(n=3)
    18％Pluronic18％Pluronic+0.5 M蔗糖0.5 M蔗糖缓冲液     59.346.139.140.0     1.72.73.31.7
1：所用的缓冲液都是50mM Tris-HCl,pH 7.35，带有0.1％ NaN32：以任意单位表示
                    实施例4
      牛血清白蛋白之PluronicF-127悬浮液的制备和表征a)悬浮液的制备
制备几种PluronicF-127和牛血清白蛋白的混合物，以发现在室温下蛋白浓度为15mg/ml或更高的澄清凝胶的组合。低于20％(w/w)浓度的PluronicF-127在25℃或更低的温度下将不会凝胶，20％或更高的浓度则在加入14mg/ml和更高浓度的牛血清白蛋白时产生乳液状白色悬浮液。没有发现任何组合可产生所希望的性质。随后研究了几种蛋白质的结构和稳定性，结果表明没有必要用澄清凝胶来得到令人满意的并含有PluronicF-127的蛋白质药物释放组合物。b)悬浮酶通过FTIR测定具有类似于天然的二级结构
预先用FTIR光谱检查20mg/ml牛血清白蛋白在22％PluronicF-127中的悬浮液的结构，表明与该蛋白质仅在缓冲液中的类似悬浮液没有区别。该结果类似于检查凝胶中靡蛋白酶和枯草菌溶素结构的结果。实施例5
           胰岛素之PluronicF-127悬浮液的制备和表征a)悬浮液的制备
如以上靡蛋白酶中描述的相同方法制备胰岛素悬浮液。肉眼观察表明其物理性质在乳液状白色悬浮液形成和凝胶-溶液转化温度方面是相同的。b)悬浮蛋白质通过FTIR测定具有类似于天然的二级结构
类似于靡蛋白酶中所述的，通过FTIR光谱学检查胰岛素悬浮液，以测定包含在凝胶中是否会对结构产生作用以及凝胶-溶液转化是否会影响结构。如靡蛋白酶的情况，对结构没有影响。
                      实施例6
             用于改变凝胶性质的蛋白质稳定剂
在PluronicF-127溶液中掺入各种浓度的蔗糖，作为改变凝胶性质之已知蛋白质稳定剂的例子。凝胶-溶液转化温度的典型结果见下表8。
                          表8
％Pluronic1 0 M蔗糖  0.5M蔗糖  1.0M蔗糖  1.5M蔗糖
    161718202230 22189     25201614     201410     0.2-3
1：w/w，在30mM磷酸盐中，pH 7.4
从表8中可清楚看出，如本发明所需要，可在低于0℃至约25℃的范围内改变凝胶-溶液转化温度。
前述说明仅用于阐明本发明的原理。而且，因为许多修改或改进对本领域技术人员是显而易见的，所以无意将本发明限制于上述精确构造和方法中。因此，所有合适的改进和等同物都在以下权利要求书所限定的本发明范围内。

Claims (23)

1、一种用于控制和持续给药生物活性大分子多肽的药物组合物，其包括具有热凝胶化性质的聚合物基质，在该基质中掺入至少一种生物活性大分子多肽的颗粒悬浮液，所述多肽能够保持在掺入所述聚合物基质前之生物活性的90％以上的活性。
2、如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物基质是聚氧化烯嵌段共聚物。
3、如权利要求2所述的组合物，其中，所述聚氧化烯嵌段共聚物具有以下式：
            HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH式中聚氧乙烯单元至少构成所述聚氧化烯嵌段共聚物重量的70％，而a和b为整数，它们的数值使(C3H6O)a代表的疏水基具有至少约4000的分子量，且所述共聚物具有约12600的平均分子量。
4、如权利要求2所述的组合物，其中，所述聚氧化烯嵌段共聚物具有式：
HO-(CH2CH2O)b(CH2(CH3)CHO)a(CH2CH2O)b-H式中a为20-80，和b为15-60
5、如权利要求4所述的组合物，其中，a是67,b是49。
6、如权利要求1所述的组合物，其中，所述悬浮液进一步包括可溶的和不可溶的颗粒、以及可溶的大分子多肽分子。
7、如权利要求1所述的组合物，其中，所述大分子多肽的颗粒占组合物重量的0.5％以上。
8、如权利要求1所述的组合物，其进一步包括蛋白质稳定溶质。
9、如权利要求8所述的组合物，其中，所述蛋白质稳定溶质是蔗糖。
10、如权利要求9所述的组合物，其中，所述蔗糖的摩尔浓度为0.5-1.5。
11、如权利要求8所述的组合物，其中，所述蛋白质稳定溶质是聚乙二醇。
12、如权利要求8所述的组合物，其中，在添加所述蛋白质稳定溶质时可降低形成凝胶所必须的所述聚合物基质的最低浓度。
13、一种用于控制和持续给药生物活性大分子多肽的药物组合物，其包括聚合物基质，在该基质中掺入至少一种生物活性大分子多肽的颗粒悬浮液，其中，所述多肽占该组合物重量的0.5％以上。
14、如权利要求13所述的组合物，其中，所述多肽能够保持在掺入所述聚合物基质前之生物活性的90％以上的活性。
15、如权利要求14所述的组合物，其中，所述聚合物基质具有热凝胶化性质。
16、如权利要求15所述的组合物，其中，所述聚合物基质是聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物。
17、如权利要求13所述的组合物，其中，所述悬浮液进一步包括可溶的和不可溶的颗粒、以及可溶的大分子多肽分子。
18、如权利要求17所述的组合物，其中，在添加蛋白质稳定溶质时可降低形成凝胶所必须的所述聚合物基质的浓度。
19、如权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白质稳定溶质是蔗糖。
20、一种在已知体积中得到高浓度天然蛋白质颗粒的方法，其包括以下步骤：
制备聚氧化烯嵌段共聚物的混合物，其浓度足以使其具有逆向热凝胶化性质；然后
在所述混合物中添加至少一种天然大分子多肽，其浓度足以在添加至所述混合物中时形成悬浮液。
21、如权利要求20所述的方法，其中，所述聚氧化烯嵌段共聚物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
22、如权利要求21所述的方法，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的浓度为已知体积之重量的15-30％。
23、如权利要求20所述的方法，其中，所述天然大分子多肽的浓度为已知体积之重量的0.5％或更多。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106037857A (zh) * 2008-02-29 2016-10-26 普拉罗美德公司 通过加热热敏聚合物进行的局部栓塞
CN108064171A (zh) * 2015-03-17 2018-05-22 参天制药株式会社 含有多肽的医药组合物

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0955063A1 (de) * 1998-04-01 1999-11-10 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von wässrigen Zusammensetzungen in subkutanen oder intramuskulär zu verabreichenden Arzneimittel
JP2002512200A (ja) * 1998-04-17 2002-04-23 アンジオジェニックス， インコーポレイテッド 治療的な脈管形成因子およびその使用方法
ATE341345T1 (de) 1999-06-11 2006-10-15 Cytyc Corp Flüssige gelformulierung zum detektieren von milchkanälen in der brust vor einer chirurgischen ablation des brustgewebes
US6488659B1 (en) * 1999-08-05 2002-12-03 Biocardia, Inc. System and method for delivering thermally sensitive and reverse-thermal gelation materials
AU2001276831A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Rxkinetix, Inc. Delivery vehicle composition and methods for delivering antigens and other drugs
BR0111948A (pt) * 2000-06-26 2004-08-24 Rxkinetix Inc Composição para entrega de fator de crescimento hematopoiético
MXPA03004546A (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Rxkinetix Inc Tratamiento de mucositis.
US6565530B2 (en) 2001-02-28 2003-05-20 Scimed Life Systems, Inc. Immobilizing objects in the body
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
CN1253220C (zh) * 2001-06-29 2006-04-26 贝克顿迪肯森公司 通过微管在真皮内输入疫苗和基因治疗剂
US20060073174A1 (en) * 2001-08-16 2006-04-06 Access Pharmaceuticals, Inc. Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue
US6585997B2 (en) 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
MXPA04003640A (es) * 2001-10-16 2005-04-11 Rxkinetix Inc Formulaciones de proteina de alta concentracion y metodo de fabricacion.
US7205337B2 (en) * 2001-12-21 2007-04-17 Isotis Orthobiologics, Inc. End-capped polymers and compositions containing such compounds
KR20040075901A (ko) * 2001-12-21 2004-08-30 아이소티스 오르토바이올로직스, 인크. 말단-캡핑된 폴리알킬렌 글리콜 및 이들 화합물을함유하는 조성물
WO2003070805A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Hydrolytically degradable alkylene oxide based polymers
US7649023B2 (en) 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US7588774B2 (en) * 2003-05-12 2009-09-15 Becton, Dickinson And Company Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines
US20050123550A1 (en) * 2003-05-12 2005-06-09 Laurent Philippe E. Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines
DE10326152A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur quantitativen Analyse von Lösungen und Dispersionen mittels Nahinfrarot-Spektroskopie
US20050118261A1 (en) * 2003-06-12 2005-06-02 Oien Hal J. Compositions and methods of administering doxepin to mucosal tissue
AU2004315509A1 (en) * 2003-12-05 2005-08-18 Becton, Dickinson And Company Methods of enhancing immune response in the intradermal compartment and compounds useful in the methods
WO2006012536A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Ritter Andrew J Methods and compositions for treating lactose intolerance
US20060121055A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Becton, Dickinson And Company, Inc. Compositions with enhanced immunogenicity
CA2635603C (en) * 2005-11-30 2016-01-19 Endo Pharmaceuticals Inc. Treatment of xerostomia
US20070191816A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Radio frequency induced drug elution
EA026670B1 (ru) * 2006-03-10 2017-05-31 Лабосвисс Аг Способ солюбилизации, диспергирования и стабилизации веществ, продукты, полученные этим способом, и их применение
CA2656179A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
US8608760B2 (en) * 2006-06-21 2013-12-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
US8197499B2 (en) * 2006-06-21 2012-06-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
PL2124556T3 (pl) 2006-10-09 2015-02-27 Charleston Laboratories Inc Kompozycje farmaceutyczne
US8043604B2 (en) * 2007-04-27 2011-10-25 Pluromed, Inc. Ultrasonography using time- and temperature-sensitive variable adhesion coupling gels
CN101450035B (zh) * 2007-12-07 2010-09-29 福建医科大学附属协和医院 一种用于肿瘤局部消融治疗的双重缓释生物制剂
EP2224968A2 (en) * 2007-12-20 2010-09-08 Tautona Group, L.P. Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
WO2009132050A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US8030297B2 (en) 2008-05-14 2011-10-04 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
CA2731769C (en) 2008-07-21 2013-09-10 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
CA2731766C (en) * 2008-07-21 2014-01-28 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8399018B2 (en) * 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8563037B2 (en) * 2009-02-06 2013-10-22 Tautona Group, L.P. Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
KR20170053733A (ko) 2009-02-24 2017-05-16 리터 파마슈티컬즈 인코오포레이티드 프리바이오틱 제제 및 사용 방법
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
JP5892940B2 (ja) 2009-11-25 2016-03-23 アリスジェン ソシエテ アノニム クラウン化合物及び／又は対イオンと複合体化されたペプチドを含む粘膜送達組成物
KR101812820B1 (ko) * 2010-01-08 2017-12-27 웨이크 포리스트 유니버시티 헬스 사이언시즈 전달 시스템
WO2011137249A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
US8642502B2 (en) 2010-10-11 2014-02-04 TRGel, LLC Reversible gel-forming compositions for controlled delivery of bioactive substances
WO2012122105A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Wake Forest University Health Sciences Delivery system
CA2829791A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Sustained-release injectable formulation
WO2015031393A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Otonomy, Inc. Treatment of pediatric otic disorders
WO2015153841A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
CA2954170A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Otonomy, Inc. Sterilization of ciprofloxacin composition
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US11040004B2 (en) 2016-09-16 2021-06-22 Otonomy, Inc. Otic gel formulations for treating otitis externa
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
EP3986163A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) * 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
JPS5821691A (ja) * 1981-07-29 1983-02-08 Mochida Pharmaceut Co Ltd α−及びβ−インタ−フェロンの精製方法
US5328695A (en) * 1983-03-22 1994-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Muscle morphogenic protein and use thereof
US4474752A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474753A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474751A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4702917A (en) * 1985-11-18 1987-10-27 Research Triangle Institute Porous bioabsorbable polyesters
US4954154A (en) * 1986-03-26 1990-09-04 The O. M. Scott & Sons Company Controlled release fertilizer gel composition and process for its production
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US4895716A (en) * 1987-06-09 1990-01-23 Biogen, Inc. Stabilized formulations of gamma interferons
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5457093A (en) * 1987-09-18 1995-10-10 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
US5041292A (en) * 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US4925677A (en) * 1988-08-31 1990-05-15 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US5126141A (en) * 1988-11-16 1992-06-30 Mediventures Incorporated Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
DE4002736A1 (de) * 1990-01-31 1991-08-01 Hoechst Ag Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
US5300295A (en) * 1990-05-01 1994-04-05 Mediventures, Inc. Ophthalmic drug delivery with thermoreversible polyoxyalkylene gels adjustable for pH
US5292516A (en) * 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5306501A (en) * 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5077033A (en) * 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
CA2044878C (en) * 1990-08-07 2000-12-26 Tacey X. Viegas Thermally reversible and irreversible gels
US5143731A (en) * 1990-08-07 1992-09-01 Mediventures Incorporated Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5346703A (en) * 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5071644A (en) * 1990-08-07 1991-12-10 Mediventures, Inc. Topical drug delivery with thermo-irreversible gels
US5124151A (en) * 1990-08-07 1992-06-23 Mediventures Inc. Drug delivery by injection with thermo-irreversible gels
US5330768A (en) * 1991-07-05 1994-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends
US5411737A (en) * 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
EP0551626A1 (en) * 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5468505A (en) * 1992-02-28 1995-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Local delivery of fibrinolysis enhancing agents
IT1255460B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Poli Ind Chimica Spa Composizioni farmaceutiche in forma di microemulsioni o di dispersioni liposomiali bioadesive per la somministrazione transmucosale di sostanze peptidiche e di proteine farmacologicamente attive
FR2694559B1 (fr) * 1992-08-06 1994-10-28 Atta Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical.
JP3698721B2 (ja) * 1993-02-23 2005-09-21 ジェネンテク・インコーポレイテッド 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化
US5420197A (en) * 1994-01-13 1995-05-30 Hydromer, Inc. Gels formed by the interaction of polyvinylpyrrolidone with chitosan derivatives
US5554147A (en) * 1994-02-01 1996-09-10 Caphco, Inc. Compositions and devices for controlled release of active ingredients

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106037857A (zh) * 2008-02-29 2016-10-26 普拉罗美德公司 通过加热热敏聚合物进行的局部栓塞
CN108064171A (zh) * 2015-03-17 2018-05-22 参天制药株式会社 含有多肽的医药组合物

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