CN1241567C - 阿片类镇痛剂和环氧合酶－2抑制剂组成的组合镇痛剂 - Google Patents

阿片类镇痛剂和环氧合酶－2抑制剂组成的组合镇痛剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂的合用。

Description

阿片类镇痛剂和环氧合酶-2抑制剂组成的组合镇痛剂
                             发明领域
本发明涉及包含阿片类(opioid)镇痛剂和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的镇痛剂药物组合物。本发明还涉及通过给予患者所述药物组合物来治疗疼痛的方法。
                             发明背景
人们一直需要一种镇痛效率高且副作用小的镇痛剂。非甾体类消炎药(“NSAID’S”)，例如布洛芬、酮洛芬和双氯芬酸，具有消炎作用，并可缓解与前列腺素及其他致炎因子释放相关的疼痛。例如，双氯芬酸被认为是极强的镇痛消炎药。双氯芬酸在美国已获准用于类风湿关节炎、骨关节炎和关节强硬性脊椎炎的长期对症治疗。双氯芬酸还被考虑用于急性肌与骨骼损伤、急性肩痛、术后疼痛和痛经的短期治疗。但是，双氯芬酸之类NSAID’S对约20％的患者具有副作用，需要停药。副作用包括例如胃肠道出血和肝酶水平异常升高。
阿片类药物是一类天然和合成药物，主要作为中枢作用镇痛剂，其性能类似阿片或吗啡(Gilman等，1980， GOODMAN AND GILMAN’S.THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第24章：494-534，Pub.Pergamon Press)。阿片类包括吗啡和类吗啡类似物，包括例如半合成衍生物可待因(甲基吗啡)和氢可酮(双氢可待因酮)及其他许多衍生物。吗啡及相关的阿片类表现出对中枢神经系统或CNS(脑及脊髓)μ阿片类受体的激活作用，并具有与δ和κ阿片类受体的亲和性，由此产生一系列作用，包括镇痛、困倦、情绪变化和意识模糊。除强镇痛作用之外，与吗啡相关的阿片类还会引起许多不良副作用，包括例如呼吸抑制、恶心、呕吐、晕旋、意识模糊、烦躁、瘙痒、便秘、胆道压力升高、尿滞留和低血压。对阿片类药物产生耐受和可能产生的对这类药物的药物依赖性和滥用是另一方面的副作用。
吗啡被认为是最早的阿片类镇痛剂，目前已有多种剂型，包括即释口服剂型和较新的12小时控释制剂(例如MS Contin片剂，Purdue Frederick Company)。其他阿片类镇痛剂已经有了即释口服剂型，例如氢吗啡酮(Dilaudid，KnollPharmaceuticals)。更新的是，已经有了另一种控释型阿片类镇痛剂羟考酮(OxyContin，Purdue Pharma)。当然，全世界还有许多其他即释和缓释的阿片类口服制剂。
已有出版物报道，阿片类与NSAID或乙酰水杨酸或对乙酰氨基酚之类镇痛剂合用，因产生协同作用而减少了NSAID和镇痛剂的用量，可在增强镇痛效力的同时降低副作用。例如，1986年2月11日Baker等的美国专利4,569,937将羟考酮与布洛芬以羟考酮/布洛芬为1∶6至约1∶400的比例混合。1987年9月1日Voss等的美国专利4,690,927将NSAID双氯芬酸和可待因以双氯芬酸比可待因约1∶1至约3∶1的重量比混合。1993年3月2日Riess等的美国专利5,190,947描述了一种双氯芬酸-可待因盐([2-[2，6-二氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)。1989年7月4日Elger等的美国专利4,844,907描述了一种分层包含麻醉镇痛药相和NSAID相的多相片剂。1986年5月6日Arnold等的美国专利4,587,252描述了一种氢可酮与布洛芬联用来治疗疼痛的方法。
非甾体消炎药(NSAID’S)通过抑制前列腺素G/H合成酶，又称环氧合酶来发挥其主要的消炎、镇痛和解热作用并抑制激素诱导的子宫收缩和某些类型的癌生长。
脂肪酸环氧合酶(COX)被说成是前列腺素、凝血噁烷和许多其他由花生四烯酸和高级不饱和脂肪酸衍生的生物活性羟基化代谢物的来源。从60年代后期开始，B.Sammuelsson，S.Bergstrom及其同事发现了环氧合酶产物的生物活性并说明了其结构。60年代后期和70年代早期，J.Vane发现阿司匹林和其他NSAID通过抑制环氧合酶发挥其主要的生物活性。COX直接导致PGG和PGH的形成，它们则是PGD，PGE，PGF，PGI和TXA合成的中间体。到70年代后期和80年代早期，已知许多激素及其他生物活性物质可调节细胞COX的活性。首先，人们假设COX诱导是少量底物转化后即发生的COX氧化灭活的直接结果。这在将分子氧结合进底物的酶中很常见一氧迅速使酶降解。有时将此类酶称为自杀酶。随着环氧合酶的迅速失活(几秒钟内)，其信使被转录，迅速诱导产生新酶来补偿催化导致的损失。许多研究组发现，诱导产生的环氧合酶远远超过了补偿酶损失所需。用针对克隆化的COX-1酶的寡核苷酸在低严谨性Northern印迹中鉴定到第二条带。该基因经克隆和鉴定，为第二COX酶，称COX-2，并发现，基本情况下，它在许多细胞中极少，但可由几种细胞因子和神经递质迅速诱导产生。该酶的表达被发现与先前观察到的活化细胞内过高的COX活性密切相关。COX-1和COX-2的基因是不同的，COX-1基因长22kb，信使长2.8kb，而COX-2基因长8.3kb，信使长4.1kb。COX-1启动子不含被识别的转录因子的结合位点，而COX-2启动子则具有NF-κB、AP-2、NF-IL-6和糖皮质素的位点(H.R.Herschman，Canc.Metas.Rev.13：256，1994)。酶的活性位点彼此存在着某些差异。阿司匹林抑制COX-1的环氧合酶活性但不影响其过氧化物酶活性，但阿司匹林将COX-2由环氧合酶转化成15-脂氧酶(E.A.Meade等，J.Biol.Chem.268：6610，1993)。
已经有人提出，COX-1在许多细胞中负责维持内源性前列腺素基本水平，并对维护胃肠道完好和肾血流等前列腺素的生物功能具有重要意义。抑制COX-1具有许多副作用，包括与凝血疾病相关的血小板凝结抑制和可能造成溃疡和出血的胃肠道毒性。胃肠道毒性据信是对胃粘膜具有细胞保护作用的前列腺素生物合成减少所致。
一直以来，副作用的高发性都与长期使用常规环氧合酶抑制剂有关，它们对COX-1或COX-2的作用大致相当，或者，有些具有COX-1选择性。发生肾毒性时，这通常显现在已经表现出肾功能不全的患者中(D.Kleinknecht，Sem.Nephrol.15：228，1995)。目前，最多和最严重的毒性是胃肠道毒性。即使使用相对无毒的药物例如吡罗昔康，也有至4％患者发生严重出血和溃疡(M.J.S.Langman等，Lancet 343：1075，1994)。在美国，据估计，每年约2000类风湿关节炎患者和20,000骨关节炎患者死于使用COX抑制剂的胃肠道副作用。在英国，每年4000与消化溃疡相关的死亡中约30％是因为COX抑制剂(Scrip 2162，p.17)。稳态水平的前列腺素负责上皮粘膜的生成和肾血流，COX抑制剂因为抑制稳态水平前列腺素的合成而分别造成胃肠道和肾毒性。
第二种形式的环氧合酶，COX-2，很容易被许多药物迅速诱导，包括促分裂原、激素、内毒素、细胞因子和生长因子。
已经有人提出，COX-2主要负责前列腺素的病理作用，这类作用发生于COX-2对诸如致炎物、激素、生长因子和细胞因子之类物质产生应答而被迅速诱导时。所以，COX-2的选择性抑制剂将具有类似常规非甾体消炎药(NSAID)的消炎、解热和镇痛特性。此外，COX-2抑制剂将抑制激素诱导的子宫收缩，并具有潜在的抗癌作用。COX-2抑制剂将具有胜于NSAID’S的优点，例如不会诱导某些机制性副作用。而且，据信，COX-2造成胃肠道毒性的可能性减小，对肾造成副作用的可能性减小，对出血时间的影响减小，而且，在阿司匹林过敏的哮喘患者中引起哮喘发作的可能性降低。
所以，对COX-2的特异性高于COX-1的化合物可能用来取代传统的NSAID’S。当不能使用NSAID时，尤其是这样，这类情况例如患有以下疾病的患者：消化性溃疡，胃炎，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎或有胃肠道损伤复发病史；胃肠道出血，包括贫血、低凝血酶原症、血友病或其他出血疾病等凝血障碍；肾病，以及即将接受手术或使用抗凝血药的患者。
清楚了是COX-1而不是COX-2负责胃肠道上皮前列腺素的产生并是肾前列腺素合成的主要参与者之后，找寻COX-2选择性抑制剂就变得非常活跃。由此很快发现，已知较少或没有胃肠道刺激的一些COX抑制剂，包括尼美舒利和Dup-697，具有COX-2选择性。
美国专利5,409,944(Black等)描述了用于治疗疼痛、发热、炎症、关节炎、癌症和其他疾病的一类新的烷基磺酰胺基-2，3-二氢-1-茚酮衍生物。其中还说明了用于治疗环氧合酶-2介导的疾病的组合物，包含该申请所述的新的烷基磺酰胺基-2，3-二氢-1-茚酮衍生物与对乙酰氨基酚或非那西丁等镇痛剂；咖啡因等增效剂；H2-拮抗剂，氧化铝或氢氧化镁，二甲基硅油，去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左去氧麻黄碱等减充血剂；可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬等镇咳药；利尿剂和/或镇静性或非镇静性抗组胺药。虽然Black等提到了使用镇咳剂量的两种镇痛剂(可待因和氢可酮)，但他们没有说明或建议将他们的COX-2抑制剂与镇痛有效量的任何阿片类镇痛剂合用。
                             发明概述
本发明目的之一是提供允许降低阿片类镇痛剂血浆浓度但仍能有效镇痛的方法和药物制剂(药物)。
本发明的目的还在于提供有效治疗患者疼痛的方法和药剂：用阿片类镇痛剂长期有效镇痛的同时减少患者因长期使用阿片类可能发生的副作用、依赖性和耐受性。
本发明的目的还在于通过增强COX-2抑制剂的镇痛作用来有效治疗患者疼痛的方法和药剂。
本发明通过阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂合用，获得了出人意料的协同作用。
本发明有部分内容涉及包含COX-2抑制剂和阿片类镇痛剂的镇痛药物组合物。阿片类镇痛剂和COX-2抑制剂可以通过口服、植入、肠胃外、舌下、直肠、外用、吸入等给药。本发明其它实施例中，COX-2抑制剂可与阿片类镇痛剂分开使用，见后文的详细说明。
与药物单用时通常所需的量相比，本发明允许使用低剂量的阿片类镇痛剂或COX-2抑制剂(本文称“明显单向协同作用”)，或低剂量的两种药物(本文称“双向协同作用”)。通过使用低剂量的一种或两种药物，与有效镇痛相关的对人副作用显著降低。
在优选实施例中，本发明的部分内容涉及治疗有效量的COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的协同组合物，使得所得的镇痛作用比单用阿片类镇痛剂该剂量所得大至少约5倍(最好至少约10倍)，但是COX-2抑制剂不与镇咳剂量的氢可酮或可待因组合。在某些实施例中，协同组合物的镇痛作用比单用阿片类镇痛剂该剂量大约30-40倍。此时，协同组合物表现出本文所称的“明显单向协同作用”，即，COX-2抑制剂的剂量协同性地增强了阿片类镇痛剂的作用，但阿片类镇痛剂的剂量并未明显增强COX-2抑制剂的作用。在某些实施例中，组合物以单剂形式给予。其他实施例中，组合物是分开给予的，最好是相伴给予。在优选实施例中，COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂之间的协同作用使得阿片类镇痛剂的剂量低于若无COX-2抑制剂时的治疗有效量。其他优选实施例中，本发明涉及包含镇痛有效量阿片类镇痛剂与增强阿片类镇痛剂镇痛作用有效量的COX-2抑制剂的药物组合物。
虽然本发明的部分实施例涉及具有明显“单向协同作用”的COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的协同组合物，实际上这类组合物表现出双向协同作用。即COX-2抑制剂增强阿片类镇痛剂的作用，同时，阿片类镇痛剂增强COX-2抑制剂的作用。这样，本发明的其他实施例涉及COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的剂量因彼此间的协同作用而都减少的组合物，低剂量药物的组合物产生的镇痛作用出人意料到得到了增强。因为存在阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂的效力比(即，阿片类一般表现出大得多的相对镇痛效力)，实际剂型的双向协同作用并不总是显而易见的。
某些优选实施例中，本发明涉及包含治疗有效量的COX-2抑制剂与治疗有效量或不足治疗有效量的阿片类镇痛剂的药剂，所述的阿片类镇痛剂选自：阿芬它尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼嗪、芬太尼、海洛因、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、narceine、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利啶、匹米诺啶、哌腈米特、propheptazine、promedol、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵，它们的盐，它们的复合物；以上各药的混合物，混合μ活化剂/拮抗剂，μ拮抗剂组合物，它们的盐或复合物，等等。在某些优选实施例中，阿片类镇痛剂是μ或κ阿片类活化剂。在某些优选实施例中，本发明涉及包含治疗有效量的COX-2抑制剂和治疗有效量或不足治疗有效量的阿片类镇痛剂的药剂，所述的阿片类镇痛剂选自吗啡、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮，它们的盐，和以上所述的混合物。
某些优选实施例中，本发明涉及包含治疗有效量的COX-2抑制剂和可待因的药剂，可待因的剂量若不与COX-2抑制剂合用具有镇痛作用。所述的可待因剂量以约30-400mg为宜。
在某些优选实施例中，本发明涉及包含治疗有效量的COX-2抑制剂和氢可酮的药剂，氢可酮的剂量若不与COX-2抑制剂合用具有镇痛作用。所述的氢可酮剂量以约5-2000mg为宜，至少约15mg。
本发明还涉及有效治疗人疼痛的方法，包括给予患者治疗有效量的COX-2抑制剂和一定剂量的阿片类镇痛剂，所成的组合物提供比该剂量阿片类镇痛剂单用时至少大5倍(至少10倍更好)的镇痛作用。在某些优选实施例中，协同组合物提供的镇痛作用比该剂量阿片类镇痛剂单用时约大30-40倍。在某些优选实施例中，COX-2抑制剂和阿片类镇痛剂是口服的。更为优选的实施例中，COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂以单一口服剂型的形式给予。在某些优选实施例中，阿片类镇痛剂的剂量可能低于无COX-2抑制剂单用时的治疗有效量。在其他优选实施例中，阿片类镇痛剂的剂量单用也具有镇痛作用，但是此时的镇痛作用比该剂量单用时大至少5倍。
本发明还涉及用COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的药物组合物有效治疗人的疼痛。
本发明还涉及COX-2抑制剂在制造含COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂，用于治疗疼痛的药剂中的用途。
本发明还涉及阿片类镇痛剂在制造含COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂，用于治疗疼痛的药剂中的用途。
本发明还涉及有效治疗人疼痛的方法，包括给予治疗有效量或低于治疗有效量的阿片类镇痛剂；并给予增强阿片类镇痛剂镇痛作用有效量的COX-2抑制剂。COX-2抑制剂可在给予所述阿片类镇痛剂之前、同时或之后给予，只要COX-2抑制剂的给药间隔与阿片类镇痛剂的给药(或其镇痛作用)间隔重叠。换言之，按照本发明的方法，在某些优选实施例中，COX-2抑制剂不必与阿片类镇痛剂以相同剂型或甚至通过相同给药途径给予。相反，该方法着眼于，当给予患者镇痛有效量的阿片类镇痛剂时，在阿片类给药间隔之前或期间，或在患者正处于镇痛过程中时，给予有效量的COX-2抑制剂以增强阿片类镇痛剂的镇痛作用，在患者中获得的出人意料的协同和/或加和效益。如果COX-2抑制剂在阿片类镇痛剂之前给予，最好，两药物的给药间隔重叠，即，阿片类镇痛剂给药间隔内至少部分时间的镇痛作用至少部分地缘于COX-2抑制剂。
在本发明另一方法中，在给予患者镇痛有效量COX-2抑制剂时，在COX-2抑制剂给药间隔期间或在患者正处于COX-2抑制剂的镇痛过程中时，给予增强COX-2镇痛作用有效量的阿片类镇痛剂，在患者中获得的出人意料的协同和/或加和效益。
在本发明其他实施例中，本发明包括一种固体口服剂型，其中包含镇痛有效量的阿片类镇痛剂与一定剂量的COX-2抑制剂或其药学上认可的盐，它们增强阿片类镇痛剂的作用。
可选的是，固体口服剂型可以包含缓释载体，它在剂型接触胃肠液时令阿片类镇痛剂或阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂两者缓释。缓释剂型可包含包括药物在内的许多基质。这些基质可包含基质球体或以药物包裹的药学上认可的惰性珠体。最好在包裹后的珠体外再包裹一层包含缓释载体的缓释包衣。基质球体本身可以包含缓释载体；或者，基质可以是包含药物的常规释放型基质，而包裹以含有缓释载体的包衣。另一实施例中，固体口服剂型包含药物含于常规释放型基质内的片芯，片芯再包裹以含缓释载体的缓释包衣。在更进一步的实施例中，片剂内的药物含于含缓释载体的缓释基质内。在更进一步的实施例中，片剂所含阿片类镇痛剂含于缓释基质内，COX-2抑制剂则包裹着片剂作为即释层。
许多优选实施例中，所述的含COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的药物组合物是口服的。这类口服剂型以即释或缓释形式含一种或两种药物。为了方便给予，口服剂型最好包含两种药物。口服剂型的形式可以是片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、多粒子制剂、糖浆、配剂，等。
本发明包含COX-2抑制剂和/或阿片类镇痛剂的药物组合物也可以是微粒形式的(例如微囊、微球等)，它们可以注射或植入患者，或者是药剂业已知的其他可植入剂型。为了方便给予，这样的剂型最好两种药物都包含。
本发明的其它药物组合物还包括透皮剂型、栓剂、吸入粉剂或喷雾剂，以及颊片。
COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合物还可以通过不同的给药途径给予。
为了达到本发明的目的，下列术语应如下理解：
就本发明目的而言，“有效镇痛”指，当给予患者时，疼痛获得了令人满意的缓解或消除，而且副作用的程度是可以耐受的。
就本发明目的而言，“有效治疗疼痛”是医生作出的由客观评价(疼痛对副作用)和接受治疗的患者对治疗的主观评价的患者对镇痛剂治疗的反应。本领域熟练技术人员知道，镇痛效果因许多因素而异，包括患者个体差异。
就本发明目的而言，“阿片类镇痛剂”呈其碱形式，或是其药学上认可的盐或复合物。
就本发明目的而言，“COX-2抑制剂”呈其碱形式，或是其药学上认可的盐或复合物。
就本发明目的而言，“缓释”定义为，药物(阿片类镇痛剂)从透皮制剂中释放的速度使得血液(例如血浆)浓度(水平)在约12小时或更长时间内维持在疗效范围内(高于最低有效镇痛浓度或“MEAC”)但低于毒性水平。
“稳态”指给定药物的血浆浓度曲线对几次时基本重复。
就本发明目的而言，“最低有效镇痛浓度”即至少部分缓解给定患者疼痛的药物的最低疗效血浆水平。医药领域的技术人员知道，疼痛的缓解具有高度的主观性，所以，在患者中会出现极大的个体差异。
                             详细说明
本发明所用COX-2抑制剂的消炎、解热和镇痛性能与常规非甾体消炎药相似，更可抑制激素诱导的子宫收缩并具有潜在的抗癌作用，但诱发某些机制性副作用的可能性较低。尤其是，这样的COX-2抑制剂胃肠道毒性低，肾副作用小，对出血时间的作用小，诱发阿司匹林过敏性哮喘患者哮喘发作的可能性低。COX-2在本领域已经有所报道，已知许多化学结构造成对环氧合酶-2的抑制。就本发明目的而言，“COX-2抑制剂”指在体外(根据例如IC50来测定)或体内(根据ED50来测定)，具有COX-2抑制活性且对COX-2的特异性比对COX-1的高至少9倍的那些。这样的COX-2抑制剂可用于本发明，并包涵在所附的权利要求范围内。较好的是，本发明所用COX-2抑制剂显示出COX-1与COX-2之间的体外IC50和/或体内ED50之比在约20倍以上，更好的是100倍以上，最好的是某些实施例中的1000倍以上。
较好的COX-2抑制剂包括4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(celecoxib(SC-58635))，5-溴-s-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩(DUP-697)，氟舒胺(CGP-28238)，美洛昔康，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6-MNA)，4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮(Vioxx(MK-966))，萘丁美酮(6-MNA的前药)，尼美舒利，N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺(NS-398)，1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-环戊烯-1-基]苯(SC-5766)，5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基1H-吡唑(SC-58215)，N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)；或以上所述的组合。
至1998年已开发出了许多COX-2抑制剂。其中包括美洛昔康(UK有售，是Boerhinger-Ingelheim1996年出品)；尼美舒利(1985年在欧洲上市，Hesinn出品)；萘丁美酮(6-MNA是活性代谢产物)(US有售，商品名RelafinTM)；celecoxib(SC-58635)(1998年9月评估，由Searle提出NDA申请)；Vioxx(MK-966，L745337)(1998年11月评估，由Merck提出NDA申请)；D-1367(Chiroscience；在UK正处于I期)；T-614(Toyama；在日本处于II期，在UK处于I期)；和SC-57666(Monsanto；在US处于I期)。
美国风湿病协会1996年年会讨论的试验中，celecoxib被证明对患者有效且在正常志愿者中没有胃肠道副作用(Scrip2175，1996年10月25日，p.15)。在对正常志愿者的研究中，128人接受了celecoxib，每日2次100mg或200mg，或萘普生，或安慰剂，持续一周。在celecoxib组和接受安慰剂的对象中，没有胃肠道异常迹象或症状，但在萘普生组中20％对象表现出胃肠道异常迹象或症状。而且，在正常志愿者中，celecoxib没有造成血小板功能变化。在对患者的研究中，293名骨关节炎患者每日两次接受40mg、100mg或200mg celecoxib或安慰剂，持续2周。celecoxib明显减轻症状，高剂量celecoxib组的推出率低于安慰剂组。类风湿关节炎患者每日两次接受100mg、200mg或400mg celecoxib或安慰剂，持续4周。与在骨关节炎患者中一样，与接受安慰剂的患者相比，接受celecoxib的症状明显改善，退出率较低。COX-2抑制剂在本领域已经有所报道，且已知许多结构造成对环氧合酶-2的抑制。
在本文参考的美国专利5,616,601；5,604,260；5,593,994；5,550,142；5,536,752；5,521,213；5,639,780；5,604,253；5,552,422；5,510,368；5,436,265；5,409,944和5,130,311中有关于COX-2抑制剂的描述。许多COX-2抑制剂在化学上被描述成是芳基磺酰胺。实际上，被认为“超选择性”的celecoxib和Vioxx都是芳基磺酰胺，而且更具体地说是苯基磺酰胺。这类化合物可用于本发明的方法和组合物。但是，本领域熟练技术人员知道，本领域还鉴定了其他许多COX-2抑制剂，它们也可以用于本发明的方法和组合物。
用结构-活性关系来评价COX抑制剂是有问题的，因为这些COX抑制剂是自杀酶。所以，用体外试验分析时，IC50会随时间而改变。因此，文献中报道的常规COX抑制剂的IC50在不同试验室之间相差2个数量级以上。因此，很难将一个试验室所得的抑制COX-1的值与另一个试验室所得的抑制COX-2的值相比较。(参见，例如，D.E.Griswold和J.L.Adams，Med.Res.Rev.16：181-206)。所以，在研究COX抑制剂比较它们的相对效价时，最好用同时进行的同一试验的结果进行比较。如果使用过去的结果，最好采用同一研究组产生的数组系列化合物的数据，以便确定相对效价。表1是代表性NSAID与某些COX-2抑制剂化合物的代表性数据。这些数据采自许多不同来源，选自相关的试验室，使用的是在同一篇论文中对数种化合物进行报道的参考文献，所含的数据与其他某些试验室所得的数据比较接近(即，在一个合理的变化范围内，虽然已知对自杀酶来说，不同试验室的结果可能相差高达3个数量级)。必须记住的是，表1中的大多数值来自体外试验(以mg/kg表示的效价除外)。文献证实，COX-1/COX-2效价之比在体内一般与在体外的相同，但并非总是如此。例如，吲哚美辛在体外、体内都是COX-1选择性的，而在体外为COX-1选择性的萘普生在体内却常是(并不总是)COX-2选择性的。部分原因是体外试验条件的高度人为性。人们作为COX抑制剂所认识的最早的两个结构系列表现出突出的低致溃疡活性。这些早期化合物包括芳基磺酰胺尼美舒利，NS-398，和CGP23238和1，2-二芳基杂环Dup-697和SC-58125。Griswold和Adams具体描述了结构-活性关系(Med.Res.Rev.16：282-206，1996)。
         表1.选定环氧合酶抑制剂对COX-1和COX-2的选择性
药物     COX-1IC50，μM     COX-2IC50，μM COX-1/COX-2 参考文献
  阿司匹林水杨酸布洛芬萘普生双氯芬酸吲哚美辛S-酮洛芬替尼达普吡罗昔康美洛昔康尼美舒利NS-3986-MNACGP28238(氟舒胺)SC-58125     1.6732.4mg/kg2544.859.24.80.66.615.60.042.71.50.0180.113.50.00152.35mg/kg0.110.3917.71.07mg/kg3.272.47mg/kg709.2＞1007516.86424027872.3＞10038.7     278198mg/kg72572.818.328.42.03.9280.120.51.050.0120.9＞10000.00890.67mg/kg0.1847.8＞5000.76mg/kg0.250.12mg/kg1.270.520.11.770.194351870.0150.090.27     0.0040.160.360.0670.50.170.31.70.560.40.131.41.50.11＜0.0130.153.30.610.008＜0.0351.413205517.7＞1000421680.771.55000＞1100143     lmllnabcndacedaemnfamkmbngbNAHIEj
  Celecoxib(SC-58635)     15     0.04     375     o
  Vioxx(L745.337)     369     1.5     246     n
  Dup-697     0.8     0.01     80     d
a.O.Laneuville等，J.Pharmacol.Exp.Ther.271：927，l994
b.J.Barnett等，Biochim Biophys.Acta 1209：130，1994
c.J.R.Vane和R.M.Botting.Inflamm.Res.44：1，1995
d.J.K.Gierse等，Biochem.J.305：479，1995
e.T.Klein等，Biochem.Pharmacol.48：1605，1994
f.B.Battistini等，Drug News Perspect.7：501，1994
g.R.A.Copeland等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11202，1994
h.E.A.Mead等，J.Biol.Chem.268：6610，1993
i.P.Patrignani等，J.Pharmacol.Exp.Ther.271：1705，1994
j.P.Isakson等，Adv.Prost.Throm.Res.23：49，1995
k.M.Pairet等，Inflamm.Res.47：270-276，1998
l.J.A.Mitchell等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：11693-11697
m.G.Engelhardt等，Inflamm.Res.44：423-433，1995
n.P.Patrignani等，J.Phys Pharmacol.48：623-631，1997
o.TD Penning等，J.Med.Chem.40：1347-1365，1997
例如，据Famaey JP，Inflamm.Res 1997 Nov：46(11)：437-446报道，具有消炎性能的磺酰胺化合物尼美舒利所具有的药理学特征显示它可能是选择性COX-2抑制剂。在用纯化的COX-2和COX-1制剂或用表达COX-2或COX-1的细胞制剂(来自动物或人)进行的数次体外试验中，不同的11组中有10组证明尼美舒利是选择性COX-2抑制剂。据报道，COX-2/COX-1抑制比随试验制剂而异，约为0.76至0.0004，即对COX-2的选择性比对COX-1高1.3至2,512倍。此外，对健康志愿者进行的体内全血试验显示，COX-2产生PGE2明显减少，但对COX-1产生TXB2没有影响(受试者每日两次(b.i.d.)，每次00mg，持续2周)，相反，用阿司匹林治疗的受试者中，对COX-2产生PGE2没有影响，而几乎完全抑制COX-1产生TXB2(每日3次(t.i.d.)，每次300mg，持续2周)。因此，可以认为尼美舒利是相对选择性的COX-2抑制剂。在推荐剂量100mg b.i.d.，它是与传统NSAID一样有效的镇痛消炎药，而且，根据大规模开放式研究及对大量有对照或无对照比较试验的总体评价，它是一种耐受良好且副作用少的药物。
可用于本发明的阿片类镇痛药包括但不限于：阿芬它尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼嗪、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、narceine、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利啶、匹米诺啶、哌腈米特、propheptazine、promedol、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵，它们的盐，它们的复合物；以上各药的混合物，混合μ活化剂/拮抗剂，μ拮抗剂组合物，它们的盐或复合物，等等。在某些优选实施例中，阿片类镇痛剂是μ或κ阿片类活化剂。在别的优选实施例中，阿片类镇痛剂是选择性κ活化剂。
在某些优选实施例中，阿片类镇痛剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、二醋吗啡、吗啡、曲马朵、羟吗啡酮，它们的盐或它们的混合物。
本发明提供了一种口服镇痛剂，是COX-2抑制剂或其药学上认可的盐与阿片类镇痛剂或其药学上认可的盐的组合。这种组合物具有协同或至少加和的镇痛作用。
与阿片类镇痛剂组合时，每日约0.005至约140mg/kg体重的COX-2抑制剂具有治疗效果。或者，每日约0.25mg至约7g/人的COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂合用。例如，每日给予约0.005-50mg/kg体重的COX-2抑制剂，或每日约0.25mg-3.5g/人的COX-2抑制剂，能够有效治疗炎症。
与载体材料混合生产含COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合的单位剂型的COX-2量取决于患者和具体的给药方式。例如，人用口服制剂可含0.25mg至5gCOX-2抑制剂，它们与合适的常规量(约占总组合物5％至95％)的载体材料混合。单位剂型一般含约0.5mg至约1500mg COX-2抑制剂，通常为25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg，等，最多达1500mg。
实施例之一中，COX-2抑制剂含于以氢吗啡酮作为治疗性阿片类的口服缓释单位剂型中，氢吗啡酮的含量为约2mg至约64mg盐酸氢吗啡酮。或者，剂型中可包含摩尔当量的其他氢吗啡酮盐或氢吗啡酮碱。在另一实施例中，阿片类镇痛剂是吗啡，本发明的缓释口服剂型包含约2.5mg至约800mg吗啡。另一实施例中，阿片类镇痛剂是羟考酮，缓释口服剂型包含约2.5mg至约800mg羟考酮。阿片类镇痛剂可以是氢可酮，缓释口服剂型每单位剂型可包含约8mg至50mg氢可酮镇痛剂。阿片类镇痛剂可以是曲美朵，缓释口服剂型每单位剂型可包含约25mg至800mg曲美朵。剂型可包含一种以上阿片类镇痛剂，以提供基本等效的镇痛作用。
本发明的优选组合物包含有效量的COX-2抑制剂，选自：尼美舒利，melorican和氟舒胺，另含有效量的阿片类镇痛剂，选自曲美朵、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、氢可酮和双氢可待因，两者比例见表I。在某些优选实施例中，上述阿片类镇痛剂与上述COX-2抑制剂之比参见表I。
                               表I
阿片类与COX-2抑制剂之比COX-2抑制剂
阿片类 CELECOXIB 氟舒胺 美洛昔康 萘丁美酮 尼美舒利 T614  MK966
吗啡 0.001-1  0.001-1  0.05-50  0.0005-1  0.001-5  0.001-1  0.001-10
美沙酮 0.0001-1  0.0001-1  0.01-10  0.0001-1  0.001-1  0.0001-1  0.001-1
哌替啶 0.01-100  0.001-1  0.001-50  0.004-1  0.01-1  0.01-10  1-100
左啡诺 0.004-1  0.0001-1  0.001-1  0.00001-0.01  0.0002-1  0.0001-1  0.0001-1
氢吗啡酮 0.0003-3  0.0001-1  0.00001-1  0.0001-0.1  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1
羟考酮 0.001-10  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1
氢可酮 0.001-10  0.0001-1  0.00011  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1  0.0001-1
可待因 0.005-50  0.001-4  0.001-20  0.001-1  0.001-10  0.001-1  0.001-10
换言之，表I描述的试验中吗啡：celecoxib之比约0.001∶1至约1∶1；美沙酮∶氟舒胺之比约0.0001∶1至约1∶1；等。
本发明部分优选实施例中，优选的口服剂型中包含如下阿片类/COX-2抑制剂组合：40mg吗啡加40mg氟舒胺；40mg吗啡加6mg尼美舒利；20mg羟考酮加20mg氟舒胺；40mg羟考酮加4mg尼美舒利；5mg氢吗啡酮加20mg氟舒胺；或5mg氢吗啡酮加4mg尼美舒利。
当然，给予的剂量取决于诸如组合中各成分的药物动力学特征，给予方式和途径，患者的年龄、健康状况和体重等已知因素。剂量还取决于症状的特性和程度，同期治疗(如果有)，治疗频度和预期结果。包含上述阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂组合中任何一种的组合物可以分成数次给予，每日约2至6次，或以缓释形式给药，使释放速度能够获得预期效果。
COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂的最佳比由熟知的测定阿片类镇痛剂活性的标准试验来确定。例如，可用苯基-对-苯醌试验来确定镇痛效果。苯基-对-苯醌诱导的小鼠扭体试验(H.Blumberg等，1965，Proc.Soc.Exp.Med.，118：763-766；及其改良法)是用来测定和比较不同类别镇痛药镇痛活性的标准方法，与对人的镇痛活性具有良好的关联性。以等兴奋性图(isobologram)表示的小鼠数据可翻译成其它物种的数据，如果已知或能够测定具体化合物用于其他物种的口服有效镇痛剂量。该方法包括：从小鼠等兴奋性图的回归分析最佳拟合曲线上读取每个剂量比的ED50百分比，乘以各组分用于该种动物的有效剂量，然后形成COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂之比。基于镇痛性能的基本关联能够估计出对人效果的范围(E.W.Pelikan，1959，The Pharmacologist 1：73)。
应用等效剂量替代模式和用到各化合物和不同组合剂量比数据的曲线回归分析确认，COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合能出人意料地增强镇痛活性，即，所得的活性高于根据各组分活性的加和所作的估计。
本发明包括镇痛有效量COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合而成的即释剂型。即释剂型可以是片剂或装入胶囊的多颗粒。也可以使用本领域已知的其它即释剂型。
本发明组合物也许能够缓解伴有炎症或无炎症的中度至剧烈疼痛。因为本发明阿片类镇痛剂与COX-2抑制剂组合的协同和/或加和效果，所以可以减少COX-2抑制剂和阿片类镇痛剂的使用剂量。因为两种药或其中之一的用量减少，所以与组分相关的副作用在数量和程度上都降低了。而且，本发明组合消除了某些患者特别敏感的副作用。
本发明包括抑制COX-2和治疗COX-2介导的疾病的方法，它包括给予患者非毒性的治疗有效量的本发明的COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合。这类疾病包括许多不同病因引起的中度至剧烈疼痛，这些病因包括但不限于：癌症疼痛和术后疼痛，风湿热、等多种情况引起的发热和炎症，流感或其它病毒感染相关性症状、普通感冒，背根痛和颈痛，痛经，头痛，牙痛，扭伤和拉伤，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎(包括类风湿关节炎)，退行性关节疾病(骨关节炎)，痛风和关节强硬性脊椎炎，粘液囊炎，烧伤和创伤。而且，COX-2抑制剂与阿片类的组合可用来替代常规非甾体消炎药或NSAID与其它药物的组合，尤其是在禁用这些非甾体消炎药时，例如如下患者：患有消化性溃疡，胃炎，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎，或有胃肠道损伤复发病史；胃肠道出血，诸如贫血、低凝血酶原症、血友病或其它出血性问题等凝血障碍；肾病；术前患者或正在使用抗凝血药的患者。
本发明的缓释剂型一般能达到或维持治疗水平，而没有常与阿片类镇痛剂的高血液水平相关的恶心、呕吐或困倦等副作用的明显加重。还有证据表明，使用本发明剂型减少了药物成瘾性危险。
可将COX-2抑制剂与口服阿片类镇痛剂组合配制，以延长镇痛作用的时间，从而允许每日只用一次。这样的制剂，在与常规即释药物相当的日用剂量，严重不良药物反应的发病率降低，而且可用低于常规口服药的日用剂量保持止痛效果。
COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合可与常规赋形剂形成混合物使用，赋形剂即药学上认可的有机或无机载体，它们适合口服、胃肠外、经鼻、静脉、皮下、肠溶或其它合适给药方式，在本领域是已知的。合适的药学上认可的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶、乳糖、直链淀粉或淀粉等糖、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、液体凡士林、香精、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯，脂肪酸季戊四醇酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可将药剂灭菌，并视需要与辅剂混合，辅剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响透压的盐缓冲液渗、色素、赋味剂和/或香精等。它们也可以根据需要与其它有效成分例如其它镇痛剂混合。就胃肠外应用而言，特别适合的有油性或水性溶液，以及悬浮液，乳液，栓剂等植入体。安瓿是常规单位剂型。就口服而言，特别适合的是片剂，糖衣丸剂，口服液，滴剂，栓剂或胶囊，囊片和凝胶囊剂。口服组合物可按照各种本领域已知方法来制备，这类组合物可包含一种或多种适用于制造片剂的惰性无毒药用赋形剂。这类赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，例如乳糖；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术进行包衣，以改善外观或延迟有效成分的释放。口服制剂还可以是硬明胶胶囊，内装活性成分与惰性成分的混合物。
水悬浮液含有以上药物组合，该混合物含一种或多种悬浮剂等适宜赋形剂，所述的悬浮剂例如药学上认可的羟丙基甲基纤维素之类合成胶和天然树胶。可将上述药物组合悬浮在植物油或矿物油配制成油悬浮液。油悬浮液可包含诸如蜂蜡或鲸蜡醇等增稠剂。还可使用加有甜味剂的糖浆或配剂等。还可制备注射悬浮液，此时可使用合适的液体载体和悬浮剂等。也可以将有效化合物冷冻干燥，使用得到的冻干化合物来制备例如注射用产品。
本发明的治疗和制剂还包括除COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂之外另加入的一种或多种其它药物，这些其它药物也许具有协同作用也许没有。其它药物例如非甾体消炎药，包括布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、噁丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、匹罗昔康、舒多昔康或伊索昔康等。可加入本发明剂型中的其它药物包括对乙酰氨基酚、阿司匹林等其它非阿片类镇痛剂。
                             控释剂型
COX-2抑制剂与阿片类镇痛剂组合可配制成本领域已知的各种控释或缓释的合适片剂、包衣片剂或多颗粒剂等口服剂型。缓释剂型可以包含缓释载体，它可以与阿片类一起包含在基质中，也可以作为缓释包衣。
缓释剂型可包含缓释形式的阿片类镇痛剂和缓释或即释形式的COX-2抑制剂。COX-2抑制剂可以与阿片类一起包含在缓释基质中；包含于缓释包衣中；作为独立的缓释层或即释层；或以粉末、颗粒等形式与本发明基质一起包含在明胶胶囊中。或者，缓释剂型可包含缓释形式的COX-2抑制剂和缓释或即释形式的阿片类镇痛剂。
本发明的口服剂型可以是例如颗粒、球粒、微珠、小丸(总称为“多颗粒”)和/或微粒。可在胶囊或其它合适的口服固体剂型中装入一定量的多颗粒，这样的量可逐渐提供所需剂量的阿片类。
在本发明一优选实施例中，缓释剂型包含这样的微粒，它含有活性成分，直径约0.1mm至约2.5mm，以0.5mm至约2mm为佳。
某些实施例中，微粒包括含阿片类镇痛剂及另含或不含COX-2抑制剂的正常释放的基质。在即释COX-2抑制剂的实施例中，然后将这些微粒包裹以缓释载体，COX-2抑制剂可以另外含于正常释放的基质颗粒内，或者作为另一种即释组合物装在明胶胶囊内一起给予或分开给予。在其它实施例中，颗粒包括只用阿片类镇痛剂或还用COX-2抑制剂包裹的惰性微珠。然后，在微珠外涂以包含缓释载体的包衣。
较好的是用薄膜包裹微粒，所用的材料能够令阿片类(或其盐)或者还有COX-2抑制剂在水性介质中缓慢释放。选择薄膜包衣时，除了其它已知的性能之外，还需达到要求的体外释放速度。本发明的缓释包衣制剂必须能够形成牢固、连续的薄膜，该薄膜光滑而美观，能够带有色素及其它包衣添加剂，无毒，惰性，而且不粘手。
                                 包衣
本发明的剂型可用一种或多种适合调节释放速度或保护制剂的材料加以包裹。实施例之一中，包衣用于提供pH-依赖性或非pH-依赖性释放，例如在接触胃肠液时。pH依赖性包衣的作用是在胃肠道(GI)指定部位，例如胃或小肠，释放阿片类，由此得到的吸收特性能够在12小时，更好的是在24小时内提供患者镇痛作用。需要非pH依赖性包衣时，包衣被不论环境液体(例如GI道)的pH如何改变，总能获得最佳释放。还可以配制这样的组合物，它在GI道某指定部位例如胃部释放部分剂量，然后在胃肠道另一部位例如小肠释放其余剂量。
使用pH依赖性包衣的本发明制剂还可以具有重复作用效果，因此，非保护药物包在肠溶包衣外，在胃部释放，而被肠溶包衣所包裹的被保护药物则逐步向胃肠道下游释放。可用于本发明的pH依赖性包衣包括虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物，玉米蛋白，等。
某些优选实施例中，含阿片类镇痛剂(有或没有COX-2抑制剂)的基质(例如片芯粒，基质微粒)包有疏水性材料，这样的材料选自：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)它们的混合物。包衣可以用有机或水性溶液或分散系的形式进行。为获得所需的缓释特性，所加的包衣可占基质重量的约2-25％。已转让于本发明受让人的美国专利5,273,760和5,286,493详细描述了此类制剂。
可用于本发明的其它缓释制剂和包衣的例子还有本发明受让人的美国专利5,324,351；5,356,467和5,472,712。
烷基纤维素聚合物
纤维素材料和聚合物，包括烷基纤维素聚合物，是十分适合包裹本发明珠体的疏水性材料。简单的说，例如乙基纤维素就是一种较好的烷基纤维素聚合物，但是，本领域技术人员知道，其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物也可以单独或以各种组合形式用作本发明疏水性包衣的一部分或全部。
一种乙基纤维素水分散系商品是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat的制备是将乙基纤维素溶于与水互溶的有机溶剂，然后在表面活性剂和稳定剂存在下，在水中将其乳化。经均质化形成小于1微米的液滴后，真空蒸发去除有机溶剂形成假胶乳。在制造阶段，假胶乳中不加增塑剂。这样，在将假胶乳用作包衣前，必需将Aquacoat与合适的增塑剂充分混合。
另一种乙基纤维素水分散系商品是Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)。该产品的制备是在制造阶段将增塑剂加入分散系中。将聚合物热的熔融物，增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)制备成均匀的混合物，然后用碱性溶液稀释成水分散系，然后直接包在基质上。
丙烯酸聚合物
本发明优选实施例中，含有控释包衣的疏水性材料是药学上认可的丙烯酸聚合物，它们包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
某些优选实施例中，丙烯酸聚合物包含一种或多种氨溶甲基丙烯酸类共聚物。氨溶甲基丙烯酸类共聚物是本领域熟知的，在NF XVII中有详细描述，是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，具有少量季铵基团。
为了获得所需的溶解特性，可能需要加两种或更多种不同物理特性，例如季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比的氨溶甲基丙烯酸类共聚物。
某些甲基丙烯酸酯类聚合物可用于制备本发明的pH依赖性包衣。例如，有一族由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，又称甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯类聚合物，Rohm Tech Inc.的产品Eudragit。有多种不同类型的Eudragit。例如，EudragitE是一种在酸性介质中溶胀的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是一种在约pH＜5.7时不溶胀，在pH＞6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在约pH＜6.5时不溶胀，在pH＞7时溶解。EudragitRL和EudragitRS是水溶胀性的，它们吸收的水量取决于pH，但是，用EudragitRL和RS包裹的剂型是非pH依赖性的。
某些优选实施例中，丙烯酸包衣包含两种挥发性丙烯酸树脂的混合物，它们是Rohm Pharma的商品EudragitRL30D和EudragitRS30D。EudragitRL30D和EudragitRS30D是含少量季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯之摩尔比在EudragitRL30D中是1∶20，在EudragitRS30D中是1∶40。平均分子量约为150,000。RL(高渗透率)和RS(低渗透率)是指这些物质的渗透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由它们形成的包衣可在水溶液和消化液中溶胀并具有渗透性。
为了最终获得具有所需溶出特性的缓释制剂，本发明的EudragitRL/RS分散系可以任何比例混合。所需的缓释制剂可由如下阻滞型包衣获得：100％EudragitRL，50％EudragitRL和50％EudragitRS，和10％EudragitRL：90％EudragitRS。当然，本领域技术人员知道，也可以使用其它丙烯酸类聚合物，例如EudragitL。
增塑剂
包衣包含疏水性材料水分散系的本发明实施例中，在其中加入有效量的增塑剂将进一步改善缓释包衣的物理特性。例如，因为乙基纤维素具有较高的玻璃转化温度而且在一般包涂条件下不形成可塑膜，所以，在将其用作包衣材料前，宜在其中加入增塑剂。通常，包衣溶液中增塑剂的量取决于成膜剂的浓度，例如，最常见的是成膜剂的约1-50重量％。但是，只有在用特定的包衣溶液和包衣方法进行仔细的实验后才能正确确定增塑剂的浓度。
适合乙基纤维素的增塑剂的例子包括水不溶性增塑剂，例如癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯和三醋精，但也可使用其它水不溶性增塑剂(例如乙酰化单甘油酯，邻苯二甲酸酯，蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是特别适合本发明乙基纤维素水分散系的增塑剂。
适合本发明丙烯酸类聚合物的增塑剂包括但不限于柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯FN XVI，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，可能还包括1，2-丙二醇。经证明能够增强诸如挥发性EudragitRL/RS溶液所成丙烯酸类薄膜的弹性的其它增塑剂包括聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯是特别适合本发明乙基纤维素水分散系的增塑剂。
还发现，加入少量滑石粉可使水分散系不易在加工过程中粘结，并可作为上光剂。
                         制备包衣珠粒的方法
当用疏水性材料的水分散系来包裹药物珠粒(例如nu pariel18/20珠)后，可将所得大量稳定的固体控释珠粒的有效量装入明胶胶囊，当被摄入并接触环境液(例如胃液或溶解介质)时，提供有效和有调的释放。
例如，当被摄入并接触胃液，然后接触肠液时，本发明稳定的控释珠粒制剂将缓慢释放出治疗有效成分。可通过例如改变疏水性材料水分散系包衣的量，改变增塑剂加入疏水性材料水分散系的方式，改变增塑剂相对于疏水材料的量，加入其它成分或赋形剂，改变制造方法等，来改变本发明制剂的控释特性。最终产品的溶出特性也可以加以改变，例如通过降低或升高阻滞性包衣的厚度。
包有疗效药物的球或珠是如此制备的，例如，将疗效药物溶于水，然后用Wuster喷头将溶液喷在基质(例如nu pariel18/20珠)上。为了帮助阿片类与珠体粘合，和/或给溶液加上颜色等，在包裹珠体之前还可加入其它成分。例如，可在溶液中加入包含羟丙基甲基纤维素等以及有或没有色素(例如Opadry，Colorcon公司出品)的产品，混合溶液(例如1小时)，然后包在珠体上。所得的包衣基质，在此例中是包衣珠粒，此时可以在外包以屏障剂，将药效成分与疏水性控释包衣隔开。合适的屏障剂例如包含羟丙基甲基纤维素的物质。然而，可使用本领域熟知的各种成膜剂。以屏障剂不影响最终产品的溶出速度为宜。
然后可在珠体外包以疏水性材料的水分散系。疏水性材料的水分散系最好还包括有效量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。可使用成品乙基纤维素水分散系，例如Aquacoat或Surelease。如果使用的是Surelease，增塑剂不必分开加入。或者，可使用成品丙烯酸类聚合物的水分散系，例如Eugragit。
除了成膜剂，增塑剂和溶剂系统(即水)之外，本发明的包衣溶液最好还包含色素，以使产品美观而便于识别。颜色可加入药效成分的溶液中，或加入疏水性材料的水分散系中。例如，可用醇或丙二醇色素分散系，经研磨的铝沉淀色素和二氧化钛之类遮光剂，通过剪切搅拌将色素加入水溶性聚合物溶液，然后低剪切搅拌加入塑化的Aquacoat，如此将色素加入Aquacoat。或者，可用各种合适的方法给本发明制剂加上颜色。使用丙烯酸聚合物水分散系时，适合给制剂上色的成分包括二氧化钛和氧化铁等颜料。但是，色素的加入增加了包衣的迟滞效应。
可用各种本领域已知的喷涂设备将疏水性材料的增塑水分散系涂到含药效成分的基质上。在一种优选方法中，使用的是Wurster流化床系统，其中有一个空气喷口，从下向上喷射，将芯材流化，并在喷涂丙烯酸类聚合物的同时进行干燥。宜另外包以足量的疏水性材料水分散系，该量足以使得所述的被包基质接触到诸如胃液等水溶液时按预定速率释放所述活性物质，必需考虑药效成分的物理特性，增塑剂的加入方式等。在用疏水性材料包裹后，珠体的外面可再包裹一层成膜剂，例如Opadry。如果有这一外包衣，这是为了大大减少珠体之间的聚结。
还可以进一步影响即调节药效成分从本发明缓释剂中的释放达到所需的速度，可通过添加一种或多种释放修饰剂，或提供一条或多条通过包衣的通道。除其它因素外，疏水性材料与水溶性材料之比还取决于所需的释放速度和所选材料的溶解性特征。
起孔形成作用的释放修饰剂可以是有机物或无机物，包括能够在使用环境中从包衣中溶出、浸出或提取的材料。致孔剂可包含一种或多种羟丙基甲基纤维素之类亲水性材料。
本发明缓释包衣中可包含溶蚀促进剂，例如淀粉和树胶之类。
本发明缓释包衣中还可包含在使用环境中形成微孔层的材料，例如由线性聚碳酸酯构成的聚碳酸酯，在这样的聚合物链上，碳酸酯基团反复出现。
释放修饰剂还可以包含半透性聚合物。
某些优选实施例中，释放修饰剂选自羟丙基甲基纤维素，乳糖，硬脂酸金属盐，及以上所述物质的混合物。
本发明所述的缓释包衣还可以具有包括至少一条通路、小孔等出口。形成通路的方法可参见美国专利3,845,770；3,916,889；4,063,064和4,088,864。通路可以是各种形状的，例如圆形、三角形、矩形、椭圆、不规则形状等。
骨架珠粒制剂
其他实施例中，控释制剂是通过具有上述控释包衣的骨架制成的。本发明还可以使用提供的阿片类体外溶出速度在优选范围内，且以pH依赖性或非pH依赖性方式释放阿片类的控释骨架。适合包含在控释骨架中的材料取决于用来形成骨架的方法。
例如，除阿片类镇痛剂和(可选)COX-2抑制剂之外的骨架可包含：
亲水性和/或疏水性材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白衍生物；除此之外，任何药学上认可的疏水材料或亲水材料只要能够控释活性成分并会融化(或软化到能够被挤出的程度)的，均可用于本发明。
可消化、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)，取代或非取代烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油和蜡，硬脂醇；和聚(亚烷基)二醇。
这些聚合物中，优选的是丙烯酸类聚合物，特别是EudragitRSPO-纤维素醚，特别是羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素。口服剂型可包含1％至80％(重量)至少一种亲水性或疏水性材料。
当疏水性材料为烃时，烃的熔点以25至90℃为佳。优选的长链烃是脂肪醇。口服剂型可包含至多60％(重量)至少一种可消化、长链烃。
较好的是，口服剂型包含至多60％(重量)至少一种聚二醇。
疏水性材料宜选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸类聚合物和共聚物，虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油、或上述物质的混合物。本发明某些优选实施例中，疏水材料是药学上认可的丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。其它实施例中，疏水性材料选自羟基烷基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素，及上述物质的混合物。
较好的疏水性材料不溶于水、具有一定的疏水性和/或亲水性。较好的是，本发明所用的疏水材料具有30-200℃的熔点，约45-90℃更好。尤其是，疏水材料可包含天然或合成蜡、脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇，十六醇十八醇混合物)、脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油一酯、二酯和三酯)、氢化油、烃、一般蜡、硬脂酸、十八醇和具有烃骨架的疏水性和亲水性材料。合适的蜡包括，例如，蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。就本发明目的而言，蜡样物质的定义是：室温下为固体，熔点在约30至100℃之间的任何材料。
适用于本发明的疏水性材料包括可消化、长链(C8-C50，特别是Ci2-C40)，取代或非取代烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油、以及天然和合成蜡。较好的是熔点在25至90℃之间的烃。有些实施例中，优选的长链烃是脂肪醇。口服剂型可包含至多60重量％至少一种可消化长链烃。
较好的是，骨架制剂中包含两种或多种疏水性材料的混合物。如果包含另一种疏水性材料，宜选自天然及合成蜡、脂肪酸、脂肪醇、以及它们的混合物。实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。以上并非穷举。
一种特别适宜的骨架包含至少一种水溶性羟基烷基纤维素，至少一种C12-C36，以C14-C22为佳的脂肪醇，并可以包含至少一种聚二醇。至少一种的羟基烷基纤维素以羟基(C1-C6)烷基纤维素为佳，例如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，尤其是羟基乙基纤维素。这至少一种羟基烷基纤维素在口服剂型中的含量取决于所需的阿片类释放的确切速度。至少一种脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在特别好的口服剂型实施例中，这至少一种脂肪醇是十六醇或十六醇与十八醇的混合物。口服剂型中至少一种脂肪醇的含量取决于所需的阿片类释放的确切速度。该含量还取决于口服剂型中是否含有至少一种的聚二醇。如果没有至少一种聚二醇，口服剂型宜包含20％至50％(重量)的至少一种脂肪醇。如果口服剂型中有至少一种的聚二醇，那么，至少一种脂肪醇与至少一种聚二醇的总量宜占剂型总重的约20％至50％(重量)。
实施例之一中，例如至少一种羟基烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚二醇之比在相当程度上决定了阿片类从制剂中的释放速度。至少一种羟基烷基纤维素与至少一种脂肪醇/聚二醇之比以1∶2至1∶4为佳，特别好的是1∶3至1∶4。
至少一种聚二醇可以是例如聚丙二醇，或，更好的是，聚乙二醇。至少一种聚二醇的数均分子量是以1,000至15,000为佳，特别好的是1,500至12,000。
另一种合适的控释骨架包含一种烷基纤维素(特别是乙基纤维素)，C12-C36脂肪醇和可以包含的聚二醇。
另一个优选实施例中，骨架包含药学上认可的至少两种疏水性材料的组合。
除以上成分之外，控释骨架还可以包含适量的其它材料，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、色素、调味剂和助流剂，这些都是药学上的常规成分。
                         制备骨架珠粒的方法
为了方便制备本发明的固体、控释、口服剂型，本领域熟练技术人员已知的各种制备骨架制剂的方法都可以使用。例如，将物质加入骨架的方法可以是例如：(a)形成包含至少一种水溶性羟基烷基纤维素和阿片类或阿片类盐的颗粒；(b)将含有羟基烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂肪醇混合；和(c)可以对颗粒进行压制成型。较好的是，通过羟基烷基纤维素/阿片类与水的湿法造粒来制备颗粒。在本发明一个特别好的实施例中，湿法造粒过程中的加水量以阿片类干重的1.5至5倍为宜，特别好的是1.75倍至3.5倍。
另一实施例中，可用球粒化试剂与活性成分一起形成球粒。优选的是微晶纤维素。合适的微晶纤维素是例如Avicel PH101(商品名，FMC Corporation)。在这样的实施例中，除了活性成分与球粒化试剂之外，球粒还可包含粘合剂。适宜的粘合剂是本领域已知的，例如低粘度、水溶性聚合物。然而，特别好的是水溶性羟基低级烷基纤维素，例如羟基丙基纤维素。此外(或者)，球粒可含有不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸类聚合物，丙烯酸类共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纤维素。在这类实施例中，缓释包衣一般包含疏水性材料，例如(a)单含蜡，或含蜡与脂肪醇的混合物；或(b)虫胶或玉米蛋白。
熔融挤压骨架
还可以通过熔融造粒或熔融挤压技术来制备缓释骨架。通常，熔融造粒技术包括熔化通常为固体的疏水性材料，例如蜡，将药物粉末搀入其中。为了获得缓释剂型，必需在熔融的蜡类疏水性材料中加入其它疏水性物质，例如乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸类聚合物。通过熔融造粒技术制备而成的缓释制剂的实例可参见已转让于本发明受让人的美国专利4,861,598，本文借以作为参考。
其他疏水性材料可包含一种或多种不溶于水的蜡样热塑性物质，它们可能与一种或多种疏水性低于上述一种或多种不溶于水的蜡样物质的蜡样热塑性物质混合。为了获得恒定的释放速度，制剂中的每一种蜡样物质都必需在胃肠液中，在释放初期，基本不降解和不溶解。可用的不溶于水的蜡样物质可以是水溶性低于1∶5,000(w/w)的物质。
除以上成分之外，缓释骨架还可以包含适量其他材料，例如药学上常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、色素、香精和助流剂。这些其他材料的量必需足以为所需制剂提供所需的效果。
除以上成分外，含有熔融挤压而成的多颗粒的缓释骨架还可含有适量的其他材料，例如药学上常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、色素、香精和助流剂，它们的总量约占颗粒的50％(重量)。
可用于制造口服剂型的药学上认可的载体和赋形剂的具体实例可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)，本文借以作为参考。
熔融挤压多颗粒
制备合适的本发明熔融挤压骨架可包括以下步骤，例如：将阿片类镇痛剂与至少一种疏水性材料，最好还包含另一种疏水性材料，一起混合成均匀的混合物。然后，将均匀混合物加热到足够的温度，至少使得混合物软化得能够挤压。然后将均匀的混合物挤压成条。用本领域已知技术冷却挤出物并切成多颗粒。然后将多颗粒分装成单位剂型。挤出物的直径以约0.1至约5mm为宜，提供的药效成分的缓释时间约为8至24小时。
制备本发明熔融挤出物的一种可选方法包括向挤出机中加入定量的疏水性材料、药效成分、和可以包含的粘合剂；加热均匀混合物；将均匀混合物挤压成条；冷却均匀混合物条；将条切割成0.1-12mm大小的颗粒；将颗粒分装成单位剂型。在本发明的这部分内容中，实现了相对连续化的生产过程。
还可以调节挤出机开口或出口的直径以改变挤出条的厚度。而且，出口部分不必是圆形，而可以是椭圆和矩形等形状。可用热钢丝剪、切断机等将挤出的长条切成颗粒。
熔融挤出的多颗粒系统可以是例如粒状、球状或丸状，这取决于挤出机出口的形状。就本发明目的而言，“熔融挤出多颗粒”和“熔融挤出多颗粒系统”和“熔融挤出颗粒”指许多这样的单位粒子：大小和/或形状相似，并含有一种或多种有效成分，和一种或多种赋形剂，最好含有本文所述的疏水性材料。就此而言，熔融挤出多颗粒长约0.1至12mm，直径约0.1至5mm。此外，熔融挤出多颗粒可以在该大小范围内呈各种形状。或者，可以简单地将挤出物切割成所需长度，分装成药效成分的单位剂型，不需要球粒化步骤。
在一优选实施例中，口服剂型被制备成包含有效量熔融挤出多颗粒的胶囊。例如，可将一定量的熔融挤出多颗粒装入明胶胶囊，所述的量足以在被摄入并接触胃液时提供有效的缓释剂量。
另一优选实施例中，用标准技术，用常规压片机将挤出的适量多颗粒压制成口服片。 Remington’s Pharmaceutical Sciences，(Arthur Osol，编辑)，1553-1593(1980)中对制造片剂(压制片或模制片)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物也有说明，本发明在此引为参考。
另一优选实施例中，可如美国专利4,957,681(Klimesch等)所述，将挤出物制成片剂的形状。
还可以用例如前文所述的缓释包衣给熔融挤出的多颗粒系统或片剂加以包衣，或给明胶胶囊加以包衣。这样的包衣宜包含足量疏水性材料，以达到约2-30重量％，但是，包衣也可以占更大的比例，这取决于所用的阿片类镇痛剂的物理特性和所需的释放速度，以及其他因素。
本发明的熔融挤出单位剂型还可以包含一种或多种上述药效成分的熔融挤出多颗粒的组合，然后装入胶囊。而且，为了达到即时治疗效果，单位剂型还可以包含一定量的即释药效成分。即释药效成分可以是明胶胶囊内的另一种丸粒，或者可以在多颗粒被制备成剂型(例如，控释包衣或基于骨架的)后包在其表面。本发明的单位剂型还可以包含控释珠和骨架多颗粒的组合，以获得所需的效果。
最好，例如，当被摄入并接触胃液，然后接触肠液时，本发明的缓释剂型缓慢地释放出药效成分。本发明熔融挤出制剂的缓释特性是可以改变的，例如通过改变阻滞剂即疏水性材料的量，改变增塑剂相对于疏水性材料的相对量，加入其他成分或赋形剂，改变制造方法等。
在其他实施例中，制备的熔融挤出材料起先不含药效成分，然后加入药效成分。这样的制剂通常是药效成分与挤出骨架混合在一起，然后将混合物制成片剂，得到缓释剂型。在例如制剂中的药效成分对软化疏水性材料和/或阻滞材料所需的温度敏感时，以这样的剂型为优。
                         优选实施例详细描述
以下实施例说明了本发明各方面的内容。然而，它们绝不应被理解成是对本发明权利要求的限定。
                             实施例1-2
对吗啡与萘丁美酮组合(实施例1)和吗啡与美洛昔康组合(实施例2)的评价
在实施例1-2中，通过苯醌(PPQ)伸展(扭体)试验中测试萘丁美酮(实施例1)和美洛昔康(实施例2)考察了COX-2抑制剂-阿片类的协同作用。
萘丁美酮本身并没有COX-2选择性，在此对其进行评价是因为它的使用与低致溃疡性有关。萘丁美酮是一种前药，生成实际COX-2抑制剂，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6-MNA)(见表1)。萘丁美酮的低致溃疡性可能是因为其以pH依赖性方式形成6-MNA。在低pH，例如胃粘膜，它不形成6-MNA。这样，它似乎是有COX-2选择性的。在临床试验中，已发现萘丁美酮非常有效，而致溃疡性则很小。在对骨关节炎患者进行的试验中，将萘丁美酮与双氯芬酸进行了比较。发现它与双氯芬酸一样有效(重要的是需要1500mg/日)，但接受萘丁美酮治疗的382名患者无一发生胃肠道毒性(S.H.Roth等，J.Rheumatol.21：1118，1994)。在一份对接受萘丁美酮治疗的患者进行的1年期跟踪报告中，溃疡的发病率仅为0.5％(PDR1995，p.2396)。
方法
对雄性ICR小鼠进行药物相互作用的等兴奋性图(isobolographic)分析。时间＝0时，p.o.给予美洛昔康或萘丁美酮或载体。时间(T)＝9分钟时，p.o.给予吗啡或载体。T＝29分钟时，i.p.注射PPQ(苯基-对-苄基醌)，2mg/kg。T＝36分钟时，对每只小鼠进行1分钟的腹部伸展计数。T＝40分钟时，再计数伸展1分钟。每次给药6-8只小鼠。
用于剂量-效应测试的吗啡浓度是0.5，1，2和5mg/kg。用于剂量-效应测试的萘丁美酮浓度是20，50，100和300mg/kg。用于剂量-效应测试的美洛昔康浓度是1，3，10和50mg/kg。
PPQ伸展(扭体)试验的抑制％是如下计算的：＝1-{[用药后两次计数的伸展总次数]/[用载体后两次计数的伸展总次数]}×100
ED50(引起50％抑制所需的药物剂量)是通过非线性回归来确定的。当给予吗啡与美洛昔康或萘丁美酮组合时，组合比一般分别为1∶10或1∶1 000。为进行组合研究，使用的是：吗啡/萘丁美酮，0.036/36，0.072/72，0.1/100和0.144/144mg/kg；吗啡/美洛昔康，0.18/1.8，0.36/3.6，0.72/7.2和1.44/14.4mg/kg。组合中每种药物的ED50是通过简单计算ED50组合制剂中各自量确定的。实施例1(萘丁美酮)对吗啡的ED50结果如下：
萘丁美酮∶吗啡ED50＝1.86mg/kg po(置信区间1.39-2.5)
          萘丁美酮ED50＝92.1mg/kg po(略微外推)
使用吗啡∶萘丁美酮1∶1000组合的剂量-效应试验中：
ED50吗啡＝0.06(置信区间0.02-0.17)
ED50萘丁美酮＝64.5
从ED50结果可以看出，萘丁美酮显著增强了吗啡的效力。虽然，从统计学上看，吗啡并不显著影响萘丁美酮的效力，但它的确使ED50结果发生了相当程度的改变，表明萘丁美酮与吗啡之比的提高可能产生双向协同作用。根据这一结果，如果是与强得多的COX-2抑制剂例如celecoxib组合，将提供统计学意义上显著的双向协同作用。在这样的组合中，可以看出，阿片类显著增强了celecoxib的镇痛作用。
实施例2(美洛昔康)的ED50结果如下：
美洛昔康∶吗啡ED50＝1.86mg/kg po
          美洛昔康ED50＝15.2mg/kg po(略微外推)
使用吗啡∶美洛昔康1∶10组合的剂量-效应试验中：
ED50吗啡＝0.62
ED50美洛昔康＝6.22
从ED50结果可以看出，美洛昔康显著增强了吗啡的效果，但吗啡对美洛昔康的作用没有影响。然而，吗啡的确改善了美洛昔康的效果-72％抑制对45％抑制。
图1也展示了实施例1-2得出的数据，这是抑制百分比(ED50)对剂量(mg/kg)所做的图。图1包括单用萘丁美酮、美洛昔康和吗啡，和萘丁美酮+吗啡组合及美洛昔康+吗啡组合的剂量-效应数据曲线。从图1显示的结果可以看出，吗啡不改变萘丁美酮或美洛昔康的剂量-效应。然而，萘丁美酮和美洛昔康都改变了吗啡的剂量-应答(如箭头所示)。
可通过等兴奋性测定(isobologram)来显示吗啡与氟舒胺的相互作用。(参见，S.Loewe， Pharm.Rev，9：237(1957)中有关等兴奋性测定准备和基础的内容；本发明借为参考)。
图2是萘丁美酮与吗啡相互作用的等兴奋性图(包括的是95％置信区间)。将两种药单独给予时的ED50值相连的对角线表示不同成分比时单纯的加和作用。曲线以下(线与原点之间)的ED50值表示超加和性。从图2可以看出，萘丁美酮与吗啡组合具有协同作用，支持了表II列出的药物组合比。
图3是美洛昔康与吗啡相互作用的等兴奋性图(包括的是95％置信区间)。从图3可以看出，萘丁美酮与吗啡组合具有协同作用，支持了表II列出的药物组合比。
本领域已知，如果已知或能够估计各化合物在其他药物的口服有效镇痛剂量，可将如等兴奋性图所展示的小鼠的数据翻译成其他物种的数据。所以，本领域一般技术人员知道，根据镇痛性能的基本关联性，能够估计出对人的有效范围。
结论
虽然参照优选实施例对本发明进行了描述与说明，但本领域技术人员知道，在不背离本发明宗旨和范围的前提下，可进行多种改动。例如，根据所用的特定阿片类与特定COX-2抑制剂之比，以及配方和给药方式，有效剂量和特定的药理效应会有所改变。这类改变都应被认为在本发明权利要求的范围之内。

Claims (28)

1.一种药物单剂，包含以下组成的镇痛组合物：(a)至少一种COX-2抑制剂和/或其药学上认可的盐和(b)羟考酮或吗啡和/或它们的药学上认可的盐；所述COX-2抑制剂和/或其药学上认可的盐是体内以ED50表征和体外以IC50表征的COX-2特异性比COX-1特异性高至少9倍的那些。
2.根据权利要求1所述的药物单剂，所述镇痛组合物主要由(a)至少一种所述COX-2抑制剂和/或其药学上认可的盐和(b)羟考酮或吗啡和/或它们的至少一种药学上认可的盐构成。
3.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述羟考酮或吗啡和/或它们至少一种药学上认可的盐和至少一种COX-2抑制剂和/或其药学上认可的盐的形式是适合口服、植入、胃肠外、舌下、直肠、局部或吸入给药剂型。
4.根据权利要求1或2所述的药物单剂，其形式选自片剂；口服多颗粒制剂；口服的溶液，悬浮液或酏剂；注射剂；植入体；局部使用制剂；栓剂；颊片或吸入剂。
5.根据权利要求1或2所述的药物单剂，其形式是配制成片剂或胶囊的固体口服剂型。
6.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述的COX-2抑制剂选自4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，5-溴-s-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩，氟舒胺，美洛昔康，4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6-甲氧基-2-萘基乙酸，萘丁美酮，尼美舒利，N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-环戊烯-1-基]苯，5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基1H-吡唑，N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，它们的混合物，或它们药学上认可的盐。
7.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂选自4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，氟舒胺，美洛昔康，萘丁美酮，尼美舒利，N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，或它们药学上认可的盐，它们与羟考酮或吗啡和/或等当量的它们药学上认可的盐之比为：
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺之比为0.001-10，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与氟舒胺之比为0.0001-1，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与美洛昔康之比为0.0001-1，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与萘丁美酮之比为0.0001-1，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与尼美舒利之比为0.0001-1，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺之比为0.0001-1，
羟考酮和/或其等当量药学上认可的盐与4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮之比为0.0001-1。
8.根据权利要求5所述的药物单剂，其中的口服固体剂型包含缓释载体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物单剂，包含2.5-800mg羟考酮或吗啡和/或等当量的它们药学上认可的盐，并且是缓释口服剂型。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物单剂，包含40mg羟考酮或等当量的其药学上认可的盐和4mg尼美舒利，并且是口服剂型。
11.权利要求1或2所述的药物单剂用于制造治疗疼痛的药物的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂是口服剂型。
13.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂是含有缓释载体的口服固体剂型。
14.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂用于治疗人的疼痛。
15.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮和/或其药学上认可的盐。
16.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和/或其药学上认可的盐。
17.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是美洛昔康和/或其药学上认可的盐。
18.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是尼美舒利和/或其药学上认可的盐。
19.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是萘丁美酮和/或其药学上认可的盐。
20.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基1H-吡唑和/或其药学上认可的盐。
21.根据权利要求1或2所述的药物单剂，所述COX-2抑制剂是N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
22.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是4-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮和/或其药学上认可的盐。
23.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和/或其药学上认可的盐。
24.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是美洛昔康和/或其药学上认可的盐。
25.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是尼美舒利和/或其药学上认可的盐。
26.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是萘丁美酮和/或其药学上认可的盐。
27.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基1H-吡唑和/或其药学上认可的盐。
28.根据权利要求11所述的用途，所述药物单剂中的COX-2抑制剂是N-[3-(氟氨基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
CN1349423A (zh) * 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
GB9923738D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Nestle Sa Nutritional composition
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
NZ529928A (en) 1999-10-29 2005-10-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
ECSP003851A (es) * 1999-12-22 2002-05-23 Pharmacia Corp Composicon de liberacion doble de un inhibidor ciclooxigenasa-2
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
AU6837701A (en) 2000-06-13 2001-12-24 American Home Prod Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
US20020035107A1 (en) * 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
US20040033938A1 (en) * 2000-09-12 2004-02-19 Britten Nancy J. Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
US7071220B2 (en) * 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
KR101045144B1 (ko) 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US20040054004A1 (en) * 2001-01-12 2004-03-18 Weidner Morten Sloth Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, in flammation, hypersensitivity or pain
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
US20040105883A1 (en) * 2001-04-17 2004-06-03 Ping Gao Pharmaceutical dosage form capable of maintaining stable dissolution profile upon storage
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US7338971B2 (en) 2001-08-30 2008-03-04 El-Naggar Mawaheb M Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders
EP1448228A4 (en) * 2001-10-24 2007-01-24 Marco Pappagallo TREATMENT OF POSTOPERATIVE PAIN
DE10161077A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
NZ535500A (en) * 2002-02-19 2006-09-29 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical combinations of COX-2 inhibitors i.e. meloxicam, opiates i.e. codeine and centrally acting cox inhibitors i.e. paracetamol
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
US20040058946A1 (en) * 2002-07-05 2004-03-25 Buchwald Stephen L. Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals
ES2358896T3 (es) * 2002-08-15 2011-05-16 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide.
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
LT1562567T (lt) * 2002-11-22 2017-08-25 Grünenthal GmbH Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys
DE10254785A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren
DK1575569T3 (da) 2002-12-13 2011-01-10 Durect Corp Oralt indgivelsessystem omfattende flydende bærematerialer med høj viskositet
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
EP1677793A1 (en) * 2003-10-21 2006-07-12 Arakis Ltd. The use of non-opiates for the potentation of opiates
EP1568369A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
US7226619B1 (en) * 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US20060281775A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
EP1917000A2 (en) * 2005-07-07 2008-05-07 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
BRPI0617208A2 (pt) * 2005-09-30 2011-07-19 Boehringer Ingelheim Vetmed preparação farmacêutica contendo meloxicam
ES2516693T3 (es) 2006-03-16 2014-10-31 Euro-Celtique S.A. Esferoides farmacéuticos
ITMI20060983A1 (it) * 2006-05-18 2007-11-19 Formevet S P A Composizioni farmaceutiche veterinarie per il trattamento del dolore e dell'inifiamazione
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
EP2032139A4 (en) * 2006-06-23 2012-08-22 Elan Pharma Int Ltd COMPOSITIONS USING NANOTEHOUS MELOXICAM AND HYDROCODON WITH CONTROLLED RELEASE
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
US20080026053A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Capsule containing granular pharmaceutical compositions
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
US20080241121A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Daniela Salvemini Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain
US20100086543A1 (en) * 2007-04-02 2010-04-08 Saint Louis University Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
CA2956278C (en) * 2008-01-04 2022-03-01 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine and applications thereof
US20090263489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
NZ601200A (en) * 2008-09-18 2014-02-28 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone)
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
JP5845173B2 (ja) 2009-05-01 2016-01-20 アデア ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
WO2011046853A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Containers for compositions comprising meloxicam
EP2311446A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
IT1398321B1 (it) * 2010-02-26 2013-02-22 Formevet Spa Ora Formevet Srl Associazione tra un analgesico ad azione centrale e un antinfiammatorio inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 per il trattamento dell'infiammazione e del dolore in campo veterinario
SG183846A1 (en) 2010-03-03 2012-10-30 Boehringer Ingelheim Vetmed Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
RU2471491C1 (ru) * 2011-10-19 2013-01-10 Станислав Анатольевич Кедик Применение сополимера на основе n-винилпирролидона в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
CA2911681A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 University Of Maryland, Baltimore Novel mixed .mu. agonist/ .sigma. antagonist opioid analgesics with reduced tolerance liabilities and uses thereof
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CN105120659A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 度瑞公司 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP6678676B2 (ja) 2014-09-15 2020-04-08 オーファザイム エー／エス アリモクロモル製剤
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US20200276152A1 (en) * 2017-09-15 2020-09-03 Crystalgenomics, Inc. Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol
JP7229012B2 (ja) * 2018-12-25 2023-02-27 小林製薬株式会社 内服用医薬組成物
JP2023510354A (ja) 2020-01-10 2023-03-13 ブリオリ バイオテック，エルエルシー ロフェコキシブを含有する外用組成物並びにそれを製造及び使用する方法
CN116194102A (zh) 2020-07-15 2023-05-30 沙巴研究联合有限责任公司 用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
AU2021356529A1 (en) * 2020-10-07 2023-06-15 Reiley Pharmaceuticals, Inc. Coxib-derived conjugate compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US654263A (en) * 1899-12-04 1900-07-24 Edward G Lewis Addressing-machine.
US3800041A (en) 1971-03-02 1974-03-26 Lilly Co Eli Analgesic compositions and methods
US4338324A (en) 1981-03-17 1982-07-06 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4322427A (en) 1981-04-16 1982-03-30 Bristol-Myers Company Analgetic compositions and methods of use
US4489080A (en) 1981-06-26 1984-12-18 The Upjohn Company Process for analgesic treatment
DE3273329D1 (en) 1981-06-26 1986-10-23 Upjohn Co Analgesic process and composition
US4404210A (en) 1982-06-30 1983-09-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and ibuprofen
US4407805A (en) 1982-06-30 1983-10-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac
US4407804A (en) 1982-06-30 1983-10-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and indomethacin
US4464376A (en) 1982-07-22 1984-08-07 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4486436A (en) 1982-07-22 1984-12-04 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4567183A (en) * 1983-03-11 1986-01-28 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4571400A (en) 1984-12-18 1986-02-18 Belleview Pharmaceutical, Inc. Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US4587252A (en) 1984-12-18 1986-05-06 Brighton Pharmaceutical, Inc. Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
CH664085A5 (de) 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB8629567D0 (en) 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4927854A (en) 1987-12-24 1990-05-22 Analgesic Associates Sustained/enhanced analgesia
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4855315A (en) * 1988-09-02 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of zofenopril for the treatment of rheumatoid arthritis
GB8905815D0 (en) 1989-03-14 1989-04-26 Beecham Group Plc Medicament
DE3927113C2 (de) 1989-08-17 1993-11-25 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
TW225536B (zh) 1990-08-23 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5164398A (en) 1991-04-01 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-antitussive combinations
US5240694A (en) 1991-09-23 1993-08-31 University Of Virginia Combined antiviral and antimediator treatment of common colds
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5294195A (en) * 1992-11-02 1994-03-15 Carrier Corporation Cover for the outside enclosure of an air conditioning system
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5376384A (en) * 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
US5321213A (en) * 1993-01-29 1994-06-14 Conoco Inc. Downhole epicyclic motion orbital seismic source
US5834479A (en) * 1993-03-05 1998-11-10 Mayer; David J. Method and composition for alleviating pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
CA2182014A1 (en) * 1994-02-01 1995-08-10 Surendra P. Shah Extruded fiber-reinforced cement matrix composites and method of making same
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
EP0809636B1 (en) * 1995-02-13 2002-09-04 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5785991A (en) 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
ATE334689T1 (de) 1995-11-13 2006-08-15 Univ Northwest Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe
DE19542281C2 (de) * 1995-11-14 1997-12-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
WO1997025988A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing pain or nociception
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
ES2311571T3 (es) 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
WO1999032119A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US5881419A (en) * 1997-12-23 1999-03-16 Hose Minder Hose cleaner and holder

Also Published As

Publication number Publication date
UA72193C2 (uk) 2005-02-15
ATE283051T1 (de) 2004-12-15
HK1030736A1 (en) 2001-05-18
WO1999013799A1 (en) 1999-03-25
TR200001041T2 (tr) 2000-08-21
ES2235365T3 (es) 2005-07-01
US8168629B2 (en) 2012-05-01
CZ2000975A3 (cs) 2000-09-13
DE69827821T2 (de) 2005-12-08
DK1518555T3 (da) 2010-07-26
US8188107B2 (en) 2012-05-29
HU227855B1 (en) 2012-05-02
US20020132825A1 (en) 2002-09-19
YU16100A (sh) 2003-01-31
EP1014886B1 (en) 2004-11-24
US20020143028A1 (en) 2002-10-03
US20020099049A1 (en) 2002-07-25
DE69841590D1 (de) 2010-05-12
US20120252794A1 (en) 2012-10-04
PL191966B1 (pl) 2006-07-31
RU2232600C2 (ru) 2004-07-20
US20020099064A1 (en) 2002-07-25
HU0700296D0 (en) 2007-06-28
EP1014886A1 (en) 2000-07-05
IL134987A0 (en) 2001-05-20
BR9812342A (pt) 2000-11-21
KR20010024032A (ko) 2001-03-26
PL339342A1 (en) 2000-12-18
AU9398498A (en) 1999-04-05
CA2303309C (en) 2005-07-12
US6552031B1 (en) 2003-04-22
NO325884B1 (no) 2008-08-11
NO335682B1 (no) 2015-01-19
DE69827821D1 (de) 2004-12-30
CY1106044T1 (el) 2011-04-06
CY1110160T1 (el) 2015-01-14
AU742097B2 (en) 2001-12-20
KR100444195B1 (ko) 2004-08-11
NO20001359D0 (no) 2000-03-15
JP5077903B2 (ja) 2012-11-21
CA2303309A1 (en) 1999-03-25
CZ300531B6 (cs) 2009-06-10
RS49982B (sr) 2008-09-29
HUP0004532A2 (en) 2001-08-28
US20080050427A1 (en) 2008-02-28
ES2343322T3 (es) 2010-07-28
ATE462435T1 (de) 2010-04-15
US20020151559A1 (en) 2002-10-17
NZ503233A (en) 2002-11-26
US8685994B2 (en) 2014-04-01
US8143267B2 (en) 2012-03-27
EP1518555A1 (en) 2005-03-30
HUP0004532A3 (en) 2001-12-28
JP2001516699A (ja) 2001-10-02
PT1014886E (pt) 2005-03-31
NO20001359L (no) 2000-05-16
CN1278158A (zh) 2000-12-27
EP1518555B1 (en) 2010-03-31
US20070191412A1 (en) 2007-08-16
US8193209B2 (en) 2012-06-05
EP1014886A4 (en) 2001-10-17
SI1518555T1 (sl) 2010-07-30
US20020156091A1 (en) 2002-10-24
NZ529978A (en) 2005-06-24
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