CN1242707A - 外周给予的glp－1类似物和衍生物在控制肥胖中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及GLP－1,GLP－1类似物或GLP－1衍生物等胰高血糖素样肽在减轻体重的方法和组合物中的用途。

Description

外周给予的GLP-1类似物和衍生物 在控制肥胖中的用途
                        发明背景
本发明涉及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1类似物和衍生物在帮助减轻体重的方法和组合物，特别是药用制剂中的用途。
 肥胖，特别是上身肥胖，是世界上营养过剩的人群当中最常见的营养紊乱。大量研究证实，减轻体重可大大降低慢性疾病的危险，所述慢性疾病如糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病和肌骨骼病。例如，各种肥胖指标，包括单纯的体重，腰/臀比，和肠系膜脂肪储存，均与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)密切相关，后者也称为II型糖尿病。根据美国糖尿病协会(1995)的统计，大约80％的NIDDM患者超重。减轻体重是许多慢性疾病包括NIDDM的治疗的一个具体目标。
目前帮助减轻体重的方法均不能让人完全满意。某些肥胖患者可通过刻意调整行为来减轻体重，如改变饮食和增加运动。通过这些方法未能减轻体重可能是由于某些遗传因素，它们引起食欲增加，导致偏好高脂食物或脂肪生成代谢的倾向。不幸的是，每年用于减轻体重的措施上的花费估计有330亿元，而这些措施中大部分没有效果。因此，急需帮助减轻体重的新方法和组合物(如药物)来补充旧的方法。
已知胰高血糖素样肽1在对进食的生理调控中发挥着关键作用。GLP-1由胰高血糖素原加工而来，摄入食物后从主要定位于小肠末端和结肠的内分泌L细胞释放进入血液(Nilsson et al.，1991；Krcymann et al.，1987；Mojsov et al.，1986)。GLP-1通过G蛋白偶联细胞表面受体(GLP-1R)发挥作用，促进营养素诱导的胰岛素合成(Fehmann et al，1992)和释放(Fehmann et al.，1995)。GLP-1刺激胰岛素分泌(促胰岛作用)和cAMP形成(Mojsov et al.，1992)。GLP-1(7-36)酰胺刺激胰岛素释放，降低胰高血糖素分泌，并抑制胃液分泌和排空(Nauck，1993；Gutniak et al，1992)。在迷走神经切断的受试者中未见到GLP-1的这些胃肠道效应，指出它是一种中枢介导的效应(Orskov et al.，1995)。GLP-1以高亲和力与分离的大鼠脂肪细胞结合，激活cAMP产生(Valverde et al.，1993)，刺激脂肪合成(Oben，et al.，1991)或脂解作用(Ruiz-Grande et al.，1992)。GLP-1刺激大鼠骨骼肌中的糖元合成，葡萄糖氧化和乳酸形成(Villanueva et al.，1994)。
编码胰型GLP-1受体的mRNA在大鼠胰岛、肺、下丘脑和胃中以相对较高的量存在(Billock et al.，1996)。有趣的是，尽管人们知道GLP-1和GLP-1受体均发现于下丘脑(Krcymann et al.，1989；Kanse et al.，1988)，但一直未确定GLP-1的中枢作用，直到最近才有人报导，GLP-1通过脑室内途径(ICV)给药显著抑制禁食大鼠的摄食(Turton et al.，1996)。在该报导中还指出，GLP-1的ICV给药之后，神经元活化的标志c-fos似乎只见于下丘脑的室旁核和扁桃体的中核，这两个区域是脑中摄食调控的主要区域(Morley，1987)。在随意取食的动物中，注射强效摄食刺激物神经肽Y后，ICV GLP-1也显著降低食物摄取(Turton et al.，1996)。随后的报导证实，在大鼠中，中枢给予或外周给予的GLP-1参与体温调控的控制，但在短期腹膜内给药后不影响食物摄取(O′Shea et al.，1996)。最近的一篇文章报导，在厌食大鼠中，后室注射GLP-1在室旁核和扁桃体小细胞中核诱发广泛的Fos-ir刺激，证实了Turton等的报导(Rowland et al.，1996)。此外，这些研究者还描述了参与进食调控的其它中心的强烈激活，包括延髓孤束核的即时早期基因蛋白产物，脑桥后臂旁核，终纹基底核和后支(postrema)区。外周GLP-1可接触的GLP-1受体见于大鼠下穹窿(subfornical)器官和后支区(Orskov et al.，1996)。
Turton等(1996)特别指出，GLP-1对体重和食物摄取的影响仅通过GLP-1直接在脑室用药才可引起，GLP-1的腹膜内用药即使浓度相对较高，也不影响早暗期摄食，GLP-1片段外周给药时无活性(引用Suzuki等，1989)。这些论述不支持使用GLP-1作为一种减轻体重的组合物(药剂)，因为中枢途径给药如ICV途径对治疗肥胖患者来说是不切实际的。上述GLP-1的生理效应已导致有人提出其可用于治疗糖尿病和肥胖，方法是移植编码GLP-1或GLP-1受体的重组细胞系，例如WO 96/25487。
另一出版物也不支持GLP-1的使用，其引证现有技术指出“GLP-1对摄食行为无影响”(WO 97/31943)。该出版物还报导了GLP-2外周给药对食物摄取的影响。
                      发明概述
使用胰高血糖素样肽1类似物、衍生物和其活性肽的方法和组合物，特别是药物组合物，药物，可有效减轻体重和治疗肥胖。对肥胖的定义随地理区域、临床关注和社会偏好而有所不同。然而，本发明的方法和组合物适用于任何需要减轻体重的受试者。本发明不限于在如糖尿病患者中使用。向肥胖患者外周给予GLP-1(7-36)酰胺的结果出乎意料，并与Turton等(1996)的推论相反，引起体重的显著降低。因此，本发明的一方面是一种减轻体重的方法，它包括制备一种含胰高血糖素样肽1化合物的组合物，并给予受试者。合适的胰高血糖素样肽1化合物包括GLP-1，GLP-1类似物，GLP-1衍生物，GLP-1受体激动剂，GLP-1信号传导级联反应的激动剂，刺激内源GLP-1释放的化合物，和其可药用的盐。给予药学有效剂量，即足以导致体重减轻的剂量。
                       发明详述
使用胰高血糖素样肽1，其类似物、衍生物的方法和组合物，特别是药物(药物组合物和制剂)，可有效减轻体重和治疗肥胖。可用于本发明实施中的GLP-1类似物和衍生物是以下化合物，其半寿期相对于GLP-1增加，在一段时间内用于受试者可有效减轻体重。化合物
GLP-1类似物，衍生物，变体，前体和同源物均适合用于本发明实施中，只要其包括可有效减轻体重的活性片段。
GLP-1意指GLP-1(7-37)。按专业习惯，GLP-1(7-37)的氨基末端已被指定为序号7，而羧基末端被指定为序号37。本专业人员都熟知GLP-1(7-37)的氨基酸序列，但为了方便读者，仍提供于下：
                        NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe
-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-
Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly35-Arg-Gly37-COOH
                           (SEQ ID NO：1)
“GLP-1类似物”被定义为，与GLP-1相比较，具有一个或几个氨基酸取代，删除，转换或增加的分子。本领域已知的GLP-1类似物包括，例如GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35)，GLP-1(7-36)，Val8-GLP-1(7-37)，Gln9-GLP-1(7-37)，D-Gln9-GLP-1(7-37)，Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)，以及Lys18-GLP-1(7-37)。优选的GLP-1类似物是GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35)，它们被公布在美国专利5,118,666中，还有GLP-1(7-36)。这些化合物是GLP-1的生物学加工形式，具有促胰岛特性。另一些GLP-1类似物被公布在美国专利5,545,618中。
“GLP-1衍生物”被定义为如下一种分子，它具有GLP-1或GLP-1类似物氨基酸序列，但是另外还具有化学修饰的一个或几个氨基酸侧链基团，α-碳原子，末端氨基，或者末端羧酸基。化学修饰包括增加部分化学结构，生成新键，和除去部分化学结构。对氨基酸侧链基团的修饰包括赖氨酸ε-氨基的酰基化，精氨酸，组氨酸或赖氨酸的N-烷基化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基的烷基化，以及谷氨酰胺或天冬酰胺的脱酰氨基。末端氨基的修饰包括脱氨基，N-低级烷基修饰，N-二低级烷基修饰和N-酰基修饰。对末端羧基的修饰包括酰胺修饰，低级烷基酰胺修饰，二烷基酰胺修饰和低级烷基酯修饰。低级烷基是C1-C4烷基。并且，还可以用蛋白质化学的普通技术人员熟知的保护基，保护一个或几个侧链基团或末端基团。还可以使氨基酸的α-碳原子单甲基化或二甲基化。
在本发明中，用于本发明的优选GLP-1类似物和衍生物由美国专利5,545,618(′618)中要求保护的各种GLP-1分子组成。活性GLP-1肽7-34，7-35，7-36和7-37的有效类似物在7-10位有氨基酸取代和/或在C末端切断和/或在基本肽中含有其它氨基酸取代。在7和8位有D氨基酸取代和/或在7位有N-烷基化或N-酰基化氨基酸的类似物对体内降解特别具有抗性。
显示较高胰岛素刺激活性的发明′618中的类似物具有天然GLP-1，7-34，7-35，7-36或7-37或其C末端酰胺的序列，包括至少一个选自以下的修饰：
A.中性氨基酸，精氨酸或D型赖氨酸取代26位和/或34位的赖氨酸和/或中性氨基酸，赖氨酸或D型精氨酸取代36位的精氨酸；
B.抗氧化氨基酸取代31位的色氨酸；
C.根据以下至少一个的取代：
Y取代16位的V；
K取代18位的S；
D取代21位的E；
S取代22位的G；
R取代23位的Q；
R取代24位的A；
Q取代26位的K；
(使用单字符表示氨基酸)
D.包括以下至少一个的取代：
另一个小的中性氨基酸取代8位的A；
另一个酸性或中性氨基酸取代9位的E；
另一个酸性氨基酸取代15位的D；和
E.另一个中性氨基酸或D型或N-酰基化或烷基化的组氨酸取代7位的组氨酸。
对于A、B、D和E的修饰，被取代的氨基酸可以是D型。7位的被取代的氨基酸也可以是N酰基化或N烷基化形式。
另一方面，发明′618涉及在血浆中相对GLP-1(7-37)具有较高降解抗性的肽。在这些类似物中，从GLP-1(7-34)到GLP-1(7-37)的任何上述截短形式或其C末端酰胺化形式通过以下方法修饰：
A.D中性或D酸性氨基酸取代7位的H，或
B.D氨基酸取代8位的A，或
C.以上二者，或
D.N酰基化或N烷基化的任何天然存在的氨基酸取代7位的H。
因此，对降解具有抗性的类似物包括(N-酰基化(1-6C)AA)7GLP-1(7-37)和(N-烷基化(1-6C)AA)7GLP-1(7-37)，其中当AA是赖氨酸残基时，一个或两个氮可以被烷基化或酰基化，AA代表与保持胰岛素刺激活性有关的任何氨基酸。
对于7和8位的D氨基酸取代，任何酸性或中性氨基酸的D残基均可用于7位，任何氨基酸的D残基均可用于8位，同样与胰岛素刺激活性有关。7位和8位中的一个或两个也可酰基化或烷基化。这些修饰形式不仅可用于GLP-1(7-37)，也可用于较短的截短类似物。
因此，发明′618中的优选类似物是以下类似物，其中GLP-1的(7-34)，(7-35)或(7-36)形式仅通过中性氨基酸、精氨酸或D型赖氨酸取代26位和/或34位赖氨酸和/或中性氨基酸，赖氨酸或D型精氨酸取代36位精氨酸(A部分)进行修饰。特别优选的是以下类似物，其中取代26和34位赖氨酸的氨基酸选自K+，G，S，A，L，I，Q，R，R+和M，取代36位精氨酸的氨基酸选自K，K+，G，S，A，L，I，Q，M和R+。(此处+代表D型)。
还优选以下类似物，其中唯一的修饰是抗氧化氨基酸取代31位的色氨酸(B部分)。特别优选的取代选自F，V，L，I，A和Y。
也优选以下类似物，其中唯一的修饰是C部分中列出的至少一个具体取代。特别优选以下类似物，其中S取代22位的G，R分别取代23和24位的Q和A，并且Q取代26位的K，或Y取代16位的V，K取代18位的S，或者这些取代加上D取代21位的E。
也优选以下类似物，其中唯一的修饰是D部分中列出的。特别优选的是以下类似物，其中取代8位丙氨酸的小的中性氨基酸选自S，S+，GC，C+，Sar，A+，β-ala和Aib；和/或取代9位谷氨酸的酸性或中性氨基酸选自E+，D，D+，Cya T，T+，N，N+，Q，Q+，Cit，MSO和乙酰化的K；和/或另一个取代10位甘氨酸的中性氨基酸选自S，S+，Y，Y+，T，T+，N，N+，Q，Q+，Cit，MSO，乙酰化的K，F和F+；和/或其中D取代15位的E。
也优选以下类似物，其中仅7位发生改变(E部分)。优选的取代如下，其中取代7位组氨酸的氨基酸选自H，Y，Y+，F，F+，R，R+，Orn，Orn+，M，M+，N-甲酰-H，N-甲酰-H+，N-乙酰-H，N-乙酰-H+，N-异丙基-H，N-异丙基-H+，N-乙酰-K，N-乙酰-K+，P和P+。
也优选上述类别修饰形式中的两个组合的实施方案，还包括以下具体实施方案。
以下具体类似物是优选的：
(H+)7-GLP-1(7-37)；
(Y)7-GLP-1(7-37)；
(N-乙酰-H)7-GLP-1(7-37)；
(N-异丙基-H)7-GLP-1(7-37)；
(A+)8-GLP-1(7-37)；
(E+)9-GLP-1(7-37)；
(D)9-GLP-1(7-37)；
(D+)9-GLP-1(7-37)；
(F+)10-GLP-1(7-37)；
(S)22(R)23(R)24(Q)26-GLP-1(7-37)；
(S)8(Q)9(Y)16(K)18(D)21-GLP-1(7-37)；
具有较高稳定性的类似物的优选形式也具有一个，或至多两个氨基酸修饰。
7位组氨酸的优选取代包括D型的酸性或中性氨基酸或D型组氨酸。优选的是P+，D+，E+，Q+，L+，V+，I+和H+。
7位组氨酸或其取代形式(D或L)也可以是N烷基化(1-6C)或N酰基化(1-6C)。烷基是指定数目C的直链或支链(包括环状)烃残基。酰基的通式为RCO-，其中R为烷基。优选的烷基是t-丙基，α-丙基和乙基；优选的酰基是乙酰基和丙酰基。可以烷基化或酰基化的优选残基包括D或L型的P，D，E，N，Q，V，L，I，K和H。
8位组氨酸的优选取代是D型P，V，L，I和A；也优选D型D，E，N，Q，K，T，S和H。
某些特定的类似物同时具有较高的胰岛素释放刺激活性和较高的稳定性。
用于本发明的一组优选的GLP-1类似物和衍生物，由如下结构式的分子及其可药用的盐组成：
                                R1-X-Glu-Gly10-Thr-
Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-
Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35
-Arg-R2
                            (SEQ ID NO：2)其中：R1选自L-组氨酸，D-组氨酸，脱氨基组氨酸，2-氨基组氨酸，β-羟基组氨酸，高组氨酸，α-氟甲基组氨酸和α-甲基组氨酸；X选自丙氨酸，甘氨酸，缬氨酸，苏氨酸，异亮氨酸和α-甲基丙氨酸；Y选自谷氨酸，谷氨酰胺，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸和甘氨酸；Z选自谷氨酸，谷氨酰胺，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸和甘氨酸；R2选自NH2，和甘氨酸-OH；还必须此化合物的等电点在大约6.0-9.0的范围内，并且进一步要求：当R1是组氨酸，X是丙氨酸，Y是谷氨酸，以及Z是谷氨酸时，R2必须是NH2。
已公开了许多等电点范围在约6.0到约9.0的GLP-1类似物和衍生物，包括例如：
     GLP-1(7-36)NH2
     Gly8-GLP-1(7-36)NH2
     Gln9-GLP-1(7-37)
     D-Gly9-GLP-1(7-37)
     酰胺基-Lys9-GLP-1(7-37)
     Thr9-GLP-1(7-37)
     D-Thr9-GLP-1(7-37)
     Asn9-GLP-1(7-37)
     D-Asn9-GLP-1(7-37)
     Ser22-Arg23-Arg24-Gln26-GLP-1(7-37)
     Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)
     Lys18-GLP-1(7-37)
     Arg23-GLP-1(7-37)
     Arg24-GLP-1(7-37)
在WO 91/11457(与US 5,545,618相关)中还公开了另一组可用于本发明的优选活性化合物，包括GLP-1(7-34)，GLP-1(7-35)，GLP-1(7-36)，或GLP-1(7-37)，或者其酰胺形式，以及其可药用的盐，此化合物具有至少一种选自如下的修饰：
(a)以如下氨基酸之一取代位置26和/或位置34的赖氨酸：甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，精氨酸，或D-赖氨酸；或者以如下氨基酸之一取代位置36的精氨酸：甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，或D-精氨酸；
(b)以抗氧化作用氨基酸取代位置31的色氨酸；
(c)至少如下之一的取代：以酪氨酸取代位置16的缬氨酸；以赖氨酸取代位置18的丝氨酸；以天冬氨酸取代位置21的谷氨酸；以丝氨酸取代位置22的甘氨酸；以精氨酸取代位置23的谷氨酰胺；以精氨酸取代位置24的丙氨酸，以及以谷氨酰胺取代位置26的赖氨酸；和
(d)至少如下之一的取代：以甘氨酸，丝氨酸，或半胱氨酸取代位置8的丙氨酸；以天冬氨酸，甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸取代位置9的谷氨酸；以丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸取代位置10的甘氨酸；以及以谷氨酸取代位置15的天冬氨酸；和
(e)以甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸，或者组氨酸的D-或N-酰基化形式或烷基化形式取代位置7的组氨酸；其中取代作用是(a)，(b)，(d)和(e)时，被取代的氨基酸可任选地是D-构型，并且，在位置7被取代的氨基酸可以任选地是N-酰基化或N-烷基化形式。
因为二肽基-肽酶IV (DPP IV)可能与所观察到的在体内给予的GLP-1迅速失活有关[参见例如Mentlein，R.，et al.，Eur.J.Biochem.，214：829-835(1993)]，所以优选的是给予能抵抗DPP IV活性的GLP-1类似物和衍生物，更优选的是给予Gly8-GLP-1(7-36)NH2，Val8-GLP-1(7-37)OH，α-甲基-Ala8-GLP-1(7-36)NH2，和Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH，或者其可药用的盐。
把在美国专利5,188,666(′666)中要求专利保护的分子用于本发明也是优选的。这种分子包括具有如下氨基酸序列之一的肽或该肽的衍生物：
                          NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-
Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln
-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-X
                              (SEQ ID NO：3)
其中，X可以是Lys和Lys-Gly；其中所述肽可以是该肽的可药用的酸加成盐；该肽的可药用的羧酸盐；该肽的可药用的低级烷基酯；以及该肽的可药用的酰胺，其选自酰胺，低级烷基酰胺，和低级二烷基酰胺。
发明′666涉及促胰岛肽片段，其衍生自天然存在的氨基酸序列。
本发明包括选自以下的化合物：
A.包括以下序列的肽：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X
其中X选自(a)Lys，(b)Lys-Gly，(c)Lys-Gly-Arg；和
B.该肽的衍生物；其中该化合物基本无天然污染物，具有超过GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)的促胰岛活性。
本发明还包括选自以下的化合物：
A.包括以下序列的肽：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X
其中X选自(a)Lys，(b)Lys-Gly，(c)Lys-Gly-Arg；和
B.该肽的衍生物；其中该化合物基本无天然污染物，在浓度至少为10-10M时具有促胰岛活性。
尤为关注的是具有以下通式的肽：
(1)H2N-X-CO-R1
其中，R1为OH，OM或-NR2R3；
M为可药用的阳离子或低级分支或不分支烷基；
R2和R3相同或不同，选自氢和低级分支或不分支烷基；
X为包括以下序列的肽：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
NH2为X氨基末端的氨基；CO为X羧基末端的羰基；
(2)其酸加成盐；和
(3)其保护或部分保护的衍生物；
其中，所述化合物具有超过GLP-1(1-36)或GLP(1-37)的促胰岛活性。
另一组用于本发明的优选分子，由在美国专利5,512,549中要求专利保护的化合物及其可药用的盐组成，这些化合物具有如下通式：
Figure A9718123200131
其中R1可以是4-咪唑丙酰基，4-咪唑乙酰基，或4-咪唑-a，a二甲基-乙酰基；R2可以是无分支链C6-C10酰基，或者不存在；R3可以是Gly-OH或NH2；Xaa是Lys或Arg。
用于本发明更优选的SEQ ID NO：4化合物，是那些其中Xaa是Arg，R2是无分支链C6-C10酰基的化合物。
用于本发明高度优选的SEQ ID NO：4化合物，是那些其中Xaa是Arg，R2是无分支链C6-C10酰基，R3是Gly-OH的化合物。
用于本发明更高度优选的SEQ ID NO：4化合物，是那些其中Xaa是Arg，R2是无分支链C6-C10酰基，R3是Gly-OH，并且R1是4-咪唑丙酰基的化合物。
用于本发明最优选的SEQ ID NO：4化合物，是其中Xaa为Arg，R2是无分支链C8酰基，R3是Gly-OH，R1是4-咪唑丙酰基的化合物。
把在美国专利5,120,712中要求专利保护的分子用于本发明是高度优选的。这种分子包括具有如下氨基酸序列的肽，以及该肽的衍生物：
                        NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe
-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-
Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly35-Arg-Gly37-OH
                                   (SEQ ID NO：1)其中所述肽可以是该肽的可药用的酸加成盐，该肽的可药用的羧酸盐；该肽的可药用的低级烷基酯；或该肽的可药用的酰胺，其中酰胺可以是酰胺，低级烷基酰胺，或低级二烷基酰胺。
将GLP-1(7-36)酰胺，或其可药用的盐用于本发明是最高度优选的。GLP-1(7-36)的氨基酸序列是：
                       NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe
-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-
Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly35-Arg-NH2
                           (SEQ ID NO：5)
将Val8-GLP-1(7-37)OH，或其可药用的盐用于本发明是最高度优选的。Val8-GLP-1(7-37)OH的氨基酸序列是：
                        NH2-His7-Val-Glu-Gly10-Thr-Phe
-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-
Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly35-Arg-Gly37-OH
                           (SEQ ID NO：6)化合物的制备
制备用于本发明的活性化合物的方法，即GLP-1，GLP-1类似物，或GLP-1衍生物，或任何包括外周给药时有效减轻体重的活性片段的相关化合物的方法是熟知的，并在美国专利5,118,666，5,120,712，和5,523,549中已有描述。
用于本发明的活性化合物的氨基酸部分，或者其前体部分，可通过如下几种方法制备：1>固相化学合成法，2>从天然来源的GLP分子纯化，或者3>采用重组DNA技术，或4>上述方法的组合。
多肽的固相化学合成法是本领域熟知的，可以在一般教科书的范围内找到，例如Dugas和Penney 1981；Merrifield 1962；Stewart和Young 1969。
例如，氨基酸部分可使用430A肽合成仪(PE-Applied Biosystems，Inc.，850 Lincoln Center Drive，Foster City，CA94404)，通过固相法合成，合成循环由PE-Applied Biosystems提供。BOC-氨基酸的其它试剂可从PE-Applied Biosystems和其它化学试剂商店购得。为了生成C-末端的氨甲酰，采用双偶联方案的顺序Boc化学法用于起始的对-甲基二苯甲基胺树脂。为了生成C-末端的酸，可使用相应的PAM树脂。使用预先形成的羟基苯并三唑酯，可偶联天冬酰胺，谷氨酰胺和精氨酸。可使用如下的侧链保护基：
   精氨酸，甲苯磺酰基
   天冬氨酸，环己基
   谷氨酸，环己基
   丝氨酸，苄基
   苏氨酸，苄基
   酪氨酸，4-溴苄氧羰基
Boc去保护可在二氯甲烷中用三氟乙酸来实现。合成完成之后，可用含有10％间-甲酚的无水氢氟酸(HF)，使肽去保护，并从树脂上断裂下来。侧链保护基的断开，以及肽与树脂断开是在-5℃-5℃下进行，优选地是在冰浴上持续60分钟。除去HF之后，用乙醚洗肽和树脂，然后用冰醋酸抽提出肽，并冷冻干燥。
还可采用重组DNA技术领域中普通技术人员熟知的技术，制备用于本发明的活性化合物。实际上，由于其较高的产率，重组DNA法可能更优越。重组体生产过程的基本步骤是：
a).  分离编码本发明GLP-1分子的天然DNA序列，或者构建一个
     合成或半合成的GLP-1分子DNA编码序列，
b).  将此编码序列以适合于表达单独的蛋白质或融合蛋白质的方式
     放入一种表达载体中，
c).  用此表达载体转化适当的真核或原核宿主细胞，
d).  在将允许表达GLP-1分子的条件下培养此转化的宿主细胞，以
     及
e).  回收和纯化重组产生的GLP-1分子。
如以前所述，此编码序列可能是全合成的，或者是较大的，天然编码胰高血糖素的DNA修饰产物。在Lund et al.1982中报导了编码前胰高血糖素原的DNA序列，通过将其天然序列改变成所需的序列，它可以被用作半合成产物的起始原料。
可以借助于本领域熟知的技术构建合成基因，使之在体外或体内转录和翻译，生成GLP-1分子产物。由于遗传密码的天然简并性，技术人员将意识到，可能需要构建相当大量而限定数量的DNA序列，它们都能编码本发明的GLP-1分子。
合成基因的构建法是本领域熟知的(Brown，et al.1979)。可应用遗传密码，根据所需要的氨基酸序列设计这种DNA序列。普通的生物学技术人员都易探明这种设计。一旦设计完成，此序列本身可用常规的DNA合成仪如380A型或380B型DNA合成仪(PE-Applied Biosystems，Inc.，850 Lincoln Center Drive，Foster City，CA 94404)来产生。
为了表达用于本发明的化合物的氨基酸部分，可通过使用适当的限制性内切核酸酶，将工程化的合成DNA序列插入多种适当的重组DNA表达载体中的任何一种(Maniatis et al.，1989)。可将限制性内切核酸酶的作用位点，设计在编码GLP-1分子的DNA的二端，以便于分离，并便于整合进入，扩增和表达本领域熟知的载体。所采用的特定内切核酸酶将由限制性内切核酸酶对使用的原代表达载体的切割方式来确定。选择限制性位点，以便使此编码序列与各调控序列正确定向，从而达到适当的框内读码，并表达所需要的蛋白质。必须使此编码序列定位在适当的读框内，此读框带有表达载体的启动子和核糖体结合位点，它们二者在表达此蛋白质的宿主细胞内都具有功能。
为了使此合成基因实现有效的转录，必须使它与启动子操纵基因区有效地相结合。因此，可将此合成基因的启动子-操纵基因区置于与合成基因的ATG起始密码子相同顺序的取向。
本领域已熟知多种可用于转化原核细胞和真核细胞的表达载体(Promega目录，1992；Stratagene目录，1992)。还有美国专利4,710,473描述了几种可用于在大肠杆菌中高水平表达外源性基因的环形DNA质粒转化载体。这些质粒可在重组DNA程序中用作转化载体，并且
(a)可使此质粒具有在宿主细胞内自主复制的能力，
(b)可在维持宿主细胞培养物的温度下控制质粒自主复制，
(c)可使此质粒稳定地保留在宿主细胞群内，
(d)可指导合成指示质粒在宿主细胞群内保存的蛋白质产物，
(e)可顺序地提供该质粒单一的限制性内切核酸酶识别位点，
   以及
(f)可终止mRNA转录。这些环形DNA质粒可在为获得高水平外源性基因表达的重组DNA程序中用作载体。
在完成构建用于本发明化合物的氨基酸部分的表达载体之后，下一步是将此载体置于适当的细胞中，从而构建一种可用于表达多肽的重组宿主细胞。用于以重组DNA载体转化细胞的技术是本领域熟知的，可以如Maniatis，et al.，同上的这样一些综合文献中找到。宿主细胞可由真核细胞或原核细胞构建。
原核宿主细胞通常以较高的速度产生蛋白质，并较易培养。在高水平细菌表达系统中表达的蛋白质，特征性地凝聚成颗粒或包函体，其中含有高浓度超量表达蛋白质。对这种蛋白质凝集物，一般都必须用本领域熟知的技术回收，溶解，变性和重折叠(Kreuger et al.，1990和美国专利4,923,967)。GLP-1类似物和衍生物的制备
为了产生所需的GLP-1类似物或GLP-1衍生物，或其活性片段，对前体GLP-1或GLP-1类似物氨基酸序列的改变可通过已知的方法制备：GLP-1前体的化学修饰，酶修饰，或者化学和酶修饰的组合。经典的溶液相技术和半合成技术对于制备用于本发明的GLP-1分子，也可能是有用的。制备本发明GLP-1分子的方法，对于普通的肽化学技术人员是熟知的。
用本领域已知的多种方法中的任何一种，可实现将酰基加入Lys34的ε-氨基(Bioconjugate Chem.1990；Hashimoto et al.，1989)。
例如，使用在硼酸盐缓冲液中配制的50％乙腈，可将辛酸的N-羟基-琥珀酰亚胺酯，加到赖氨酰-ε-胺中。可在加入咪唑基之前，或加入之后将此肽酰化。而且，如此肽是通过重组技术制备的，就可能在酶促断裂之前酰化。如在WO 96-29342中所描述的，GLP-1衍生物中的赖氨酸也可以被酰化。
本领域对多种被保护、未被保护和部分被保护的，天然的和非天然的GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)分子的功能性类似物和衍生物的存在和制备法已有论述[美国专利5,120,712；5,545,618和5,118,666；Orskov et al.，1989；WO 91/11457]。
任选地，可以保护GLP-1衍生物的氨基端和羧基端氨基酸残基，或者任选地仅保护其中一端。形成和除去这种保护基的反应在本领域技术人员熟知的著作中已有论述，包括例如“有机化学中的保护基”，1973；Green1981；Schroder和Lubke 1965。代表性的氨基保护基包括例如：甲酰基，乙酰基，异丙基，丁氧羰基，芴基甲氧羰基，苄氧羰基等。代表性的羧基保护基包括例如：苄基酯，甲基酯，乙基酯，叔-丁基酯，对-硝基苯基酯等。
用于本发明的羧基末端低级烷基酯GLP-1衍生物，可通过在催化性酸如盐酸存在下，使所需的(C1-C4)链烷醇与所需的多肽反应来制备。这种烷基酯形成的适当条件包括约50℃的反应温度，以及大约1-3小时的反应时间。相似条件下，可形成天冬氨酸和/或谷氨酸残基的烷基酯衍生物。
例如，按Stewart et al.，1984中所述的方法，可制备用于本发明化合物的氨甲酰衍生物。
GLP-1，GLP-1类似物或GLP-1衍生物的可药用的盐形式可用于本发明。通常用于形成酸加成盐的酸可以是无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，以及有机酸如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。这类盐的实例包括：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氢化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，康酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，乙烯-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。优选的酸加成盐是那些与无机酸如盐酸和氢溴酸，特别是盐酸形成的盐。
碱加成盐包括那些从无机碱生成的盐如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等。因此，可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾等。这类盐形式是特别优选的。
用于本发明的GLP-1，GLP-1类似物或GLP-1衍生物，在用于本发明之前，可以用一种或几种赋形剂形成制剂。例如，可将用于本发明的活性化合物，通过熟知的方法与二价金属阳离子络合。此类金属阳离子包括例如Zn++，Mn++，Fa++，Co++，Cd++，Ni++，等。本发明的组合物
任选地，用于本发明的活性化合物还可以用可药用的缓冲剂混合，调节pH以便提供必要的稳定性，以及使其pH适合于非肠道给药。
还可任选地加入一种或几种可药用的抗微生物剂。偏-甲氧甲酚和苯酚是优选的可药用的抗微生物剂。还可以加入一种或几种可药用的盐，以便调节其离子强度或张力。并可加入一种或几种赋形剂，以便进一步调节本制剂的等张性。甘油是等张性调节赋形剂的一个实例。
GLP-1受体和由配体与GLP-1受体结合起始的信号传导级联反应在WO 96/25487中已有叙述；Thorens，1992；Thorens et al.，1993；Widmann etal.，1994。GLP-1受体是一种膜蛋白，具有7个跨膜区，与异源三聚体G蛋白偶联，所述G蛋白通过配体结合产生细胞内二级信使，特别是环腺苷单磷酸(cAMP)，与受体激活联系。cAMP则激活特定蛋白激酶cAMP依赖的蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)。这种酶使多种存在于某些基因的启动子区的关键应答元件磷酸化。在胰腺b细胞和其它神经内分泌细胞中，调控分泌途径的某些特定蛋白的磷酸化通过刺激分泌颗粒的胞吐作用刺激肽分泌。
已知多种化合物可刺激内源GLP-1的分泌。例如，STC-1细胞暴露于某些促分泌素如腺苷酸环化酶激活物毛猴素或蛋白激酶C刺激物12-O-四癸酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，引起GLP-1释放的明显增加(Abello et al.，1994)。STC-1细胞系源自携带促胰岛素癌基因的转基因小鼠的肠肿瘤，已知STC-1细胞含有胰高血糖素原的mRNA转录本，由其产生GLP-1。已知其它化合物如促生长素抑制素，胃抑制性多肽，葡萄糖依赖性促胰岛肽，蛙皮素，降钙素基因相关肽，胃泌素释放肽，胆碱能激动剂，b肾上腺能激动剂，异丙基肾上腺素，和毒蝇碱胆碱能激动剂，乌拉胆碱，同样引起内源GLP-1释放(Plaisancie et al.，1994；Orskov et al.，1986；Brubaker，1991；Buchan，et al.，1987)。组合物的给药
可以通过普通医生认为有效的任何途径给药，但非肠道给药直接进入中枢神经系统不是本发明教导或要求保护的途径。优选的是外周，非肠道给药。在医学文献中非肠道给药通常理解为，借助于无菌注射器或某种其它医疗设备如输注泵，将一种剂型的药剂注射进入体内。为本发明目的，外周非肠道途径包括静脉内、肌肉、皮下、腹膜内给药途径。对用于本发明的化合物，较优选的是静脉内，肌肉和皮下给药途径。对用于本发明的化合物，更高度优选的是静脉内和皮下给药途径。为了非肠道给药，优选的是将用于本发明的活性化合物，与适当pH的蒸馏水组合。
用于本发明有效减轻体重的某些化合物也可通过口服，直肠，鼻腔或下呼吸道途径给药，这也是非肠道途径。所述的非肠道途径中，下呼吸道途径对用于本发明的肽的给药是优选的。通过下呼吸道途径给药的肽化合物的各种制剂公开于美国专利5,284,656和5,364,838。WO 96/19197公开了可促进用于本发明的化合物的下呼吸道吸收的各种肽的气雾剂。对用于本发明的化合物，口服给药途径是优选的。
另一些药剂学方法可用于控制作用的持续时间。通过使用聚合物混合或吸附用于本发明的活性化合物，可获得控制释放的制剂。为了延长释放时间，通过选择适当的大分子，并选择大分子的浓度，以及掺入的方法，可得到适当的持续时间，适当的大分子包括例如，聚酯，聚氨基酸，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯醋酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，或硫酸精蛋白。另一种通过控制释放制剂而延长作用持续时间的可能方法是，将用于本发明的活性化合物掺入聚合物材料如聚酯，聚氨基酸，水凝胶，聚(乳酸)或乙烯醋酸乙烯酯共聚体的微粒中。另一种方法不是将化合物掺入这些聚合物微粒，可能是将用于本发明的化合物捕获进入例如通过凝聚技术或通过界面聚合作用制备的微囊中，例如分别进入羧甲基纤维素或明胶微囊中，或者捕获进入胶体药物投递系统例如脂质体，白蛋白微球，微乳剂粒，毫微颗粒，及毫维小囊中，或者捕获进入大乳剂粒中。这些技术对本领域技术人员来说是已知的，在如《雷明顿制药科学》(1980)中已公开。剂量
可使具体受试者减轻体重的GLP-1，GLP-1类似物，或GLP-1衍生物，或活性片段的剂量，将取决于多种因素，其中包括，受试者的性别，体重和年龄，肥胖的根本原因，给药途径和生物有效度，所给予化合物在体内保持时间，制剂，以及药效。在断续给药的情况下，每次给药的剂量应该考虑到给药的间隔时间，所给予化合物的生物有效度。在持续给药的情况下，适当的剂量速度为0.25-6pmol/kg/min，优选地为约0.5-1.2pmol/kg/min。确定含GLP-1，GLP-1类似物，或GLP-1衍生物，或其活性片段的组合物的给药剂量和速度，以获得理想的临床效果，即减轻体重，在普通医生的能力范围之内。
“可药用的”意为适合向人给药，即不含毒性成分，不希望有的污染物等，并不干扰活性化合物的活性。
通过参考具体的实施例，更容易理解本发明，提供这些实施例，仅为了说明，而不是限制本发明。
                       实施例1
4名非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者(3名男性，一名女性；年龄：60.2±1.8岁；起始BMI：33.5±1.4kg/m2；起始体重：97.5±6.5kg；起始腰/臀比：0.946±0.036；起始HbAlc：7.1±0.3％；禁食血糖：7.2±1.1mM)接受连续的GLP-1(7-36)酰胺的皮下输注，共4周。GLP-1溶液的制备方法如下：合并100nmol GLP-1(7-36)酰胺和0.025mL人白蛋白溶液(20％)，然后用5摩尔乙酸调节pH为4，最后加入生理盐水至1mL。以1.2pmol/kg/min的剂量速度给予GLP-1溶液。用于GLP-1给药的Minimed泵(Minimed Europe，Paris)的体积输注速率为0.05-0.07mL/h。皮下给药的部位是腹部。
这种GLP-1治疗在GLP-1输注前后分别与两周的强化胰岛素治疗相比。在胰岛素治疗期间，每次进食之前皮下注射胰岛素(见表1)。在GLP-1输注期间，不给予胰岛素。在两次胰岛素治疗期间，以及GLP-1治疗期间，患者进食标准糖尿病饮食，其由(基于热量)大约55％碳水化合物，30％脂肪和15％蛋白质组成。无运动安排。患者不住院，整个试验期间均为门诊病人。
GLP-1治疗期间，四名患者体重平均减轻3.5±1.2kg，而在头两周强化胰岛素治疗期间，体重仅减轻1.3±0.6kg，而在第二次强化胰岛素治疗期间，体重平均还有所增加。所有数值均为个人数值，或均值±SEM(均值标准误)。第二次胰岛素治疗期间未得到患者MP数据。
表1.  胰岛素治疗方案。4个值代表每日4次进食前每名患者皮下
      给予(IU)胰岛素的量。第一次胰岛素治疗在前，第二次
      胰岛素治疗在4周GLP-1治疗之后患者   第一次胰岛素治疗(2周)    第二次胰岛素治疗(2周)VN          47，39，35，53           21，20，28，26NW          12，13，11，12           11，10，12，12HF          11，10，12，56           11，10，12，12MP          20，14，34，30                  -
表2.  患者体重和体重变化。在两次强化胰岛素治疗之间总共4
      周，GLP-1(7-36)酰胺通过连续皮下输注给药
           患者体重(kg)                        体重变化(kg)患者   初始    第一次胰    GLP-1治  第二次胰  第一次胰   GLP-1治   第二次胰
           岛素治疗     疗4周   岛素治疗  岛素治疗    疗4周    岛素治疗
              2周                  2周       2周                  2周VN     101.5      99.0       92.0      95.0      -2.5      -7.0       3.0NW     113.0      111.0      108.0     108.0     -2.0      -3.0       0.0HF     94.0       93.5       91.5      91.5      -0.5      -2.0       0.0MP     82.0       81.9       80.0       -        -0.1      -1.9        -
 97.5±6.5 96.4±6.0  92.9±5.8  98.2±5.0 -1.3±0.6 -3.5±1.2 +1.0±1.0
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Claims (15)

1.包含胰高血糖素样肽1或其类似物或衍生物的组合物在减轻体重方面的用途。
2.包含胰高血糖素样肽1或其类似物或衍生物的组合物在制备治疗肥胖的药物中的用途。
3.减轻体重的方法，包括向受试者给予包含选自以下化合物的组合物：GLP-1，GLP-1类似物，GLP-1衍生物，GLP-1受体激动剂，GLP-1信号传导级联反应激动剂，刺激内源GLP-1合成的化合物，刺激内源GLP-1释放的化合物和其可药用的盐，其剂量足以导致体重减轻。
4.权利要求3的方法，其中组合物选自GLP-1，GLP-1类似物，GLP-1衍生物和其可药用的盐。
5.权利要求3的方法，其中组合物的给药方法是外周非肠道途径。
6.权利要求5的方法，其中组合物的给药方法是静脉内给药。
7.权利要求6的方法，其中组合物的给药方法是皮下给药。
8.权利要求3，5，6或7的方法，其中给药是连续的。
9.权利要求8的方法，其中组合物的给药速率是0.25-6pmol/kg/min。
10.权利要求8的方法，其中组合物的给药速率是0.6-2.4pmol/kg/min。
11.权利要求6的方法，其中静脉内给药是断续的。
12.权利要求3的方法，其中化合物是GLP-1(7-36)酰胺或其可药用的盐。
13.权利要求3的方法，其中给予的化合物是Val8-GLP-1(7-37)OH或其可药用的盐。
14.减轻体重的方法，包括向受试者给予包含选自以下化合物的组合物：GLP-1受体激动剂，GLP-1信号传导级联反应激动剂，刺激内源GLP-1合成的化合物，刺激内源GLP-1释放的化合物和其可药用的盐，其剂量足以导致体重减轻。
15.用于减轻体重的组合物，所述组合物包括胰高血糖素样肽1或其类似物，衍生物或活性片段。
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