CN1248155B - 控制口腔微生物氧化还原(Eh)水平的组合物 - Google Patents

控制口腔微生物氧化还原(Eh)水平的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种口用化合物，含有带有可自由利用锌离子的锌化合物和至少一种分布于口用载体中的稳定化或稳定的提高Eh的化合物。本发明进一步涉及抑制含硫阴离子形成和防止口腔Eh下降的方法。本发明也提供减少口臭、牙龈炎和牙周炎的方法。

Description

控制口腔微生物氧化还原(Eh)水平的组合物
发明领域：
本发明提供含有带有可自由利用锌离子的锌化合物和至少一种分布于口服载体中的稳定化或稳定的提高Eh的化合物的口用组合物。本发明进一步涉及抑制口腔中含硫阴离子形成和防止口腔Eh下降的方法。本发明也提供通过防止或减少口中腐败而减少口臭、牙龈炎和牙周炎的方法。
发明背景：
口中的硬组织和软组织覆盖有微生物群体，包括具有不同代谢能力的细菌。这些微生物群体中的革兰氏阳性细菌易于分解代谢碳水化合物产生侵袭口腔硬组织的酸，导致龋齿损伤(洞)的形成。相反，草兰氏阴性细菌，尤其那些厌氧菌易于代谢唾液中所含各种氨基酸和口腔中含量较少的其它多肽和蛋白，形成促成口臭和牙周炎形成的终产物。口腔细菌降解多肽、蛋白和氨基酸的过程称为口腔细菌腐败。革兰氏阴性厌氧细菌在腐败性降解蛋白、多肽和氨基酸的过程中产生的臭味化合物的混合物包括硫化氢、甲硫醇和二甲基硫化物(由含硫氨基酸半胱氨酸、胱氨酸和甲硫氨酸形成)；吲哚和3-甲基吲哚(在色氨酸代谢过程中形成)；尸胺和腐胺(由赖氨酸和鸟氨酸产生)；以及丁酸盐和戊酸盐(由其它氨基酸的代谢产生)。这些口腔中臭味化合物的产生导致通常称为口臭的症状。
硫化氢、甲硫醇、丁酸盐和丙酸盐是腐败作用的终产物，它们具有使牙周炎进程中的细胞和组织变为非炎症的作用。硫化氢和甲硫醇是能特别有效地促进革兰氏阴性细菌产生的毒素和其它大分子量物质的口腔上皮通透性和引发牙龈炎和牙周炎中的炎症和组织降解特性的化合物。牙龈炎是其中牙龈红肿流血的病情。如果不予治疗，牙龈炎可能发展成牙周炎，即以牙周损坏为特征的病情，包括上皮附着脱落、牙周膜和韧带损伤以及牙龈和牙槽骨脱落。严重的牙周炎使牙周袋加深并可能最终导致牙齿脱落。
以往研究大量集中于用杀菌试剂来治疗牙龈炎-牙周炎和口臭。在本发明发现之前，以往研究没有认识到牙龈炎-牙周炎和口臭是由口腔细菌腐败作用这一普通过程引起的；并且这种腐败作用能通过削减口腔细菌降低口腔氧化还原电位(Eh)的能力而受到抑制，与此同时将已有的Eh升高到使口腔环境Eh不利于口中腐败作用和口腔疾病产生的水平。
当Eh下降时对口腔中厌氧细菌的代谢和生长有利。本发明发现氧化还原电位(Eh)是口腔细菌腐败作用的关键调节因子。发现口腔Eh的下降分两步发生，即氧的损耗和接下来的富电子化合物的产生。本发明在对口腔细菌分离和降解人唾液中的含氮底物的研究中发现，对口腔Eh降低负责的主要化合物是大量从半胱氨酸和胱氨酸衍生的非挥发性的含硫阴离子(表1)。它们包括各种阴离子硫、硫化物(S＝)、硫化氢(HS-)和甲硫醇(CH3S-)。这些阴离子促成还原(更低的Eh)的生态环境，使口中的革兰氏阴性厌氧菌得以生长并参与口腔腐败作用，产生导致和维持口腔Eh长期低水平和令人不快的口臭、牙龈炎和牙周炎的富电子化合物。更低的Eh有利于口腔细菌腐败进程，而更高的Eh对这一进程是抑制作用。
表1与唾液沉淀中混合细菌一起培养时常用氨基酸达到的最低Eh
本发明提供同时(i)抑制这些富电子化合物形成并由此防止Eh下降至有害水平，(ii)与任何形成的富电子化合物反应并由此中和它们使Eh上升至更安全水平的组合物。根据本发明，已令人惊奇地发现，含有能提供可自由利用锌离子的锌化合物和稳定化或稳定的提高Eh的化合物的口用组合物能有效防止Eh下降。这对防止口腔细菌腐败作用，即基本的并导致口臭和牙龈炎-牙周炎发展的代谢过程至关重要。
锌化合物、过氧化氢和二氧化氯均已用作口用组合物中的治疗剂以破坏参与口臭和牙龈炎-牙周炎形成的有害细菌。以往研究中锌已鉴定为具有抗微生物和抗牙斑效应，但没有对其中锌是可自由利用的还是不可自由利用的锌化合物进行区分(见例如美国专利号4,289,755，Dhabhar)。锌是本发明的重要元素，因为口腔中需要可自由利用的锌(锌离子)抑制病原性腐败作用微生物群体降低Eh的能力。以往所述的组合物中所用的锌化合物包括其中锌不能自由利用的化合物。与各种配体结合或复合的锌和溶解度低并形成沉淀的锌不能与腐败作用微生物群体产生的降低Eh的酶和产物反应，因此这些锌难以适合于本发明的目的。
锌化合物的溶解度变化如下表所示。
数据来自《化学和物理手册》，化学橡胶公司，第67版，CRC出版社，Boca Raton，佛罗里达，1986-87。
从表中可明显看出，锌在口腔中可溶并可利用以控制致病微生物群体的量变化很大。那些在溶液中提供低水平锌离子的锌化合物如氧化锌不适于本发明。在本发明之前没认识到各种锌化物间的区别。本质上，为抑制Eh下降至有害水平，锌离子可自由利用是必需的。
已往研究已确定过氧化氢和二氧化氯为杀菌剂。二氧化氯通常由亚氯酸盐离子衍生而来。过氧化氢的杀菌活性在于氧的释放和自由基的形成，这为杀灭口腔厌氧细菌、清洁伤口和从不易进入区域(如牙齿之间)清除组织及其它残渣提供了化学和力学机制。氧从过氧化氢中的释放在过氧化氢酶、有机物、金属和金属组合物的参与下特别明显。在本发明中，这种情况因氯离子的使用而受到抑制，因此过氧化物将作用为提高Eh的化合物而不是作为杀菌剂。授予Douglas的美国专利5,104,644、5,174,990和5,310,546描述了使用过氧化氢作为杀菌剂。特别在Douglas描述的口用组合物中，过氧化氢在组织过氧化氢酶和过氧化物酶参与下释放分子氧以抵抗口腔厌氧细菌。以往研究没有使过氧化氢稳定以使它不分解。
此处所述的口用组合物作用为提高Eh的化合物而不是导致分解产物形成的化合物。在本发明中，避免降解这些物质产生杀菌效果。这里所述的组合物中的过氧化氢用氯离子和酸性pH稳定并且在使用前避免与锌离子混合。
二氧化氯是工业上广泛用于清毒和控制细菌污染的卤氧化合物。它也在其它应用中用于控制味道、气味、金属离子氧化和脱色。一些研究描述了在漱口应用中使用二氧化氯作为抗微生物制剂。例如，授予Ratcliff的美国专利4,696,811描述了破坏臭味化合物的方法和组合物；授予Drayson和Butcher的专利UK2290233A描述了用于牙齿增白的组合物。其它发明还包括在即将使用前通过形成二氧化氯活化其氧化和杀菌效力。用这种方法制备二氧化氯的主要原因是由于二氧化氯在室温下是不稳定的气体(沸点11℃)并对可见光和紫外线敏感而发生分解。在以往研究中，二氧化氯通常通过酸化由亚氯酸盐离子产生。它通常是以亚氯酸钠形式提供，缓冲于pH7到8附近或更高，象这样的称为稳定化的二氧化氯(授予Ratcliff的美国专利4,689,215和4,837,009，授予Drayson和Butcher的UK2290233A和授予Richter的WO95/27472)。二氧化氯象上述的过氧化氢一样，通常制备来用于杀灭口腔细菌的目的。在进行亚氯酸盐酸化时产生的二氧化氯水平对于杀菌目的通常是足够的，但在其中二氧化氯在中性或碱性pH稳定为亚氯酸钠的那些组合物中，二氧化氯从亚氯酸盐离子形成是相对缓慢的过程。同样地，在这些组合物中只有极少的二氧化氯可用作口腔中的杀细菌剂。相比较而言，此处组合物中亚氯酸盐离子不用作杀菌剂。相反如果避免将它们降解为二氧化氯，它们将用作有效和稳定的提高Eh的化合物。
在以往的发明中，亚氯酸盐离子用途包括提供(而不是清除)电子以使亚氯酸盐离子歧化并通过酸的加入刺激杀菌化合物二氧化氯的形成进程。氧化还原变化包括氧化态由+3到+4的改变。另一方面，当亚氯酸盐作用为此处本发明中的提高Eh的化合物时，它的氧化状态由+3下降至-1。亚氯酸盐离子经过包括各种中间产物的一系列反应还原成氯离子。从此可明显看出，根据反应条件亚氯酸盐离子能作用为氧化剂或还原剂。极少化合物表现这种多步骤因而非典型的氧化还原缓冲效应。然而，这使它们能与锌离子一起反抗或抵抗使口腔腐败作用发展的种种Eh水平变化并适合于本发明。
用亚氯酸钠作为提高Eh的化合物而不是二氧化氯的来源是非常重要的。因为高水平的二氧化氯与一定的氨基酸结合会产生一些具有潜在诱变作用的化合物。因此，抑制和防止由亚氯酸钠产生大量的二氧化氯是有利和优选的，而利用亚氯酸钠产生大量二氧化氯以杀灭足够细菌产生明显口腔疗效这一点是不优选的。
中性或更高的pH值对于亚氯酸盐离子稳定性和避免二氧化氯的形成是必需的。并且，当pH值有任何下降时，氯离子有助于增加亚氯酸钠的稳定性。这是由于亚氯酸盐形成亚氯酸和亚氯酸歧化作用发生时产生氯离子：
5HClO2→4ClO2+Cl-+H++2H2O
当提供氯离子时此反应受质量作用抑制。
过氧化氢象亚氯酸钠一样作用为提高Eh的化合物，它也可容易地作为氧化剂或还原剂反应。分子氧/过氧化氢/水系统与二氧化氯/亚氯酸盐/氯化物系统相似，其中亚氯酸盐离子和过氧化氢作为氧化还原中间产物处于相似的位置。在以往研究中，过氧化氢用于制备杀灭与口腔疾病相关的口腔细菌的产氧和/或氧反应性物质。如在亚氯酸盐离子中发现的，在本发明中过氧化物通过清除腐败作用的多余电子和产生氢氧根离子作用为提高Eh的化合物，而不是象以前专利中那样提供电子并经历歧化反应。
过氧化氢的歧化反应ZH2O2→ZH2O+O2在一般条件下是非常缓慢的，但在口腔某些细菌中发现的酶，过氧化氢酶和过氧化物酶存在时较快。值得重申的是，过氧化氢是类似于亚氯酸盐离子的对于歧化反应热力学不稳定的物质，作用为氧化还原反应中的中间产物。更进一步要重申的是，氯离子抑制过氧化氢的歧化反应，但是通过抑制过氧化氢酶来抑制的。
过氧化氢中的氧-氧单键是所知的最弱的共价键之一。它易于断裂表明它易于接受电子从而能产生氢氧根离子。或者，过氧化氢轻变为稳定的氧分子。以往使用18O标记的过氧化氢研究表明，产生的氧完全来自过氧化物而不是水。这证明过氧化物的分解并不涉及O-O键的断裂，但向适当的氧化剂提供电子。过氧化氢用作提高Eh的化合物时不用作分子氧的来源。
Douglas近来的研究(专利号5,104,644、5,174,990和5,310,546)描述了结合氯化锌和过氧化氢来治疗牙龈炎-牙周炎的口用组合物。美国专利5,174,990描述了含有氯化锌和过氧化氢的漱口液。在这些Douglas的专利中，使用所述的配方之前有必要抵抗主要是由于金属锌存在而引起的不稳定性。为了有助于锌的稳定，加入与锌很好结合的配体如柠檬酸盐和十二烷基硫酸盐。然而，这些添加剂降低了自由锌的可用性，尤其是这些配体以很高的配体对锌比率存在时更是如此。在专利5,174,990和5,310,546中的漱口液里，氯化锌的浓度是0.005％到0.1％，过氧化氢的浓度是0.25％到0.65％。当无结合锌的配体时，这些氯化锌中的锌离子浓度水平在0.002％和0.047％之间。而且，最近研究已表明以此处所述浓度的过氧化氢被口腔细菌过氧化氢酶降解，因而在体内无效。参见Ryan和Kleinberg(1995)Archs.Oral.Biol.40，753-763。因此，为了补偿过氧化氢酶快速降解的过氧化氢，使用更高浓度的过氧化氢(1％或更高)是必要的。当过氧化氢浓度高于3.0％到3.5％时，研究表明过氧化氢可能对口腔中的软组织有害。因此，对于含有过氧化氢的组合物作为药物有效同时对口腔的软或硬组织无害或吞咽后无害，它的浓度需要介于约1％到3％之间。
相反，本发明中发现的口用组合物包含足够的亚氯酸盐离子以抑制过氧化氢酶对过氧化物的水解作用，因而使过氧化物甚至在低于1％水平时保持完整，并且对于过氧化物作用为提高Eh的化合物而言避免了从过氧化物形成有毒产物。
许多在溶液中包含过氧化氢的反应导致各种自由基如HO2和OH的产生。这些是有效的杀死细菌的试剂，并且它们的形成是过氧化氢用作消毒剂的基础。跃迁金属离子催化过氧化氢的降解可容易地引起自由基的形成。在本发明中，锌的不稳定效应通过使用双容器的方法得到避免，在此方法中，在即将使用之前混合锌化合物以保证自由锌的最大可用性。此处所述的组合物引起锌离子、用作提高Eh的化合物的过氧化物和氯离子间的增效作用。此双容器系统是比以前所述口用组合物更受欢迎和更有效的方法。
亚甲蓝已用作提高Eh的化合物。它易于接受电子，并以此方式防止电子积累以免造成促成口腔腐败的低Eh。在授予Wilson和Hanrey的美国专利5,087,451中，亚甲蓝用于抑制牙周炎。亚甲蓝本身的有效效应比与锌离子结合使用时(如同本发明的组合物)明显更低。
发明概述：
本发明针对含有其中锌离子可自由利用的锌化合物和至少一种分布于口用载体中的稳定化或稳定的提高Eh的化合物的口用组合物。在另一实施方案中，口用组合物包含带有可自由利用锌离子的锌化合物、过氧化氢和含有氯离子的化合物。在另一实施方案中，口用组合物包含锌离子化合物和卤氧化合物。本发明的进一步实施例包括含有锌离子化合物和亚甲蓝的口用组合物。
本发明进一步针对抑制含硫阴离子形成从而防止口腔Eh下降的方法。具体地，该方法包括向口腔施用治疗有效量的含有可自由利用锌的化合物和至少一种分布于口用载体中的稳定化或稳定的提高Eh的化合物的口用组合物。
本发明的进一步实施方案是减少口臭和牙龈炎-牙周炎的方法，包括向口腔施用治疗有效量的含有锌离子化合物和至少一种稳定化或稳定的提升Eh的化合物的口用组合物。
附图简述：
图1表示锌离子浓度与口腔细菌能从半胱氨酸产生挥发性含硫化合物和结合的硫阴离子的速率之间的关系。抑制是显著的并且在锌离子浓度达到约0.2％时最大。
图2表示混合的口腔细菌与(i)唾液上清(ii)葡萄糖(iii)唾液上清和葡萄糖和(iv)水一起温育时Eh的变化。
图3表示混合的口腔细菌和唾液上清与(i)氯化锌(ii)过氧化氢(iii)氯化锌离子加过氧化氢一起温育时Eh的变化。含有混合的口腔细菌和唾液上清的对照也在图中显示。由于温育过程中细菌过氧化氢酶降解过氧化氢，过氧化氢本身丢失了一部分抑制Eh下降的能力。
图4表示用含有氯化锌(0.08％)、过氧化氢(1％)和Nacl(2.9％)的漱口液漱口后以4小时的间隔提取的样品的平均Eh、气味指数，产生的挥发性含硫化合物(VSC)水平和吲哚/3-甲基吲哚水平。VSC水平用称为Halimeter的仪器测量。
图5表示在用含6mM(0.08％)氯化锌的漱口液的前后用半胱氨酸漱口(VSC和Eh反应)后体内挥发性含硫化合物的浓度和Eh。
图6表示在用含6mM(0.08％)氯化锌、1％过氧化氢和500mM(2.9％)氯化钠的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后体内挥发性含硫化合物的浓度和Eh(VSC和Eh反应)。
图7表示在用含6mM(0.08％)氯化锌和0.5％亚氯酸钠的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后体内挥发性含硫化合物的浓度和Eh(VSC和Eh反应)。
图8表示在用含0.1％亚氯酸钠的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后体内挥发性含硫化合物的浓度(VSC和Eh反应)。
图9表示在用含0.1％亚氯酸钠和6mM(0.08％)氯化锌的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后体内挥发性含硫化合物的浓度(VSC和Eh反应)。
发明详述：
本发明的组合物中的基本成分及其相关比例在下面列出。在此提及的所有专利、公开文献和试验方法均引用为参考。
本发明涉及包含提供高浓度可自由利用锌的锌离子化合物和至少一种分布于口用载体中的提高Eh的化合物的口用组合物。本发明所定义的锌离子化合物是带有可自由利用的锌离子、抑制口腔Eh下降的化合物。在这点上重要的是抑制口腔细菌对来自唾液、粘膜组织(特别是舌头)和食物的半胱氨酸或胱氨酸的转化。可自由利用的锌离子是那些不被束缚的离子。本发明的口用组合物中提供的锌化合物包括例如氯化锌、醋酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫酸锌和硝酸锌。在本发明的一个实施方案中，锌化合物是氯化锌。口用组合物中锌离子的浓度是约0.02％到约0.2％。在更优选的实施方案中，锌离子浓度是约0.04％到0.12％。
此处所定义的稳定化的提高Eh的化合物是指能直接或间接提高口腔Eh的化合物。提高Eh的化合物的实例包括例如过氧化氢、卤氧物质如亚氯酸钠和生物上相容的氧化还原(氧还)缓冲液如亚甲蓝。提高Eh的化合物的其它实例包括常用的可发酵的糖如葡萄糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖。这些化合物在氧存在的情况下被口腔细菌特别是链球菌代谢时，尤其产生过氧化氢。
本发明的化合物中的提高Eh的化合物的浓度按组合物重量比是约0.1％至约3.0％。在优选的实施方案中，提高Eh的化合物的浓度是约0.1％到1.0％。当提高Eh的化合物是过氧化氢或可发酵的糖时，将含有氯离子的化合物以足以抑制口腔中过氧化氢酶降解过氧化氢的剂量加到口用组合物中。含氯离子的化合物是能够抑制口腔中过氧化氢酶活性的化合物。合适的含氯离子化合物包括碱金属氯盐和碱土金属氯盐如NaCl和CaCl2。一般来说，口用组合物中所含氯离子化合物的浓度按重量比是约0.5％到2.5％。由于一些口腔微生物在可发酵的糖存在时产生过氧化氢，所以也加一些氯离子使之更有效。
本发明的一个实施方案中，锌化合物是氯化锌，提高Eh的化合物是过氧化氢，含氯离子的化合物是氯化钠。在本发明的另一实施方案中，口用组合物包含氯化锌、可发酵的糖和氯化钠。在本发明的进一步实施方案中，口用组合物包含氯化锌和卤氧物质亚氯酸钠以及氯化钠或不含氯化钠。在本发明的进一步实施方案中，口用组合物包含氧化锌和亚甲蓝以及氯化钠或不含氯化钠。
我们发现本发明的口用组合物的pH对所用的锌化合物和提高Eh的化合物的组合是特定的。当提高Eh的化合物是过氧化氢时，口用组合物的优选pH是约3.0至约6.0。在一个实施方案中，pH是约3.5到约4.5。酸性pH有几个有利影响。首先，因为锌离子在pH高于6.0时与溶液中的氢氧根离子形成难溶的氢氧化锌由此使锌离子不能利用，所以酸性pH保证了锌离子的可用性。第二，酸性pH使硫阴离子转变为酸性形式从而导致更高的Eh。以硫化氢为例，由于硫化氢是挥发性的，所以它的形成作用为清除特别有助于降低Eh的硫阴离子携带的电子的有效方法。第三，过氧化氢酶对过氧化氢的降解在酸性pH下受到抑制。酸性pH和氯离子的存在保证了组合物中过氧化氢在贮存时不降解，因此保持其效力。
另一方面，当提高Eh的化合物是氧化氯亚氯酸钠时，介于3.0与6.0之间的pH不适于亚氯酸钠在其保存期间的稳定性。在酸性pH下，产生不稳定的不利的二氧化氯。为了用于本发明的目的，亚氯酸钠在保存期的pH需要在大约7.0到约8.5之间，在8.5时亚氯酸钠是最稳定的。锌离子在pH6.0和更高时的不稳定性以及亚氯酸在pH约6.0和更低时的不稳定性使得需要将二者在准备使用前分别放在两个容器系统中。当它们在混合物即将使用前彼此接触时，优选的pH在约5.5到6.0之间。氯离子以氯化钠和/或作为氯化锌的部分加入时，提供了稳定性和增效活性。此处所述的口用组合物的pH可以用酸如盐酸和苯甲酸和用碱如氢氧化钠来控制。
除了锌-过氧化物-氯离子组合物、锌-卤氧组合物和锌-亚甲蓝组合物之外，根据本发明所述的口用组合物可以包含用于特定口用组合物的任何传统成分。例如，液体洗口剂可以包含溶剂如蒸馏或去离子水和乙醇；甜味剂如山梨醇、甘露醇、木糖醇、糖精和天冬甜精；以及调味剂如薄荷油和荷兰薄荷油(见美国专利4,226,851；4,209,754；4,289,755和5,104,644)。由于与在pH约6.0或更高因形成难溶的氢氧化锌而导致的锌离子不稳定性和很多提高Eh的化合物如亚氯酸钠和过氧化氢的不稳定性相关的配方困难，其中锌离子化合物和提升Eh的化合物在各自的容器中但能在即将使用前混合的双容器系统是优选的。氯化锌和亚氯酸钠的双容器组合物实施例见表2所示。
牙膏可能包含例如20-60％(重量比)标准含量的传统研磨剂如焦磷酸钙、氢氧化铝、树脂、不溶性碱金属偏磷酸盐和硅；0.5-50％(重量比)标准含量的粘合剂如羟乙基纤维素、花黄素胶和羧甲基纤维素纳；0.5-3.0(重量比)标准含量的起泡剂如十二烷基硫酸钠、椰子甘油单酯磺酸钠和钠-N-甲基-N-棕榈酰牛磺酯；调味剂；甜味剂；抗菌剂及特定配方所需的任何其它成分(见美国专利5,372,802)。双容器载体系统是优选的。片剂和粉剂可能包含例如载体如乳糖或山梨醇；粘合剂如玉米淀粉或羧甲基纤维素及分散剂，也在双容器载体系统中。
本发明还涉及一种抑制口腔中含硫阴离子形成并防止口腔中Eh下降的方法，通过向口腔中施用治疗有效量的包含锌离子化合物和至少一种分布于口用载体中的提高Eh的化合物的口用组合物来实现。如本发明所定义的，含硫阴离子包括例如硫化物(S＝)，硫化氢阴离子(HS-)和甲硫醇阴离子(CH3S-)。口用组合物的治疗有效量是足以抑制含硫阴离子形成和防止口腔中Eh降低的剂量。例如，牙膏或漱口液中的口用组合物的治疗有效量按组合物重量比可以是约0.5％到约5％，优选地2％到3％。
可接受的口用载体包括例如任何传统的口用载体系统如牙护理产品、食品和口香糖。牙护理产品的实例包括牙膏，表面溶液或膏剂，液体、粉剂、胶体或片剂形式的漱口剂和洁牙线。此处所述的包含口用组合物的食品的实例包括例如糖药片和糖药膏。
本发明进一步涉及一种减少口臭、牙龈炎和牙周炎的方法，通过向口腔中施用治疗有效量的包含锌离子化合物和至少一种分布于可接受的口用载体中的提高Eh的化合物的口用组合物来实现。如本发明所定义的，口用组合物的治疗有效量是足以提高口腔Eh至正常水平并防止或减少口臭、牙龈炎和牙周炎的剂量。例如，口用组合物的治疗有效量是足以减少或防止臭味气味化合物如硫化氢形成和可能引起牙龈炎和牙周炎的有害革兰氏阴性厌氧菌生长的剂量。在牙膏或漱口液中的口用组合物的治疗有效量按重量比可以是约0.5％到约5％，优选地2％到3％。
本发明进一步提供包含包装材料和在所述的包装材料中所含的此处所述的口用组合物的产品，其中所述的口用组合物在防止和/或减少任何Eh的下降、口腔腐败作用以及口臭、牙龈炎和牙周炎的发展中有效，其中所述的包装材料具有标签，指明所述的口用组合物在提高Eh、减少口腔腐败作用、口臭、牙龈炎和牙周炎方面有效。用来包装口用组合物的包装材料可以包括玻璃、塑料、金属或任何其它适宜的惰性材料。例如，含有本发明组合物的牙膏可能包装在可折叠的通常铝或铅衬或塑料制的管中或可撕开的小袋中或用于测出含量的泵取或压取的分配器中。
为进一步说明本发明，我们进行下面实施例中所述的一些实验。应当理解本发明并不限于下面所述的特定实施例或细节。从实施例中所述的实验得到的结果在相应的表格和图中表示。
实施例I：
本实施例证明了唾液上清降低Eh的能力和葡萄糖作为提高Eh的化合物在由Kleinberg开发的唾液沉淀系统模型[(1967和1970)口腔生物学年鉴，12：1457-1473；口腔生物学进展(卷4)，纽约，NY，学院出版社，第49-50页]中升高Eh的能力(见图2)。此模型使用通过离心从全唾液得到的唾液沉淀中收集的混合口腔细菌。广泛研究表明此系统在代谢行为上类似于牙斑(Singer等(1983)口腔生物学年鉴，28：29-35；Wijeyeweera和Kleinberg(1989a和b)口腔生物学年鉴，34：43-64；Salako和Kleinberg(1992)口腔生物学年鉴，37：821-829；Ryan和Kleinberg(1995)口腔生物学年鉴，40：743-752)。此模型在本领域中认为是研究口腔微生物代谢和相关生化过程的有效范例。可从唾液肽和蛋白得到的不同氨基酸在唾液沉淀系统中降低Eh的能力在表1中表示。
为收集唾液沉淀和唾液上清用于分析，将通过咀嚼石蜡刺激得到的唾液吐入在碎冰块中预冷的试管中。受试者在收集前24小时内不刷牙。还要求受试者禁食至少12小时以提供含有最小量内源碳水化合物的经刺激的全唾液(Kleinberg和Jenkons(1964)口腔生物学年鉴，9：493-516)。收集后，将唾液于1740Xg离心15分钟，然后用移液管除去上清并放置于冰上直至分析开始进行。接下来，沉淀用冷冷的蒸馏水洗三次以去除残余的唾液上清。清洗后的唾液沉淀在碎冰中预冷直至分析开始进行。在温育样品和开始分析之前，经洗涤的唾液沉淀重新悬浮于蒸馏水中至50％(体积/体积)终浓度。
为分析各种氨基酸和唾液上清引起Eh降低的能力，制备含有16.7％(体积/体积)唾液沉淀、60mM磷酸缓冲液和33.3％(体积/体积)唾液上清或3mM氨基酸的温育试管。对照管包含沉淀和水。所有温育混合物的制备均在碎冰中冷却的试管中进行直至将它们转移到37℃水浴中温育24小时。测量在以下时间间隔进行：0和30分钟及1，2，3，8和24小时。
每个温育混合物中的氧化还原电位(En)用导向与用作毫伏表的pH2计相连甘汞参考电级的铂电极和氯化钾盐桥测定。通过在用此测电系统进行的读数上加242毫伏，使所有Eh的测量与标准氢电极相关。每个氨基酸所达到的最低Eh见表1所示。唾液上清和水对照所达到的相应的最低Eh见表底部所示。上清的Eh降低至最低Eh并仅与氨基酸胱氨酸一致。在所测的各种氨基酸中，含硫氨基酸-胱氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸(C组)表现最低的Eh；精氨酸、谷氨酸、鸟氨酸和酪氨酸(B组)表现次低的Eh；其它的(A组)表现最高的Eh水平。唾液上清的分级分离实验鉴定出含胱氨酸的小肽是对唾液上清降低Eh的活性负责的主要组分。
实施例II：
进行与实施例I中相似类型的体外实验以分析(i)氯化锌、(ii)过氧化氢和(ii)氯化锌和过氧化氢防止口腔Eh下降的能力。准备包含16.7％沉淀、60mM磷酸盐和(i)6.0mM(0.08％)浓度的氯化锌、(ii)0.5％浓度的过氧化氢或(ii i)6.0mM浓度的氯化锌和0.5％浓度的过氧化氢的温育管。准备仅含有唾液沉淀和唾液上清(水对照)的试管。图2表示混合物在37℃温育24小时期间的Eh。
如图3所示，氯化锌和过氧化氢单独或结合与唾液上清加唾液沉淀的对照相比显著提高温育混合物的Eh。仅包含沉淀和上清的对照温育混合物表现Eh快速大量的下降。单独含氯化锌和单独含过氧化氢的温育混合物表现Eh的一定下降。单独的过氧化氢逐渐地丢失其一些降低Eh的能力，因为没有氯离子存在不象氯化锌那样抑制过氧化氢酶降解。当温育中氯化锌与过氧化氢结合时，Eh仅发生微弱的下降。此实施例中的结果证明含有氯化锌和过氧化氢的组合物减少了Eh的下降，并因此减少了有助于口臭、牙龈炎和牙周炎发展的口腔腐败作用。
实施例III：
本实施例表明本发明的锌离子-过氧化物-氯离子组合物延缓或减弱口腔细菌降低Eh和产生异味作用的能力。如实施例II所示，过氧化氢对包含唾液沉淀系统微生物群体的混合细菌产生臭味有抑制效应。然而，过氧化物原位存在于此系统或牙龈或舌斑中是困难的，因为这些部位的微生物群体包含具有特别高的过氧化氢酶和过氧化物酶活性的细菌(Ryan和Kleinberg(1995)口腔生物学年鉴，40：743-752)。因此，要使过氧化物在口中有效，必需抑制过氧化氢酶活性。否则，超过1％的过氧化物水平将是减少口腔异味必需的，而此浓度对口腔软组织有害。此处所讨论的抑制过氧化氢酶活性的制剂是氯离子。
本分析检测了用ZnCl2、H2O2和NaCl的混合物漱口对Eh和口腔细菌产生臭味活性的影响。漱口液包含6mM(0.08％)ZnCl2、500mM(2.9％)NaCl和1％H2O2。
实验测试了漱口液对口腔细菌降低Eh和形成口臭活性的影响。口臭形成通过特殊感觉测评，VSC使用Halimeter(RH-17A型Interscan便携式检测分析仪)测量，吲哚/3-甲基吲哚使用Kovac的方法测量。见Gadebusch H.H.和Gabriel S.(1956)“用于检测吲哚的修饰的稳定Kovac试剂”，美国临床途径杂志，26，1373-1375。特殊感觉测量是通过让经训练的个人闻产生的气味来进行的，将气味分成0-4级，0表示无臭味，4表示强烈臭味。在Kovac方法中，将Kovac试剂(P-二甲基氨基苯甲醛溶于戊醇并经HCl酸化)加入每一分析样品中并用分光光度计在567nm分析其淡蓝/红色。
实验对禁食并且至少12小时未进行清洁的受试者进行。试验于上午约9点至10点之间开始。对于基线样品，受试者通过轻吐从口中清出唾液，并休息2分钟时间以备收集新鲜唾液。然后将这些唾液吐入于碎冰中预冷的试管中。如果收集的唾液少于750ml，再用2分钟收集。基线收集之后，受试者用5毫升试验液漱口20秒，然后按上述方法收集唾液样品。每隔2分钟再收集一次样品。漱口后在不同时间收集唾液样品，最长时间为4小时。750毫升每种唾液样品立即于37℃水浴中温育，并在0，15，30分钟和1，2，3，4，8和24小时测定每个样品的Eh、气味指数和挥发含硫化合物(VSC)；这些值经平均之后给出每个样品中每个参数的平均值。受试者在不同的3天测试。第一天不用漱口液，第二天用水漱口，第三天则使用锌-过氧化物-氯离子漱口液漱口。
图4表示在锌-过氧化氢-氯离子漱口后的结果。如此图所示，本发明的锌-过氧化氢-氯离子组合物促成更高的Eh水平并且它对气味的影响是明显的。通过器官感觉和吲哚/3-甲基吲哚形成测定的气味产生几乎完全受到抑制，并且VSC的产生也明显降低。用水做漱口液或未漱口时未见基线(BL)的变化。本发明口用组合物正向影响Eh并且甚至在漱口后4小时仍能抑制气味参数。吲哚/3-甲基吲哚的形成在漱口后4小时才开始恢复。这些结果证明此处所述的口用组合物通过防止口腔细菌降低Eh的作用减少口腔异味的能力。
实施例IV：
本实施例研究了氯化锌漱口液继连续用半胱氨酸漱口液攻击之后降低或阻止体内挥发性含硫物质(VSC)形成的能力。漱口液包含6mM(0.08％)氯化锌。实验对禁食并且至少12小时未进行口腔清洁的受试者进行。受试者用5ml 6mM半胱氨酸溶液漱口30秒以刺激口腔细菌产生丰富的VSC。此试验类似于用葡萄糖作为攻击底物来测定牙斑细菌糖醇解活性(Stephan，R.M.，1994，牙科研究杂志，23，257)和摄入固定量葡萄糖作为攻击底物来分析糖尿病活性。漱口前后，用Halimeter仪测定产生的挥发性含硫化合物(VSC)。同时，将铂电极放在舌背后部表面正好在轮廓乳头前来测定Eh。20分钟后，受试用5毫升氯化锌溶液漱口30秒。再次测定受试者口气中的VSC和Eh值。然后受试者用6mM半胱氨酸溶液于40，60，140，320和380分钟连续漱口并用Halimeter和铂电极重新测定每一时间点受试者口腔的VSC和Eh值(见图5)。如图5所示，氯化锌漱口液能减弱口腔细菌对半胱氨酸漱口应答产生VSC的能力并在此后5小时阻止对随后的半胱氨酸漱口的应答和VSC的产生。同一图也表示半胱氨酸攻击后Eh反应与VSC反应同时发生。用氯化锌溶液漱口期间，Eh略微上升。唾液对半胱氨酸的清除和口腔细菌对半胱氨酸的快速利用有利于半胱氨酸的清除和VSC的恢复并恢复至每次半胱氨酸攻击事件期间它们各自的基线水平。正如此体内分析实验所证实的，氯化锌是能减弱口腔细菌产生挥发性含硫物质能力的化合物。这一点有利于减弱口腔腐败作用的活性并因而减少口臭产生和牙龈炎-牙周炎。
实施例V：
本实施例用与实施例IV相同的方法研究了锌-过氧化物-盐组合物继连续用半胱氨酸漱口液攻击之后降低或阻止体内VSC形成的能力。漱口液含有6mM(0.08％)氯化锌、1％过氧化氢和500mM(2.9％)氯化钠。如前所述，用5mL本发明的锌/过氧化物/氯离子组合物漱口30秒。按前述进行VSC和Eh的测定，结果示于图6中。与实施例IV测定氯化锌而无过氧化物和氯离子相比，本发明的锌-过氧化物-氯离子漱口液表明对VSC产生更强、更长时间的抑制。与实施例IV中单独使用氯化锌相比，使用氯化锌-过氧化物-氯化钠组合物时Eh上升更猛烈更多，随后的Eh反应首先受到抑制并且恢复到基线的反应得以推迟。本实施例表明本发明的口用组合物能显著抑制VSC从半胱氨酸的产生和其降低Eh的能力并且当导入体内时具有提高Eh的能力。
实施例VI：
本实施例运用与实施例IV和V相同的方法，研究了氯化锌-亚氯酸钠组合物继连续用半胱氨酸漱口液攻击之后降低或防止体内VSC形成的能力。漱口液含有6mM(0.08％)氯化锌和0.5％亚氯酸钠。如前所述，用5ml本发明的锌/过氧化物/氯离子组合物漱口30秒。按前述进行VSC和Eh的测定，结果示于图7中。与实施例IV中测定氯化锌而无亚氯酸钠相比，本发明的氯化锌-亚氯酸钠漱口液与实施例V一样表现对VSC产生更强、更长时间的抑制。与实施例IV中单独使用氯化锌相比，使用氯化锌-亚氯酸纳组合物时Eh上升更强烈更多，随后的Eh反应首先受到抑制并且恢复到基线的反应得以推迟。本实施例表明本发明的口用组合物能显著抑制VSC从半胱氨酸的形成和其降低Eh的能力并且当导入体内时具有提高Eh的能力。
实施例VII：
本实施例比较了加和不加6mM(0.08％)氯化锌的0.1％亚氯酸钠漱口液在如前述用半胱氨酸漱口液攻击之后降低或防止体内VSC形成的能力。使用5ml0.1％亚氯酸钠溶液或加了0.08％氯化锌的0.1％亚氯酸钠溶液漱口30秒。按前述进行VSC和Eh的测定，结果示于图8和9中。亚氯酸钠未表现对VSC产生的抑制(图8)，而氯化锌-亚氯酸钠结合表现抑制作用并且强于实施例IV中所观察到的单独氯化锌的效能(图5)。本实施例表明氯化锌和亚氯酸钠结合能产生比二者单独效应简单相加预测的更强的作用。

Claims (62)

1.一种口用组合物，其来源于双区室系统，所述系统中包含来自第一区室的能提供可自由利用的锌离子的锌化合物和来自第二区室的至少一种可提高氧化电位的化合物，所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在临用前是分开的，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.02-0.2重量％，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物选自由下述组成的组：过氧化氢、亚甲蓝、可发酵的糖和亚氯酸钠，并且所述至少一种可提高氧化电位的化合物的浓度范围是0.1-3.0重量％。
2.权利要求1的口用组合物，其中所述可提高氧化电位的化合物是亚氯酸钠。
3.权利要求1的口用组合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物适于在即将使用之前混合在一起。
4.权利要求1的口用组合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在一种组合物中处于不同的区室内。
5.权利要求1的口用组合物，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.04-0.12重量％。
6.权利要求1的口用组合物，其中所述锌化合物选自由下述组成的组：氯化锌、硫酸锌、乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硝酸锌和两种或多种前述锌化合物的混合物。
7.权利要求6的口用组合物，其中所述锌化合物是氯化锌。
8.权利要求1的口用组合物，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
9.权利要求1的口用组合物，其中所述锌化合物是氯化锌，所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
10.权利要求9的口用组合物，其中还包含与氯化锌或过氧化氢或二者相组合的氯离子化合物。
11.权利要求2的口用组合物，其中所述锌化合物是氯化锌，并且还包含与氯化锌或亚氯酸钠或二者相组合的氯离子化合物。
12.权利要求10的口用组合物，其中所述氯离子化合物是氯化钠。
13.权利要求10的口用组合物，其中所述氯离子化合物的浓度范围是0.5-2.5重量％。
14.权利要求9的口用组合物，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH3.0-6.0的口用载体。
15.权利要求2的口用组合物，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH7.0-8.5的口用载体。
16.权利要求1或2的口用组合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一是牙护理产品、食品或口香糖。
17.权利要求16的口用组合物，其中所述食品是糖药片或糖药膏。
18.权利要求2的口用组合物，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含含有pH缓冲液的口用载体。
19.权利要求18的口用组合物，其中所述pH缓冲液维持pH在pH7.0-8.5之间。
20.权利要求1的口用组合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物各分布在口用载体中。
21.权利要求1的口用组合物，它是试剂盒或产品的形式。
22.权利要求21的口用组合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一被分配在食物组合物中。
23.一种系统在制备可用于减少口臭和/或抑制口腔中含硫阴离子的形成和/或防止口腔中氧化电位降低的药物中的用途，其中所述系统中包含处于适于导入口腔的口用载体中的能提供可自由利用的锌离子的锌化合物和处于适于导入口腔的口用载体中的至少一种可提高氧化电位的化合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在临用前是分开的，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.02-0.2重量％，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物选自由下述组成的组：过氧化氢、亚甲蓝、可发酵的糖和亚氯酸钠，并且所述至少一种可提高氧化电位的化合物的浓度范围是0.1-3.0重量％。
24.权利要求23的用途，其中所述可提高氧化电位的化合物是亚氯酸钠。
25.权利要求23的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一被分配在食物组合物中。
26.权利要求23的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物适于在即将使用之前混合在一起。
27.权利要求23的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在一种组合物中处于不同的区室内。
28.权利要求23的用途，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.04-0.12重量％。
29.权利要求23的用途，其中所述锌化合物选自由下述组成的组：氯化锌、硫酸锌、乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硝酸锌和两种或多种前述锌化合物的混合物。
30.权利要求29的用途，其中所述锌化合物是氯化锌。
31.权利要求23的用途，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
32.权利要求23的用途，其中所述锌化合物是氯化锌，所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
33.权利要求32的用途，其中还包含与氯化锌或过氧化氢或二者相组合的氯离子化合物。
34.权利要求24的用途，其中所述锌化合物是氯化锌，并且还包含与氯化锌或亚氯酸钠或二者相组合的氯离子化合物。
35.权利要求33的用途，其中所述氯离子化合物是氯化钠。
36.权利要求33的用途，其中所述氯离子化合物的浓度范围是0.5-2.5重量％。
37.权利要求32的用途，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH3.0-6.0的口用载体。
38.权利要求24的用途，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH7.0-8.5的口用载体。
39.权利要求23或24的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一是牙护理产品、食品或口香糖。
40.权利要求39的用途，其中所述食品是糖药片或糖药膏。
41.权利要求24的用途，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含含有pH缓冲液的口用载体。
42.权利要求41的用途，其中所述pH缓冲液维持pH在pH7.0-8.5之间。
43.一种系统在制备可用于预防或治疗牙龈炎或牙周炎的药物中的用途，其中所述系统包含处于适于导入口腔的口用载体中的能提供可自由利用的锌离子的锌化合物和处于适于导入口腔的口用载体中的至少一种可提高氧化电位的化合物，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在临用前是分开的，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.02-0.2重量％，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物选自由下述组成的组：过氧化氢、亚甲蓝、可发酵的糖和亚氯酸钠，并且所述至少一种可提高氧化电位的化合物的浓度范围是0.1-3.0重量％。
44.权利要求43的用途，其中所述可提高氧化电位的化合物是亚氯酸钠。
45.权利要求43的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一被分配在食物组合物中。
46.权利要求43的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物适于在即将使用之前混合在一起。
47.权利要求43的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物在一种组合物中处于不同的区室内。
48.权利要求43的用途，其中所述可自由利用的锌离子的浓度范围是0.04-0.12重量％。
49.权利要求43的用途，其中所述锌化合物选自由下述组成的组：氯化锌、硫酸锌、乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硝酸锌和两种或多种前述锌化合物的混合物。
50.权利要求49的用途，其中所述锌化合物是氯化锌。
51.权利要求43的用途，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
52.权利要求43的用途，其中所述锌化合物是氯化锌，所述至少一种可提高氧化电位的化合物是过氧化氢。
53.权利要求52的用途，其中还包含与氯化锌或过氧化氢或二者相组合的氯离子化合物。
54.权利要求44的用途，其中所述锌化合物是氯化锌，并且还包含与氯化锌或亚氯酸钠或二者相组合的氯离子化合物。
55.权利要求53的用途，其中所述氯离子化合物是氯化钠。
56.权利要求53的用途，其中所述氯离子化合物的浓度范围是0.5-2.5重量％。
57.权利要求52的用途，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH3.0-6.0的口用载体。
58.权利要求44的用途，其中所述锌化合物包含pH3.0-6.0的口用载体，所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含pH7.0-8.5的口用载体。
59.权利要求43或44的用途，其中所述锌化合物和所述至少一种可提高氧化电位的化合物中至少之一是牙护理产品、食品或口香糖。
60.权利要求59的用途，其中所述食品是糖药片或糖药膏。
61.权利要求44的用途，其中所述至少一种可提高氧化电位的化合物包含含有pH缓冲液的口用载体。
62.权利要求61的用途，其中所述pH缓冲液维持pH在pH7.0-8.5之间。
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