CN1249950A - 药学活性颗粒的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种主要由微晶纤维素构成的芯核。活性药物通过溶液法涂布在该芯核上敷层。所得涂层颗粒的粒径分布比用其它方法得到的涂层颗粒的粒径窄。最后,可任选地在上述涂层颗粒上涂布一层药用高分子包衣以掩饰味觉或控释和保护药物敷层颗粒。

Description

药学活性颗粒的制备
本发明涉及在主要由微晶纤维素构成的芯核上用溶液法涂敷药学活性药物层。
在药学领域，在光滑的球形芯核上施加药学活性物质是周知的。通常，该方法包括在球形芯核上施加含药学活性成分的溶液、悬浮液或粉末涂层。
例如，D.M.Jones在Pharmaceutical Pelletization Technology中篇名为“溶液和悬浮液敷层”的一章中描述了在涂布盘或流化床装置中在种材(通常是粗结晶或彩色糖球)上涂敷药物溶液层。该章解释说，Wurst方法可用于在小到100微米的底物上涂布和敷层，可施加起始配料重量的100-150％的涂层。该作者还解释说，使用粘合剂与否是任意的，但在由溶液施加药物时推荐使用。
尽管现有技术给出了上述教导，但仍非常需要这样一种通过溶液法涂布来施加药学活性物质的方法：它无需单独的、其目的是在涂布之前增加底物体积的造粒步骤。
本发明涉及这样一种颗粒，它包含主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为180微米的种核，在微晶纤维素上喷涂有药学活性成分的溶液层。接着在该种核和药学活性物质上再用合适的聚合物进行包衣。含药学活性成分和聚合物的最终的涂层颗粒的平均粒径小于约325微米，这使其比常用的颗粒小。
更具体地说，本发明由以下内容构成：
一种颗粒，它包含主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为160-220微米、粒径标准偏差约为75-200微米的中心核；
涂覆微晶纤维素中心核的药学活性物质；
其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素约占40-75重量％；
药学活性物质约占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径约为200-325微米，粒径标准偏差约为30-175微米。
本发明还包括一种制造药学活性颗粒的方法，它包括：
制备主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为160-220微米、粒径标准偏差约为75-200微米的中心核；
用药学活性成分涂布该微晶纤维素；
其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素约占40-75重量％；药学活性物质约占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径约为200-325微米，粒径标准偏差约为30-175微米；微晶纤维素的涂布是在没有造粒步骤的情况下进行的。
图1是较佳微晶纤维素的显微照片。
图2是涂有药学活性成分的图1所示微晶纤维素的显微照片。
图3是具有聚合物包衣的本发明的颗粒的显微照片。
图4a和图4b是市售的微晶纤维素材料的显微照片。
本发明的种核主要是微晶纤维素。所谓主要，是指种核的90重量％(较好的是95重量％以上)是微晶纤维素，在最佳实施方式中，种核全部是微晶纤维素。由于微晶纤维素的表面特性(即，大量的可提高膜粘附力的游离型羟基和有助于加工处理的不溶性)，因此，其作为膜涂层的底物是非常合适的。微晶纤维素的较佳来源是FMC公司生产的Avicel PH200。该较佳微晶纤维素具有粗孔表面、非球形形状、约为160-220微米的中值粒径和较窄的粒径分布(标准偏差约为75-200微米)，50重量％以上(较好的是，60重量％以上)的颗粒在约177-300微米之间。Avicel PH200的标称粒径约为180微米，含少量细粒，25重量％以下的颗粒小于125微米。
此外，微晶纤维素的轻敲后的堆积密度应约为0.40-0.45g/cm3。
较佳微晶纤维素的另一关键特性是微晶纤维素表面的不规则形状。微晶纤维素的表面特征最好是不规则的，参见图1。不规则的表面形态产生多孔性且使药学活性成分能施加在表面上并被粘附或保持于表面，参见关于实施例1的图2，在下面的实施例1中，在微晶纤维素的表面涂敷有盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来那敏层。令人惊奇的是，本发明者发现，较佳微晶纤维素的不规则表面形态提供了比其它用于此目的而销售的具有较光滑表面和较高球形度的微晶纤维素产品更好的表面，使药学活性物质能更好地敷层，图4a和图4b显示的分别是FMC公司生产的微晶纤维素产品Celphere203和102。
微晶纤维素的很大的表面多孔性使药学活性物质能在其上面涂敷或被吸附而对药学活性物质的流动性的影响极小。较佳的流动使共混料和片剂含量的均匀性更优异，而共混料和片剂含量的均匀性是本发明的方法和产品中二个非常重要的性能内容。Celphere 203和102(FMC公司产品)等市售品是规则的球形颗粒，其长径比约为1，它们也缺乏所需的表面特性。
迄今为止，光滑的球形颗粒被广泛地认为是用于涂布的最佳底物。美国专利No.5,384,130、5,505,983(该二篇专利的内容引入本文中作为参考)公开了使用糖球(尤其是用于水相敷层法)的缺点，因为这些糖球易溶于水，导致凝聚，从而使容易破裂的涂层颗粒更变得非常易碎。颗粒涂层的破裂是其功能性之一，而不管它是用于控释目的还是用于掩饰味觉。通常，用于颗粒涂层的底物是通过旋转造粒或其它凝聚方法使平均粒径达到至少约250微米而制得的。可被成功地涂布而没有无益的凝聚的底物的体积大小事先已通过液滴的大小进行了限定，而液滴的大小可由喷雾枪进行控制。对喷雾枪技术的改进已能使液滴体积更小，从而能成功地对较小颗粒进行涂布。
较佳微晶纤维素的另一个优点是其与微晶纤维素和含药学活性物质的颗粒相关的较窄的颗粒分布。粒径标准偏差是本领域明白的一个术语，可参见L.Lachman和H.Lieberman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(V2)第185-202页(纽约Dekker公司1981年出版)，它是衡量颗粒在粒径大小方面的均匀性的一个尺度。本发明使用粒径标准偏差约为75-200微米(较好地约为80-150微米，最好约为85-95微米)的微晶纤维素。
药学活性物质的溶液法敷层要求药学活性物质首先溶解在溶剂中，然后喷涂在微晶纤维素的表面上。溶剂最好是水，但也可使用其它药学上可接受的溶剂，这些溶剂包括(但不限于)甲醇、丙酮和它们的混合液。溶剂的选择视将涂敷在芯粒上的药学活性物质而定。
施用在微晶纤维素芯核上的药学活性物质不是很重要的，只要它能溶解在溶剂中即可。如果使用药用悬浮剂或乳化剂的话，则使用以悬浮液或分散液形式存在的药学活性物质也属于本发明的范围内。药学活性成分必须是能溶于合格的溶剂的，这样，它就能被施加到芯粒上。合适的活性成分包括药物、矿物质、维生素和其它营养性物质(nutraceuticals)。合适的药物包括(但不限于)镇痛药、解除充血剂、化痰药、止咳药、抗组胺药、胃肠药、利尿剂、支气管扩张剂、催眠剂和它们的混合物。用于溶液法敷层的较佳的药学活性成分包括伪麻黄碱、苯丙胺醇、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、洛哌丁胺、它们的混合物和它们的药用盐。用于悬浮液敷层的较佳的药学活性成分包括对乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、羧酸特非那定、氯雷他定、西替利嗪、它们的混合物和它们的药用盐。
药学活性成分在溶液中的重量百分比通常在约5至75重量％之间，较好的约为40-60重量％，最好约为45-56重量％。将溶液喷涂在微晶纤维素的表面上，较好的是使用旋涂法或Wurster氏涂布法。这些方法以及其它合适的方法是本领域周知的。
涂敷在底物颗粒上的活性药物的量由最终产品中的所需剂量确定。
如果活性成分具有讨厌的味觉，或者如果希望控释，则可用聚合物体系(即乙酸纤维素与EUDRAGIT E 100的70/30混合物)对含活性成分的颗粒(参见图3)进行包衣。可用本领域已知的包衣材料对活性成分进行包衣，所述包衣材料的例子包括美国专利No.4,851,226、5,075,114、5,489,436(这些专利引入本文中作参考)中所述的那些。包衣可用于活性成分的即释或缓释。
合适的包衣材料组合物包括(但不限于)下表中所列的包衣材料：聚合物体系                           包衣含量1          聚合物之重量比乙酸纤维素/聚乙烯基吡咯烷酮            5-60％             90/10至60/40乙酸丁酸纤维素/聚乙烯基吡咯烷酮        5-60％             90/10至60/40乙酸纤维素/羟丙基纤维素                5-60％             90/10至50/50乙酸丁酸纤维素/羟丙基纤维素            5-60％             90/10至50/50乙酸纤维素/EUDRAGIT E100               8-60％               所有比率乙酸丁酸纤维素/EUDRAGIT E100           8-60％               所有比率乙基纤维素/聚乙烯基吡咯烷酮            8-60％             90/10至60/40乙基纤维素/羟丙基纤维素                8-60％             90/10至50/50乙基纤维素/EUDRAGIT E100               8-60％               所有比率羟丙基纤维素                          10-60％                   -羟乙基纤维素                          10-60％                   -EUDRAGIT E100                         10-60％                   -羟丙基甲基纤维素                      10-60％                   -羟乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素         10-60％               所有比率羟丙基纤维素/羟丙基甲基纤维素         10-60％               所有比率羟乙基纤维素/羟丙基纤维素             10-60％               所有比率2-乙烯基吡啶/苯乙烯共聚物             10-60％                   -乙酸纤维素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯         8-60％               所有比率乙酸丁酸纤维素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯     8-60％               所有比率乙基纤维素/2-乙烯基吡啶/苯乙烯         8-60％               所有比率三乙酸纤维素/聚乙烯基吡咯烷酮          8-60％             90/10至60/40三乙酸纤维素/羟丙基纤维素              8-60％             90/10至50/50三乙酸纤维素/EUDRAGIT E100             8-60％               所有比率
1：干燥状态下的包衣颗粒的重量百分比。
EUDRAGIT E100：德国Rohm Pharma GmbH公司生产的甲基丙烯酸甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯。
最终颗粒包含不活泼的芯粒、涂敷在芯核上的药学活性药物层和任选的聚合物包衣。加载在微晶纤维素上的活性药物的量通常占最终的有药物敷层的包衣颗粒的约10-75重量％，较好的约为25-60重量％，最好约为30-50重量％。
本发明是对现有技术的改进，其改进之处在于，包衣颗粒的粒径分布比以前制造的颗粒的窄。粒径分布更窄是由于选用了较佳的起始物质和删去了用药物涂敷颗粒之前进行凝聚以形成芯核的步骤所致。现有技术公开了使不活泼芯粒的粒化或凝聚，然后在其上面涂敷药物和包衣。这导致了粒径分布变宽，并使颗粒在口中有沙粒样的质感。本发明提供一种粒径分布较窄的较小颗粒，这种颗粒较少有沙粒样的质感/口感。
有药物敷层的颗粒的粒径分布比用其它方法制得的颗粒的窄，其标准偏差约为30-175微米，更好的约为65-120微米，最好约为75-100微米。
由于最终颗粒也比先前公开的那些颗粒小，且药学活性物质包覆有高分子包衣，因此，所得颗粒具有难以破碎的塑性包衣。该包衣可提供令人愉快的味觉，从而使所得颗粒特别适合用于可咀嚼药片。
本发明的另一个优点是，省去了制造方法中的造粒步骤。在本发明中，在得到这些好处时不存在先前遇到的凝聚和流动的问题。本发明的另一个优点是，由于避免了造粒步骤，因此，颗粒的粒径分布比用现有方法得到的窄。这样，就改善了颗粒的流动性并避免了细粒的产生，而细粒会引起处理过程中出现有害的凝聚或处理设备阻塞。用于药物敷层或此后的聚合物包衣的底物的较窄粒径分布在加工处理上也是有利的，由于小颗粒粘附至较大的颗粒上，因此，减少了凝聚现象的发生。
本发明的再一个优点是本发明方法的适应性。本发明能用来施加可包括延长释放用包衣、延时释放用包衣和肠溶包衣等在内的包衣。
除芯核中的微晶纤维素之外，可在芯核上加入另外的赋形剂，包括(但不限于)乳糖、淀粉、甘露醇等。通常，赋形剂占最终产品的约10重量％以下。加入这些赋形剂并不是优先的选择，因为它们易使包衣产品的粒径分布增大。
在形成包衣颗粒之后，接着，将颗粒与本领域周知的赋形剂混合并压制，形成胶囊或片剂。
下面的实施例是为了对要求保护的本发明作进一步的说明，而不应将本发明限定为这些实施例。除非另有说明，所有的份均以重量计。实施例1：有药物敷层的颗粒
本实施例提供一种用于制造有药物涂层的颗粒的配方和方法，所述有药物涂层的颗粒适合用作用许多聚合物中的任一种或聚合物组合进一步包衣的底物。在本实施例中，颗粒含三种活性成分。单一活性成分的颗粒可用类似方法制得。除非另有说明，所有的份应理解为重量份。
制备含以下成分的水溶液(总重量为3.03kg)：
  盐酸伪麻黄碱     15份
  氢溴酸右美沙芬     5份
  马来那敏     1份
  聚乙烯基吡咯烷酮(k29/32)     2.27份
  纯水     22.8份
将微晶纤维素(Avicel 200，3.47kg)加入到流化床涂层装置(Glatt型GPCG5/9)中。然后用入口温度为46℃的空气流使微晶纤维素流化。接着以65g/min的速率将含药物的敷层溶液喷涂至流化了的微晶纤维素颗粒上，直至得到含约31重量％的含药物涂层的涂层微晶纤维素颗粒。
微晶纤维素起始物质的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：213微米，标准偏差：191微米
药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：293微米，标准偏差：160微米
分析结果
在本实施例中，发现药物敷层颗粒具有23.6％盐酸伪麻黄碱、6.72％氢溴酸右美沙芬和1.36％马来那敏的药效。实施例2：具有PVP的伪麻黄碱敷层Avicel PH 200
本实施例提供一种用于制造有药物涂层的颗粒的配方和方法，所述有药物涂层的颗粒适合用作用许多聚合物中的任一种或聚合物组合进一步包衣的底物。在本实施例中，颗粒含作为活性成分的伪麻黄碱及作为粘合剂的聚乙烯基吡咯烷酮。制备含以下成分的水溶液(总重量为3.62kg)：
  盐酸伪麻黄碱     55.3份
  聚乙烯基吡咯烷酮(k29/32)     1.1份
  纯水     43.6份
将微晶纤维素(Avicel 200，1.96kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为36℃的空气流使微晶纤维素流化。接着以80g/min的速率将含药物的敷层溶液喷涂至流化了的微晶纤维素颗粒上，直至得到含约50重量％的含药物涂层的涂层微晶纤维素颗粒。
药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：238微米，标准偏差：77微米实施例3：味觉被掩饰的包衣的药物敷层颗粒
本实施例提供一种用掩饰味觉的聚合物对实施例2中的药物敷层颗粒作进一步涂布的的配方和方法。在本实施例中，掩饰味觉的聚合物体系是乙酸纤维素与Eudragit E-100的组合。味觉被掩饰的包衣颗粒可用其它聚合物体系以类似的方法制得。
制备固含量为12％的含乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical公司产品)和Eudragit E-100(Rohm Pharma公司产品)的丙酮溶液(总重量为10.7kg)。乙酸纤维素与Eudragit E-100之比为95∶5。
将实施例2中制得的药物敷层颗粒的一部分(3.0kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为36℃的气流使药物敷层颗粒流化。接着以40g/min的速率将聚合物涂渍溶液喷涂至流化了的颗粒上，直至得到含约30重量％的聚合物包衣的包衣药物颗粒。
聚合物包衣的药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：283微米，标准偏差：84微米实施例4：有苯海拉敏敷层的Avicel PH 200(未用粘合剂)
本实施例提供一种用于制造有药物涂层的颗粒的配方和方法，所述有药物涂层的颗粒适合用作用许多聚合物中的任一种或聚合物组合进一步包衣的底物。在本实施例中，颗粒含作为活性成分的苯海拉敏但未加粘合剂。
制备含以下成分的水溶液(总重量为3.58kg)：
  苯海拉敏     56％
  纯水     44％
将微晶纤维素(Avicel 200，2.0kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为38℃的空气流使微晶纤维素流化。接着以30g/min的速率将含药物的敷层溶液喷涂至流化了的微晶纤维素颗粒上，直至得到含约50重量％的含药物涂层的涂层微晶纤维素颗粒。
药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：302微米，标准偏差：94微米
流动性分析结果显示，该物质在40℃/75％ RH(敞开的皿)中放置4天之后仍能自由流动。实施例5：味觉被掩饰的包衣的药物敷层颗粒
本实施例提供一种用掩饰味觉的聚合物对实施例4中的药物敷层颗粒作进一步涂布的的配方和方法。在本实施例中，掩饰味觉的聚合物体系是乙酸纤维素与Eudragit E-100的组合。味觉被掩饰的包衣颗粒可用其它聚合物体系以类似的方法制得。
制备固含量为12％的含乙酸纤维素398-10和Eudragit E-100的丙酮溶液(总重量为10.7kg)。乙酸纤维素与Eudragit E-100之比为95∶5。
将实施例4中制得的药物敷层颗粒的一部分(3.0kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为36℃的气流使药物敷层颗粒流化。接着以35g/min的速率将聚合物涂渍溶液喷涂至流化了的颗粒上，直至得到含约30重量％的聚合物包衣的包衣药物颗粒。
聚合物包衣的药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：309微米，标准偏差：91微米实施例6：咀嚼药片
用下述方法将用上述方法制得的味觉被掩饰的包衣苯海拉敏颗粒和味觉被掩饰的包衣盐酸伪麻黄碱颗粒与味觉被掩饰的乙酰氨基酚颗粒(按美国专利No.4,851,226中所述方法制得)和下述非活性成分混合，制造咀嚼药片：
                         原料   量(mg/片)
乙酸纤维素/聚乙烯基吡咯烷酮包衣的乙酰氨基酚(89％药效)     90.91
乙酸纤维素/E100包衣的盐酸伪麻黄碱(35％药效)     21.43
乙酸纤维素/E100包衣的盐酸苯海拉敏(35％药效)     17.86
甘露醇USP(粒状)     284.56
微晶纤维素NF     36.0
阿司帕坦NF     9.6
调味剂     14.6
着色剂(深红色)     0.24
硬脂酸镁NF     4.8
片重     480
a.除硬脂酸镁之外，将所有成分在PK混料机中混合25分钟。然后加入硬脂酸镁并继续混合5分钟。
b.用直径为13/32英寸的圆片面的锥形的有刃口刀具将片剂在ManestyBetapress中压制成下述规格：
                                             目标
      重量(mg：平均为10)                     480
      厚度(mm：平均为5)                      4.8
      硬度(kp：平均为5)                      6.0
      脆碎性(％损失：20片)                   ＜1.0
所得药片具有良好的味觉特性，苦味很小。比较例1：Celphere 203
本实施例提供一种在Celphere 203(FMC公司产品)上涂敷苯海拉敏的配方和方法，所述Celphere 203是一种作为供药物敷层和颗粒包衣的理想底物而在市场上有售的产品。
A.)制备含以下成分的水溶液(总重量为2.68kg)：
苯海拉敏 56％
  纯水     44％
将微晶纤维素(Celphere 203，1.5kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为34℃的空气流使微晶纤维素流化。接着以20g/min的速率将含药物的敷层溶液喷涂至流化了的微晶纤维素颗粒上，直至得到含约50重量％的含药物涂层的涂层微晶纤维素颗粒。
流动性分析结果显示，该物质在40℃/75％ RH(敞开的皿)中放置4天之后变得粘性且不能自由流动。
B.)再用聚合物将药物敷层颗粒进行包衣以掩饰味觉。在本实施例中，掩饰味觉的聚合物体系是乙酸纤维素与Eudragit E-100的组合。制备固含量为12％的含乙酸纤维素398-10和Eudragit E-100的丙酮溶液(总重量为3.3kg)。乙酸纤维素与Eudragit E-100之比为70∶30。
将在A部分制得的药物敷层颗粒的一部分(1.0kg)加入到旋转(切向喷涂)式流化床涂层装置(Glatt型GPCG 5/9)中。然后用入口温度为32℃的气流使药物敷层颗粒流化。接着以20g/min的速率将聚合物涂渍溶液喷涂至流化了的颗粒上，直至得到含约30重量％的聚合物包衣的包衣药物颗粒。
药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：373微米，标准偏差：84微米
聚合物包衣的药物敷层颗粒的粒径分布(根据正态分布模型)：
中值：399微米，标准偏差：83微米比较例2
将具有Methocel E5粘合剂(Dow公司产品)的乳糖颗粒用作涂敷盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的底物，然后用乙酸纤维素：E100进行包衣，使包衣含量达到60％。所得片剂在口中有沙粒样的质感(由于粒径较大的缘故)，溶解较慢(由于有60％的包衣的缘故)。比较例3
将Avicel PH101(FMC公司产品)与盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来那敏一起旋转造粒。所得产物的中值直径为51微米，标准偏差为270微米。用肉眼观察到较高程度的凝聚和细粒。比较例4
尝试直接涂布各活性成分(伪麻黄碱和苯海拉敏)，但由于凝聚现象严重且味觉掩饰效果差而未继续下去。比较例5
尝试用水或羟丙基甲基纤维素粘合剂溶液将胺(伪麻黄碱和苯海拉敏)与粉末化的乙酰氨基酚一起造粒，但由于在苯海拉敏与其它成分之间形成了低共熔混合物而未继续下去。吸湿研究结果提示，伪麻黄碱与苯海拉敏在＞75％的相对湿度下的固态相互作用导致了潮解性物质的形成。

Claims (11)

1.一种颗粒，它包含：
主要由微晶纤维素构成的、平均粒径为160-220微米、粒径标准偏差为75-200微米的中心核；
涂覆微晶纤维素中心核的药学活性物质；
其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素占40-75重量％；
药学活性物质占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径为200-325微米，粒径标准偏差为30-175微米。
2.如权利要求1所述的颗粒，其中，微晶纤维素占中心核的95％以上。
3.如权利要求1所述的颗粒，其中，药学活性物质包括伪麻黄碱和苯海拉敏。
4.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，在药学活性成分之上还有聚合物包衣。
5.如权利要求4所述的颗粒，其中，所述聚合物包衣选自甲基丙烯酸甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、乙酸纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
6.一种制造药学活性颗粒的方法，它包括：
制备主要由微晶纤维素构成的、平均粒径为160-220微米、粒径标准偏差为75-200微米的中心核；
用药学活性成分涂布该微晶纤维素；
其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素占40-75重量％；药学活性物质占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径为200-325微米，粒径标准偏差为30-175微米；微晶纤维素的涂布是在没有造粒步骤的情况下进行的。
7.如权利要求6所述的方法，其中，药学活性物质是伪麻黄碱和苯海拉敏。
8.如权利要求6所述的方法，其中，药学活性物质通过溶液敷层方法沉积在芯核上。
9.如权利要求6所述的方法，其中，在药学活性物质上施加高分子包衣。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述高分子包衣选自甲基丙烯酸甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、乙酸纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
11.如权利要求10所述的方法，其中，将包衣颗粒和赋形剂压片，形成片剂。
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