CN1265585A - (咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物用作平滑肌细胞增殖抑制剂 - Google Patents

(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物用作平滑肌细胞增殖抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明包括式(Ⅰ)化合物在制备抑制平滑肌细胞增殖的药物中的应用,其中虚线表示可有可无的键;X是氧或硫;R1是氢、C1－12烷基、Ar1、Ar2C1－6烷基、喹啉基C1－6烷基、吡啶基C1－6烷基、羟基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、一或二(C1－6烷基)氨基C1－6烷基、氨基C1－6烷基,或者是式－Alk1－C(=O)－R9、－Alk1－S(O)－R9或－Alk1－S(O)2－R9基团;R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、羟基C1－6烷氧基、C1－6烷氧基C1－6烷氧基、氨基C1－6烷氧基、一或二(C1－6烷基)氨基C1－6烷氧基、Ar1、Ar2C1－6烷基、Ar2氧基、Ar2C1－6烷氧基、羟基羰基、C1－6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2－6链烯基;R4和R5彼此独立为氢、卤素、Ar1、C1－6烷基、羟基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1－6烷氧羰基、C1－6烷基S(O)C1－6烷基或C1－6烷基S(O)2C1－6烷基;R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1－6烷基、4,4－二甲基噁唑基、C1－6烷氧基或者Ar2氧基;R8是氢、C1－6烷基、氰基、羟基羰基、C1－6烷氧羰基、C1－6烷基羰基C1－6烷基、氰基C1－6烷基、C1－6烷氧羰基C1－6烷基、羧基C1－6烷基、羟基C1－6烷基、氨基C1－6烷基、一或二(C1－6烷基)氨基C1－6烷基、咪唑基、卤代C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、氨基羰基C1－6烷基,或者式－O－R10、－S－R10、－N－R11R12基团;R17是氢、卤素、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧羰基、Ar1;R18是氢、C1－6烷基、C1－6烷氧基或卤素;R19是氢或C1－6烷基。

Description

(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物用 作平滑肌细胞增殖抑制剂
本发明涉及式(I)化合物用于抑制平滑肌细胞增殖的方法。
与局部损伤有关的动脉壁平肌肉细胞增殖是血管增殖疾病例如动脉硬化症和血管成形术后的再狭窄的重要致病因素。已有报道，经皮透腔冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄在PTCA治疗之后的3-6个月内的发生率高达45％(Indofi等，天然药物(Nature medicine)，1，541-545(1995))。因此，抑制平滑肌细胞增殖的化合物非常适用于预防或治疗血管增殖疾病例如动脉硬化症和再狭窄。
肝素是公知的抑制冠状血管成形术后平滑肌细胞增殖的化合物(Buchwald等，心血管药学杂质(J.Cardiovasc.Pharmacol.)，28，481-487(1996))。
在我们的共同未决申请PCT/EP96/04515(1997年6月19日公开的WO-97/21701)中，公开了式(I)化合物、其制备方法和含有该化合物的组合物用作法呢基转移酶抑制剂以用于治疗由该酶引起的(rasdependent)肿瘤。
出人意料地发现，式(I)化合物可用于抑制平滑肌细胞增殖。因此，本发明涉及式(I)化合物用于治疗温血动物血管增殖疾病的方法。
本发明涉及式(I)化合物、其可药用的酸或碱加成盐及其立体化学异构形式用于抑制平滑肌细胞增殖的方法
Figure A9880570000081
其中：虚线表示可有可无的键；X是氧或硫；R1是氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1- 6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基团，
其中Alk1是C1-6链烷二基，
R9是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被
C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基、4，4-二甲基噁唑基；或者当R2与R3毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
       -O-CH2-O-             (a-1)，
       -O-CH2-CH2-O-        (a-2)，
       -O-CH＝CH-              (a-3)，
       -O-CH2-CH2-          (a-4)，
       -O-CH2-CH2-CH2-     (a-5)，或
       -CH＝CH-CH＝CH-         (a-6)；R4和R5彼此独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者当R6与R7毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
       -O-CH2-O-             (c-1)，或
       -CH＝CH-CH＝CH-         (c-2)；R8是氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基团
-O-R10          (b-1)，
-S-R10          (b-2)，
-N-R11R12      (b-3)，其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、
C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
R11是氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R12是氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6
烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷
基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰
基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基
羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷
基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
其中ALK2为C1-6链烷二基
R13是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、
Ar1或Ar2C1-6烷基；
R14是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷
基；R17是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19是氢或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
R4或R5也可以与咪唑环上的一个氮原子结合。在这种情况下，氮上的氢被R4或R5置换，并且当与氮原子结合时，R4和R5的含义仅限于氢、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1-6烷基S(O)2C1-6烷基。
在前面的定义和下文中，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等；C1-8烷基包括对C1-6烷基定义的及其更高级的含有7或8个碳原子的同系物的直链和支链饱和烃基，例如庚基或辛基；C1-12烷基包括C1-8烷基及其更高级的含有9-12个碳原子的同系物，例如壬基、癸基、十一基或十二基；C1-16烷基也是包括C1-12烷基及其更高级的含有13-16个碳原子的同系物，例如十三基、十四基、十五基和十六基；C2-6链烯基定义为含有一个双键的具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和3-甲基-2-丁烯基等；C1-6链烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体。术语“C(＝O)”是指羰基，“S(O)”是指亚砜，“S(O)2”是指砜。术语“天然氨基酸”是指通过在氨基酸的羧基与该分子剩余部分的氨基之间失去一分子水形成的共价酰胺键结合的天然氨基酸。天然氨基酸的实例是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
上述可药用的酸或碱加成盐是指包括式(I)化合物可以形成的治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。碱性的式(I)化合物可以通过用合适的酸处理所述的碱形式转化为其可药用酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸，如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
酸性的式(I)化合物可以通过用合适的有机或无机碱处理所述的酸形式转化为其可药用碱加成盐。合适的碱盐形式包括例铵盐，碱金属或碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁和钙盐等，与有机碱的盐例如苄星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐，以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐等。
术语酸或碱加成盐还包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇合物等。
上文所用术语式(I)化合物的立体化学异构形式定义为由通过同样的键序键合的同样原子形成的所有可能的化合物，但是这些化合物具有式(I)化合物可以具有的不可转化的不同三维结构。除非另外提及或者指明，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的所有可能立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以含有所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。所有式(I)化合物纯的立体化学异构形式或其混合物均包括在本发明的范围之内，
某些式(I)化合物还可以以其互变异构形式存在。这些形式尽管没有明确地在上述结构式中提及，但是也将包括在本发明的范围之内。
在下文中，术语“式(I)化合物”是指还包括可药用的酸或碱加成盐以及所有立体化学异构形式。
优选的取代基R18位于喹啉酮部分的5或7位，当R18位于7位时，取代基R19位于8位。
令人感兴趣的化合物是其中X是氧的式(I)化合物。
令人感兴趣的化合物还有其中虚线表示一个键、由此形成双键的式(I)化合物。
另一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或者式-Alk1-C(＝O)-R9基团，其中Alk1是亚甲基并且R9是被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基。
还有另一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R3是氢或卤素；R2是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
再一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R2和R3毗邻，并且它们结合在一起形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)的二价基团。
另一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R5是氢并且R4是氢或C1-6烷基。
再有一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R7是氢；并且R6是C1-6烷基或卤素，优选氯，特别优选4-氯。
一组具体的化合物是如下的式(I)化合物，其中R8是氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基团，其中R11是氢或C1-12烷基并且R12是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或者式-Alk2-OR13基团，其中R13是氢或C1-6烷基。
优选的是如下的化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或者式-Alk1-C(＝O)-R9基团，其中Alk1是亚甲基并且R9是被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基、羟基C1-6烷氧基或Ar1；R3是氢；R4是与咪唑3-位的氮键合的甲基；R5是氢；R6是氯；R7是氢；R8是氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基团，其中R11是氢或C1-12烷基并且R12是氢、C1- 6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或者式-Alk2-OR13基团，其中R13是C1-6烷基；R17是氢并且R18是氢。
最优选的化合物是4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一盐酸盐一水合物，6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立体异构形式或可药用酸或碱加成盐；以及(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可药用酸加成盐。
可以按照本领域已知的方法，通过将其中R是C1-6烷基的式(II)的中间体醚水解，例如在酸的水溶液中搅拌式(II)中间体，制备其中X是氧的式(I)化合物，该化合物以式(I-a)表示。合适的酸是例如盐酸。然后可以通过本领域已知的N-烷基化作用，将其中R1是氢的所得喹啉酮转化为其中R1具有上述不同于氢的定义的喹啉酮。
通过将式(III)的中间体酮与其中P是任意保护基例如磺酰基如二甲氨基磺酰基的式(IV-a)的中间体反应，可以制备其中R8是羟基的式(I)化合物，该化合物被称作式(I-b)化合物，所述保护基可以在加成反应后被去除。所述反应需要有在合适的溶剂例如四氢呋喃中的合适的强碱例如丁基锂存在，并且需要有合适的硅烷衍生物例如三乙基氯硅烷存在。在后处理过程中，将中间体硅烷衍生物水解。也可以采用与硅烷衍生物类似的具有保护基的其他处理方法。
如上文对式(I-b)化合物的合成所述，通过式(XXI)中间体与式(IV-a)中间体反应，可以制备其中虚线是一个键并且R1是氢的式(I-b-1)化合物，即式(I-b)化合物。在水存在下，通过与酸例如TiCl3一起搅拌，使所得的式(XXII)中间体的异噁唑部分开环。然后用合适的试剂例如R17CH2COCl或R17CH2COOC2H5处理式(XXIII)中间体，直接得到式(I-b-1)化合物或者可以通过用碱例如叔丁醇钾处理转化为式(I-b-1)化合物的中间体。
在酸性条件下，通过处理下文所述的式(XVI)中间体可方便地制备式(XXI)中间体。
通过其中W是合适的离去基团例如卤素的式(XIII)中间体与式(XIV)试剂反应，可以制备其中R8是式-N-R11R12基团的式(I)化合物，所述化合物以式(I-g)表示。所述反应可以通过在合适的溶剂例如四氢呋喃中搅拌反应物进行。
还可以通过将式(I)化合物转化为其他的式(I)化合物制备式(I)化合物。
可以按照本领域已知的氢化方法，将其中虚线表示一个键的化合物转化为其中虚线不表示一个键的化合物。反之，可以按照本领域已知的氧化方法，将其中虚线不表示一个键的化合物转化为其中虚线表示一个键的化合物。
通过本领域已知的O-烷基化或者O-酰基化反应，可以将其中R8是羟基的式(I)化合物(即式(I-b)化合物)转化为其中R8a含义如R10(但不是氢)的式(I-c)化合物；例如将式(I-b)化合物与烷基化试剂例如R8a-W在合适的条件下反应，所述条件是例如在偶极非质子溶剂例如DMF中，在碱例如氢化钠存在下。W是适合的离去基团，例如卤素或磺酰基。
Figure A9880570000161
作为上述反应方法的或选方法，也可以通过式(I-b)中间体与式R8a-OH中间体在酸性介质中反应制备式(I-c)化合物。
还可以通过在酸性介质例如硫酸中，将式(I-b)化合物与C1-16烷基-CN进行Ritter型反应，将式(I-b)化合物转化为式(I-g)化合物。再者，可以通过式(I-b)化合物与乙酸铵反应，然后用氨水处理，将式(I-b)化合物转化为其中R11和R12为氢的式(I-g)化合物。
通过将式(I-b)化合物置于适当的还原条件下，例如在合适的还原剂如硼氢化钠存在下、在三氟乙酸中搅拌，或者在甲酰胺存在下、在乙酸中搅拌式(I-b)化合物，还可以将式(I-b)化合物转化为式(I-d)化合物。再者，通过将式(I-d)化合物与式(V)化合物在合适的溶剂例如二甘醇二甲醚中、在碱例如丁醇钾存在下进行反应，可以将其中R8是氢的式(I-d)化合物转化为其中R8b是C1-6烷基的式(I-e)化合物。
通过将相应的式(I-a)化合物与象五硫化磷这样的试剂或者Lawesson′s试剂在合适的溶剂例如吡啶中反应，可以制备其中X是硫的式(I)化合物，即式(I-f)化合物。
Figure A9880570000172
通过将式(VI)的硝酮与羧酸的酸酐例如乙酸酐反应，如此在喹啉部分的2位形成相应的酯，可以制备其中R1是氢并且X是氧的式(I)化合物，即式(I-a-1)化合物。所述喹啉酯可以就地用碱例如碳酸钾水解成相应的喹啉酮。
Figure A9880570000173
或者，通过将式(VI)的硝酮与含有磺酰基的亲电子试剂如对甲苯磺酰氯在碱例如碳酸钾水溶液中反应，可以制备式(I-a-1)化合物。该反应最初形成2-羟基喹啉衍生物，然后其互变异构形成所需的喹啉酮衍生物。采用本领域已知的相转移催化剂可以提高反应速度。
还可以通过式(VI)化合物的分子间光化学重排制备式(I-a-1)化合物。所述重排可以通过将试剂溶解在反应惰性溶剂中并在366nm照射进行。有利的是使用脱气溶解并且在惰性气氛例如无氧的氩或氮气氛下进行，以使不希望的副反应减至最小或者减少量子的产生。
Figure A9880570000181
还可以通过本领域已知的反应或者官能团转化进行式(I)化合物的相互转化。在上文中已经描述了许多这种转化。其他的实例是将羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；将酰胺水解成相应的羧酸或胺；将腈水解成相应的酰胺；采用本领域已知的重氮化反应，然后用氢置换重氮基，可以用氢置换咪唑或苯基上的氨基；可以将醇转化为酯和醚；将伯胺转化为仲胺或叔胺；将双键氢化成相应的单键。
通过式(VIII)的喹啉酮衍生物与式(IX)中间体或其官能衍生物在合适的条件下反应，可以制备式(III)的中间体，所述合适的条件是例如强酸如在合适溶剂中的多磷酸。通过在强酸例如多磷酸存在下进行搅拌，可以将式(VII)中间体环化形成式(VIII)中间体。在所述的环化反应之后可以任意地进行氧化步骤，该氧化反应可以通过在合适的溶剂例如卤代芳族溶剂如溴苯中、在氧化剂例如溴或碘存在下，搅拌环化后形成的中间体进行。在此阶段，可以采用本领域已知的官能团转化反应适当地改变R1取代基。
Figure A9880570000191
其中虚线是一个键、R1和R17是氢并且X是氧的式(III)中间体，即式(III-a-1)中间体，可以由式(XVII)中间体开始制备，后者可以方便地通过保护相应的酮进行制备。在碱例如氢氧化钠存在下、在合适的溶剂例如醇如甲醇中，将所述式(XVII)中间体与式(XVIII)中间体一起搅拌。通过将中间体(XVI)与酸例如TiCl3在水存在下进行搅拌，可以使所得式(XVI)中间体进行酮缩醇水解并使异噁唑部分开环。然后用乙酸酐制备式(XV)中间体，后者在碱例如叔丁醇钾存在下环合。
采用本领域已知的N-烷基化方法，可以容易地将式(III-a-1)中间体转化式(III-a)中间体，即其中虚线表示一个键、X是氧、R17是氢并且R1不是氢的式(III)中间体。
Figure A9880570000201
或选的制备其中X是氧并且R1是氢的式(III-a-1)中间体的方法是由式(XVI)中间体开始，后者可以方便地采用催化氢化条件，例如在反应惰性溶剂如四氢呋喃中、用氢气和披钯碳进行催化氢化，转化为式(XIX)中间体。通过将式(XIX)中间进行乙酰化反应，例如在反应惰性溶剂如甲苯中、用羧酸酐如乙酸酐进行处理，然后在反应惰性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中、用碱例如叔丁醇钾处理，将式(XIX)中间体转化为式(XX)中间体。通过在酸性条件下处理式(XX)中间体可以得到式(III-a-1)中间体。
通过其中W是合适的离去基团例如卤素的式(X)中间体与式(XI)的中间体酮反应，可以制备式(II)中间体。通过将式(X)中间体转化为有机金属化合物，将其与强碱如丁基锂一起搅拌，然后加入式(XI)的中间体酮进行该反应。进行该反应首先形成羟基衍生物(即R8是羟基)，所述羟基衍生物可以通过本领域已知的(官能团)转化反应，转化为其中R8具有另一种定义的其他中间体。
Figure A9880570000211
通过式(XII)的喹啉衍生物与合适氧化剂如间氯过氧化苯甲酸或H2O2在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行N-氧化反应，可以制备式(VI)中间体硝酮类。
Figure A9880570000212
所述N-氧化反应还可以在式(XII)喹啉的前体上进行。
假设式(XII)中间体在体内通过式(VI)中间体被代谢为式(I)化合物。因此，式(XII)和(VI)中间体可以用作式(I)化合物的前药。
式(I)化合物和某些中间体在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以以R或S构型存在。
如上文所述方法制备的式(I)化合物一般为对映异构体的外消旋混合物，它们可以通过本领域已知的拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物还可以通过与合适的手性酸反应，转化为相应的非对映异构的盐形式。随后分离所述非对映异构的盐形式，例如通过选择或分级结晶并且用碱从中释放出对映异构体。分离式(I)化合物对映异构形式的另一种方法是使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以由相应的合适反应起始物的纯立体化学异构形式衍生而来，条件是反应是立体有择地发生。优选的是，如果需要特定的立体异构体，通过立体有择的制备方法合成所述化合物。这些方法优选使用对映体纯的起始物。
本发明提供了式(I)化合物用于抑制平滑肌细胞增殖的方法，如在药理学实例C.1中所述。
因此，式(I)化合物可以用于制备抑制平滑肌细胞增殖的药物，因此也用于制备治疗血管增殖疾病如动脉硬化和再狭窄的药物。
在文献中已经揭示了平滑肌细胞增殖后的机理涉及失去正常的细胞生长调节，这是一种ras蛋白起重要作用的方法。由此提示，具有法呢基转移酶抑制性质的化合物可以用于预防血管损伤后的平滑肌细胞增殖(Indofi等，天然药物(Nature medicine)，1，541-545(1995)和Irani等，生物化学与生理学研究通讯(Biochemical and biophysicalresearch Communications)，202，1252-1258，(1994))。
动脉硬化症的特征在于脂肪物质沉积于动脉内层以及动脉内层纤维变性。
再狭窄是管壁受到外伤之后患者的管状通道变窄。这可以由非控制的新内膜组织的细胞增殖引起，这通常是由于采用血管再造技术如隐静脉分流移植、动脉内膜切除术、经皮经管腔冠状血管成形术(PTCA)等。再狭窄是指动脉腔狭窄的恶化或者复发，其特征是动脉壁细胞的增生。在此方面，再狭窄明显不同于由动脉硬化斑造成的动脉闭合以及血栓引起的闭合。
再狭窄不仅仅限于冠状动脉。它还可发生于外周血管系统。
血管成形术是一种将动脉硬化斑和/或血栓阻塞的动脉机械清除的技术。这种阻塞或阻滞的动脉影响适当的血液流动。血管成形术相对于常规的其他手术方法如冠状分流术而言具有更低的介入性并且创伤最小，这种方法作为扩张和清理动脉的手段已经被普遍接受。在常规的血管成形术中，将梢尖的小球导管通入动脉中，通常使用导线或导管，在其中可以将萎陷的球置于一个以上的动脉狭窄点。在阻塞部位放置时，使小球膨胀，因而使阻塞展开和/或破裂并且使动脉腔(口)扩张。将球放气并从动脉中取出后，动脉的内径通常会增大，使得血流恢复。这些球和导管装置通常被称作冠状球扩张导管。但是，所述血管成形术面临着局部和系统血栓栓塞作用、动脉壁撕裂和再狭窄的危险。
气囊血管成形术后再狭窄也称作“经皮经管腔冠状血管成形术再狭窄”，其特征是由于气囊损伤后内膜中的平滑肌细胞层新内膜形成导致动脉中阻塞再形成。
因此，本发明提供了治疗温血动物血管增殖疾病如，动脉粥样硬化或再狭窄的方法，该方法包括给所述温血动物施用预防或治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了抑制温血动物平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括给所述温血动物施用预防或治疗有效量的式(I)化合物。
在气囊血管成形术之后可以进行已知被称作血管内斯滕特氏印模膏(stenting)的机械/外科手术，在该手术中，在血管成形术之后的动脉中放置可扩张的金属套管或支架，即斯滕特氏印模膏。然而，在插入斯滕特氏印模膏之后，一种被称作“冠状动脉斯滕特氏印模膏再狭窄”的疾病可能会发生，因而由于内膜中的平滑肌细胞层新内膜形成导致动脉中阻塞再形成。因此，用含有式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆盖所述斯滕特氏印模膏以抑制平滑肌细胞增殖是有利的。所以，一方面，本发明还提供了用含有预防、治疗或减少平滑肌细胞增殖有效量的式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆盖的斯滕特氏印模膏。市售的斯滕特氏印模膏是例如气囊可扩张的斯滕特氏印模膏，例如Palmaz-SchatzTM斯滕特氏印模膏和Gianturco-RoubinTM斯滕特氏印模膏，以及自膨胀斯滕特氏印模膏例如GianturcoTM可膨胀导线斯滕特氏印模膏和WallstentTM，其它斯滕特氏印模膏是Palmaz-Schatz CrownTM、Cross-FlexTM、ACS Multi-LinkTM、NirTM、Micro StentTM和WiktorTM。
一方面，本发明还涉及用含有预防、治疗或减少平滑肌细胞增殖有效量的式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆盖的导管或其它经腔装置。
斯滕特氏印模膏的金属表面可以用多种方式涂覆。该表面可以采用两步法制备，包括通常通过金属氧化物使具有胺活性位点的有机硅烷于金属膜表面共价连结。还可以使用表面具有乙烯基官能侧基的有机硅烷。然后，可以将生物相容的涂覆材料共价连结于有机硅烷涂层。
含有式(I)化合物的该涂层还可以用作聚合物前体与式(I)化合物的混合物，该式(I)化合物是细分散或者溶于聚合物溶剂或载体中，之后可将其就地固化。
可以通过用具有较高蒸汽压的蒸发性溶剂浸渍或喷雾以产生所需的粘度和涂层厚度来施用该涂层。该涂层牢固的粘结在斯滕特氏印模膏开放结构的细丝表面，以保护涂覆装置中包线或其它部件的开放晶格性质。
斯滕特氏印模膏涂层的主要组分应该具有弹性。斯滕特氏印模膏涂层优选地是合适的疏水生物稳定的弹性物质，该物质不会降解并且使组织排斥和组织炎性降至最低，以及被毗邻斯滕特氏印模膏植入部位的组织包围。适用于这种涂层的聚合物包括硅酮(例如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)、聚氨基甲酸酯、一般的热塑性高弹体、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烃高弹体和EPDM橡胶。
将式(I)化合物负载于斯滕特氏印模膏涂层可以变化。通过改变涂层的厚度、基团的分布、混合的方法、所述式(I)化合物的量以及聚合物材料的交联密度，可以按需获得所需的释放速度。
在例如WO-96/32907、US-5607475、US-5356433、US-5213898、US 5049403、US-4807784和US-4565740描述了涂覆斯滕特化印模膏的方法。
斯滕特氏印模膏由生物相容的材料制成，这些材料是例如不锈钢、钽、钛、镍钛金属互化物、金、铂、因钢、铱、银、钨、或者另一种生物相容金属、或者上述金属的合金。不锈钢和钽是特别适用的。所述斯滕特氏印模膏可以用一层或多层生物相容的涂覆材料层涂覆，所述涂覆材料是例如炭、炭纤维、乙酸纤维素、硝酸纤维素、聚硅氧烷、聚对亚苯基二甲基、聚对亚苯基二甲基衍生物、聚对苯二酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或者另一种生物相容材料，或者这些共聚物的混合物。聚对亚苯基二甲基既是已知的以对二甲苯为基础并且通过气相聚合形成的聚合物的通用名，也是未取代的这些聚合物的名称。所述一层或多层生物相容材料层含有本发明的式(I)化合物，优选提供有效预防、治疗或减少平滑肌细胞增殖的控制释放的所述式(I)化合物。所述一层或多层生物相容材料层还可以含有生物活性物质例如肝素或另一种凝血酶抑制剂，水蛭素、hirulog、argatroban、D-苯丙氨酰-L-多-L-精氨酰氯甲基酮，或者另一种抗血栓形成剂或其混合物；尿激酶，链激酶，组织纤维蛋白溶酶原活化剂，或者另一种溶解血栓药，或其混合物；纤维蛋白溶解药；血管痉挛抑制剂；钙通道阻滞剂，硝酸盐，氧化氮，氧化氮助催化剂(promotor)或另一种血管舒张药；杀微生物剂或抗生素；阿司匹林，氯苄噻啶，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或另一种表面糖蛋白受体抑制剂，或者另一种抗血小板药；秋水仙素或另一种抗有丝分裂剂，或者另一种微管抑制剂；视网膜样或另一种抗分泌药；细胞松弛素或另一种肌动蛋白抑制剂；脱氧核糖核酸，抗敏核苷酸或另一种分子遗传介入剂；氨甲喋呤或另一种抗代谢或抗增殖药；抗癌化疗药；地塞米松、磷酸地塞米松钠、乙酸地塞米松或者另一种地塞米松衍生物，或者另一种抗炎的甾族或非甾族抗炎药；环孢菌素或另一种免疫抑制剂；唑嘧胺(PDGF拮抗剂)，angiopeptin(生长激素拮抗剂)，抗生长因子抗体，或者另一种生长因子拮抗剂；多巴胺，甲磺酸溴麦角环肽，甲磺酸硫丙麦角林或另一种多巴胺兴奋剂；巯甲丙脯酸，enalapril或者另一种血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，抗坏血酸，α-生育酚，超氧化物歧化酶，去铁胺，21-氨基类固醇(lasaroid)或者另一种自由基清除剂；或者上述物质的混合物。
因此，本发明还提供了治疗温血动物血管增殖疾病例如经皮经腔冠状血管成形术再狭窄或者冠状动脉斯滕特氏印模膏再狭窄的方法，该方法包括给所述温血动物施用预防或治疗有效量的式(I)化合物。
所述的具体温血动物是哺乳动物，特别是人。
正如本领域已知的那样，预防或治疗有效量随治疗剂的类型而变化。本领域专业人员知晓如何确定合适治疗剂的预防或治疗有效量。
考虑到其有用的药理学性质，可以将本发明的化合物配制成各种给药目的的药物形式。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的碱或酸加成盐形式的有效量的具体化合物与可药用载体充分混合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可以有多种形式。这些药物组合物最好是尤其适用于口服、直肠、皮下或非肠道注射给药的单位剂量形式。例如，在制备口服组合物时，如果是口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液，可以使用任何常用的药物载体，例如水、乙二醇、油类、醇类等；如果是粉末、小丸、胶囊和片剂，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。由于便于给药，片剂和胶囊代表最优选的口服剂量单位形式，在这种情况下，可以使用各种固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括至少大部分的无菌水，尽管可以包括其它成分例如助溶的物质。可以制备可注射溶液，例如其中载体含有盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适用于皮下给药的组合物中，载体任意地含有渗透增强剂和/或合适的湿润剂，它们任意地与任何性质的最小比例的合适添加剂混合，所述添加剂不会对皮肤引起明显的有害影响。所述添加剂便于对皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如透皮贴剂、点涂剂、油膏剂。特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂量形式以便于给药和剂量一致。本说明书和权利要求书中所用剂量单位形式是指适于用作单位剂型的可物理分离的单位，每一单位含有预定量的、经计算可产生所需治疗作用的活性成分和所需的药物载体。这些剂量单位形式是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、小丸、粉包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、餐匙剂(tablespoonfuls)等，及其分离的多剂量包装。
本领域专业人员可以容易地由下文给出的实验结果确定有效量。通常有效量是0.0001毫克/公斤至100毫克/公斤体重，特别是0.001mg/kg至10毫克/公斤体重。可以在一天中以适当的时间间隔分2、3、4或者更多的亚剂量施用所需的剂量。所述亚剂量可以配制成单位剂量形式，例如每单位剂量形式含有0.01至500毫克、特别是0.1毫克至200毫克活性成分。
实验部分
下文中的＂THF＂是指四氢呋喃，＂DIPE＂是指二异丙基醚，＂DCM＂是指二氯甲烷，＂DMF＂是指N，N-二甲基甲酰胺，＂ACN＂是指乙腈。对于某些式(I)化合物，其绝对立体化学构型未经实验确定。在那些情况下，首先分离出来的立体化学异构体形式被指定为＂A＂，第二个被指定为＂B＂，而非参照其实际的立体化学构型。A.制备中间体实施例A.11a)将N-苯基-3-(3-氯苯基)-2-丙烯酰胺(58.6克)和多磷酸(580克)在100℃搅拌过夜。所得产物无需纯化即可使用，产物定量生成。(±)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(中间体1-a)。1b)将中间体1-a(58.6克)、4-氯苯甲酸(71.2克)和多磷酸(580克)在140℃搅拌48小时。将该混合物倒入冰水中，过滤。沉淀物用水洗涤，然后用稀NH4OH溶液洗涤，并溶解在DCM中。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)。收集纯的馏分并蒸发，从CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重结晶，得到2.2克(±)-6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(中间体1-b，熔点194.8℃)。1c)在室温，向中间体(1-b)(26克)在溴苯(250毫升)中的溶液中滴加溴(3.4毫升)的甲苯(80毫升)溶液，并将该混合物在160℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并用NH4OH碱化。将该混合物蒸发，残余物溶解在ACN中并过滤。沉淀物用水洗涤，空气干燥，得到24克(92.7％)产物。样品从CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重结晶，得到2.8克6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2(1H)喹啉酮；熔点234.8℃(中间体1-c)。1d)将碘甲烷(6.2毫升)加至中间体(1-c)(20克)和苄基三乙基氯化铵(5.7克)在四氢呋喃(200毫升)和氢氧化钠(10N)(200毫升)中的混合物中，并在室温搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯并将该混合物倾析。有机层用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.1)。收集纯化的馏分并蒸发，得到12.3克(75％)  6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；熔点154.7℃(中间体1-d)。
采用类似的方法，由中间体(1-b)开始，制备(±)-6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体1-e)。实施例A.2
在-20℃和氮气氛下，向6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基喹啉(6.7克)在THF(60毫升)中的溶液中滴加在己烷中的丁基锂(1.6M)(12.75毫升)，并在-20℃搅拌该混合物30分钟。在-20℃和氮气氛下，加入(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮(3.35克)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物一夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯馏分并蒸发，得到2.5克(总计48％)(±)-α-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-4-(3-氯苯基)-a-(4-氯苯基)-2-甲氧基-6-喹啉甲醇(中间体2)。实施例A.33a)在-78℃向N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(8.4克)在四氢呋喃(150毫升)中的溶液中缓缓加入丁基锂(30.1毫升)，并在-78℃搅拌该混合物15分钟。加入氯代三乙基硅烷(8.1毫升)并搅拌该混合物直至温度达到20℃。将该混合物冷却至-78℃，加入丁基锂(30.1毫升)，在-78℃搅拌该混合物1小时，使温度达到-15℃。将该混合物再冷却至-78℃，加入6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(15克)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液，并搅拌该混合物至温度达20℃。将该混合物水解并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、过滤并蒸发至干。产物无需纯化即进一步使用，得到26克(100％)(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟甲基]-N，N-二甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(中间体3-a)。
搅拌中间体(3-a)(26克)在硫酸(2.5毫升)和水(250毫升)中的混合物，并在110℃加热2小时。将该混合物倒入冰中，用NH4OH碱化，并用DCM萃取。将有机层干燥、过滤并蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2)。收集纯馏分并蒸发，得到2.4克(11％)(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(中间体3-b)。实施例A.4
在室温将化合物(3)(3克)加到亚硫酰氯(25毫升)中。将该混合物搅拌并在40℃回流过夜。蒸发溶剂至干。产物无需纯化即进一步使用，得到3.49克(±)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(中间体4)。实施例A.5a)用分水器将甲苯(1900毫升)在圆底烧瓶(5升)中搅拌。分批加入(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(250克)。分批加入对甲苯磺酸(54.5克)。将乙二醇(237.5克)倒入该混合物中。搅拌该混合物并将其回流48小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(5升)中，用K2CO3的10％溶液洗涤两次。分离有机层、干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物在DIPE中搅拌、过滤并干燥(真空，40℃，24小时)，得到265克(91％)2-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(中间体5-a)。b)在室温，将氢氧化钠(16.4克)和(3-甲氧基苯基)乙腈(20.6毫升)加入到中间体(5-a)(25克)在甲醇(100毫升)中的溶液中，并在室温搅拌该混合物过夜。加入水，滤出沉淀，用冷甲醇洗涤并干燥。产物无需进一步纯化即使用，得到30克(90％)5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)-2，1-苯并异恶唑(中间体5-b)。c)在室温和2.6×105Pa压力下，在Parr装置中，用披钯碳(3克)作催化剂将在THF(250毫升)中的中间体(5-b)(30克)氢化12小时。摄取H2(1当量)后，经硅藻土滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。产物无需进一步纯化即使用，得到31.2克(100％)3-(3-甲氧基苯基)[2-氨基-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]甲酮(中间体5-c)。d)向中间体(5-c)(31.2克)在甲苯(300毫升)中的溶液中加入乙酸酐(13.9毫升)，并将该混合物搅拌回流2小时。将该混合物蒸发至干，产物无需进一步纯化即使用，得到36.4克(100％)N-[2-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]乙酰胺(中间体5-d)。e)在室温向中间体(5-d)(36.4克)在1，2-二甲氧基乙烷(350毫升)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(33克)，并在室温搅拌该混合物过夜。将该混合物水解，并用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发至干。产物无需进一步纯化即使用，得到43克6-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体5-e)。f)将中间体(5-e)(43克)在HCl(3N，400毫升)和甲醇(150毫升)的混合物搅拌回流过夜。将该混合物冷却并过滤。沉淀用水和乙醚洗涤，并干燥。产物无需进一步纯化即使用，得到27克(94％)6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体5-f)。g)向中间体(5-f)(7.6克)和苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(2.23克)在THF(80毫升)和氢氧化钠(40％，80毫升)中的溶液中加入碘甲烷(1.58毫升)。在室温搅拌该混合物2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：DCM 100％)。收集所需馏分并蒸发溶剂，得到7.1克(90％)6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体5-g)。实施例A.6a)按照与中间体(5-b)类似的方法制备3-(3-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-2，1-苯并异恶唑(中间体6-a)。b)在100℃将中间体(6-a)(30克)在HCl(3N，220毫升)和甲醇(165毫升)中的混合物搅拌5小时。将该混合物倒入冰中，用氨水碱化。滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，并干燥，得到24.9克(93％)(4-氯苯基)[3-(3-氯苯基)-2，1-苯并异恶唑-5-基]甲酮(中间体6-b)。产物无需进一步纯化即使用。c)在-70℃和氮气氛下，向1-甲基咪唑(1.31克)在THF(30毫升)中的溶液中缓缓加入在己烷(10毫升)中的丁基锂。在-70℃搅拌该混合物45分钟。加入氯三乙基硅烷(2.7毫升)。使该混合物温热至15℃，并冷却至-70℃。缓缓加入丁基锂(10毫升)。在-70℃搅拌该混合物1小时，温热至-15℃，并冷却至-70℃、加入中间体(6-b)(4.9克)在THF(60毫升)中的溶液。在-70℃搅拌该混合物30分钟，然后用水进行水解，用乙酸乙酯萃取并倾析。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(8.2克)经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2)，从2-丙酮/乙醚中结晶。过滤并干燥沉淀物，得到1.5克(25％)(±)-3-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，1-苯并异恶唑-5-甲醇(中间体6-c)。d)在室温，向中间体(6-c)(38克)在THF(300毫升)中的溶液中加入在水(200毫升)中的TiCl3/15％。在室温搅拌该混合物90分钟。将该混合物倒入冰中，用碳酸钾碱化，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并倾析。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1和95/5/0.1)，得到18.7克(49％)(±)-[2-氨基-5-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基](3-氯苯基)甲酮(中间体6-d)。B.制备最终化合物实施例B.1
在-78℃搅拌在四氢呋喃(100毫升)中的1-甲基咪唑(4.69毫升)。滴加丁基锂在己烷中的溶液(2.5M)  (36.7毫升)，并在-78℃搅拌该混合物15分钟。加入氯三乙基硅烷(9.87毫升)，并使该混合物恢复至室温。将该混合物冷却至-78℃，滴加丁基锂的己烷溶液(2.5M)(36.7毫升)，在-78℃搅拌该混合物1小时，并使之温度升至-15℃。将该混合物冷却至-78℃，加入中间体(1-d)(20克)在THF(40毫升)中的溶液，并使该混合物恢复至室温。在0℃将该混合物水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发至干，得到36克产物。产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯馏分，蒸发，并从2-丙酮、CH3OH和(C2H5)2O中结晶。过滤沉淀，用(C2H5)2O洗涤并干燥，得到12.4克(52％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物3，熔点233.6℃)。
采用类似的方法，用中间体(5-g)或中间体(1-e)代替中间体(1-d)，分别制备得到(±)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物36)和(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)。实施例B.2
向中间体(2)(2.5克)在THF(10毫升)中的溶液中加入盐酸(60毫升)，搅拌该混合物并在100℃加热3小时。将该混合物冷却，滤出沉淀，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并干燥，得到2.7克(100％)(±)-6-[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-(4-氯苯基)羟基甲基]-4-(3-氯苯基)-2(1H)-喹啉酮(化合物8)。实施例B.3
在氮气氛下，向化合物(3)(3克)在DMF(50毫升)中的混合物中加入氢化钠(0.28克)，并搅拌该混合物15分钟。加入碘甲烷(1.5毫升)并在室温搅拌该混合物1小时。将该混合物水解，并用乙醚和甲醇萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发至干，得到4.4克残余物。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95.5/4.5/0.2)。收集纯馏分并蒸发。在2-丙酮中将产物转化为乙二酸盐(1∶1)，并过滤。残余物从2-丙酮、乙醚和DIPE中结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥，并用2-丙酮。甲醇和DIPE重结晶。过滤沉淀用乙醚洗涤并干燥，得到0.95克(25％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)甲氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1).二水合物；(化合物4，熔点154.6℃)。实施例B.4
在室温，向化合物(8)(2.44克)和N，N，N-三乙基苯甲基氯化铵(triethylbenzenemethanaminium chloride)(0.54克)在四氢呋喃(30毫升)和氢氧化钠(40％)(30毫升)中的溶液中滴加碘甲烷(0.38毫升)，并在室温搅拌该混合物3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1)。收集纯馏分，蒸发，并从2-丙酮和DIPE中结晶。过滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到1.4克(56％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)羟基甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(化合物9，熔点174.6℃)。实施例B.5
在室温，向(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(7.5克)与苄基三乙基氯化铵(2克)在四氢呋喃(75毫升)和氢氧化钠(75毫升)的混合物中加入碘甲烷(1.4毫升)，并在室温搅拌该混合物1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥，过滤并蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯馏分并蒸发。馏分1(3.5克)从乙醚中重结晶，得到3.3克(42％)(±)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔点149.9℃(化合物44)。馏分2从2-丙酮、甲醇和乙醚中重结晶，得到1.6克(20％)(±)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；(化合物2，熔点96.8℃)。实施例B.6
在0℃和氮气氛下，向溶解在三氟乙酸(150毫升)中的化合物(3)(7.2克)中分批加入硼氢化钠(5.6克)，并在室温搅拌该混合物过夜。将该混合物倒入冰中，用3N氢氧化钠碱化，然后用浓氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯馏分并蒸发，得到4.3克(62％)馏分1；0.2克(3％)馏分2和2克(29％)馏分3。在2-丙酮和乙醚中将馏分1转化为乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到4.7克(55％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1).一水合物(化合物5，熔点157.4℃)。实施例B.7
在氮气氛下，将化合物90(4.2克)在1，2-二甲氧基乙烷(70毫升)中的溶液搅拌30分钟。分批加入碘甲烷(0.83毫升)，然后分批加入叔丁醇钾(2克)，并在室温搅拌该混合物30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/2-丙醇/NH4OH 85/5/0.5至80/20/1)，并转化为乙二酸盐，从2-丙酮中结晶并过滤，得到1.16克(23.6％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮.乙二酸盐(1∶1)(化合物12，熔点203.9℃)。
采用类似的方法，用二氯甲烷或二溴甲烷代替碘甲烷，分别制备得到(±)-6-[2-氯-1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮.乙二酸盐(1∶1)(化合物69)和(±)-6-[2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物70)。实施例B.8a)分离化合物(3)(3克)(成为其对映体)，并经Chiracel OD高效液相色谱(20μm；洗脱剂：己烷/乙醇50/50)纯化。收集纯的(A)-馏分，蒸发溶剂，得到1.6克((A)；LCI：＞99％)。收集纯的(B)-馏分，蒸发溶剂，得到1.5克((B)；LCI：＞99％)。将(A)-残余物溶解在2-丙醇中，并转化为乙二酸盐(1∶1)。将沉淀过滤并干燥，得到0.6克(17％)(+)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；[α]D 20＝+17.96°(c＝1％，在甲醇中)(化合物23)。将残余物(B)溶解在2-丙醇中，并转化为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀并干燥，得到0.6克(17％)(-)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；[α]D 20＝-18.87°(c＝1％(w/v)，在甲醇中)(化合物24)。b)分离化合物14(4克)(成为其对映体)，并经Chiracel OD手性柱色谱(25cm；洗脱剂：100％乙醇，流速：0.5毫升/分钟；波长：220nm)纯化。收集纯的(A)-馏分，蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(100毫升)中，过滤并蒸发滤液。在DIPE(100毫升)中搅拌残余物，过滤并干燥，得到1.3克(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮([α]D 20＝-6.16°，c＝0.67％(w/v)，在甲醇中)(化合物74)。收集纯的(B)-馏分并蒸发。使残余物从2-丙醇中结晶。过滤沉淀物，得到1.3克(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮([α]D 20＝+22.86°)(c＝0.98％(w/v)，在甲醇中)(化合物75)。实施例B.9
向化合物47(3.6克)在THF(40毫升)中的溶液中通入空气30分钟。加入2-甲基-2-丙醇钾盐(4.4克)。在室温搅拌该混合物3小时，水解，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到2.9克产物。产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物从2-丙酮/DIPE中结晶。将沉淀过滤并干燥，得到1.3克(35％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物48)。实施例B.10
搅拌(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羟基甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.4克)在盐酸(10毫升)、水(30毫升)和甲醇(15毫升)中的混合物，并在110℃加热14小时。将该混合物冷却，用氨水碱化，并用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)。收集纯馏分并蒸发。残余物(1.25克)从2-丙酮/DIPE中结晶，得到1克(48.3％)(±)-6-[(4-氯苯基)羟基(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物43)。实施例B.11
在45℃将化合物3(4克)溶解在DCM(10毫升)和乙酸(5.6毫升)中。加入氯化锌(5.5克)，然后加入氰基乙酸(3.5克)。在120℃搅拌该混合物3小时，然后在160℃搅拌该混合物10小时。加入水，用DCM萃取该混合物。有机层用10％的碳酸钾洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)，从2-丙酮/DIPE中结晶，过滤并干燥，得到1.95克(45％)(±)-4-(3-氯苯基)-β-(4-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-β-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-6-喹啉丙腈；(化合物25，熔点151.3℃)  。实施例B.12
在搅拌下，将硫酸(1毫升)滴加至乙腈(30毫升)中。加入化合物3(3克)。在80℃搅拌该混合物3小时，然后冷却。加入10％碳酸钾，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。将残余物(3.58克)溶解在2-丙酮中，并转化为乙二酸盐(1∶1)。将沉淀物过滤，干燥并从2-丙酮/甲醇中结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到3.5克(92％)(±)-N-[(4氯苯基)[4-(3-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]乙酰胺乙二酸盐(1∶1)  (化合物56)。实施例B.13
在室温，向中间体4(7克)在THF(40毫升)中的混合物中加入氨水(40毫升)。在80℃搅拌该混合物1小时，然后水解，并用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲苯/2-丙醇/NH4OH 80/20/1)。收集纯馏分并蒸发溶剂，得到4.4克(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物14)。实施例B.14
将溶解在DCM(140毫升)中的化合物36(6.2克)冷却，并滴加三溴硼烷(32毫升)。在室温搅拌该混合物2天。将该混合物倒入冰水中，用氨水碱化并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂至干，得到6克(100％)(±)-6-[(4-氯苯基)-羟基-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物54)。实施例B.15
在100℃将化合物54(2.5克)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(1.9克)和碳酸钾(2.2克)在ACN(50毫升)和DMF(50毫升)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂至干。将残余物溶解在氯仿/水中，并倾析。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(2.7克)经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1至90/10/0.1)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物在2-丙酮中转化为乙二酸盐(1∶1)。将沉淀物过滤，用2-丙酮/乙醚洗涤并干燥。将残余物转化为游离碱。将沉淀物过滤并干燥。残余物从乙醚中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到0.35克(12％)(±)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物62)。实施例B.16
向化合物90(6克)在吡啶(72毫升)中的混合物中加入P4S10(12克)。将该混合物搅拌回流6小时。加入冰水。将沉淀物过滤，用水洗涤并溶解在DCM中。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到1克(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉硫酮(化合物128)。实施例B.17
在室温，向中间体(6-d)(15克)和吡啶(10.7毫升)在DCM(150毫升)中的混合物中滴加乙基丙二酰氯(6.4毫升)在DCM(50毫升)中的混合物。在室温搅拌该混合物过夜。加入水，并将该混合物倾析。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(21克)经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/2-丙醇/NH4OH 92/8/0.4)。收集所需馏分并蒸发溶剂，得到10.9克(60％)(±)-乙基4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代-3-喹啉甲酸酯(化合物144)。实施例B.18a)在室温，向中间体(6-d)(7克)和吡啶(5毫升)在DCM(70毫升)中的溶液中滴加苯甲酰氯(3.1毫升)在DCM(25毫升)中的混合物。在室温搅拌该混合物45分钟。加入水，并将该混合物倾析。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到8.8克(±)-N-[2-(3-氯苯甲酰基)-4-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基]苯乙酰胺(中间体7)。该产物无需进一步纯化即使用。b)向中间体7(8.8克)在DCM(70毫升)中的混合物中加入叔丁醇钾(8.7克)。在50℃搅拌该混合物3小时。加入水(5毫升)并蒸发溶剂，得到8.5克(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-苯基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)。实施例B.19
将氨水(150毫升)冷却至5℃。加入在THF(150毫升)中的(±)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(16.68克)溶液。在室温搅拌该混合物2小时，倾析并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂至干。将该反应进行两次。合并残余物并经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲苯/2-丙醇/NH4OH 70/29/1)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物从CH2Cl2/CH3OH/CH3CN中结晶。滤出沉淀物，将母液层蒸发至干，经柱色谱纯化(洗脱剂：CH3OH/NH4OAc(0.5％，在水中)70/30)。收集两种纯馏分，并将其溶剂蒸发至干。馏分2从二氯甲烷/乙醚中重结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.8克(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)。实施例B.20
在室温，向化合物3(3.5克)在甲氧基乙腈(10毫升)中的溶液中加入硫酸(1毫升)，搅拌并在80℃加热该混合物3小时。将该混合物冷却，倒入冰中，用氨水碱化并过滤。将沉淀物溶解在DCM中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3)。收集纯馏分并蒸发溶剂。将残余物转化为盐酸盐(1∶1)，并从ACN中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到2.5克(58％)(±)-N-[(4-氯苯基)[4-(3-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐(化合物89)。实施例B.21
在室温，向甲胺的水(40毫升)溶液中滴加中间体(4)(3.3克)在THF(10毫升)中的溶液。在80℃搅拌该混合物45分钟，溶解在水中，并用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3和95/5/0.3)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.89克(28％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(甲氨基)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物61)。
表1-8列出了按照上述实施例制备的化合物，表9列出了上文实验部分中制备的化合物的碳、氢和氮的元素分析的实验值(栏头＂exp＂)和理论值(栏头＂theor＂)。表1：
化合物序号 实施例序号     R1     R4a     R8 物理数据
 3456789101112131472737475151617181920212223242527 B.1B.3B.6B.5B.2B.2B.4B.3B.3B.7B.7B.13B.13B.13B.8bB.8bB.3B.3B.3B.2B.4B.2B.4B.3B.8aB.8aB.11B.2     CH3CH3CH3CH3HHCH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3HCH3CH3CH3CH3CH3H   CH3CH3CH3CH2CH3CH3(CH2)3CH3(CH2)3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH(CH3)2CH(CH3)2(CH2)2OCH3(CH2)2OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3OCH3     OHOCH3HHHOHOHOCH2COOCH2CH3O(CH2)2N(CH3)2CH3CH2CH3NH2NH2NH2NH2NH2O(CH2)3OHO(CH2)2CH3O(CH2)2O-C6H5OHOHOHOHO(CH2)2OHOHOHCH2-CNOH mp.233.6℃mp.140-160℃；.C2H2O4.H2Omp.165℃；.C2H2O4.H2Omp.180℃；.C2H2O4.1/2H2Omp.260℃-mp.174℃mp.185℃；.3/2C2H2O4mp.120℃mp.210℃；.C2H2O4mp.196℃；.C2H2O4mp.220℃.3/2-(E)-C4H4O4.2HCl(-)-(+)-；mp.232.4℃mp.135℃mp.180℃；.C2H2O4.3/2(H2O)mp.144℃；.3/2(C2H2O4)-mp.254℃mp.112℃mp.192℃mp.198℃mp.150-200℃；(+)-；.C2H2O4mp.150-200℃；(-)-；.C2H2O4mp.154℃--
化合物序号 实施例序号     R1     R4a     R8   物理数据
 28293132335658606165666768697071767778798081828384858687 B.4B.3B.2B.6B.6B.12B.11B.11B.21B.2B.13B.13B.13B.7B.7*B.4*B.13B.20**B.13B.13B.4*B.4B.4B.4     CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3-(CH2)2OCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3(CH2)2N(CH3)2CH3CH3CH3CH3 (CH2)3OCH3CH3CH3(CH2)2OCH3(CH2)3OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3SOCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     OHO(CH2)3OCH2CH3OHHH-NHCOCH3-CH2COOCH2CH31-咪唑基-NH-CH3OH-N(CH3)2-NH-(CH2)2OCH3-NH-(CH2)2-OH-CH2Cl-CH2Br-CH2OHOH-CH2OCH3-NH-OCH3-NH-CONH2-CH2CONH2-NH-OH-NH(CH2)2N(CH3)2OH-CH2N(CH3)2-N(CH3)2NHCOCH2N(CH3)2-NH(CH2)9CH3 mp.196℃；.H2Omp.105℃；.3/2(H2O)＞260℃mp.140℃；.3/2(C2H2O4)mp，180℃；.HCl.C2H2O4.C2H2O4.3/2(H2O)-mp.164℃.H2O.2C2H2O4.H2Omp.160℃mp.216℃-.2C2H2O4mp.220℃-.2C2H2O4mp.150℃.2C2H2O4mp.166℃mp.170℃.2H2O---.3/2C2H2O4.3/2H2Omp.200℃.C2H2O4mp.210℃---
化合物序号 实施例序号     R1     R4a     R8   物理数据
  88899091929394 B.4B.20B.6B.20B.20B.20B.13     CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   -NH(CH2)2NH2-NHCOCH2OCH3H-NHCOCH2C6H5-NHCOC6H5-NHCOCONH2-NHC6H5 -.HClmp.220℃-.C2H2O4.H2Omp.170℃mp.242℃.C2H2O4.H2Omp.186℃mp.165℃
*：通过化合物70的官能团转化制备**：通过化合物25的官能团转化制备表2：
Figure A9880570000421
化合物序号 实施例序号   R1     R2   R4a   R5   R8     物理数据
  12263034353637384950 B.1B.5B.1B.6B.1B.6B.1B.1B.1B.1B.1  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     HH3-Cl3-Cl3-O-CH2-CH33-O-CH2-CH33-O-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-(CH2)3-CH34-O-CH2-CH33-O-CH-(CH3)2   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     HH2-CH32-CH3HHHHHHH     OHHOHHOHHOHOHOHOHOH mp.＞250℃mp.100-110℃mp.200℃mp.120-140℃；.3/2(C2H2O4).H2Omp.190℃mp.160-180℃；.HCl.H2Omp.210℃mp.150-160℃mp.150-160℃mp.184.2℃mp.147.1℃
化合物序号 实施例序号   R1     R2   R4a   R5   R8   物理数据
  515253546455575995966263979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117   B.6B.6B.6B.14B.10B.6B.1B.13B.8aB.8aB.15B.11B.1B.13B.1B.13*B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.2B.4B.1B.4** CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3   3-O-(CH2)3-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-CH-(CH3)23-OH3-OH3-OH2-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-O(CH2)2N(CH3)23-O(CH2)2-OH3-CH2CH33-CH2CH33-(CH2)2CH33-(CH2)2CH33-O-(CH2)2OCH33-CH33-CH33-Br3-Br3-O-CF33-O-CF33-C6H53-C6H53-F3-F3-(E)-CH＝CH-CH33-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CN  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH3-Cl3-Cl3-CH33-CH3H    HHHOHOHHOHNH2NH2NH2OHOHOHNH2OHNH2OHOHNH2OHNH2OHNH2OHNH2OHNH2OHOHOHOHOHOH mp.164.2℃；.3/2(C2H2O4).3/2(C2H2O4)mp.133.9℃；.C2H2O4.H2O-.HCl.H2Omp.＞250℃--(A)(B)---mp.240℃--.3/2(C2-H2O4)mp.193℃mp.＞250℃----mp.168℃---mp.＞250℃mp.＞250℃-----
化合物序号 实施例序号   R1     R2   R4a   R5   R8 物理数据
160  B.1  CH3     3-CF3   CH3   H   OH   -
*：通过化合物54的官能团转化制备**：通过化合物104的官能团转化制备表3：
化合物序号 实施例序号     R1   R8     物理数据
  394041   B.4B.4B.4   CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)CH2-2-喹啉基CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)   HHOH mp.240℃(S)mp.240℃；.2HClmp.＞260℃(S)
表4：
化合物序号 实施例序号     R2     R4     R5a   R6   R8     物理数据
  424344454647   B.6B.10B.5B.6B.5B.5     HHH3-Cl3-Cl3-Cl     HHHHHH     HHCH3HCH2CH3CH3   4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl   HOHHHHH mp.170℃；.C2H2O4.1/2 H2Omp.180℃；.H2Omp.152℃mp.175℃；.C2H2O4mp.132℃；.C2H2O4mp.115℃；.3/2 C2H2O4
化合物序号 实施例序号     R2     R4     R5a   R6   R8     物理数据
  48118   B.9B.4   3-Cl3-Cl     H3-CH3   CH3CH3   4-Cl4-Cl   OHOH     mp.230℃mp.222℃
表5：
化合物序号 实施例序号     -R2-R3-     R6     R8
    119120121122123   B.1B.13B.1B.13B.1     -O-CH2-O--O-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH＝CH-     4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl     OHNH2OHNH2OH
表6：
Figure A9880570000452
Figure A9880570000453
表7：
Figure A9880570000461
化合物序号 实施例序号   R1     R17   R18   R19     R8     物理数据
 129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151161 B.17B.4B.17B.4B.17B.4B.18B.4B.13B.18B.4B.18B.4B.13B.13B.17B.4B.1B.13B.1B.1B.1B.1B.1   HCH3HCH3HCH3HCH3CH3HCH3HCH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CNCNCNCNCNCNCH3CH3CH3C6H5C6H5C6H5C6H5C6H5Cl-COOCH2CH3-COOCH2CH3HHHHHHH     HHHHHHHHHHHHHHHHH8-CH38-CH37-Cl7-CH35-CH38-OCH37-CH3   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH8-CH3     HHOHOH-CH2CN-CH2CNOHOHNH2HHOHOHNH2NH2OHOHOHNH2OHOHOHOHOH -mp.202℃---mp.138℃--mp.＞250℃-.3/2(C2H2O4)mp.180℃-------.H2O----mp.255℃
表8：
Figure A9880570000471
Figure A9880570000472
*：R6和R7一起形成在苯基部分3位和4位之间的二价基团表9：
化合物序号     碳     氢     氮
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
    5758596062  67.7858.5969.6865.8966.51  69.6658.5069.8066.6768.56  4.824.585.384.355.74  5.244.765.454.295.75  7.835.9611.0611.309.67  8.406.2011.2312.9610.32
化合物序号     碳     氢     氮
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
    636465687173747579808182858687889798100103104105106108109110115116117120121122123128132  66.6462.2058.9064.2960.6854.3366.6466.2659.8964.2764.2765.9866.2064.8369.6365.2171.3871.3871.9270.7260.5660.3362.3774.2274.1768.1765.9866.4967.9767.3567.3267.8869.7565.8865.20  67.5061.6059.5965.2960.6257.6766.2666.2659.1665.5464.1766.4367.3164.8170.5865.4271.9772.1172.5071.7160.6360.7562.2974.5074.6468.4366.1366.6769.9367.4067.7767.9070.2366.1265.25   5.294.704.424.873.864.514.284.394.654.714.445.885.224.966.885.105.605.585.655.423.993.723.714.945.234.284.084.384.604.624.724.724.774.243.77  5.084.794.664.914.244.304.534.534.794.554.395.575.065.096.725.115.415.635.885.373.964.153.924.935.124.474.324.604.404.654.714.914.474.323.91  7.637.976.7910.136.879.2611.3311.3012.1810.3610.9211.6110.4412.128.7013.228.1711.3110.9211.807.8410.287.717.8310.608.758.538.4711.1411.147.7810.888.068.3710.42  8.147.987.1910.507.079.9611.4511.4512.3210.5411.0912.4910.8312.198.9013.158.6811.6011.2711.957.8610.497.787.9010.558.878.578.3311.6511.238.1810.928.478.5710.87
化合物     碳     氢     氮
  序号 实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
  136142145148150151153154158159160  66.7769.2664.3661.8866.5664.7670.9971.6761.7269.2862.71  66.6770.0964.0661.7966.6764.6271.1371.5661.7969.5064.19  4.644.424.193.654.644.865.175.083.765.213.91  4.604.634.483.844.604.454.865.153.845.294.04  8.349.597.497.888.087.809.259.147.9610.017.36  8.339.917.478.018.338.079.228.948.0110.138.02
C.药理学实施例C.1.平滑肌细胞增殖的抑制作用
在标准组织培养条件下生长的人肺动脉平滑肌细胞(PASMC)、人冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)和大鼠A10动脉平滑肌细胞中对本发明化合物的作用进行研究。CASMC和PASMC细胞培养物购自Clonetics(San Diego，CA)。A10平滑肌细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Bethesda，MD)。在6孔塑料簇状组织培养皿中，以每孔50,000个细胞的初始细胞密度将细胞接种于3.0毫升完全生长培养基中。将实验化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并以3μl的体积加至每孔中，以生成所需的所述实验化合物的浓度(5、10、50、100和500nM最终浓度)。将细胞培养6天。在第4天，向细胞培养物中加入新鲜的培养基和含有实验化合物的新鲜溶液。在第6天，吸除生长培养基。通过在1.0ml胰岛素-EDTA溶液中进行胰蛋白酶化分离细胞。将细胞悬浮液转入20毫升等渗稀释剂中，并用Coulter颗粒计数器对0.5毫升稀释的细胞悬浮液计数。以由DMSO处理的培养物得到的细胞计数为对照，使由实验化合物处理的培养物的细胞计数标准化，并以百分抑制率表示。由抑制数据得到IC50值(实验化合物产生50％细胞增殖抑制作用的浓度)。这些结果汇总在表C.1中。表C.1：平滑肌细胞增殖的抑制作用
  细胞系   IC50(nM)
  化合物序号75
    A10PASMCCASMC     142416

Claims (19)

1.治疗温血动物血管增殖疾病的方法，该方法包括给所述温血动物施用预防或治疗有效量的式(I)化合物、其立体化学异构形式及其可药用的酸或碱加成盐，其中：虚线表示可有可无的键；X是氧或硫；R1是氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基团，
其中Alk1是C1-6链烷二基，
R9是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基、4，4-二甲基噁唑基；或者当R2与R3毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
    -O-CH2-O-               (a-1)，
    -O-CH2-CH2-O-           (a-2)，
    -O-CH＝CH-                (a-3)，
    -O-CH2-CH2-             (a-4)，
    -O-CH2-CH2-CH2-         (a-5)，或
    -CH＝CH-CH＝CH-             (a-6)；R4和R5彼此独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者当R6与R7毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
        -O-CH2-O-             (c-1)，或
        -CH＝CH-CH＝CH-         (c-2)；R8是氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基团
        -O-R10                (b-1)，
        -S-R10                (b-2)，
        -N-R11R12            (b-3)，其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、
C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
R11是氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R12是氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6
烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷
基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰
基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基
羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷
基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
其中Alk2是C1-6链烷二基；
R13是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、
Ar1或Ar2C1-6烷基；
R14是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷
基；R17是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19是氢或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
2.权利要求1的方法，其中X是氧，虚线表示一个键并且R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或者一或二(C1-6烷基)氨基C1- 6烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是氢并且R2是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
4.权利要求1的方法，其中R8是氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基团，其中R11是氢或C1-12烷基并且R12是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基或者式-Alk2-OR13基团，其中R13是氢或C1-6烷基。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物是(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可药用酸加成盐。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中血管增殖疾病是动脉粥样硬化。
7.权利要求1-5中任何一项的方法，其中血管增殖疾病是再狭窄。
8.权利要求1-5中任何一项的方法，其中血管增殖疾病是经皮经腔冠状血管成形术再狭窄或冠状动脉斯滕特氏印模膏再狭窄。
9.抑制温血动物平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括给所述温血动物施用预防或治疗有效量的权利要求1-5中任何一项所定义的化合物。
10.用含有预防、治疗或减少平滑肌细胞增殖有效量的权利要求1-5中任何一项所定义的化合物的涂覆材料涂覆的斯滕特氏印模膏。
11.式(I)化合物、其立体化学异构形式及其可药用的酸或碱加成盐在制备预防或治疗血管增殖疾病的药物中的应用，
Figure A9880570000051
其中：虚线表示可有可无的键；X是氧或硫；R1是氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1- 6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基团，
其中Alk1是C1-6链烷二基，
R9是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被
C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基、4，4-二甲基噁唑基；或者当R2与R3毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
      -O-CH2-O-          (a-1)，
      -O-CH2-CH2-O-     (a-2)，
      -O-CH＝CH-          (a-3)，
      -O-CH2-CH2-       (a-4)，
      -O-CH2-CH2-CH2-  (a-5)，或
      -CH＝CH-CH＝CH-     (a-6)；R4和R5彼此独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者当R6与R7毗邻时，它们可以一起形成下式的二价基团
       -O-CH2-O-          (c-1)，或
       -CH＝CH-CH＝CH-      (c-2)；R8是氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基团
       -O-R10             (b-1)，
       -S-R10             (b-2)，
       -N-R11R12       (b-3)，其中R10是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、
C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
R11是氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R12是氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6
烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷
基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰
基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基
羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷
基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或
-Alk2-NR14R15基团；
其中Alk2是C1-6链烷二基；
R13是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、
Ar1或Ar2C1-6烷基；
R14是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷
基；R17是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19是氢或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
12.权利要求11的化合物的应用，其中X是氧，虚线表示一个键并且R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或者一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
13.权利要求11-12的化合物的应用，其中R3是氢并且R2是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、三卤代甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
14.权利要求11-13的化合物的应用，其中R8是氢、羟基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基团，其中R11是氢或C1-12烷基并且R12是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基或者式-Alk2-OR13基团，其中R13是氢或C1-6烷基。
15.权利要求11的化合物的应用，其中所述化合物是(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可药用酸加成盐。
16.权利要求11-15中任何一项的应用，其中血管增殖疾病是动脉粥样硬化。
17.权利要求11-15中任何一项的应用，其中血管增殖疾病是再狭窄。
18.权利要求11-15中任何一项的应用，其中血管增殖疾病是经皮经腔冠状血管成形术再狭窄或冠状动脉斯滕特氏印模膏再狭窄。
19.权利要求11-15中任何一项的式(I)化合物在制备抑制平滑肌细胞增殖的药物中的应用。
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