CN1270514A - 用于治疗痛经和早产的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在生物粘合剂载体中含有β－肾上腺素能兴奋剂的组合物。优选该组合物在聚丙烯酸树脂中含有特布他林。本发明另外涉及用于治疗或预防痛经或早产目的的β－肾上腺素能兴奋剂的局部给药方法。使用这种组合物和治疗方法可使所述的药物产生足够的局部水平以提供治疗功效,但可避免许多不适的不良反应。

Description

用于治疗痛经和早产的药物组合物
本申请要求保护1997年9月12日提交的美国临时申请60/058,789的利益，将该文献引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及一种用于治疗或预防痛经或早产目的的药物组合物及其局部给药方法。
发明背景
痛经和早产严重地影响着许多美国妇女，然而，对于两种疾病的治疗方法却仍然缺乏。痛经，月经痛性痉挛，影响着平均超过50％的妇女并导致频繁缺勤的发生或失去活力。参见Andersch，B.，Milsoml.，“患痛经的青年女性的流行病学研究”，A.J.O.G.，144：655-60(1982)。据报导年青女性的痛经发生率稍高于一般妇女发生痛经的平均数，估计在67％-72％的范围。参见Harlow，S.D.，Parck M.，“职业妇女群体中月经痛性痉挛的发生、持续时间和严重程度的危险因子的纵向研究”，《妇产科杂志概要》(Br.J.Obstet.Gynaecol.)，103：1134-42(1996)。据报导有7-15％的妇女疼痛剧烈，文献来源同前。
仅在美国，因这种疾病而每年损失的工作和学习时间估计有1.4亿(140million)小时。参见Klein，J.R.，Litt，I.F.，“青春期痛经的流行病学”，《儿科学》，68：6661-64(1981)。大约42％的17-19岁的美国大学学生因痛经不得不每日减少活动至少一次。文献来源同上。约15％的年青女性每月禁闭1-3天，且痛经是导致青春期年青女性短期缺勤的最主要原因。文献来源同上。这种疾病因其恒定的规律性而在这个国家中导致值得注意的社会、教育和经济上的损失。
痛经包括疼痛性子宫痉挛且通常伴随有包括恶心、呕吐、腹泻和下背痛这样的相关症状。针对痛经的治疗方法通常集中在使用非类固醇样抗炎药物(NSAIDs)。这些药物包括例如萘普生、布洛芬、甲灭酸和甲氧胺苯酸钠。某些妇女也使用口服避孕药来治疗痛经。尽管可以将这两种方法结合使用，但是对许多妇女来说仍没有消除痛经复发的难题。
特别地，与痛经相关的疼痛性子宫痉挛可能由加压素所引发并且增加前列腺素的产生。目前使用NSAIDs的治疗方法可阻断前列腺素的产生并起止痛药的作用。尽管这种治疗方法对某些妇女有效并可减少其她妇女的症状，但是研究人员怀疑在早期阶段阻断痛经过程是否可以为预防子宫痉挛提供更为有效的治疗作用。
尽管还没有正式确定要点，但是某些研究人员相信未经治疗的痛经可以在如子宫内膜异位这类严重临床疾病中起作用。近来的研究已经证实子宫内膜异位与来月经时子宫收缩的运动障碍模式有关。参见Salamanca，A.，Beltran，E.，“由对患子宫内膜异位病人的经阴道的声像图检查所观察到的月经期内子宫内膜下的收缩性”，《不育与受精》(Fertil.Steril.)，65：193-95(1995)。另外，痛经的症状通常可以掩盖更为严重的子宫内膜异位疾病。平均来说，近10年来在晚期疾病的腹腔镜诊断前痛经的症状通常发生在患子宫内膜异位的妇女中。参见Hadfield，R.，Mardon，H.，Barlow，D.，Kennedy，S.，“子宫内膜异位诊断中的延误”来自美国和英国妇女生殖情况的调查，11：878-80(1996)。
在美国早产也影响着相当数量的妇女。将提前分娩定义为妊娠30周前的分娩。在美国这种现象使8-10％的分娩出现复杂情况并且是新生儿发病和死亡的主要原因。参见Lockwood，C.J.，“PTL的诊断和提前分娩的预见”，《临床妇科学和产科学》(Clinical Obstetrics andGynecology)，Pitkin，R.M.，Scott，J.R.(编辑)，38：675-678(1995)。事实上，在这个国家早产导致75％的围生期死亡。参见McCombs，J.，“保胎疗法的最新资料”，《药物X线检查法年鉴》(Annals ofPharmacotherapy)，29：515-522(1995)。早产婴儿还患有增加危险性的其它严重疾病包括呼吸窘迫综合征、玻璃样膜疾病、颅内心室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒病且早产婴儿大脑麻痹的发生率增加。文献来源同上。
目前，预防提前分娩的措施集中在早期诊断带有完整膜的妇女中的即将发生的早产。口服保胎药或子宫弛缓药是可选择的治疗方案。保胎药包括促孕化合物、β-肾上腺素能兴奋剂、NSAIDs、钙兴奋剂、催产素或加压素兴奋剂以及钾通道开放剂。它们中最广泛使用的是β-肾上腺素能兴奋剂，诸如特布他林和羟苄羟麻黄碱(ritodrine)。然而，应注意在β-肾上腺素能兴奋剂中仅羟苄羟麻黄碱获得了F.D.A.的批准用于提前分娩。其它β-肾上腺素能兴奋剂、诸如特布他林被批准用于其它疾病(例如哮喘)，但医师还没有将它用于治疗早产。然而，当口服给予这些药物时，治疗过程伴随有严重的副作用产生。研究没有能够产生出选择子宫内受体的β-肾上腺素能兴奋剂且因此没有某些最严重的不良反应。
特布他林是一种β-肾上腺素能兴奋剂。其化学通式为5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-1，3-苯二酚。特布他林的实验式为C12H19NO3。其分子量为225.29。其结构式如下：
特布他林作为一种β-肾上腺素能兴奋剂，最初将其用作支气管扩张药。
β-肾上腺素能兴奋剂通过激活腺苷酸环化酶来发挥其药理作用，所述的腺苷酸环化酶可催化腺苷三磷酸(ATP)转化成环腺苷酸(cAMP)。β-肾上腺素能兴奋剂激活腺苷酸环化酶这一过程可增加胞内cAMP的水平。环AMP还降低胞内游离Ca2+的利用度，该过程需要激活肌球蛋白轻链激酶，这种酶使肌球蛋白磷酸化并由此使之与肌动蛋白结合而形成肌动球蛋白。缺乏Ca2+可使肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用遭到破坏，导致平滑肌收缩受到抑制。由于它们对平滑肌收缩的直接作用，因此可以证明使用β-肾上腺素能兴奋剂、诸如特布他林是一种用于痛经和早产的有效疗法。
事实上，已经使用口服和静脉给药的特布他林作为一种用于提前分娩的有效疗法。研究证明口服或IV疗法可以终止收缩或延缓分娩。参见Lyrenas，S.，Grahnen，A.，Lindberg，B.等，“特布他林在妊娠过程中的药物动力学”，《欧洲临床药理杂志》(Eur.J.Clin.Pharmaco1.)29：619-623(1986)；Berg.，G.，Lindberg，C.，Ryden G.，“特布他林治疗提前分娩”《欧洲呼吸疾病杂志》(Eur.J.Respir.Dis.)65：219-230(1984)。在使用特布他林治疗提前分娩的过程中不良反应的出现可以产生严重问题并在下文中进一步来讨论。
有些研究已经记录了使用特布他林治疗痛经。在一项研究中，使用IV给药的特布他林的治疗可抑制子宫肌层的活性、增加到达子宫的血流量并缓解伴有子宫收缩的痛经过程中发生的疼痛。参见Akerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，“特布他林对患有原发性痛经妇女的子宫肌层活性、子宫血流量和下腹疼痛的作用”《妇产科杂志概要》(Br.J.of Obstet.& Gyn.)83(9)：673-78(1976)。据估计特布他林吸入器可治疗痛经。参见Kullander，S.，Svanberg，L.，“用于缓和原发性痛经中剧痛的特布他林吸入法”《斯堪地那维亚妇产科誌》(Acta Obstet.Gynecol.Scand.)60：425-27(1981)。这种疗法确实能够产生某些疗效；然而，对于大多数患者来说治疗是不充分的，使得这些患者不得不补充使用其它药剂来充分缓解疼痛。此外，每种喷雾剂的作用只不过持续1小时。文献来源同上。证明当进行静脉给药时、一种其它的β-肾上腺素能兴奋剂salambutol可缓解疼痛。参见Lalos，O.，Joelsson，I.，“沙丁胺醇对非妊娠人体的体外作用”《斯堪地那维亚妇产科誌》(Acta Obstet.Gynecol.Scand.)60：349-52(1981)。
然而，伴随给药产生的几个问题和不良反应使得受痛经和早产困扰的妇女不能够充分利用这一疗法。首先，β-肾上腺素能兴奋剂诸如特布他林在口服给药后具有较低的生物利用度。这些药物可以得到充分吸收而具有广泛的首过硫酸化作用。据估计生物利用度在15-20％。伴随的血液吸收可另外进一步降低30％的生物利用度。参见“叔丁喘宁：《科学手册》(Scientific brochure)，Astra France Laboratories(1993)”。
其次，不良反应可显著限制特布他林当前在治疗提前分娩和痛经中的应用。β-肾上腺素能兴奋剂诸如特布他林的胎盘转移相对较快；因此，在使用口服给药治疗早产的同时，在胎儿和新生儿中可观察到不良反应。参见Morgan，D.J.，“β-兴奋剂的临床药物动力学”《临床药物动力学》(Clin.Pharmacokin.)18：270-294(1990)。因此，当治疗提前分娩时，不良反应不仅可以影响妇女而且可以影响婴儿。
最严重的不良反应实质上在心血管方面。静脉给予特布他林可导致心悸和末梢震颤。参见Akerlund，M.，Andersson，K.F.和Ingemarsson，l.，“特布他林对患有原发性痛经妇女的子宫肌层活性、子宫血流量和下腹疼痛的作用”《妇产科杂志概要》(βr.J.of Obstet.& Gyn.)83：673-78(1976)。作为一种拟交感胺，特布他林可以使患心血管疾病的患者产生许多问题(包括心律失常、冠脉功能不全和高血压)并使病人患有甲状腺功能亢进、糖尿病或癫痫发作史。据报导在对分娩妇女给予特布他林后的明显不良反应包括母亲或新生儿中的患肺水肿和低血糖。另外据报导静脉给予特布他林可加重预先存在的糖尿病和酮酸中毒。其它不良反应包括：震颤、神经过敏、心律加快、心悸和头晕。不频繁出现的不良反应包括头痛、瞌睡、呕吐、恶心、出汗、肌肉收缩和ECG改变。
这些不良反应已经排除了当痛经被看作是良性或非危险性疾病时使用β-兴奋剂诸如特布他林来预防或治疗它的可能性。参见Akerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，“特布他林对患有原发性痛经妇女的子宫肌层活性、子宫血流量和下腹疼痛的作用”《妇产科杂志概要》(Br.J.of Obstet.& Gyn.)83(9)：673-78(1976)。此外，当必须谨慎地对药物的有益效果和所涉及的不良反应的严重性进行平衡时，上述所涉及的危害已经限制了这些药剂在治疗提前分娩和早产中的应用。
在尝试指出所涉及不良反应的严重性的过程中，研究人员已经尝试确定用于给予会降低所涉及危害的药物的另一种有效方法。公知可以将特布他林对子宫进行直接给药，从而产生比外周循环浓度更好的局部浓度。Kullander等研究了放入浸有特布他林的聚合物环(5g阴道环中含10％特布他林硫酸盐)、特布他林的纤维素凝胶(1mL纤维素凝胶中含0.1mg)或子宫切除术前将安慰剂环放入病人体内24小时后子宫与血液中特布他林浓度之间的相关性。参见Kullander，S.，Svanberg，L.，“阴道给予特布他林对早产妇女的吸收和作用”《斯堪地那维亚妇产科誌》(Acta Obstet.Gynecol.Scand.)64：613-16(1985)。然而，在这篇参考文献中描述的方法有明显的缺陷。所用的水溶性纤维素凝胶可以洗去且使用聚合物环对妇女来说有不适感和令人不快，且由此两者均是明显缺陷。
已经成功地以局部方式给予了有未解决不良反应的其它药物化合物。已经将本发明的生物粘合剂载体用于其它药物转运系统，不过还有不同于比本发明的结果。例如，聚丙烯酸树脂在阴道湿润剂Replens中是一种主要组分。也可以将它用作含其它活性物质诸如黄体酮(Crinone)(参见美国专利5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(参见美国专利5,667,492)的组合物的基质。
另外，重要的是药物组合物不干扰月经中所有的收缩和体内平衡。当月经的血不结块时，正常而有规律的收缩有助于使出血停止。如果没有收缩，那么病人就不会停止出血并且可以出血。因此，本发明的一个目的是干扰可导致痛经的运动障碍性收缩而不使收缩完全停止。
发明概括
本发明涉及一种含有治疗有效量的β-肾上腺素能兴奋剂以及药物上可接受的生物粘合剂载体的药物组合物和用于治疗或预防痛经或早产目的的β-肾上腺素能兴奋剂的局部给药方法。使用这种组合物和治疗方法可使药物产生足够的局部含量，从而提供治疗功效而避免许多不适的不良反应。
附图的简要描述
附图1说明了单一剂量研究中的血清特布他林水平。剂量为4mg、2mg和1mg。经阴道给予特布他林凝胶一次。
附图2说明了多剂量研究中的血清特布他林水平。剂量为4mg、2mg和1mg。每天经阴道给予特布他林凝胶一次，持续6天。
附图3说明了单一剂量研究中的血清特布他林水平。所给予的剂量为8mg。经阴道给予特布他林凝胶一次。
附图4说明了多剂量研究中的血清特布他林水平。所给予的剂量为8mg。每天经阴道给予特布他林凝胶一次，持续6天。
附图5说明了单一剂量研究中的平均心律。剂量为8mg、4mg、2mg和1mg。经阴道给予特布他林凝胶一次。
附图6说明了多剂量研究中的平均心律。剂量为8mg、4mg、2mg和1mg。每天经阴道给予特布他林凝胶一次，持续6天。
附图7说明了体外子宫输注模型中的子宫肌层特布他林注入量。
发明详述
本发明涉及一种含有治疗有效量的β-肾上腺素能兴奋剂以及药物上可接受的生物粘合剂载体的组合物。优选将特布他林用作β-肾上腺素能兴奋剂。本发明优选包括一种β2特异性肾上腺素能兴奋剂。其它可接受的β-肾上腺素能兴奋剂包括羟苄羟麻黄碱、苯氧丙酚胺、酚丙喘宁、salambutol、异丙喘宁、羟喘、双甲苯喘定和吡布特罗。本发明包括一种用于妊娠和非妊娠妇女的子宫平滑肌弛缓药且特别将其用于阴道给药。可以是凝胶制剂的生物粘合剂载体中含有用于使特布他林的释放得到控制和延长的聚丙烯酸树脂基质或经过阴道粘膜的另一种β-肾上腺素能兴奋剂。这种给药途径可避免首过代谢难题。将药物直接输送到子宫可以为较低的系统性药物浓度创造条件。这两种特性有助于避免许多明显的不良反应。
本发明另外涉及一种预防或治疗痛经的方法，该方法包括经阴道给予所述组合物的步骤。另外，本发明包括一种预防或治疗早产的方法，该方法包括经阴道给予所述组合物的步骤。最优选的情况是，在预防或治疗两种疾病的过程中，所述组合物的给药量为1-1.5g；不过，所给予的组合物的可接受量包括0.5-2.5g。所给予的组合物每次剂量可以含有1至低于8mg的特布他林，优选含有1-4mg，且最优选含有2-4mg。然而，没有建议使用大于或等于8mg的剂量，因为在这类水平上在某些个体中注意到有副作用发生。可以每隔12-48小时给予所述的组合物，但是优选每隔24小时进行给药。在痛经期间或在包括预计痛经发作前的任意一天或几天内可以给予所述的组合物。同样，在早产或预防预计的早产过程中可以给予所述的组合物。
本发明包括治疗痛经的给药方式和方法。在实施本发明的过程中，病人不需等待到月经来临和疼痛出现才开始治疗。本发明包括一旦病人认识到她正在接近月经来潮、例如在1或2天内就给予所述的组合物的方法。这种给药方法以下列药物动力学数据为基础并且可防止运动障碍性收缩过程的发生而不是已经开始收缩才治疗一次。
本发明的另一个方面是子宫弛缓药制剂可以矫正痛经及其运动障碍性收缩而不会干扰正常的收缩和经期出血。看起来痛经涉及不稳定的和反常的运动障碍性收缩。这与如仅包括收缩幅度和频率增加的痛经的其它机理相反。本发明者认为在痛经过程中收缩的性质发生了改变，使得不仅可以出现顺行收缩(宫底向宫颈)、而且可以出现逆行收缩(宫颈向宫底)以及非功能性纤维性颤动。看起来本发明的组合物通过对运动障碍性收缩的选择性作用来提供缓解作用而不会防止月经所必须的正常有规律的收缩。
下列实施例中所选择和所用的特殊药物转运制剂包括通常由Robinson在美国专利4,615,697中所述的交联聚羧酸聚合物制剂(下文称作“’697专利”)，将该文献引入本文作为参考。一般来说，在这类制剂中至少约80％的聚合物单体应含有至少一种羧基官能度。交联剂应以可提供充分粘合作用的量存在以便使所述系统保持与靶向上皮表面接触充足的时间，从而进行所需的给药。
诸如下列实施例中所述，对于阴道给药来说优选所述制剂保持与上皮表面接触至少约24-48小时的期限。通过检测来自因聚合物的持续存在而导致pH降低的阴道的样品可以在不同时间期限内在临床上测定这类结果。当交联剂以约0.1-6.0重量百分比聚合物存在、最优选约1.0-2.0重量百分比时通常获得这种优选的生物粘合水平，条件是产生合适的生物粘合水平。通过用于测定粘合强度的市售可得的表面张力计也可以测定生物粘合作用。
通过改变所述聚合物中交联剂的用量可以调节这种聚合物制剂以控制β-肾上腺素能兴奋剂、诸如特布他林的释放速率。合适的交联剂包括二乙烯基乙二醇、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和类似试剂。
优选用于这类制剂的聚合物是聚丙烯酸树脂U.S.P.，它商购自B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，OH、其商品名为NOVEON-AA1。1995年版美国药典(United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Maryland)1240-41页中指出聚丙烯酸树脂是一种与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
在′697专利中提及了可用于这类药物转运系统制剂的其它有用的生物粘合剂聚合物。例如，它们包括与例如3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物以及与例如二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸聚合物。
一般来说，不使用这些聚合物的盐的形式，因为这会降低它们的生物粘合能力。通过常规的游离基聚合技术、使用诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等这样的引发剂可以制备这类生物粘合剂聚合物。有用的生物粘合剂的典型制剂公开在′697专利中。
所述的生物粘合制剂可以是凝胶、霜剂、片剂、丸剂、胶囊、栓剂、膜剂或任意其它药物上可接受的剂型，这些剂型可与粘膜粘合且不易洗去。在′697专利中进一步描述了不同的制剂，将该文献引入本文作为参考。
另外，可以将′697专利中给出的添加剂与所述制剂中的交联聚合物混合，使得所述转运系统达到最大或所需的功效或使病人感觉舒服。这类添加剂包括例如润滑剂、增塑剂、防腐剂、胶凝剂、片剂成形剂、丸剂成形剂、栓剂成形剂、成膜剂、成霜剂、崩解剂、包衣材料、粘合剂、赋形剂、着色剂、味道和/或气味调节剂、湿润剂、粘度调节剂、pH调节剂和类似的添加剂。
实施例所讨论的研究中所用的特殊制剂(COL-2301)由下列组分组成。
表1：优选的组成
 活性组分mg/g       1.0      2.0      4.0
 特布他林(硫酸盐)％(w/w)      0.1％      0.2％      0.4％
    纯水      755.4      754.4      752.4
    甘油      139.0      139.0      139.0
  轻液体石蜡       42.0       42.0       42.0
  卡波姆934P       30.0       30.0       30.0
 聚丙烯酸树脂       20.0       20.0       20.0
 对羟基苯甲酸甲酯        1.8        1.8        1.8
    山梨酸        0.8        0.8        0.8
   氢氧化钠      0.0-2.0      0.0-2.0      0.0-2.0
  LABRAFILM2130        10        10        10
山梨酸是一种防腐剂，它可以由任意其它批准使用的防腐剂替换，诸如苯甲酸或丙酸。
卡波姆是一种胶凝剂，优选卡波姆934P，但可以由其它胶凝剂替换，包括但不限于卡波姆974P、卡波姆980、甲基纤维素或丙基纤维素。
LABRAFILM2130是一种对凝胶产生润滑和添色作用的润滑剂/增白剂；可以使用替换物，且同时也可替换着色剂。
甘油是一种湿润剂；润湿剂替换物包括例如丙二醇或二丙二醇。
制剂的制备包括聚合物的水合作用、单独混合水溶性组分(“聚合物相”)和油溶性组分(“油相”)、加热并混合两相和匀化所述的混合物。COL-2301中的所有组分是众所周知的且易从产业中公知的提供商处得到。
通过相互混合水(为把蒸发损失计算在内，加约3％过量体积的水)、山梨酸和对羟基苯甲酸甲酯一般可以制备聚合物相。将该混合物加热至75℃。将所述溶液冷却、一般冷却至室温，然后添加聚丙烯酸树脂和卡波姆。通过混合几小时、一般约2-3小时使聚合物水合，直到获得一种均匀、纯净、均质的无块凝胶样聚合物混合物为止。当使聚合物完全水合时，加入特布他林并混合，直到获得均匀的悬浮液为止。
通过经加热至75-78℃而相互熔化LABRAFILM2130、甘油和轻液体石蜡一般可以制备油相。将所述混合物冷却至约60℃，同时将所述聚合物相温至约相同温度。然后将所述的聚合物相加入所述加热的油相中。使两相剧烈混合，产生均匀的霜状白色产物。根据需要加入氢氧化钠，使pH达到约2.5-4.5，一般约为4。当将混合物冷却时，将其脱气。
改变所述制剂的组成可以影响所述制剂的某些特性，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。例如，可以调节生物粘合性聚合物的浓度以便产生较高或较低的粘合作用。通过改变pH或通过改变聚合物或胶凝剂的浓度可以改变粘度。可以改变油与水的相对浓度以便调节特布他林从所述药物转运系统中的释放速率。还可以适当改变pH或以便影响所述制剂的释放速率或生物粘性。
令人意外的情况之一但也是本发明的重要方面是使得甚至在经期也可以有效进行给药。当预计使用其它生物粘合制剂时，特定生物粘合剂的质量可防止所述组合物被稀释或被洗涤掉。这种特性可提高本发明的应用性。
另外，根据美国专利5,543,150中公开的信息，目前看起来生物粘合性制剂可以提供不同药物的局部阴道给药以便产生显著的局部药物水平、同时可维持较低的血清水平而足以避免不需要的副作用。令人意外的结果是这种制剂可作为两种不同活性组分一黄体酮和目前的特布他林的可接受的载体。目前，由于给出了其可证明的韧性和功效范围，所以预计所述生物粘合性制剂也将与其它活性组分一起发挥作用是合理的。
实施例
实施例1：特布他林组合物的药物动力学参数，
单一剂量研究
本研究的目的是评估在比较逐渐增加浓度的单一剂量方式给药后特布他林和聚丙烯酸树脂组合物的药物动力学参数。这种开放式标记研究在平均年龄为25±SD(标准偏差)3.93岁的10位健康女性志愿者中进行。该项研究由30天的筛选期和24小时的治疗期组成，在终剂量给药后2天进行跟踪随访评估。在上午9点经阴道给予该药物。在4种药物剂量中的每种之间观察到药物在至少一周的期限被洗涤掉。给所有受试者使用雌性促孕药丸以确保所有的研究参与者在其月经周期内处于相同的测试点。她们在第7天-第10天开始使用用于单一剂量研究药丸。在给药后最初的24小时过程中的频繁间隔(0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24小时)和在给药后48小时从预先在治疗的早晨给药收集的血样中获得血清特布他林浓度。使用气相色谱-质谱分析法来测定血清特布他林浓度。在研究的第6天早晨使用终剂量的研究用药物后，使用每位受试者的浓度-时间数据来计算药物动力学参数。计算下列药物动力学参数：从0时-时间t的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)，其中t是最后所测定浓度的时间；药物浓度的峰值(Cmax)；药物浓度峰值所对应的时间(tmax)；稳态药物浓度(Css)；以及半衰期(t1/2)。
所有10个受试者均完成了0.1％、0.2％和0.4％(w/w)浓度的研究。对于每一剂量来说，在1-2小时内开始出现血清特布他林浓度。(参见表示每一检测剂量特布他林浓度的附图1和表2)。在13-14小时后特布他林浓度缓慢增加至Cmax且此后保持平缓(稳态)24小时，平均稳态浓度(Css)约为300pg/mL，此时药物剂量为0.4％浓度。在达到48小时时仍然可检测到浓度(对于0.4％的浓度来说，平均值±SEM(平均值的标准误)为113.11±32.25pg/mL)。特布他林的吸收表现出由相对于特布他林给药量的增加而产生的AUC0-48值的增加(参见表2和附图1)所反映出剂量依赖性的药物动力学特性。在经静脉或皮下途径给予特布他林后，根据给药剂量和明显超过所测定的t1/2估计平均t1/2在18-29小时之间变化，诸如在现有技术中所发现的一样。
表2：单一剂量研究，药物动力学参数
  单一剂量研究                   药物动力学参数(平均值±SEM)
  特布他林剂量   n   Cmax(pg/mL)    Tmax(小时)     Css(pg/mL)   t1/2(小时)    AUC0-48(pg.h/mL)
  0.1％   10   117±59    13±6    56±41  18±12   281±1836
  0.2％   10   297±170    13±6    191±108  29±15   8011±4699
  0.4％   10   479±149    14±7    294±115  24±16   11893±5277
实施例2：特布他林组合物的药物动力学参数，多剂量研究
多剂量研究是一种在平均年龄±SD为25±4.13岁的12位健康女性志愿者中进行的开放式标记研究。本研究中所用的剂量为0.4％。该项研究由30天的筛选期、6天的治疗期和2天跟踪随访期组成。每天上午9点经阴道给予该药物一次。给所有受试者使用雌性促孕药丸以确保所有的研究参与者在其月经周期内处于相同的测试点。对于多剂量研究来说，她们在第13天-第16天开始使用药丸。在给药后最初的24小时过程中的频繁间隔(0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24小时)和在给药后48小时从预先在治疗的早晨给药收集的血样中获得血清特布他林浓度。还恰好在每次给药前和在终剂量后的定时间隔(0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24小时)来获得样品。使用气相色谱-质谱分析法来测定血清特布他林浓度。
在研究的第6天早晨使用终剂量的研究用药物后，使用每位受试者的浓度-时间数据来计算药物动力学参数。计算下列药物动力学参数：从0时-时间t的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)，其中t是最后所测定浓度的时间；药物浓度的峰值(Cmax)；药物浓度峰值所对应的时间(tmax)；稳态药物浓度(Css)；以及半衰期(t1/2)。11位受试者均完成了研究。1位受试者因恰在首次剂量给药前发生昏厥并在首次剂量给药后30分钟复发而退出了本项研究。将药物动力学参数列在附图2和表3中。在第1天约9小时后达到Cmax(477±259pg/mL)且它是第6天的约两倍。此外，它在对启动诸如心动过速和震颤这样的系统性不良反应敏感的公知界限值以下保持得良好，据报导后者约为3,000-3,500pg/mL。在首次剂量(平均值±SEM：287±96pg/mL)给药后获得特布他林的稳态浓度。平均Css比现有技术中所述用于提前分娩静脉疗法的特布他林治疗浓度低10-15倍。参见Lyrenas，S.，Grahnen A，Lindberg B.等“特布他林在妊娠过程中的药物动力学”《欧洲临床药理学杂志》(Eur.J.Clin.Pharmacol.)29：619-23(1986)。第1天和第6天的AUC0-24的比较显示增加了两倍。在第6天估计平均t1/2为51小时。
表3：多剂量研究，药物动力学参数
  多剂量研究                        药物动力学参数(平均值±SEM)
特布他林剂量 天 n   Cmax(pg/mL)    Tmax(小时)     Css(pg/mL)  t1/2(小时)     AUC0-48(pg.h/mL)
 0.4％  1   11  477±259    9±6  287±96   ---   6896±2304
 0.4％  6   11  769±465    9±5  563±339  51±91   13512±8135
实施例3：剂量比较
还以0.8％w/w浓度评估了上述实施例中讨论的单一和多剂量研究。0.8剂量的单一和多剂量研究的平均年龄±SD分别为26±3.42和26±4.12。将来自该项研究的药物动力学参数列在表4和5中。表4：单一剂量研究，药物动力学参数
单一剂量研究药物动力学参数(平均值±SEM)
 特布他林剂量    n    Cmax(pg/mL)  Tmax(小时)    Css(pg/mL)   t1/2(小时)    AUC0-48(pg.h/mL)
 0.8％    8  787±434  10±3  579±300  20±7  23222±13530
表5：多剂量研究，药物动力学参数
多剂量研究药物动力学参数(平均值±SEM)
特布他林剂量 天   n   Cmax(pg/mL)   Tmax(小时)     Css(pg/mL)  t1/2(小时)    AUC0-48(pg.h/mL)
 0.8％  1  10  794±394  11±5  567±322  ---  13618±7718
 0.8％  6  10 1537±906   9±2  1135±679 19±4  27246±16299
正如从附图3和4中可以观察到的，在两种情况中血清特布他林水平均没有达到公知的毒性水平(3000pg/ml)，甚至它们也没有达到对于其它疾病诸如哮喘的治疗浓度(1600pg/ml)。然而，在本研究中许多病人(40％)在该剂量上感受到了副作用诸如心动过速。在该剂量上发生不良反应是本发明未预计到的结果，此时血清水平还没有达到公知的毒性水平。使用该剂量可以是实施本发明的一种方法，但当然不是最优选的实施方案。
实施例4：人体子宫体外输注模型
这种模型证实了将特布他林更好地从阴道直接输送到子宫。在该项研究中，将从因良性疾病而进行了子宫切除术妇女体内获得的子宫立即连接在一种器官输注系统上，在该输注系统中温度、CO2、浓度、子宫动脉压和流量均保持恒定。输注模型是开放的、不需再循环。通过将氚化[3H]特布他林与未标记的特布他林的混合物施用于子宫切除术后与宫颈结合的保留的阴道组织断端来分析特布他林从阴道至子宫的直接转移。仅将氚化的特布他林用于子宫组织断面的放射自显影分析。在阴道用药后预定的时间间隔(3-12小时)中断实验。在输注期结束时，测定子宫内膜和子宫肌层中的3H和14C放射活性。氚化水和14C葡聚糖帮助测定了阴道向子宫非特异性转移的扩散程度低于10％。在12小时的子宫输注过程中将子宫肌层提取的特布他林及其相应的静脉流出量列在下面的附图3中。在开始的3小时过程中3H特布他林开始在子宫静脉流出量中恢复。
在第6-第9小时特布他林流量达到最大且然后下降至48小时的输注量。子宫静脉流出量中特布他林的流量是存在于该器官中的特布他林的反映。在输注12小时时子宫肌层中氚化特布他林的累积达到最大(平均值±SD为18.40±3.40ng/100mg组织)且缓慢下降。在输注48小时时3H特布他林仍然保持明显的累积，原始浓度为20％。
这些数据表明当经阴道输送特布他林时也发生FIRST UTERINEPASS EFFECT。看起来本发明活性组分的性质和所用的生物粘合性输送系统是导致阴道用特布他林凝胶的输送比所述阴道用黄体酮的输送更为延缓和延长的原因。实际上，令人意外的是特布他林的最大子宫肌层浓度出现得比黄体酮晚。此外，值得注意的是证明了在单一阴道使用后子宫肌层中的特布他林维持了超过48小时。阴道用特布他林凝胶实现了高于其低系统性浓度的子宫肌层特布他林浓度且因此使子宫松弛作用达到最大限度而使系统性不良反应降低到最低限度。
本说明书中所涉及的任何和所有公开出版物和专利申请均表现出了本发明所涉及的本领域普通技术人员的水平。将所有的公开出版物和专利申请引入本文作为某种程度的参考，就如同将每种公开出版物或专利申请具体而逐一地引入本文作为参考一样。
可以对本文作合理的改变、诸如那些本领域技术人员所作的合理改变而不会脱离本发明的实质和范围。

Claims (22)

1.一种药物组合物，含有治疗有效量的β-肾上腺素能兴奋剂以及药物上可接受的生物粘合剂载体。
2.权利要求1的组合物，其中β-肾上腺素能兴奋剂是特布他林。
3.权利要求2的组合物，其中所述的生物粘合剂载体含有一种交联的羧酸型聚合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述的特布他林的浓度为0.1-0.4％重量/重量。
5.权利要求4的组合物，其中所述的聚合物是聚丙烯酸树脂。
6.权利要求5的组合物，其中所述的β-肾上腺素能兴奋剂是特布他林且将所述的组合物制备成约1-1.5g剂量的组合物可输送约1-4mg的特布他林。
7.一种预防或治疗痛经的方法，包括根据需要经阴道给予宿主权利要求1的药物组合物的步骤。
8.权利要求7的方法，其中β-肾上腺素能兴奋剂是特布他林且所给予的组合物的剂量中含有1-4mg的特布他林。
9.权利要求7的方法，其中在痛经发生过程中每隔12-48小时给予所述的组合物。
10.权利要求7的方法，其中在痛经发生过程中每隔24小时给予所述的组合物。
11.一种预防或治疗早产的方法，包括按照治疗有效量经阴道给予权利要求1的组合物。
12.权利要求11的方法，其中β-肾上腺素能兴奋剂是特布他林且所给予的组合物剂量中含有1-4mg的特布他林。
13.权利要求11的方法，其中每隔12-48小时给予所述的组合物以便预防或治疗早产。
14.权利要求11的组合物，其中每隔24小时给予所述的组合物以便预防或治疗早产。
15.一种用于经阴道给予治疗剂以获得局部功效而没有治疗剂的不利血药浓度的药物组合物，含有治疗有效量的治疗剂以及聚丙烯酸树脂。
16.一种经阴道给予权利要求15的组合物的方法，按照治疗有效量给予所述的组合物。
17.一种用于在月经期经阴道给予治疗剂的药物组合物，含有聚丙烯酸树脂和治疗有效量的治疗剂。
18.β-肾上腺素能兴奋剂以及生物粘合性交联羧酸型聚合物载体用于制备预防或治疗痛经或早产的药物组合物的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中β-肾上腺素能兴奋剂是特布他林。
20.根据权利要求19的用途，其中所述的交联羧酸型聚合物是聚丙烯酸树脂。
21.根据权利要求19的用途，其中所述组合物的剂量中含有1-4mg的特布他林。
22.治疗剂以及生物粘合性交联羧酸型聚合物载体用于制备具备有效局部治疗功能而没有不利血药浓度的阴道用药物组合物的用途。
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