CN1287494A

CN1287494A - 青光眼预防、治疗药

Info

Publication number: CN1287494A
Application number: CN99801873A
Authority: CN
Inventors: 东光佳; 吉田征夫; 和气充典; 上畑雅义
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Welfide Corp
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Welfide Corp
Priority date: 1998-08-17
Filing date: 1999-08-13
Publication date: 2001-03-14
Anticipated expiration: 2019-08-13
Also published as: EP1034793B1; ATE307609T1; EP1459742A3; KR20010015761A; CN1195547C; EP1459742A2; CN1293878C; ATE527993T1; EP1459743A3; ATE529102T1; US6673812B1; JP2004277432A; CA2635412C; CA2307285C; EP1459743B9; EP1459743A2; CA2635412A1; HK1030883A1; WO2000009162A1; CA2307285A1

Abstract

本发明提供一种含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的青光眼预防或治疗药。特别是含有通式(Ⅰ)所示化合物作为具有Rho激酶抑制活性的化合物的青光眼预防或治疗药。(式中,各符号的定义与说明书中同义)本发明的青光眼预防或治疗药是具有降低眼压、改善视神经乳头血流和促进房水流出作用的新型青光眼预防或治疗药。

Description

青光眼预防、治疗药

技术领域

本发明涉及青光眼的预防、治疗药。更详细的说，本发明涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物为有效成分的青光眼的预防、治疗药。

背景技术

青光眼是由于眼球的内压异常升高，眼睛模糊、疼痛，视力逐渐变差，甚至有失明危险的疾病。通常，眼球中眼房水不断循环，维持一定的眼压(10～20mmHg)。这是通过血液或淋巴细胞的循环、眼球壁的弹力、支配神经的行为等来调节的，其中任何一种不正常，都会造成眼压升高，形成青光眼。

为了预防和治疗青光眼，阻止眼压上升，或使已经上升的眼压降低，使用了各种药物。作为治疗青光眼用的滴眼剂已知例如肾上腺素或地匹福林等交感神经兴奋剂，但由于其散瞳作用，用于狭角型青光眼时，前房角的闭塞加重，不仅可能引起急性眼压升高，恐怕还会引起血压上升或色素沉着。另外，毛果芸香碱等副交感神经兴奋剂除了由于缩瞳导致视野的黑暗感和眼充血外，如果长期连用则虹膜囊肿、虹膜后粘连、白内障、视网膜剥离等副作用很强。而且，由于噻吗洛尔、吲哚洛尔等β-肾上腺素阻滞剂具有通过抑制房水产生来降低眼压以及对瞳孔没有作用的优点，得到了广泛的使用，但是由于有报道指出除具有眼局部的干燥感、过敏性眼睑炎、表层角膜炎等副作用之外，还有心动过缓、心衰、哮喘发作等β-肾上腺素阻滞剂的全身性副作用，因此不能用于有这种症状的患者。此外，由于近年来提出α1-肾上腺素阻滞剂具有促进房水流出的效果，因而盐酸布那唑嗪等有可能成为新的青光眼治疗药(东郁郎，日本眼科纪要，42，710-714，1990)。但是，α1-肾上腺素阻滞剂由于其血管扩张作用恐怕不可避免会产生结膜充血或缩瞳。

另一方面，有报道指出具有Rho激酶抑制活性的化合物对于各种高血压模型动物具有降血压作用(Masayoshi Uehata等，Nature389，990-994，1997)。确认Rho激酶存在于角膜上皮细胞中(NirmalaSundarRaj等，IOVS39(7)1266-1272，1998)。但是，尚不清楚在其它眼组织中是否有Rho激酶存在。

具有Rho激酶抑制活性的化合物的药物用途已在WO98/06433号中公开，作为在眼科领域中用途，主要记载了对视网膜病有用。但是，在WO98/06433号中没有对青光眼有用的记载，也没有记载对此作出提示。

作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，下述通式(Ⅰ)所示化合物已被报道(WO98/06433号)。通式(Ⅰ)所示化合物作为高效力且具有持续性的高血压治疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环障碍治疗药、脑血管挛缩抑制药等冠、脑、肾和末梢动脉等循环系统疾病的预防和治疗药以及哮喘的治疗药有用是已经公知的(特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平4-273821号、特开平5-194401号、特开平6-41080号以及WO95/28387号等)。

但是，没有这些通式(Ⅰ)所示化合物对青光眼有用的记载，也没有记载对此作出提示。

发明描述

本发明就是要解决上述问题，其目的在于提供一种对青光眼的预防和治疗效果优良的新型青光眼预防和治疗药。

本发明人反复进行了悉心的研究，结果发现具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降眼压作用、改善视神经乳头血流的作用以及促进房水流出的作用，发现它对各种青光眼的预防或治疗均有用，从而完成了本发明。

也就是说，本发明如下所述。

(1)青光眼预防或治疗药，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。

(2)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。〔式中，Ra表示下式所示基团。

式(a)和(b)中，R表示氢、在烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基团。

(式中，R⁶表示氢、烷基或式：-NR⁸R⁹(这里R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R⁷表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。另外，R⁶和R⁷可以结合起来形成杂环，而且环中可以还含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子)

R¹表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。

另外，R和R¹可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子。

R²表示氢或烷基。

R³、R⁴可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。A表示下式所示基团。

(式中，R¹⁰、R¹¹可以相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。另外，R¹⁰和R¹¹可以结合起来形成环烷基。l、m、n分别表示0或1～3的整数。)

式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、四氢化糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚胺基烷基、脒基，或表示下式所示基团。

(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。

Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基。

W表示亚烷基。

Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基。

X表示亚烷基。

Q³表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。

Y表示单键、亚烷基或亚烯基。)

另外，式(c)中虚线表示单键或双键。

R⁵表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基。〕

Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·二烷基氨基烷基。

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环。〕

(3)如上述(1)或(2)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。〔式中，Ra’表示下式所示基团。

〔式中，R’表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。

另外，R’和R¹可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子。

R²表示氢或烷基。

R³、R⁴可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。

A表示下式所示基团。

Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·二烷基氨基烷基。

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环。〕

(4)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸加成盐。

(5)如上述(1)所述的青光眼预防或治疗药，用于眼部的局部给药。

(6)如上述(5)所述的青光眼预防或治疗药，其特征在于是滴眼剂的形式。

(7)一种用于预防或治疗青光眼的药物组合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可药用载体。

(8)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。

[式中，各符号的定义均与上述相同]

(9)如上述(7)或(8)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。

[式中，各符号的定义均与上述相同]

(10)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

(11)如上述(7)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，用于眼部的局部给药。

(12)如上述(11)所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，其特征在于是滴眼剂的形式。

(13)青光眼的预防或治疗方法，包括将有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投给患者。

(14)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。[式中，各符号的定义均与上述相同]

(15)如上述(13)或(14)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。[式中，各符号的定义均与上述相同]

(16)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

(17)如上述(13)所述的青光眼的预防或治疗方法，对患者的给药为眼部局部给药。

(18)如上述(17)所述的青光眼的预防或治疗方法，其特征在于对患者通过滴眼给药。

(19)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备青光眼预防或治疗药时的用途。

(20)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。

[式中，各符号的定义均与上述相同]

(21)如上述(19)或(20)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。[式中，各符号的定义均与上述相同]

(22)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

(23)如上述(19)所述的用途，青光眼的预防或治疗药用于眼部的局部给药。

(24)如上述(23)所述的用途，其特征在于青光眼的预防或治疗药是滴眼剂的形式。

(25)一种商业药盒，包括记载有上述(7)-(12)中任意一项所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，以及记载在青光眼的预防或治疗中可以使用该药物组合物或应使用该药物组合物的资料。

图面的简单说明

图1是表示实施例1的滴眼剂对正常眼压作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用实施例1的滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)

图2是表示实施例1的滴眼剂对视神经乳头血流动态的作用的曲线图。纵轴表示相对的视神经乳头血流量，横轴表示滴眼后的时间。●表示用实施例1的滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)

图3是表示化合物A对睫状肌碳酰胆碱收缩的作用的曲线图。纵轴表示睫状肌的收缩率，横轴表示碳酰胆碱的浓度。○表示对照，●表示投给1×10^-5M化合物A的场合，■表示投给3×10^-6M化合物A的场合，▲表示投给1×10^-6M化合物A的场合。

图4表示实施例2[0.1％化合物A](a)以及实施例5[0.1％化合物C](b)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，“学生”t-检验)

图5表示实施例3[0.03％化合物A](a)以及实施例4[0.03％化合物B](b)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，“学生”t-检验)

图6表示实施例6[0.03％化合物C](c)以及实施例7[0.03％化合物D](d)的滴眼剂对正常眼压的作用的曲线图。纵轴表示眼压，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，“学生”t-检验)

图7表示实施例2[0.1％化合物A](a)以及实施例5[0.1％化合物C](b)的滴眼剂对视神经乳头血流量的作用的曲线图。纵轴表示相对的视神经血流量，横轴表示滴眼后的时间。●表示用滴眼剂滴眼后的眼，○表示对照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，配成对的t-test)

发明的详细说明

作为本发明中青光眼的具体例子，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管青光眼、恶性青光眼等。

本发明中，Rho激酶是指随着Rho活化而被活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，ROK_α(ROCKII：leung，T.等，J.Biol.Chem.，270，29051-29054，1995)、pl60ROCK(ROK_β、ROCK-I：Ishizaki，T.等，TheEMBO J.，15(8)，1885-1893，1996)及其他具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质。

本发明中用作有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物只要是具有Rho激酶抑制作用的物质任何物质均可，例如通式(Ⅰ)表示的化合物。其中，更优选使用通式(Ⅰ’)表示的化合物。本发明中，可以单独含有1种具有Rho激酶抑制活性的化合物，而且必要时也可以含有数种并用。

本说明书中通式(Ⅰ)和通式(Ⅰ’)各个符号的定义如下所述。

R、R’、R¹中烷基是碳原子数为1-10个的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选碳原子数为1-4个的烷基。

R、R’、R¹中环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等碳原子数为3-7个的环烷基。

R、R’、R¹中环烷基烷基是环烷基部分为上述3-7个碳原子的环烷基、烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链状烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。

R、R’、R¹中芳烷基是在烷基部分具有1-4个碳原子的烷基的物质，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。

R、R’、R¹中在环上可以有取代基的作为环烷基、环烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基，例如卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’、R¹中的烷基相同)、烷氧基(碳原子数为1-6个的直链或支链状烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R、R’、R¹中的芳烷基相同)、卤代烷基(R、R’、R¹所示烷基被1-5个卤素取代的物质，表示氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。

R与R¹或R’与R¹结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子时，该基团优选是5-6元、其稠合环，具体的说，例如1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-咪唑基、2，3-二氢噻唑-3-基等。另外，可以带有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R¹中所示的相同。

R²中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同。

R³、R⁴中卤素、烷基、烷氧基、芳烷基与R、R’、R¹中所示的相同。

R³、R⁴中酰基表示碳原子数为2-6的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、苯甲酰基、或烷酰基部分为2-4个碳原子的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。

R³、R⁴中烷氨基是烷基部分有碳原子数为1-6的直链或支链状烷基的烷氨基，表示甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等。

R³、R⁴中酰基氨基是酰基为碳原子数为2-6个的烷酰基、苯甲基、或烷酰基部分具有2-4个碳原子的苯基烷酰基等的酰基氨基，表示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基、苯丙酰氨基、苯丁酰氨基等。

R³、R⁴中烷硫基是烷基部分具有碳原子数1-6的直链或支链状烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。

R³、R⁴中芳烷氧基为其烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。

R³、R⁴中芳烷硫基为其烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。

R³、R⁴中烷氧基羰基是在烷氧基部分具有碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基的物质，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。

R³、R⁴中烷基氨基甲酰基是用碳原子数为1-4的烷基单或二取代的氨基甲酰基，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。

R⁵中烷氧基与R、R’、R¹中的烷氧基定义相同。

R⁵中烷氧基羰基氧基是在烷氧基部分具有碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基的物质，表示甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等。

R⁵中烷酰氧基是在烷酰基部分具有碳原子数为2-6的烷酰基的物质，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。

R⁵中芳烷氧基羰基氧基是在芳烷基的烷基部分有碳原子数为1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧基、1-苯基乙氧基羰基氧基、2-苯基乙氧基羰基氧基、3-苯基丙氧基羰基氧基、4-苯基丁氧基羰基氧基等。

R⁶中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同。另外，R⁸、R⁹中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同，R⁸、R⁹中芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基定义相同。

R⁷中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同，R⁷中芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基定义相同。

R⁶与R⁷结合起来形成杂环，而且在环中可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子时，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基，或可以带有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。这里，卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’、R¹表示的相同。

另外，上述可以带有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R¹中表示的相同。

R¹⁰、R¹¹中羟烷基是碳原子数为1-6的直链或支链状烷基被1-3个羟基取代得到的物质，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。R¹⁰、R¹¹中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同，R¹⁰、R¹¹中卤代烷基、烷氧基羰基与R、R’、R¹表示的相同，R¹⁰、R¹¹的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基定义相同。R¹⁰、R¹¹结合形成的环烷基也与R、R’、R¹中的环烷基定义相同。

L的烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同。

L中氨基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链烷基被氨基取代的物质，例如可以举出氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。

L中单·二烷基氨基烷基是被碳原子数为1-4的烷基单或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。

L中氨基甲酰基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被氨基甲酰基取代得到的物质，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基已基等。

L中邻苯二甲酰亚胺基烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被苯二甲酰亚胺基取代得到的物质，例如邻苯二甲酰亚胺基甲基、2-邻苯二甲酰亚胺基乙基、1-邻苯二甲酰亚胺基乙基、3-邻苯二甲酰亚胺基丙基、4-邻苯二甲酰亚胺基丁基、5-邻苯二甲酰亚胺基戊基、6-邻苯二甲酰亚胺基己基等。

B中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同。

B中烷氧基与R、R’、R¹中的烷氧基定义相同。

B中芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基定义相同。

B中芳烷基氧基与R³、R⁴中的芳烷基氧基定义相同。

B中氨基烷基与L中的氨基烷基定义相同。

B中羟烷基与R¹⁰、R¹¹中的羟烷基定义相同。

B中烷酰基氧烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链状烷基被具有碳原子数为2-6的烷酰基部分的烷酰基氧基取代得到的物质，例如乙酰基氧甲基、丙酰基氧甲基、丁酰基氧甲基、戊酰基氧甲基、新戊酰基氧甲基、乙酰基氧乙基、丙酰基氧乙基、丁酰基氧乙基、戊酰基氧乙基、新戊酰基氧乙基等。

B中烷氧基羰基烷基是碳原子数为1-6的直链或支链状烷基被具有碳原子数为1-6的烷氧基部分的烷氧基羰基取代得到的物质，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。

Q¹、Q²、Q³中卤素与R、R’、R¹中的卤素定义相同。

Q¹、Q²中芳烷氧基与R³、R⁴中的芳烷氧基定义相同。

Q³中烷氧基与R、R’、R¹中的烷氧基定义相同。

W、X、Y中亚烷基是碳原子数为1-6个的直链或支链亚烷基，表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

Y中亚烯基是碳原子数为2-6个的直链或支链亚烯基，表示亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。

Rb中烷基与R、R’、R¹中的烷基定义相同。

Rb中芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基定义相同。

Rb中氨基烷基与L中的氨基烷基定义相同。

Rb中单·二烷基氨基烷基与L中的单·双烷基氨基烷基定义相同。

Rc中含氮杂环是单环时，表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、三唑，是稠合环时表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并〔2，3-c〕哒嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶)、5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢喹啉等，当这些环加氢形成芳环时，环中的碳原子也可以是羰基，例如也包括2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等。优选吡啶、吡咯并吡啶。

另外，这些环也可以被卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以带有取代基的肼基等取代基取代。

这里，可以带有取代基的肼基上的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基与R、R’、R¹中的烷基、芳烷基相同，例如可以举出甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。

作为通式(Ⅰ)表示的化合物(包含通式(Ⅰ’)表示的化合物)，具体例如下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(2)1-苯甲基氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(10)1-(2-(4-苯甲基氧苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(20)1-(2-(4-氯代苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(33)1-(1-(4-苯甲基氧苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(37)1-肉桂酰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(42)1-苯甲基氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(51)1-苯甲基氧羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(55)1-(4-邻苯二甲酰亚胺基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(58)1-苯甲基氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(60)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(64)N-苯亚甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲基胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(67)反式-4-烟酰基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(69)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-环己烷羧酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(84)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷(89)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(90)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷(91)反式-4-邻苯二甲酰亚胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(92)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(105)反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(106)反式-4-(1-乙酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)环己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍甲基环己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-苯甲基氧甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)环己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-苯甲基氧甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺

优选化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)及(179)。

具有Rho激酶抑制活性的化合物也可以是可药用的酸加成盐，其酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸等有机酸。另外，具有羧基的化合物也可以与钠、钾、钙、镁、铝等金属成盐，与赖氨酸等氨基酸成盐。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物、6/5水合物等也包括在本发明中。

通式(Ⅰ)表示的化合物，可以按照例如特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平5-194401号、特开平6-41080号、WO95/28387号、WO98/06433号等中记载的方法合成。

上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中存在光学异构体、消旋体或顺-反异构体时，所有这些均可以在本发明中使用，这些异构体可以按照常规方法分离，或通过使用各种异构体原料制备。

具有Rho激酶抑制活性的化合物，特别是通式(Ⅰ)表示的化合物、其异构体和/或其与可药用的酸加成盐，对以人为首的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有降低眼压、改善视神经乳头血流及促进房水流出的作用，因而能够用作各种青光眼的预防或治疗药，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau irissyndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等的预防或治疗药。

本发明青光眼的预防或治疗药，可以口服或非口服给药。给药形式例如片剂、胶囊剂、糖浆剂等口服形式，溶液、乳剂、悬浊剂等液体注射剂、软膏剂(特别是眼用软膏剂)、滴眼剂等外用剂等的非口服给药形式。考虑到对其他循环系统的影响及其效果，优选使用在眼局部给药的形式，特别优选滴眼剂和眼用软膏剂的形式。

上述给药形式的制剂，可以在本化合物中加入常用载体、赋形剂、粘和剂、稳定剂等制剂上必要的添加剂，按照常规方法制成制剂。例如，将具有Rho激酶抑制活性的化合物与制剂上允许的载体(赋形剂、粘和剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解辅助剂等)混合，得到药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖衣剂、糖浆、液体剂、乳剂、悬浊剂、注射剂(液体制剂、悬浊剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼用软膏等制剂，以适于口服或非口服给药形式。

制成固体制剂时，添加剂可以使用例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、精氨酸酯、甲壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。而且，片剂在必要时可以制成通常有包衣的片剂，例如糖衣片、肠溶性包衣片、薄膜包衣片或双层片、多层片。

制成半固体制剂时，可以使用动植物油(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物油(凡士林、白色凡士林、固体石蜡等)、蜡类(西蒙得木油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全部合成的甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸等)。其市售品例如Witepsol(DynamitnovelLtd.公司生产)、Farmazol(日本油脂公司生产)等。

制成液体制剂时，添加剂例如氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。

液体制剂例如注射剂、滴眼剂等。

制成注射剂时，可以使用无菌水溶液(例如生理盐水)、等渗液、油性液(例如芝麻油、大豆油)。另外，必要时也可以同时使用适当的悬浊化剂，例如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂、溶解辅助剂(例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇)等。

制成滴眼剂时，可以使用水性液体或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。滴眼剂中也可以适当添加缓冲剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、悬浊化剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、增粘剂类各种添加剂。

缓冲剂可以使用例如磷酸盐缓冲剂、硼酸缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、氨基酸等。

稳定剂可以使用例如乙二胺四乙酸钠、枸橼酸等。

润湿剂例如甘油等。

乳化剂例如聚乙烯吡咯烷酮等。

悬浊化剂例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。

表面活性剂例如吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。

等渗剂可以使用例如山梨醇、葡萄糖、甘露醇等糖类，甘油、丙二醇等多元醇，氯化钠等盐类。

防腐剂可以使用例如氯化苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵等季铵盐，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类，苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、硫汞撒、氯丁醇等。

增粘剂可以使用例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等。

作为滴眼剂使用时，pH通常调节至约4-9，优选调节至约6-8.5。

当制剂是软膏时，可以适当选择软膏基质(凡士林、羊毛脂、塑性基质(plastibase))、防腐剂(氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇等)等进行制备。

本发明的青光眼预防或治疗药中有效成分的量是制剂的0.0001-100重量％，适当的是0.001-50％。给药量、给药次数根据症状、给药次数、年龄、体重、给药方式而有所不同，通常对于成年人，例如在作为滴眼剂使用时，可以投给含有具有Rho激酶抑制活性的化合物0.0001-10w/v％(优选0.001-1w/v％)的制剂，每日数次(优选1-6次)，每次数滴(优选1-3滴)。在作为眼用软膏剂使用时，可以涂敷含有该化合物0.0001-10w/w％(优选0.001-1w/w％)的制剂，每日数次(优选1-6次)。

实施例

以下，结合实施例和试验例具体说明本发明，但是，本发明并不只限于这些实施例和试验例。实施例1 滴眼剂1

将具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H₂O(以下称为化合物A)溶解在注射用蒸馏水中，用氢氧化钠调节pH至7，根据下述配方制备滴眼剂。

化合物A 0.5g

磷酸二氢钠·2水合物 0.1g

氯化钠 0.9g

注射用蒸馏水适量

全量 100ml实施例2 滴眼剂2

按照与实施例1相同的方法，制备以0.1％的浓度含有化合物A的滴眼剂。实施例3 滴眼剂3

按照与实施例1相同的方法，制备以0.03％的浓度含有化合物A的滴眼剂。实施例4 滴眼剂4

按照实施例1，制备以0.03％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺2HCl·6/5H₂O(以下称为化合物B)的滴眼剂。实施例5 滴眼剂5

按照实施例1，制备以0.1％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl(以下称为化合物C)的滴眼剂。实施例6 滴眼剂6

按照与实施例5相同的方法，制备以0.03％的浓度含有化合物C的滴眼剂。实施例7 滴眼剂7

按照实施例1，制备以0.03％的浓度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl·1H₂O(下面称作化合物D)的滴眼剂。实施例8 片剂

混合化合物A、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通过20目筛造粒。50℃下干燥24小时后，通过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，用直径为7mm的冲床制得每片为120mg的片剂。

化合物A 10.0mg

乳糖 50.0mg

玉米淀粉 20.0mg

结晶纤维素 29.7mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg

滑 5.0mg

硬脂酸镁 0.3mg

120.0mg实施例9 胶囊剂

混合化合物A、乳糖及玉米淀粉，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，通过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，填充到硬胶囊壳(4号)中，制得每粒为120mg的胶囊剂。

化合物A 10.0mg

乳糖 70.0mg

玉米淀粉 35.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg

滑石 2.7mg

硬脂酸镁 0.3mg

120.0mg试验例1对有色兔正常眼压的作用(试验方法)

使用体重约为2kg的Dutch种雄性有色兔。在试验开始前1周，每天将家兔装入固定盒中3-5小时使之驯化后，用眼压计[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生产)]选择眼压稳定的家兔使用。测定眼压的初值后，对一只眼用实施例1的滴眼剂50μl滴眼，对另一只眼用实施例1滴眼剂除化合物A外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120分钟、此后每隔60分钟测定眼压，经时测定眼压直到眼压返回初值，研究作用的持续时间。(试验结果)

实施例1的滴眼剂对正常眼压的作用如图1所示。滴眼60分钟后与对照眼相比，确认具有使最大眼压显著下降5mmHg的作用。之后，至滴眼180分钟后，与对照眼相比，也确认具有使眼压显著下降的作用。滴眼360分钟后，显示与对照眼基本相同的眼压值，返回初值。试验例2对有色兔正常视神经乳头血流量的影响(试验方法)

使用体重约为2kg的Dutch种雄性有色兔。对一只眼用实施例1的滴眼剂50μl滴眼，对另一只眼用实施例1滴眼剂除化合物A外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120分钟、此后每隔60分钟直到滴眼后300分钟，使用激光散斑末梢循环解析仪测定视神经乳头的血流量。(试验结果)

实施例1滴眼剂对正常视神经乳头血流动态的作用如图2所示。滴眼30分钟后与对照眼相比，具有增加11％血流的作用，滴眼60分钟后，确认具有显著增加15％血流的作用。滴眼120分钟后，确认血流增加最大，上升了18％。然后，效果缓慢减少，但是确认直到滴眼180分钟后相对于对照眼仍然具有显著增加血流的作用。试验例3对白兔的摘除睫状肌的碳酰胆碱收缩的作用(试验方法)

对体重约2kg的日本雄性白兔通过静脉投给过量的戊巴比妥钠，使之安乐死。然后，迅速摘除眼球，保存在Krebs液体(NaCl：112mM，KCl：5.9mM，CaCl2 2H2O：2.0mM，MgCl2 6H2O：1.2mM，NaH2PO42H2O：1.2mM，NaHCO3：25mM，葡萄糖：11.5mM)中。将由眼球分离出的睫状体悬垂在盛满Krebs液体的马格努斯(Magnus)管中，用20-30mg的静止张力使之平衡。通过传感器和放大器将张力的变化记录在笔记录仪(pen recorder)上。收缩药使用碳酰胆碱，研究对相位收缩的用量反应的抑制作用。被测药物使用(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H2O(化合物A)，在添加碳酰胆碱5分钟前添加到马格努斯(Magnus)管中。(试验结果)

化合物A对碳酰胆碱的收缩作用如图3所示。睫状肌通过10-6～3×10-4M的碳酰胆碱进行用量依存的收缩，化合物A非竞争性的拮抗睫状肌的收缩。化合物A对睫状肌收缩的IC50是2.8×10-6M。

睫状肌的收缩与舒张对房水的流出也起重要作用。睫状肌舒张时，可以抑制房水通过纤维柱流出，但是可以促进房水通过葡萄膜巩膜流出(吉富健志，神经眼科，15(1)，76-81，1998)。这种睫状肌舒张、促进房水流出的结果就是降低眼压。

另外，-般的滴眼液有1/1000的能够进入前房(本田孔士，眼科诊疗实践眼科用药指南，(株)文光堂，东京，387-392，1994)，假定用0.5％的化合物A50μl滴眼，如果其1/1000进入前房，可以计算出前房内有1.5×10-5，该试验结果可以被认为是即使在体内也非常有效的浓度。试验例4对白兔正常眼压的作用(试验药物)

化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H₂O)

化合物B((+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺2HCl·6/5H₂O)

化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)

化合物D((R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl·1H₂O)

本试验中使用化合物A的0.1％滴眼剂及0.03％滴眼剂(分别由实施例2及实施例3制备)、化合物B的0.03％滴眼剂(由实施例4制备)、化合物C的0.1％滴眼剂及0.03％滴眼剂(分别由实施例5及实施例6制备)及化合物D的0.03％滴眼剂(由实施例7制备)。(试验方法)

使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、温度设定为55±10％的饲养室中饲养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。在试验开始前2天，每天将家兔装入固定盒中5小时使之驯化，然后通过眼压计[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生产)]选择眼压稳定的家兔使用。测定眼压的初值后，对一只眼用各种滴眼剂20μl滴眼，对另一只眼用各种滴眼剂除试验药物外的基质同样滴眼作为对照眼。在滴眼后30，60，90，120、150、180分钟、次后每隔1小时测定眼压，经时测定眼压直到眼压返回初值，研究作用的持续时间。(试验结果)

以0.1％的浓度含有各种试验药物的滴眼剂对正常眼压的作用如图4(实施例2、5)、以0.03％的浓度含有各种试验药物的滴眼剂对正常眼压的作用如图5(实施例3、4)和图6(实施例6、7)所示。确认均具有显著降低眼压的作用。确认特别是化合物A(实施例2、3)在滴眼后早期具有降低眼压的作用，另外化合物D(实施例7)具有显著而且持续的降眼压作用。试验例5对白兔正常视神经乳头血流量的影响(试验药物)

化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)

本试验中使用化合物A的0.1％滴眼剂(由实施例2制备)、化合物C的0.1％滴眼剂(由实施例5制备)。(试验方法)

使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、湿度设定为55±10％的饲养室中喂养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。按照与实施例4相同的方法投给各种试验药物后，在滴眼后30，60，90，120、150、180分钟、此后每隔1小时直到滴眼后300分钟，用激光散斑末梢循环解析仪测定视神经乳头的血流量。(试验结果)

结果如图7所示。确认从滴眼后30分钟开始，均具有显著增加血流的作用。特别是用化合物A(实施例2)滴眼时，其效果具有持续性。

结合试验例2的结果，确认该增加视神经乳头血流的作用，是通过具有Rho激酶抑制活性的化合物引起肌球蛋白磷酸酶活化(MasayoshiUehata et al.，Nature389，990-994，1997.)，从而引起血管平滑肌球蛋白轻链的脱磷酸带来的血管扩张作用，以及随之带来的眼灌注压(血压-眼压)增大的结果造成的。试验例6白兔1日滴眼8次的眼损害性试验(试验药物)

化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)

试验药物化合物A及化合物C分别以0.125、0.25、0.5、1.0％的浓度溶解在下述基质中，调节到pH7，用于该试验。(基质配方)

磷酸二氢钠·2水合物 0.1g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠适量

注射用蒸馏水适量

总量 100ml(试验方法)

使用由日本医科学资财动物研究所购买的体重约为2kg的日本白兔。这些动物在温度设定为23±3℃、湿度设定为55±10％的饲养室中喂养，每天限制喂养100g的固体饲料(Labo R Stock，日本农产工业)。供水由自来水自由摄取。

滴眼：使用微量移液管，向各动物的右眼隔1小时滴入100μl各种试验药物、共滴8次。向左眼同样滴入基质。

观察：在滴眼前和第2、4、6及8次给药后30分钟，根据表1所示的眼损害判断标准(福井成行、池本文彦，现代临床4，277-289，1970)肉眼观察前眼部分。另外，在滴眼前和第8次给药后，用肉眼观察后使用裂隙灯观察角膜色素斑(corneal staining spot)。

化合物A给药时，前眼部分的肉眼观察结果如表2所示；化合物C给药时，前眼部分的肉眼观察结果如表3所示。

表1对兔子眼损害的肉眼判断标准

角膜 B.眼帘结膜的浮肿

A.浑浊度 ·未肿胀……………………… 0

·未浑浊(正常)……………… 0 ·仅有浮肿倾向………… 0.5

·分散或扩散的区域、虹膜清楚可 ·比正常肿胀………………… 1

见…………………………… 1

·部分眼睑外周伴随明显肿胀………2

·能够轻易认出半透明的区域，虹 ·伴有眼睑半闭的肿胀…………… 3

膜不是清楚可见……… 2

·伴有眼睑半闭或全闭的肿 4

胀……………

·乳白色区域、虹膜不是清楚可

见，仅仅能够认出虹膜的大小 3 C.眼球结膜充血

·不透明，看不见虹膜…………4 ·未充血…………………… 0

B.浑浊的区域 ·仅角膜周边血管扩张………… 0.5

·≤1/4(不为0)…………… 1 ·更显著的血管扩张…………… 1

·大于1/4、1/2以下………… 2 ·眼睑上部或血管显著发红，血管显著

扩张……… 2

·大于1/2、3/4以下………… 3

·大于3/4～全部…………… 4

D.瞬膜

虹膜 ·未充血……………………… 0

充血 ·有血管扩张及浮肿倾向……… 0.5

·正常………………………… 0 ·更显著的血管扩张、眼睑端部发 1

红………………………

·充血至正常数倍的程度、肿

胀的角膜周围充血(其中的任何一 ·非常显著的血管扩张、瞬膜全部发

种或全部或并发)、对光虹膜的反红………………… 2

应(反应迟钝)………… 1

·对光没有反应、出血、极度损坏 E.分泌物

(其中的任何一种或全部)……… 2

·没有分泌物………………… 0

结膜 ·不同于正常情况的量(不包括眼角内

可见的少量分泌物)……………… 1

A.眼睑结膜的充血 ·能够弄湿眼睑及睫毛的分泌物 2

·未充血……………………… 0 ·达到眼周围很大区域、能够弄湿眼睑

·粘膜有一点发红、仅在及睫毛的分泌物………… 3

眼睑端部有血管扩张………… 0.

5

·充血比正常明显、粘膜明显的发

红、显著肿胀…… 1

·粘膜上显著发红、有一些不明确

的末梢血管… 2

·扩散性的红色(比2显著)… 3

表2化合物A给药组的眼损害值(3只眼的平均值)

	眼损害值	滴眼
		滴眼					给与前	第2次	第4次	第6次	第8次
		0.125％	角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	00000000	0000.1700.3300	给与前	第2次	第4次	第6次	第8次	000000.3300.17	0000.330.330.3300.50	0000.330.500.330.170
总值	0		角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	00000000	0000.1700.3300	0.50	0.50	1.99	1.33		000000.3300.17	0000.330.330.3300.50	0000.330.500.330.170
总值	0		0.25％	角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	00000000	0.50	0.50	1.99	1.33	0000.1700.500.170	000000.500.500.17	0000.330.170.500.500.50	0000.3300.830.500
总值	0	0.84		角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	00000000	1.00	1.50	1.66		0000.1700.500.170	000000.500.500.17	0000.330.170.500.500.50	0000.3300.830.500
总值	0	0.84		0.5％	角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	1.00	1.50	1.66	000000.1700	0000.170.170.5000	0000.170.170.500.330.33	0000.670.830.500.502.67	0000.670.670.830.671.17
总值	0.17	0.49	1.50		角膜虹膜结膜	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	5.17	4.01		000000.1700	0000.170.170.5000	0000.170.170.500.330.33	0000.670.830.500.502.67	0000.670.670.830.671.17
总值	0.17	0.49	1.50		1.0％	角膜虹膜结膜	5.17	4.01	程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	0000.170000	0000.500.670.500.170.33	0000.500.670.500.500.67	0000.831.331.170.671.67	0002.173.001.501.672.33
总值	0.17	2.17	2.84	5.67		角膜虹膜结膜	10.67		程度区域充血眼睑充血眼睑浮肿眼球充血瞬膜分泌物	0000.170000	0000.500.670.500.170.33	0000.500.670.500.500.67	0000.831.331.170.671.67	0002.173.001.501.672.33

表3给与化合物C组的眼损害值(3只眼的平均值)

另外，在观察角膜着色斑时，确认投给化合物A的场合，任一浓度下都没有出现异常。另一方面，确认投给化合物C的场合，用0.25％滴眼的2只眼、用0.5及1.0％滴眼的所有眼其角膜上皮被损害，但是，认为0.125％没有出现特别的异常。

工业实用性

具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降低眼压、改善视神经乳头血流及促进房水流出的作用，因而本发明的青光眼预防或治疗药能够有效作为各种青光眼的预防或治疗药，例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多青光眼、高眼压病、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高原虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉样变性相关继发性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等的预防或治疗药。

而且，由于具有Rho激酶抑制活性的化合物能够抑制睫状肌收缩，所以作为睫状肌持续异常紧张引起的眼睛疲劳及假性近视等的预防或治疗药也是有效的。

本申请以在日本申请的平成10年特许第247762号和平成11年特许第122960号为基础，其内容也全部包括在本说明中。

Claims

1．青光眼预防或治疗药，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。

2．如权利要求1所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，

〔式中，Ra表示下式所示基团，

〔式(a)和(b)中，R表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基团，

(式中，R⁶表示氢、烷基或式：-NR⁸R⁹(这里R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R⁷表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R⁶和R⁷可以结合起来形成杂环，而且环中可以还含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子)

R¹表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，

另外，R和R¹可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子，

R²表示氢或烷基，

R³、R⁴可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基，

A表示下式所示基团，

(式中，R¹⁰、R¹¹可以相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R¹⁰和R¹¹可以结合起来形成环烷基，l、m、n分别表示0或1～3的整数)

式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、四氢化糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚胺基烷基、脒基，或表示下式所示基团，

(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，

Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基，

W表示亚烷基，

Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基，

X表示亚烷基，

Q³表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基，

Y表示单键、亚烷基或亚烯基)，

另外，式(c)中虚线表示单键或双键，

R⁵表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕，

Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单、二烷基氨基烷基，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

3．如权利要求1或2所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，〔式中，Ra’表示下式所示基团。

〔式中，R’表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，

另外，R’和R¹可以结合起来与相邻的氮原子一起形成杂环，而且环中也可以含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子，

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

4．如权利要求1所述的青光眼预防或治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

5．如权利要求1所述的青光眼预防或治疗药，用于眼部的局部给药。

6．如权利要求5所述的青光眼预防或治疗药，其特征在于是滴眼剂的形式。

7．一种用于预防或治疗青光眼的药物组合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可药用载体。

8．如权利要求7所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，〔式中，Ra表示下式所示基团，

(式中，R⁶表示氢、烷基或式：-NR⁸R⁹(这里R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R⁷表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R⁶和R⁷可以结合起来形成杂环，而且环中可以还含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子)，

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

(式中，R¹⁰、R¹¹可以相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R¹⁰和R¹¹可以结合起来形成环烷基，l、m、n分别表示0或1～3的整数)，

Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基，

W表示亚烷基，

Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基，

X表示亚烷基，

Y表示单键、亚烷基或亚烯基)，

另外，式(c)中虚线表示单键或双键，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

9．如权利要求7或8所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，

〔式中，Ra’表示下式所示基团，

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

10．如权利要求7所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

11．如权利要求7所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，用于眼部的局部给药。

12．如权利要求11所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，其特征在于是滴眼剂的形式。

13．青光眼的预防或治疗方法，包括将有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投给患者。

14．如权利要求13所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，〔式中，Ra表示下式所示基团，

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基，

W表示亚烷基，

Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基，

X表示亚烷基，

Y表示单键、亚烷基或亚烯基)

另外，式(c)中虚线表示单键或双键，

Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·二烷基氨基烷基，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

15．如权利要求13或14所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，

〔式中，Ra’表示下式所示基团，

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

16．如上述13所述的青光眼的预防或治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

17．如权利要求13所述的青光眼的预防或治疗方法，对患者的给药为眼部局部给药。

18．如权利要求17所述的青光眼的预防或治疗方法，其特征在于对患者通过滴眼给药。

19．具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备青光眼预防或治疗药时的用途。

20．如权利要求19所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，〔式中，Ra表示下式所示基团，

(式中，R⁶表示氢、烷基或式：-NR⁸R⁹(这里R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R⁷表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R³和R⁷可以结合起来形成杂环，而且环中可以还含有氧原子、硫原子或可以带有取代基的氮原子)

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基，

W表示亚烷基，

Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基，

X表示亚烷基，

Y表示单键、亚烷基或亚烯基)，

另外，式(c)中虚线表示单键或双键，

R⁵表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

21．如权利要求19或20所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，

〔式中，Ra’表示下式所示基团。

R²表示氢或烷基，

A表示下式所示基团，

Rc表示可以带有取代基的含氮杂环〕。

22．如权利要求19所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物为(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可药用酸的加成盐。

23．如权利要求19所述的用途，青光眼的预防或治疗药用于眼部的局部给药。

24．如权利要求23所述的用途，其特征在于青光眼的预防或治疗药是滴眼剂的形式。

25．一种商业药盒，包括记载有权利要求7～12中任意一项所述的用于预防或治疗青光眼的药物组合物，以及记载在青光眼的预防或治疗中可以使用该药物组合物或应使用该药物组合物的资料。