CN1326732A - 含有乙烯基酯和聚醚的聚合物的软胶囊,其用途及生产方法 - Google Patents

含有乙烯基酯和聚醚的聚合物的软胶囊,其用途及生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1326732A
CN1326732A CN01121435A CN01121435A CN1326732A CN 1326732 A CN1326732 A CN 1326732A CN 01121435 A CN01121435 A CN 01121435A CN 01121435 A CN01121435 A CN 01121435A CN 1326732 A CN1326732 A CN 1326732A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
soft capsule
polymer
described soft
vinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01121435A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1212832C (zh
Inventor
M·安格安
K·科尔特
A·桑纳
M·戈特舍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1326732A publication Critical patent/CN1326732A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1212832C publication Critical patent/CN1212832C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
    • C08F283/06—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G on to polyethers, polyoxymethylenes or polyacetals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L51/00—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L51/08—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers grafted on to macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2351/00—Characterised by the use of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers
    • C08J2351/08—Characterised by the use of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers grafted on to macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Abstract

本发明涉及软胶囊、其用途及其生产方法,所述软胶囊含有a)通过将乙烯基酯在聚醚的存在下聚合制得的聚合物,b)如果适当的话,结构改善性辅料和c)如果适当的话其它常规成分。

Description

含有乙烯基酯和聚醚的聚合物 的软胶囊，其用途及生产方法
本发明涉及用于例如药物应用的软胶囊，其含有通过将乙烯基酯在聚醚的存在下聚合制得的聚合物以及(如果适当的话)结构改善性辅料和/或其它常规的壳组分，本发明还涉及所述软胶囊的用途和生产方法。
软胶囊的特征在于，壳的生产和填充实际上是在一步内同时进行的。所述胶囊的壳通常主要由明胶组成，这就是该胶囊通常也被称为软明胶胶囊的原因。由于明胶本身是低弹性的易碎材料，因此必需对其进行适当地塑化，也就是说必需加入增塑剂。所述增塑剂是低分子量的化合物，通常是液体，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇400。所述胶囊通常还含有染料、遮光剂和防腐剂。
虽然经常使用明胶，但它有许多缺点。明胶是来源于动物的材料，因此不干净。此外，由于常用来源于牛的明胶进行生产，因此经常还有轻微的牛海绵状脑病(BSE)的危险性。获得适宜的明胶非常复杂并且需要对生产过程进行严格的监视。尽管如此，由于动物存在一定的差异，不同批次之间的差别仍然很大。明胶很容易受到微生物的感染，因为它是微生物的良好营养培养基。因此，在生产以及使用所述包装材料的过程中必需进行适当的测定。通常必需使用防腐剂。
在生产明胶胶囊时绝对需要的增塑剂通常会从胶囊壳迁移到填充物内并在那里引起改变。在存放过程中，胶囊壳会损失增塑剂而变脆并且机械性能变得不稳定。此外，软明胶胶囊壳具有相对较高的水分含量，这同样具有增塑作用。所述含纯湿度胶囊在存放时水分会从胶囊壳蒸发，这也会使胶囊变脆。当包封吸湿性非常强的材料时会发生同样的情况。吸湿性特别强或者易于水解的物质则完全不能包封。
明胶的溶解速率非常慢。在胃液或肠液中的高溶解速率对于活性成分的迅速释放是理想的。
有许多物质会与明胶发生相互作用，例如醛、多元酚、还原糖、多电荷阳离子、电解质、阳离子或阴离子聚合物等，并且经常发生交联，从而使胶囊碎裂或者溶解非常缓慢甚至完全不溶。这些改变对于药品是非常不利的，因为失去了效力。许多药物也可以与明胶相互作用。在某些情况下，在存放过程中会形成具有例如醛结构的药物降解产物，该产物会导致明胶的交联。由于明胶同时带有酸性和碱性基团，因此很容易与其它带电荷的分子发生反应。
明胶可以被酶裂解。被酶或可以释放酶的细菌污染会明显改变明胶的性质。
软明胶胶囊在温热和潮湿的条件下很容易粘在一起。
薄膜包衣对软明胶胶囊的粘合力极差。为此，经常需要先涂覆特殊的亚包衣，这很不方便。
由于这些缺点，目前不乏在软胶囊中完全或部分替代明胶的尝试。
例如，已记载了将聚乙烯醇用于该目的。但是，聚乙烯醇的溶解速度慢，同样需要另外的增塑剂，如上所述，这些增塑剂将会发生迁移并且改变填充物的性质，并且还会由于内部结晶而变得非常脆。具体地讲，如果周围的湿度较低，在存放的过程中弹性会急剧下降。
美国专利5,342,626描述了将吉兰糖胶、角叉菜胶和甘露聚糖混合用于生产软胶囊或微胶囊。所有这些成分均是天然的，并且在质量上存在着天然的差异。由于需要低分子量的增塑剂，所以当周围的湿度较低时产品将会变脆。对于WO99/07347中所记载的由角叉菜胶制备的软或硬明胶胶囊也是如此。
WO91/19487记载了阳离子聚合物与阴离子聚合物的组合。仅从所给出的数据就可以看出弹性随着周围的湿度有很大变化；当湿度降低时弹性大大降低。这是可以理解的，因为聚合物上的电荷对水有很大吸引力。据称太粘的聚合物混合物和太脆的聚合物混合物之间的界线非常窄。聚合物上的电荷会导致与填充材料和药物的相互作用，因为大部分药物也带有电荷。
WO99/40156描述了各种分子量的聚乙二醇的组合，该组合物适于生产薄膜或软胶囊。但是，高分子量的聚乙二醇仅能在水中缓慢溶解并且很脆。尽管与极低分子量的聚乙二醇组合可以使其弹性略有增加，但它们的粘性也会增加。此外，由于分子量低，它们还会迁移到填充物内。
WO98/27151描述了用于生产硬和软胶囊的纤维素醚和多糖加螯合剂的混合物，其中纤维素醚是主要成分(90至99.98％)。由于纤维素醚的脆性，在不含增塑剂时该制品至多可以用于硬明胶胶囊，如果加入了增塑剂，则又会出现上述缺点。所述胶囊的溶解速率也不令人满意。
DE-A22363853描述了使用部分水解的乙酸乙烯酯在聚乙二醇上的共聚物来生产药用硬胶囊。其中没有提到使用该共聚物来生产软胶囊。
但是，硬胶囊所要满足的要求与软胶囊所要满足的要求有很大区别。硬胶囊需要大的强度，而弹性则是软胶囊优先考虑的。生产方法也完全不同。对于硬胶囊，首先是通过蘸胶的方法生产壳的两个独立部分，帽和壳体，而对于软胶囊，壳和填充物实际上是同时生产的。
对于硬胶囊，在生产了帽和壳体后，将其松散地套在一起，从而制药厂可以将其再次分成两部分，在其中加入粉末然后密封胶囊。对该方法的详细研究可以发现，胶囊的两部分的机械性能必需非常稳定，因为填充机的运转非常迅速，形状的改变将会使整个过程停止。
对于软胶囊，壳体首先必需是绝对防漏的，从而使通常是液体的填充物不会泄漏，其次，壳体必需非常有弹性，否则填料会从裂缝或显微裂纹泄漏。特别高的弹性是生产所必需的，因为聚合物薄膜被吸入到钻的洞内，因此会强烈地变形和伸展。软胶囊的生产是一个对技术要求很高的过程，这就是聚合物的性质和机器必需精确地协调和调整的原因。
在W.Fahrig和U.Hofer，Die Kapsel，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart，1983，58-92页中描述了完全不同的生产硬和软明胶胶囊的方法。
DE1077430描述了在聚亚烷基二醇上生产乙烯基酯的接枝共聚物的方法。
DE1094457和DE1081229描述了通过水解乙烯基酯在聚亚烷基二醇上生产聚乙烯醇接枝共聚物的方法及其在纺织品和化妆品中作为保护性胶体、水溶性包装薄膜、胶粘剂和整理剂的用途。
WO97/35537描述了一种用各种材料、主要是聚乙烯醇生产软胶囊的特殊方法。在包封前，在薄膜上涂覆溶剂以使其部分溶解，从而可以达到更好地粘合。但是，这仅对于薄膜是必需的，这些薄膜相应地难以加工。
本发明的目的是开发一种用于软胶囊的材料，该材料比明胶以及迄今为止所公开的多种替代材料要优越，并且可以在不添加增塑剂的条件下进行加工。
我们发现，由含有如下物质的软胶囊实现了该目的：a)通过将乙烯基酯在聚醚的存在下聚合制得的聚合物，b)结构改善性辅料，如果适当的话，和c)其它常规成分，如果适当的话。
聚合物(a)可以通过将a)至少一种乙烯基酯在b)含聚醚化合物的存在下和如果适当的话，在一种或多种可共聚单体c)的存在下进行自由基聚合反应然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得。本发明的软胶囊优选用于生产药物剂量形式。
在本发明所用聚合物的生产过程中，可以在聚合的过程中在含聚醚的化合物(b)上接枝，这可使聚合物产生有利的性质。但是，除接枝以外的其它机制也是可行的。
根据接枝的程度，本发明所用的聚合物同时含有纯的接枝共聚物和上述接枝共聚物与未接枝的含聚醚化合物以及单体a)和c)的均聚物或共聚物的混合物。
可以使用的含聚醚的化合物(b)是基于环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷和其它烯化氧的聚环氧烷以及聚甘油。
根据单体结构单元的性质，聚合物含有如下结构单元。-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-CH2CH(R6)-O-、-CH2-CHOR7-CH2-O-其中R6是C1-C24-烷基；R7是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-。
此外，结构单元可以是均聚物和无规共聚物以及嵌段共聚物。
优选的聚醚(b)是通式I的聚合物其中的变量彼此独立地具有下述含义：R1是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-、多元醇残基；R5是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C24-烷基；R7是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；A是-C(＝O)-O、-C(＝O)-B-C(＝O)-O、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O；B是(CH2)t-、选择性取代的亚芳基；n是1至1000；s是0至1000；t是1至12；u是1至5000；v是0至5000；w是0至5000；x是0至5000；y是0至5000；z是0至5000。
聚醚的末端伯羟基在聚环氧烷的基础上产生，聚甘油的仲羟基可以以未保护的游离形式存在，也可以用链长为C1-C24的醇醚化或用链长为C1-C24的羧酸酯化或与异氰酸酯反应生成尿烷。
可以提到的R1和R5至R7的烷基是直链或支链的C1-C24-烷基，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正-己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正-庚基、2-乙基己基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基、正-十三烷基、正-十四烷基、正-十五烷基、正-十六烷基、正-十七烷基、正-十八烷基、正-十九烷基或正-二十烷基。
可以提到的优选的上述烷基的代表性例子是直链或支链的C1-C12-、特别优选C1-C6-烷基。
聚醚的数均分子量为1000000以下，优选在300至100000之间，特别优选在500至50000之间，极为优选在800至40000之间。
优选使用环氧乙烷的均聚物或环氧乙烷含量为40至99重量％的共聚物。因此，在优选使用的环氧乙烷聚合物中，环氧乙烷单元的含量为40至100mol％。这些共聚物的适宜的共聚单体是环氧丙烷、环氧丁烷和/或氧化异丁烯。适宜的例子是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、环氧乙烷和环氧丁烷的共聚物以及环氧乙烷、环氧丙烷和至少一种环氧丁烷的共聚物。共聚物中环氧乙烷的含量优选为40至99mol％，环氧丙烷的含量为1至60mol％，共聚物中环氧丁烷的含量为1至30mol％。直链和支链的均聚物或共聚物均可用作含聚醚的化合物b)。
支链的聚合物可以通过，例如在多元醇残基例如在季戊四醇、甘油上或在糖醇例如D-山梨醇和D-甘露醇以及多糖例如纤维素和淀粉上加入环氧乙烷以及(如果适当的话)环氧丙烷和/或环氧丁烷制得。聚合物中的烯化氧单元可以随机分布或者以嵌段的形式存在。
但是，也可以使用例如EP-A-0743962中所记载的分子量为1500至25000的聚环氧烷和脂肪族或芳香族二元羧酸例如草酸、琥珀酸、己二酸和对苯二甲酸的聚酯作为含聚醚的化合物。此外，还可以使用通过聚环氧烷与光气或碳酸酯如碳酸二苯酯反应得到的聚碳酸酯或通过聚环氧烷与脂肪族和芳香族二异氰酸酯反应得到的聚氨酯。
特别优选的聚醚(B)是数均分子量为300至100,000的通式I的聚合物，其中的变量彼此独立地具有如下含义：R1是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-、多元醇残基；R5是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C12-烷基；R7是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；n是1至8；s是0；u是2至2000；v是0至2000；w是0至2000。
极为优选的聚醚b)是数均分子量为500至50000的通式I的聚合物，其中的变量彼此独立地具有如下含义：R1是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；R5是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C6-烷基；R7是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；n是1；s是0；u是5至1000；v是0至1000；w是0至1000。
可以使用的其它聚醚(b)是含有聚环氧烷的烯属不饱和单体的均聚物和共聚物，例如聚环氧烷(甲基)丙烯酸酯、聚环氧烷乙烯基醚、聚环氧烷-(甲基)丙烯酰胺、聚环氧烷-烯丙基酰胺或聚环氧烷-乙烯基酰胺。当然，也可以使用所述单体与其它烯属不饱和单体的共聚物。
可以用如下可进行自由基聚合的单体作为成分a)用于在聚醚b)的存在下聚合：
脂肪族的饱和或不饱和C1-C24羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、9-十六碳烯酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十二烷酸、二十四酸、二十六酸和三十烷酸的乙烯基酯。
优选使用上述C1-C12-羧酸、特别是C1-C6-羧酸的乙烯基酯。特别优选乙酸乙烯酯。
当然，也可以将a)组的特定单体的混合物进行共聚。
还可以使用乙烯基酯(a)与一种或多种烯属不饱和的可共聚共聚单体(c)的混合物，在该情况下，这些附加的单体的比例应限制在最多为50％(重量)。优选0至20％(重量)的比例。术语“烯属不饱和的”是指单体含有至少一个可以进行自由基聚合反应的碳-碳双键，并且可以是单-、二-、三-或四取代的。
优选的附加使用的烯属不饱和共聚单体(c)可以用如下通式表示：
               X-C(O)CR15＝CHR14其中X选自-OH、-OM、-OR16、NH2、-NHR16、N(R16)2；M是选自Na+、K+、Mg++、Ca++、Zn++、NH4 +、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵和四烷基铵的阳离子；R16基团可以相同或不同，并且选自-H、直链或支链的C1-C40-烷基、N，N-二甲基氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、羟基丙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基；R15和R14彼此独立地选自-H、直链或支链的C1-C8-烷基链、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙基。
适宜的单体(c)的代表性但非限定性的例子是，例如丙烯酸或甲基丙烯酸及其盐、酯和酰胺。这些盐可以从任何无毒的金属、铵或取代的铵抗衡离子衍生得到。
这些酯可以从直链的C1-C40、支链的C3-C40或碳环C3-C40醇、从带有2至约8个羟基的多官能基醇例如乙二醇、己二醇、甘油和1，2，6-己三醇、从氨基醇或从醇醚例如甲氧基乙醇和乙氧基乙醇、(烷基)聚乙二醇、(烷基)聚丙二醇或乙氧基化的脂肪醇例如与1至200个环氧乙烷单元反应的C12-C24-脂肪醇衍生得到。
其它适宜的物质是通式(III)的N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和-甲基丙烯酸酯以及N，N-二烷基氨基烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺其中R17＝H、1至8个碳原子的烷基，R18＝H、甲基，R19＝选择性地被烷基取代的1至24个碳原子的亚烷基，R20、R21＝C1-C40-烷基，Z＝氮(g＝1)或氧(g＝0)。
酰胺可以是未取代的、N-烷基或N-烷基氨基-单取代的或N，N-二烷基-取代的或N，N-二烷基氨基-二取代的，其中的烷基或烷基氨基来自直链的C1-C40、支链的C3-C40或碳环C3-C40单元。烷基氨基可以选择性地被季铵化。
优选的式III的共聚单体是N，N-二甲基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-甲基丙烯酰胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺。
其它可以使用的共聚单体(c)是取代的丙烯酸及其盐、酯和酰胺，其中的取代基位于丙烯酸的2或3位碳原子上，并且彼此独立地选自C1-C4-烷基、CN、COOH，特别优选甲基丙烯酸、乙基丙烯酸和3-氰基丙烯酸。这些取代的丙烯酸的盐、酯和酰胺可以按照以上关于丙烯酸的盐、酯和酰胺的描述进行选择。
其它适宜的共聚单体(c)是直链C1-C40、支链C3-C40或碳环C3-C40羧酸的烯丙基酯；乙烯基或烯丙基卤化物，优选氯乙烯和烯丙基氯；乙烯基醚，优选甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺；乙烯基内酰胺，优选乙烯基吡咯烷酮和乙烯基己内酰胺、乙烯基-或烯丙基-取代的杂环化合物，优选乙烯基吡啶、乙烯基噁唑啉和烯丙基吡啶。
同样适宜的是通式IV的N-乙烯基咪唑类化合物，其中R22至R24彼此独立地是氢、C1-C4-烷基或苯基：其它适宜的共聚单体(c)是通式(V)的二烯丙基胺
Figure A0112143500162
其中R25＝C1-C24-烷基。
其它适宜的共聚单体(c)是1，1-二氯乙烯；以及含有至少一个碳-碳双键的烃、优选苯乙烯、α-甲基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、丁二烯、异戊二烯、环己二烯、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、乙烯基甲苯以及这些单体的混合物。
特别适宜的共聚单体(c)是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸癸酯、乙基丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸正丁酯、乙基丙烯酸异丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸2-乙基己基酯、乙基丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸硬脂醇酯、丙烯酸2，3-二羟基丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羟基丙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乙基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、乙基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、乙基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、一丙烯酸甘油酯、一甲基丙烯酸甘油酯、聚亚烷基二醇(甲基)丙烯酸酯、不饱和的磺酸例如丙烯酰胺丙磺酸；丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、N-十八烷基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丁酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丁酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基己酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基辛酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基十二烷基酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、N-[8-(二甲基氨基)辛基]甲基丙烯酰胺、N-[12-(二甲基氨基)十二烷基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙基氨基)丙基]丙烯酰胺；马来酸、富马酸、马来酸酐及其单酯、巴豆酸、衣康酸、二烯丙基二甲基氯化铵、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、甲基乙烯基酮、马来酰亚胺、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基呋喃、苯乙烯、苯乙烯磺酸酯、烯丙醇及其混合物。
其中，特别优选丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、马来酸酐及其单酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸硬脂醇酯、甲基丙烯酸硬脂醇酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、亚烷基二醇(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、不饱和的磺酸例如丙烯酰胺丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯和N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺；3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓氯化物、3-甲基1-乙烯基咪唑鎓甲基硫酸盐、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、用甲基氯、硫酸甲酯或硫酸二乙酯季铵化的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺。
带有碱性氮原子的单体还可以通过如下方法季铵化：
适于对胺进行季铵化的是，例如烷基部分含有1-24个碳原子的烷基卤化物，例如氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、乙基氯、乙基溴、丙基氯、己基氯、十二烷基氯、月桂基氯和苄基卤化物，特别是苄基氯和苄基溴。其它适宜的季铵化试剂是硫酸二烷基酯，特别是硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。碱性胺的季铵化还可以用烯化氧如环氧乙烷或环氧丙烷在酸的存在下来完成。优选的季铵化试剂是：甲基氯、硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。
季铵化可以在聚合之前进行，也可以在聚合之后进行。
此外，还可以使用不饱和酸如丙烯酸或甲基丙烯酸与通式(VI)的季铵化的表氯醇(R26＝C1-C40烷基)的反应产物。
Figure A0112143500181
其例子是：(甲基)丙烯酰氧基羟基丙基三甲基氯化铵和(甲基)丙烯酰氧基羟基丙基三乙基氯化铵。
还可以将碱性单体通过用无机酸例如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸或硝酸或有机酸如甲酸、乙酸、乳酸或柠檬酸中和将其阳离子化。
除了上述的共聚单体外，还可以使用所谓的大分子单体作为共聚单体(c)，例如带有一个或多个可以进行自由基聚合反应之基团的含硅氧烷的大分子单体，或者例如EP408311中所描述的烷基噁唑啉大分子单体。
还可以将含氟单体，例如EP558423中所描述的那些，和具有交联作用或可以调节分子量的化合物组合或单独使用。
可以使用的调节剂是本领域技术人员已知的常规化合物，例如含硫化合物(例如巯基乙醇、巯基乙酸2-乙基己酯、巯基乙酸或十二烷基硫醇)和三溴氯甲烷或其它对所生成的聚合物的分子量有调节作用的化合物。
在适当的时候还可以使用含巯基的硅氧烷化合物。
优选使用不含硅氧烷的调节剂。
还可以使用交联单体作为附加的单体c)。术语“交联”是指单体含有至少两个非共轭的烯属双键。适宜的化合物是烯属不饱和羧酸例如丙烯酸或甲基丙烯酸和多元醇的酯、至少是二元醇的醚，例如乙烯基醚或烯丙基醚。
优选的醇的例子是如下二元醇，例如1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2-丁烯-1，4-二醇、1，2-戊二醇、1，5-戊二醇、1，2-己二醇、1，6-己二醇、1，10-癸二醇、1，2-十二烷基二醇、1，12-十二烷基二醇、新戊二醇、3-甲基-1，5-戊二醇、2，5-二甲基-1，3-己二醇、2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇、1，2-环己二醇、1，4-环己二醇、1，4-二(羟基甲基)环己烷、羟基新戊酸新戊二醇单酯、2，2-二(4-羟基苯基)丙烷、2，2-二[4-(2-羟基丙基)苯基]丙烷、二甘醇、三甘醇、四甘醇、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、三缩四丙二醇、3-硫杂戊-1，5-二醇和分子量为200至10000的聚乙二醇、聚丙二醇和聚四氢呋喃。除了环氧乙烷或环氧丙烷的均聚物外，还可以使用环氧乙烷或环氧丙烷的嵌段共聚物或掺入了环氧乙烷和环氧丙烷基团的共聚物。带有两个以上羟基的醇的例子是三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、1，2，5-戊三醇、1，2，6-己三醇、三乙氧基氰尿酸、脱水山梨醇、糖例如蔗糖、葡萄糖、甘露醇。当然，也可以使用与环氧乙烷或环氧丙烷反应后的多元醇作为相应的乙氧基化物或丙氧基化物。还可以首先将多元醇通过与表氯醇反应转变成相应的缩水甘油醚。
其它适宜的交联剂是乙烯基酯或一元不饱和醇与烯属不饱和C3-至C6-羧酸例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸或富马酸的酯。所述醇的例子是烯丙醇、1-丁烯-3-醇、5-己烯-1-醇、1-辛烯-3-醇、9-癸烯-1-醇、二环戊烯基醇、10-十一烯-1-醇、肉桂醇、香茅醇、巴豆醇或顺-9-十八烯-1-醇。但是，也可以将一元不饱和醇用多元羧酸例如丙二酸、酒石酸、1，2，4-苯三酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸或琥珀酸酯化。
其它适宜的交联剂是不饱和羧酸例如油酸、巴豆酸、肉桂酸或10-十一碳烯酸与上述多元醇的酯。
其它适宜的交联剂是带有至少两个双键的直链或支链、线性或环状的脂肪族或芳香族烃，对于脂肪族烃，所述双键必需不是共轭的，例如二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、1，7-辛二烯、1，9-癸二烯、4-乙烯基-1-环己烯、三乙烯基环己烷或分子量为200至20000的聚丁二烯。
其它适宜的交联剂是不饱和羧酸例如丙烯酸和甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸与至少是双官能基的胺例如二氨基甲烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，6-二氨基己烷、1，12-十二碳二胺、哌嗪、二亚乙基三胺或异佛尔酮二胺的N-烯丙基胺的酰胺。其它适宜的交联剂是烯丙基胺与不饱和羧酸例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸或以上描述的至少是二元羧酸的酰胺。
其它适宜的交联剂是三烯丙基胺或相应的铵盐，例如三烯丙基甲基氯化铵或三烯丙基甲基硫酸铵。
还可以使用脲衍生物、至少是双官能基的酰胺、氰尿酸酯或氨基甲酸乙酯例如脲、亚乙基脲、亚丙基脲或酒石酸酰胺的N-乙烯基化合物，例如N，N′-二乙烯基亚乙基脲或N，N′-二乙烯基亚丙基脲。
其它适宜的交联剂是二乙烯基二氧杂环己烷、四烯丙基硅烷和四乙烯基硅烷。
特别优选的交联剂的例子是亚甲基二丙烯酰胺、二乙烯基苯、三烯丙基胺和三烯丙基铵盐、二乙烯基咪唑、N，N＇-二乙烯基亚乙基脲、多羟基醇与丙烯酸或甲基丙烯酸的反应产物、聚环氧烷或与环氧乙烷和/或环氧丙烷和/或表氯醇反应过的多羟基醇的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、多羟基醇例如1，2-乙二醇、1，4-丁二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、脱水山梨醇和糖例如蔗糖、葡萄糖、甘露糖的烯丙基或乙烯基醚。
特别优选的交联剂是季戊四醇三烯丙基醚、糖例如蔗糖、葡萄糖、甘露糖的烯丙基醚、二乙烯基苯、亚甲基二丙烯酰胺、N，N′-二乙烯基亚乙基脲和乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷或甘油的(甲基)丙烯酸酯或与环氧乙烷和/或表氯醇反应过的乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷或甘油的(甲基)丙烯酸酯。
单体与交联剂的比例为0至10重量％，优选0至5重量％，特别优选0至2重量％。
如果本发明的共聚单体(c)含有可离子化的基团，则它们可以在聚合前或聚合后用酸或碱部分或完全中和，以例如调节其在水中的溶解度或分散性达到所需的程度。
可用于带有酸性基团之单体的中和试剂是，例如无机碱如碳酸钠、碱金属氢氧化物和氨，有机碱如氨基醇，特别是2-氨基-2-甲基-1-丙醇、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、三(2-羟基-1-丙基)胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇和二胺如赖氨酸。
为了制备聚合物，可将成分a)的单体在聚醚的存在下借助于自由基形成引发剂并通过接触高能辐射(包括接触高能电子)进行聚合。
可用于自由基聚合反应的引发剂是常用于该目的的过氧化物和/或偶氮化物，例如碱金属或铵的过硫酸盐、过氧化二乙酰、过氧化二苯甲酰、过氧化琥珀酰、过氧化二叔丁酰、过苯甲酸叔丁酯、过新戊酸叔丁酯、过氧-2-乙基己酸叔丁酯、过马来酸叔丁酯、氢过氧化枯烯、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二(邻甲苯酰)、过氧化二癸酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、过异丁酸叔丁酯、过乙酸叔丁酯、二叔戊基过氧化物、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)。同样适宜的是氧化还原引发剂体系的引发剂混合物例如抗坏血酸/硫酸亚铁(II)/过硫酸钠、叔丁基过氧化氢/亚硫酸氢钠、叔丁基过氧化氢/羟基甲烷亚磺酸钠。
优选使用有机过氧化物。
以单体计，引发剂或引发剂混合物的用量为0.01至10重量％，优选0.1-5重量％。
聚合反应在40至200℃的温度下进行，优选50至140℃、特别优选60至110℃。聚合反应通常在常压下进行，但也可以在减压或升高的压力下进行，优选在1至5巴的压力下进行。
聚合反应可以以例如溶液聚合、本体聚合、乳液聚合、反相乳液聚合、悬浮聚合、反相悬浮聚合或沉淀聚合的方式进行，但可以采用的方法并不仅限于此。
本体聚合的方法可以按照如下描述进行：将含聚醚的化合物b)溶于至少种a)组的单体和(如果适当的话)一种或多种c)组的共聚单体中，并在加入聚合引发剂后将混合物完全聚合。聚合还可以通过首先引入一部分、例如10％含聚醚的化合物b)、至少一种a)组的单体和(如果适当的话)一种或多种c)组的共聚单体和引发剂的混合物，将该混合物加热至聚合温度，在聚合反应开始后根据聚合的进程加入剩余的待聚合混合物以半连续的方式进行。聚合物还可以通过向反应器中加入b)组的含聚醚化合物并加热至聚合温度，然后一次性地、分比地或优选连续地加入至少一种a)组的单体和(如果适当的话)一种或多种c)组的共聚单体和聚合引发剂来制备。
如需要，上述的聚合反应还可以在溶剂中进行。适宜溶剂的例子是，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正己醇和环己醇；二醇，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇；二羟基醇的甲醚或乙醚；二甘醇、三甘醇、甘油和二氧杂环己烷。聚合还可以在水作为溶剂的条件下进行。在该情况下，首先制备溶液，在水中溶解度的大小取决于加入的成分a)的单体的量。为了溶解可能在聚合过程中产生的不溶于水的产物，可以加入例如有机溶剂如1至3个碳原子的一元醇、丙酮或二甲基甲酰胺。但是，在水中的聚合反应也可以通过加入常规的乳化剂或保护胶体如聚乙烯醇将不溶于水的聚合物转变成细颗粒分散液。
所用的乳化剂的例子是HLB在3至13之间的离子或非离子的表面活性剂。为了确定HLB，可以参见W.C.Griffin，《化妆品化学会志》(J.Soc.Cosmetic.Chem.)，第5卷，249(1954)。
表面活性剂的量为0.1至10重量％，以聚合物的量计。使用水作为溶剂会形成聚合物的溶液或分散液。如果在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中制备聚合物的溶液，则每100重量份的聚合物使用5至2000、优选10至500重量份的有机溶剂或溶剂混合物。
优选的聚合物可以通过将a)10至98重量％至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在b)2至90重量％至少一种含聚醚的化合物和c)0至50重量％一种或多种其它可共聚的单体的存在下进行自由基聚合反应制得。
特别优选的聚合物可以通过将a)50至97重量％至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在b)3至50重量％至少一种含聚醚的化合物和c)0至20重量％一种或多种其它可共聚的单体的存在下进行自由基聚合反应制得。
极为优选的聚合物可以通过将a)65至97重量％至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在b)3至35重量％至少一种含聚醚的化合物和c)0至20重量％一种或多种其它可共聚的单体的存在下进行自由基聚合反应制得。
为了制备本发明所用的聚合物，在聚合后将原始单体a)和(如果适当的话)其它单体的酯基通过水解、醇解或氨解进行裂解。该步骤在下文中概括地称为水解。水解以已知的方式通过加入碱、优选加入氢氧化钠或氢氧化钾的水和/或醇溶液来进行。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液。水解在10至80℃、优选20至60℃的温度范围内进行。水解的程度取决于碱的用量、水解的温度、水解的时间和溶液中水的含量。
聚乙烯基酯基的水解程度在1至100％的范围内，优选在40至100％的范围内，特别优选在65至100％的范围内，极为优选在80至100％的范围内。
随后可以将由此制得的聚合物通过将聚合物中存在的羟基和/或氨基官能基与通式VI的环氧化物(R26＝C1-C40-烷基)反应进行阳离子化。
可以并且优选将通过水解乙烯基甲酰胺产生的聚乙烯醇单元的羟基和乙烯基胺单元与环氧化物反应。
通式VI的环氧化物还可以通过将相应的氯醇与碱例如氢氧化钠反应就地生成。
优选使用2，3-环氧丙基三甲基氯化铵或3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵。
聚合物的K值应在10至300、优选25至250、特别优选25至200、极为优选30至150的范围内。在各情况下所需的K值可以以己知的方式通过原料的组成进行调节。K值通过Fikentscher的方法(《纤维素化学》(Cellulosechemie)，Vol.13，58至64页和71至74页(1932))在N-甲基吡咯烷酮中于25℃下测定，根据K值的范围，聚合物的浓度在0.1重量％至5重量％之间。
水解后，可以将聚合物的溶液进行水蒸汽蒸馏以除去溶剂。水蒸汽蒸馏产生含水溶液或分散液，这取决于水解的程度和聚醚b)、乙烯基酯a)和可能采用的单体c)的性质。
随后还可以将形成的聚合物通过将聚合物中的羟基或氨基与至少是双官能基的试剂反应进行交联。水溶性产物以低交联度得到，而水溶胀性或不溶性产物以高交联度得到。
本发明的聚合物可以与例如二醛和二酮例如乙二醛、戊二醛、丁二醛或对苯二醛反应。同样适宜的是脂肪族或芳香族羧酸，例如马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸或柠檬酸，或羧酸衍生物如羧酸酯或酸酐或羰基卤化物。也可以使用多官能基的环氧化物例如表氯醇、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚或1，4-二(缩水甘油氧基)苯。还可以使用二异氰酸酯如六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基二苯基二异氰酸酯、甲代亚苯基二异氰酸酯或二乙烯基砜。
其它适宜的物质是无机化合物如硼酸或硼酸盐，例如偏硼酸钠、硼砂(四硼酸钠)和多电荷阳离子的盐，例如铜(II)盐如乙酸铜(II)或锌、铝或钛盐。
优选将硼酸或硼酸盐例如偏硼酸钠或四硼酸钠用于随后的交联。这需要向本发明的聚合物溶液中加入硼酸或硼酸盐，优选以盐溶液的形式加入。优选向含水聚合物溶液中加入硼酸或硼酸盐。
可以在制备后立即向聚合物溶液中加入硼酸或硼酸盐。但是，也可以在随后或在软胶囊的生产过程中向本发明的聚合物中加入硼酸或硼酸盐。
以本发明聚合物的重量计，硼酸或硼酸盐的比例为0至15重量％，优选0至10重量％，特别优选0至5重量％。
本发明聚合物的溶液和分散液可以通过各种干燥方法例如喷雾干燥、流化喷雾干燥、转鼓式干燥或冷冻干燥转变成粉末形式。优选的干燥方法是喷雾干燥。可以通过将由此制得的干燥聚合物粉末溶解或重新分散在水中制得含水溶液或分散液。转变成粉末形式的优点是可存储性较好、运输方便并且不易受到微生物的攻击。
除了水蒸汽蒸馏的聚合物溶液外，还可以将聚合物的醇溶液直接转变成粉末形式。
本发明的水溶性或水分散性聚合物特别适于生产软胶囊，特别是用于药物剂量形式。
通过将乙烯基酯和(如果适当的话)一种或多种可聚合的单体在含聚醚的化合物的存在下进行自由基聚合然后将原始乙烯基酯的酯官能基进行至少部分水解制得的本发明的聚合物适于生产软胶囊。
在上述方法中可以以高度的重现性生产聚合物。在生产这些聚合物时没有使用动物来源的材料，而且，由于也没有使用植物材料，因此不会出现基因工程来源的产品所带来的问题。
聚合物对微生物不是特别敏感，因为它们不是微生物的良好营养培养基。聚合物链不会被酶或通过水解而降解。因此，制备溶液来生产薄膜和进行包封也没有问题。
所述聚合物特别适于生产软胶囊是因为它们具有弹性并且柔软。弹性大通常意味着无需使用低分子量的增塑剂。因此，不会因为迁移而发生壳和胶囊内容物的改变。
典型的被包装材料优选是药物产品例如固体和液体的活性成分，以及维生素、类胡萝卜素、矿物质、微量元素、食品添加剂、香料和甜味剂。该胶囊还可用于化妆品活性成分(个人护理)如头发和皮肤制剂、油、香料、淋浴添加剂或蛋白质。在个人护理部分的其它应用和用于水溶性包装的其它应用如WO99/40156所述。
所述被包装材料的其它可能的例子是清洁剂，例如肥皂、洗涤剂、着色剂和漂白剂、农用化学品如肥料(或它们的组合)、农作物保护剂如除草剂、杀真菌剂或杀虫剂以及种子。
总的来讲，司以用本发明的聚合物来包装在进入到潮湿的环境之前需要进行保护的内容物。表1聚合物的弹性(23℃/50％相对湿度)
组成 断裂时的伸长率
PEG 6000/聚乙酸乙烯酯(15∶85)，水解的 121％
PEG 6000/聚乙酸乙烯酯10∶90 140％
PEG 6000/聚乙酸乙烯酯5∶95 209％
测定按照DIN 53504针对薄膜在拉伸测试仪上(Texture Analyzer TA.XT 2；Winopal ForschungabedarfGmbH，30161 Hannover)进行。
令人惊奇的是，当环境的湿度改变时，弹性仅有轻微的改变。这意味着当在干燥的环境中存放时，软胶囊不会变脆并能保持其机械稳定性。表2在不同的环境湿度下(23℃)聚合物的弹性
在各种相对湿度下的断裂伸长率(％)
   11％    33％    54％   65％ 75％
PEG 6000/聚乙酸乙烯酯(15∶85)，水解的    107     113     115  108  103
聚乙烯醇(Mowiol 4/88)     4     40     106   -   -
明胶200Bloom     0     -     0   -   -
明胶200Bloom＋5％甘油     3     -     5   -   -
明胶200Bloom＋35％甘油     31     -     157   -   -
即使在包封高吸湿性的物质时仍能保持弹性。因此该聚合物特别适用于包封对水敏感的物质。
本发明的聚合物以及由此制得的软胶囊的溶解速率极快，明显超过了明胶和聚乙烯醇。此外，该聚合物可溶于冷水。明胶和聚乙烯醇仅在高温下溶解。由于许多药物需要在摄入后迅速起效，该溶解特性对于该目的而言显然是特别有利的。表3聚合物的溶解速率
产品  0.08NHCl 缓冲液pH6.8
PEG 6000/聚乙酸乙烯酯(15∶85)，水解的     58秒     1分00秒
明胶200Bloom＋35％甘油     1分20秒     1分31秒
(羟丙甲基纤维素)Pharmacoat 606     6分21秒     6分31秒
聚乙烯醇(Mowiol 8/88)     3分10秒     3分18秒
溶解速率的测定遵照USP 23用夹在带有3.5×2.5cm孔的滑动框上100μm厚的薄膜在释放装置(Pharmatest PTS)中于50rpm及37℃下进行。给出了薄膜溶解所需的时间。
与明胶相反，还可以在本发明的壳内包封易于相互作用的物质，例如醛或带有多个电荷的阳离子。没有出现交联或溶解速率的减慢。
本发明组合物的软胶囊可以用含水聚合物溶液或聚合物悬浮液极好地包衣。因此，可以通过在水平转鼓式包衣装置内喷雾Kollicoat-MAE 30DP(USP C型甲基丙烯酸共聚物)来涂覆耐胃液并能与表面强烈粘着并且在存放时稳定的包衣。
为了获得对胃液的抗性，还可以在壳内含有20-80％，优选30-70％耐胃液的聚合物。
还可以向聚合物中加入结构改善性辅料以调节机械特性，例如弹性和强度。这些结构改善性辅料可以分成两大类。A)分子量大于50000，优选大于100000的聚合物B)可以导致聚合物或A)项下所述的物质的聚合物链交联的物质，优选醛、硼酸及其盐，和(如果适当的话)可以导致结构改善性辅料的聚合物链交联的物质，优选碱土金属离子、胺、单宁、醛和硼酸。
可用作高分子量聚合物的是选自如下种类的物质：聚氨基酸如明胶、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白质及其衍生物，多糖例如淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精、羧基甲基淀粉、纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、半纤维素、半乳甘露聚糖、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、吉兰糖、葡聚糖、凝胶多糖、支链淀粉、甲壳质及其衍生物，合成的聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物。
这些高分子量的聚合物可与聚合物形成网状结构，从而增加了软胶囊的强度。只要所用的浓度不是非常高，弹性通常不会被减弱。令人惊奇的是，水溶性聚合物和水不溶性聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物均适于该目的。只要这些水不溶性聚合物的浓度低于50％，胶囊仍可以崩解。
导致聚合物或添加的高分子量聚合物的聚合物链交联的物质以相同的方式起作用。
除了所提到的成分外，本发明的软胶囊还可以含有其它常规的成分。这些成分包括填料、脱模剂、助流剂、稳定剂和水溶性或水不溶性染料、调味剂和甜味剂。
染料的例子是氧化铁、二氧化钛，其加入的量为约0.001至10、优选0.5至3重量％；三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，其目的是使胶囊带有颜色；遮光剂如二氧化钛或滑石，其目的是降低透明度并节省染料。
当需要掩盖令人不适的气味或味道以及当胶囊需要咀嚼时，调味剂和甜味剂是特别重要的。
通常不需要防腐剂。
填料的例子是无机填料如镁、铝、硅、钛的氧化物或碳酸钙。填料的优选浓度范围是从约1至50重量％，特别优选2至30重量％，以所有成分的总重量计。
润滑剂是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁、聚硅氧烷等。优选浓度范围是从约0.1至5重量％，特别优选约0.1至3重量％，以所有成分的总重量计。
助流剂的例子是硅酸盐的细颗粒或极细颗粒，在需要的时候进行调节。优选浓度范围是从0.05至3重量％，特别优选0.1至1重量％，以所有成分的总重量计。
在壳中掺入活性成分代表了一种特殊的情况。这对于将配伍禁忌的活性成分彼此分开是有利的。剂量最小的活性成分应掺入到壳内。
本发明的包装材料的壳由10至100％、优选20至98％聚合物组成，如果适当的话，可以含有0至80％、优选1至50％结构改善性辅料，并且，如果适当的话，可以含有0至30％、优选0.1至30％其它常规组分。
包装材料通过常规方法进行生产，例如旋转冲模法、Accogel法、Norton法、点滴(drop)法或吹制法或Colton-Upjohn法。这些方法记载于W.Fahrig和U.Hofer，Die Kapsel，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1983。聚合物的制备方法：
在搅拌及温和的氮气流下，将含聚醚的化合物加入到聚合容器中并加热至80℃。在3小时内于搅拌下计量加入乙酸乙烯酯和其它单体。同时加入1.4g过新戊酸叔丁酯在30g甲醇中的溶液，同样在3小时内加入。然后将混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，将聚合物溶于450ml甲醇。为了进行水解，于30℃下加入50ml 10％氢氧化钠的甲醇溶液。约40分钟后，加入750ml 1％乙酸停止反应。通过蒸馏除去甲醇。
用1％在N-甲基吡咯烷酮中的溶液测定K值。表4
实施例 接枝基质     乙烯基酯 共聚单体 K值 水解程度[％]
    1 PEG1 5001，72g 乙酸乙烯酯，410g    -  47     ＞95
    2 PEG 4000，72g 乙酸乙烯酯，410g    -  51     ＞95
    3 PEG 6000，72g 乙酸乙烯酯，410g    -  54     ＞95
    4 PEG 6000，137g 乙酸乙烯酯，410g    -  49     ＞95
    5 PEG 6000，22g 乙酸乙烯酯，410g    -  73     ＞95
    6 PEG 6000，410g 乙酸乙烯酯，410g    -  42     ＞95
    7 PEG 9000，137g 乙酸乙烯酯，410g    -  58     ＞95
    8 聚甘油2200，72g 乙酸乙烯酯，410g -  66     ＞95
    9 PEG-PPG嵌段共聚物80002，72g 乙酸乙烯酯，410g -  45     ＞95
    10 甲基聚乙二醇20003，72g 乙酸乙烯酯，410g -  47     ＞95
    11 烷基聚乙二醇35004，72g 乙酸乙烯酯，410g -  48     ＞95
    12 PPG40003，72g 乙酸乙烯酯，410g -  50     ＞95
    13 PEG20000，72g 乙酸乙烯酯，410g -  69     ＞95
    14 PEG20000，103g 乙酸乙烯酯，410g -  64     ＞95
    15 PEG20000，137g 乙酸乙烯酯，410g -  59     ＞95
    16 PEG20000，615g 乙酸乙烯酯，410g -  55     86
    17 PEG35000，72g 乙酸乙烯酯，410g -  77     ＞95
    18 PEG35000，137g 乙酸乙烯酯，410g -  80     ＞95
    19 PEG35000，205g 乙酸乙烯酯，410g -  65     97
    20 二甲聚硅氧烷copolyol6，202g 乙酸乙烯酯，410g -  58     ＞95
    21 聚(甲基丙烯酸钠-共-甲基聚乙二醇甲基丙烯酸酯)7，103g 乙酸乙烯酯，410g - 43     ＞95
    22 乙氧基化的聚乙烯亚胺8 乙酸乙烯酯，410g -     52     ＞95
    23 PEG 6000，72g 乙酸乙烯酯，386g 甲基丙烯酸酯，24g     47     ＞95
    24 PEG 20000，72g 乙酸乙烯酯，328g N-乙烯基-吡咯烷酮，82g     61     ＞95
    25 PEG 20000，72g 乙酸乙烯酯，362g 3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓甲基硫酸盐，48g     53     ＞95
    26 PEG 6000，72g 乙酸乙烯酯，367g N-乙烯基-甲酰胺，41g     57     ＞95
    27 PEG 6000，72g 乙酸乙烯酯，326g N-乙烯基-甲酰胺，82g     67     ＞95
    28 PEG 35000，270g 乙酸乙烯酯，410g -     59     96
    29 PEG 35000，270g 乙酸乙烯酯，410g 季戊四醇三烯丙基醚，1.6g     71     95
    30 PEG 35000，270g 乙酸乙烯酯，410g 季戊四醇三烯丙基醚，0.8g     65     94
    31 PEG 35000，270g 乙酸乙烯酯，410g N，N′-二乙烯基-亚乙基脲，0.7g     73     95
    32 PEG 12000，270g 乙酸乙烯酯，410g 季戊四醇三烯丙基醚，1.6g     50     94
1    PEGx：平均分子量为x的聚乙二醇2    由BASF Aktiengesellschaft提供的Lutrol F 68(PPG：聚丙二醇)3    由BASF Aktiengesellschaft提供的Pluriol A 2000 E4    由BASF Aktiengesellschaff提供的Lutensol AT 80(C16-C18-脂防醇+80 EO)5    平均分子量为4000的聚丙二醇6    由Wacker Chemie GmbH提供的Belsil DMC6031TM7    甲基丙烯酸钠/甲基聚乙二醇甲基丙烯酸酯摩尔比4∶1；甲基聚乙二醇的分子量为约10008    由12.5％聚乙烯亚胺(平均分子量1400)和87.5％环氧乙烷制备实施例33：与3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵反应
将22g 60％3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵的水溶液和3.5g氢氧化钠加入到400g 32.9％的实施例3的溶液中。将混合物于60℃搅拌3小时然后于90℃继续搅拌2小时。得到透明溶液。实施例34：与3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵反应
将46g 60％3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵的水溶液和6g氢氧化钠加入到400g 15.3％的实施例26的溶液中。将混合物于60℃搅拌3小时然后于90℃继续搅拌2小时。得到透明溶液。实施例35：随后与硼砂的交联
将5％四硼酸钠(硼砂)的水溶液于室温下在半小时内加入到搅拌着的19.3％实施例28的聚合物的水溶液中。观察到粘度增加。
加入的5％硼砂溶液的量[g]   Brookfield粘度(LVF，2号锭，30rpm，23℃)[mPas]
    0     110
    14.9     128
    18.0     216
    21.0     534
    24.0     2228
    26.9     75201
    29.8     291902
1  4号锭，30rpm2  4号锭，6rpm
实施例36
将1.0kg水解的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15∶85)的聚合物溶于1.5kg去离子水，将溶液加热至60℃然后拉成300μm厚的膜并于60℃下干燥。通过旋转冲模法用该薄膜生产填充有维生素E(2份)和中等链长的甘油三酯(8份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。
胶囊在模拟胃液中的溶解时间为2分30秒。在11％相对湿度下存放的过程中，胶囊保持了其弹性和崩解特性。
实施例37
将0.66kg水解的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15/85)的聚合物、0.04kg果胶和0.16kg聚乙烯醇(Mowiol 4/88)在加热下溶于1.58kg去离子水。由16g红色氧化铁(Sicovit红30,BASF Aktiengesellschaft)和33g二氧化钛用115g去离子水制备颜料悬浮液，在金刚砂轮盘磨中均化后将其在搅拌下加入到聚合物溶液中。将悬浮液拉成400μm厚的薄膜。通过旋转冲模法用该薄膜生产填充有布洛芬(3份)和中等链长的甘油三酯(7份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。
胶囊在模拟胃液中的溶解时间为3分03秒。在11％相对湿度下存放3个月的过程中，胶囊保持了其弹性和崩解特性。
实施例38
将0.6kg水解的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15/85)的聚合物、0.5kg明胶200 Bloom和10g 10％β-胡萝卜素干粉(Lucarotin 10％CWD)在加热下溶于1.4kg去离子水和0.10kg甘油。将溶液拉成400μm厚的薄膜。
通过旋转冲模法用该薄膜生产填充有布洛芬(3份)和中等链长的甘油三酯(7份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。
胶囊在模拟胃液中的溶解时间为4分30秒。
实施例39
将0.175kg甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(Kollicoat MAE 100 P)分散在1.625kg水中并通过在搅拌下加入20％氢氧化钠溶液调至pH6.5。然后在搅拌下溶解0.7kg水解的甲基聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15/85)的聚合物。将溶液拉成350μm厚的薄膜。
通过旋转冲模法用该薄膜生产填充有维拉帕米HCl(3份)、Cremophor RH40(1份)和中等链长的甘油三酯(6份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。
胶囊在模拟胃液中的溶解时间为3分45秒。
实施例40
将0.95kg水解的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15/85)的聚合物、0.1kg羟丙甲基纤维素(Pharmacoat 606)、0.05kg角叉菜胶和10g 10％β-胡萝卜素干粉(Lucarotin 10％CWD)和0.1kg聚乙二醇6000在加热下溶于1.4kg去离子水。将溶液拉成350μm厚的薄膜。
用Accogel法通过将薄膜形成小凹、注射填充物并用第二个薄膜封闭来生产填充有茶碱(3份)、多乙氧基醚(0.5份)和中等链长的甘油三酯(6份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。
胶囊在模拟胃液中的溶解时间为2分55秒。即使在11％相对湿度下存放也未检测到变脆。
实施例41
将1.0kg水解的聚乙二醇6000/聚乙酸乙烯酯(15/85)的聚合物溶于2.3kg去离子水，然后加入10g四硼酸钠。将溶液拉成400μm厚的薄膜。用Accogel法通过将薄膜形成小凹、注射填充物并用第二个薄膜封闭来生产填充有醋酸生育酚(3份)、多乙氧基醚(0.5份)和中等链长的甘油三酯(6.5份)的软胶囊。然后将胶囊在流化床中于35℃下干燥。胶囊在模拟胃液中的溶解时间为4分35秒。即使在11％相对湿度下存放也未检测到变脆。比较实施例
在不添加增塑剂的情况下，用明胶或聚乙烯醇或羟丙甲基纤维素均不能生产软胶囊。薄膜太脆并且易碎。

Claims (26)

1.一种软胶囊，其含有
a)通过将乙烯基酯在聚醚的存在下聚合制得的聚合物，
b)如果适当的话结构改善性辅料，和
c)如果适当的话其它常规成分。
2.权利要求1的软胶囊，其中的聚合物(a)可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)含聚醚化合物的存在下和
c)如果适当的话，在一种或多种可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得。
3.权利要求1或2所述的软胶囊，其中的聚合物(a)可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)通式I的含聚醚化合物的存在下其中的变量彼此独立地具有下述含义：R1是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-、多元醇残基；R5是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C24-烷基；R7是氢、C1-C24-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；A是-C(＝O)-O、-C(＝O)-B-C(＝O)-O、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O；B是(CH2)5-、选择性取代的亚芳基；n是1至1000；s是0至1000；t是1至12；u是1至5000；v是0至5000；
w是0全5000；
x是0至5000；
y是0至5000；
z是0至5000；
和
c)如果适当的话，在一种或多种其它可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应，然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得。
4.权利要求1至3中任意一项所述的软胶囊，其中的聚合物(a)可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)数均分子量为300-100000的通式I的含聚醚化合物的存在下，其中的变量彼此独立地具有下述含义：
R1是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-、多元醇残基；
R5是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；
R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；
R6是C1-C12-烷基；
R7是氢、C1-C12-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；
n是1至8；
s是0；
u是2至2000；
v是0至2000；
w是0至2000；
和
c)如果适当的话，在一种或多种其它可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应，然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得。
5.权利要求1至4中任意一项所述的软胶囊，其中的聚合物(a)可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)数均分子量为500-50000的通式I的含聚醚化合物的存在下，其中的变量彼此独立地具有下述含义：
R1是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；
R5是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；
R2至R4是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(R6)-、-CH2-CHOR7-CH2-；
R6是C1-C6-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、R6-C(＝O)-、R6-NH-C(＝O)-；
n是1；
s是0；
u是5至1000；
v是0至1000；
w是0至1000；
和
c)如果适当的话，在一种或多种其它可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应，然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得。
6.权利要求1至5中任意一项所述的软胶囊，其中的聚合物(a)可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)含聚醚化合物和
c)如果适当的话，一种或多种其它可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应，
然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得，其中的含聚醚化合物b)通过将烯属不饱和的含烯化氧单体和，如果适当的话，其它可共聚单体聚合制得。
7.权利要求6的软胶囊，其中的含聚醚化合物b)通过将聚环氧烷乙烯基醚和，如果适当的话，其它可共聚单体聚合制得。
8.权利要求6的软胶囊，其中的含聚醚化合物b)通过将聚环氧烷(甲基)丙烯酸酯和，如果适当的话，其它可共聚单体聚合制得。
9.权利要求1至8中任意一项所述的软胶囊，其中，其它可共聚的单体c)选自：
丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、马来酸酐及其单酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸硬脂醇酯、甲基丙烯酸硬脂醇酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、亚烷基二醇(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、不饱和的磺酸例如丙烯酰胺丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺；乙烯基醚如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚；乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯和N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺；3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓甲基硫酸盐、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、用甲基氯、硫酸甲酯或硫酸二乙酯季铵化的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺。
10.权利要求1-9中任意一项所述的软胶囊，其中，用量的比例为
a)10至98重量％
b)2至90重量％
c)0至50重量％。
11.权利要求1-10中任意一项所述的软胶囊，其中，用量的比例为
a)50至97重量％
b)3至50重量％
c)0至20重量％。
12.权利要求1-11中任意一项所述的软胶囊，其中，用量的比例为
a)65至97重量％
b)3至35重量％
c)0至20重量％。
13.权利要求1-12中任意一项所述的软胶囊，其中，将形成的聚合物随后通过聚合物类似的反应进行交联。
14.权利要求1-13中任意一项所述的软胶囊，其中，将二醛、二酮、二元羧酸、硼酸、硼酸盐、多电荷阳离子的盐用于随后的交联。
15.权利要求1-14中任意一项所述的软胶囊，其中所用的结构改善性辅料(b)是选自如下种类的化合物：
a)分子量大于50000的聚合物，
b)可以导致聚合物的聚合物链交联的物质，和
c)如果适当的话，可以导致结构改善性辅料的聚合物链交联的物质。
16.权利要求1-15中任意一项所述的软胶囊，其中所用的结构改善性辅料是选自如下种类的物质：
聚氨基酸如明胶、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白质及其衍生物，多糖例如淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精、羧基甲基淀粉、纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、半纤维素、半乳甘露聚糖、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、吉兰糖、葡聚糖、凝胶多糖、支链淀粉、阿拉伯胶、甲壳质及其衍生物，合成的聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物。
17.权利要求1-16中任意一项所述的软胶囊，其中，所存在的壳的其它常规成分是填料、脱模剂、助流剂、染料、颜料、遮光剂、调味剂、甜味剂、增塑剂、防腐剂和/或其它活性成分。
18.权利要求1-17中任意一项所述的软胶囊，其中的壳由10至100重量％乙烯基酯在聚醚上的聚合物组成，如果适当的话，可以含有0至80％结构改善性辅料，并且，如果适当的话，可以含有0至30％其它常规组分。
19.权利要求1-18中任意一项所述的软胶囊，所述软胶囊可以通过旋转冲模法、Accogel法、Norton法、点滴法或吹制法或Colton-Upjohn法制得。
20.权利要求1-19中任意一项所述的软胶囊，所述软胶囊含有一种或多种活性药物成分、维生素、类胡萝卜素、矿物质、微量元素、食品添加剂、化妆品活性成分、农作物保护剂、淋浴添加剂、香料、调味剂、清洁剂或洗涤剂。
21.权利要求1-20中任意一项所述的软胶囊，其中的壳含有20至80％耐胃液的聚合物。
22.权利要求1-21中任意一项所述的软胶囊，其中，对胃液的抗性通过在生产后用常规的药物包衣方法涂覆耐胃液的包衣来达到。
23.权利要求1-22中任意一项所述的软胶囊用于药物应用的用途。
24.权利要求1-22中任意一项所述的软胶囊用于化妆品的应用、在农作物保护中的应用、用于清洁剂或食品添加剂的用途。
25.可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)含聚醚化合物的存在下和
c)如果适当的话，在一种或多种可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得的聚合物用于生产权利要求1-22中任意一项所述的软胶囊的用途。
26.可以通过将
a)至少一种C1-C24-羧酸的乙烯基酯在
b)含聚醚化合物的存在下和
c)如果适当的话，在一种或多种可共聚单体的存在下进行自由基聚合反应然后将原始单体a)中的酯官能基进行至少部分水解制得的聚合物用于生产权利要求1-22中任意一项所述的软胶囊的用途，其中的含聚醚化合物b)通过将烯属不饱和的含烯化氧单体和，如果适当的话，其它可共聚单体聚合制得。
CNB01121435XA 2000-03-14 2001-03-14 含有乙烯基酯和聚醚的聚合物的软胶囊,其用途及生产方法 Expired - Fee Related CN1212832C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10012063A DE10012063A1 (de) 2000-03-14 2000-03-14 Weichkapseln enthaltend Polymerisate von Vinylestern und Polyethern, deren Verwendung und Herstellung
DE10012063.6 2000-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1326732A true CN1326732A (zh) 2001-12-19
CN1212832C CN1212832C (zh) 2005-08-03

Family

ID=7634468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB01121435XA Expired - Fee Related CN1212832C (zh) 2000-03-14 2001-03-14 含有乙烯基酯和聚醚的聚合物的软胶囊,其用途及生产方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6770293B2 (zh)
EP (1) EP1136070B1 (zh)
JP (1) JP5095890B2 (zh)
KR (1) KR20010092341A (zh)
CN (1) CN1212832C (zh)
AT (1) ATE321539T1 (zh)
BR (1) BRPI0102338B1 (zh)
CA (1) CA2340546C (zh)
DE (2) DE10012063A1 (zh)
ES (1) ES2261287T3 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304733A (zh) * 2005-09-09 2008-11-12 巴斯夫欧洲公司 制备基于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物的软胶囊壳的方法
CN103739852A (zh) * 2013-12-30 2014-04-23 中国科学院长春应用化学研究所 mPEG接枝α-玉米醇溶蛋白聚合物及其制备方法
CN106243408A (zh) * 2016-08-26 2016-12-21 湖南尔康制药股份有限公司 一种改善机械性能的淀粉胶囊
CN111304027A (zh) * 2020-03-31 2020-06-19 苏州十一方生物科技有限公司 一种碱性洗涤剂的制备方法及装置
CN114159402A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 湖州展望天明药业有限公司 一种不透明植物胶囊及其制备方法
CN114865097A (zh) * 2022-05-25 2022-08-05 华中科技大学 一种基于硼酸酯交换反应的聚合物电解质、其制备方法及应用

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0005016D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-26 Jumik Technologies Limited PVA-Containing compositions
DE10015468A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Hartkapseln, enthaltend Polymerisate und Vinylestern und Polyethern, deren Verwendung und Herstellung
DE10128531A1 (de) * 2001-06-13 2002-12-19 Basf Ag Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyetherblöcke enthaltenden Pfropfpolymerisaten als Beschichtungsmittel, Matrixbildner und/oder Verpackungsmaterial für Agrochemikalien
AU2002358517A1 (en) 2001-11-24 2003-06-10 Basf Aktiengesellschaft Aqueous dispersions of water-soluble polymers of n-vinyl carboxylic acid amides, method for the production thereof and their use
EP1503722B1 (de) * 2002-05-03 2007-07-18 Basf Aktiengesellschaft Kosmetisches mittel enthaltend wenigstens ein wasserlösliches copolymer mit (meth)acrylsäureamideinheiten
US20040091538A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Crystal Pollock-Dove Dosage form providing ascending release of liquid formulation
DE10261197A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Basf Ag Wässrige Polymerdispersion
US8541051B2 (en) 2003-08-14 2013-09-24 Halliburton Energy Services, Inc. On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate
US7833944B2 (en) 2003-09-17 2010-11-16 Halliburton Energy Services, Inc. Methods and compositions using crosslinked aliphatic polyesters in well bore applications
US7829507B2 (en) 2003-09-17 2010-11-09 Halliburton Energy Services Inc. Subterranean treatment fluids comprising a degradable bridging agent and methods of treating subterranean formations
US7674753B2 (en) 2003-09-17 2010-03-09 Halliburton Energy Services, Inc. Treatment fluids and methods of forming degradable filter cakes comprising aliphatic polyester and their use in subterranean formations
EP1721604A4 (en) * 2004-03-04 2008-04-30 Takeda Pharmaceutical PREPARATION OF STABLE CAPSULE
DE102004031835A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-19 Basf Ag Schnelldispergierbares, feinteiliges, nicht zur Entmischung neigendes pulverförmiges Filmüberzugsmittel basierend auf Polyvinylalkohol-Polyether-Pfropfcopolymeren gekennzeichnet durch besondere physikalische Stabilität und niedrige Rauhigkeit
US20060093560A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Jen-Chi Chen Immediate release film coating
US7648946B2 (en) 2004-11-17 2010-01-19 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of degrading filter cakes in subterranean formations
US20080009423A1 (en) 2005-01-31 2008-01-10 Halliburton Energy Services, Inc. Self-degrading fibers and associated methods of use and manufacture
US8598092B2 (en) 2005-02-02 2013-12-03 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of preparing degradable materials and methods of use in subterranean formations
US7662753B2 (en) 2005-05-12 2010-02-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7713916B2 (en) 2005-09-22 2010-05-11 Halliburton Energy Services, Inc. Orthoester-based surfactants and associated methods
DE102005053066A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
EP1962908A2 (de) * 2005-12-09 2008-09-03 Basf Se Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen
US8329621B2 (en) * 2006-07-25 2012-12-11 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable particulates and associated methods
US7686080B2 (en) 2006-11-09 2010-03-30 Halliburton Energy Services, Inc. Acid-generating fluid loss control additives and associated methods
US8220548B2 (en) 2007-01-12 2012-07-17 Halliburton Energy Services Inc. Surfactant wash treatment fluids and associated methods
JP2010534730A (ja) * 2007-07-26 2010-11-11 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 溶液中でのグラフト重合により得られる、ポリエーテルに基づく固体形態のコポリマーの調製方法
EP2057986A1 (de) * 2007-11-09 2009-05-13 Basf Se Weichkapselhüllen auf Basis von Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymeren enthaltend natürliche Polysaccharide
US20090214641A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Joar Opheim Sweetened Capsules for Administration
US8006760B2 (en) 2008-04-10 2011-08-30 Halliburton Energy Services, Inc. Clean fluid systems for partial monolayer fracturing
US7906464B2 (en) 2008-05-13 2011-03-15 Halliburton Energy Services, Inc. Compositions and methods for the removal of oil-based filtercakes
JP5713897B2 (ja) * 2008-07-16 2015-05-07 エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス
US7833943B2 (en) 2008-09-26 2010-11-16 Halliburton Energy Services Inc. Microemulsifiers and methods of making and using same
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
US8082992B2 (en) 2009-07-13 2011-12-27 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of fluid-controlled geometry stimulation
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
CN103458858B (zh) 2011-04-07 2016-04-27 宝洁公司 具有增强的聚丙烯酸酯微胶囊的沉积的洗发剂组合物
JP6283607B2 (ja) 2011-04-07 2018-02-21 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ポリアクリレートマイクロカプセルの堆積が増大されたパーソナルクレンジング組成物
EP2694031B1 (en) 2011-04-07 2015-07-08 The Procter and Gamble Company Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
JP6181044B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カプセル剤
AU2016251535B2 (en) 2015-04-23 2021-02-04 Basf Se Gel capsule containing sterol and solubilising agent
JP6651544B2 (ja) * 2015-12-02 2020-02-19 株式会社日本触媒 水溶性フィルム及びその製造方法
CN114392698B (zh) * 2022-01-19 2023-08-18 南昌大学 一种高稳定性的光热水凝胶海绵及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1077430B (de) 1958-04-15 1960-03-10 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Polyvinylestern
FR1222944A (fr) * 1958-04-15 1960-06-14 Hoechst Ag Polymères greffés et leur procédé de préparation
BE579240A (zh) 1958-05-31
DE2363853A1 (de) * 1973-12-21 1975-07-03 Hoechst Ag Selbsttragende packungen oder kapseln zum umhuellen von medikamenten
GB9013307D0 (en) 1990-06-14 1990-08-08 Allied Colloids Ltd Polymeric films for forming capsule shells
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
DE4403866A1 (de) 1994-02-08 1995-08-10 Basf Ag Amphiphile Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Waschmitteln
JPH08311290A (ja) * 1995-05-23 1996-11-26 Showa Denko Kk 吸液材料用組成物、吸液材料成形体およびその製造方法
GB9606371D0 (en) 1996-03-26 1996-06-05 Brown Malcolm D An encapsulation process
DE19645024A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Basf Ag Bleichhilfsmittel enthaltende Mikrokapseln
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
FR2767070B1 (fr) 1997-08-08 1999-09-17 Laurence Paris Composition visqueuses aqueuses, limpides ou non, pour la fabrication de capsules molles et de capsules dures, et procede de fabrication de films pour de telles capsules
AU2587299A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Alkylene oxide polymer compositions
DK1124541T3 (da) * 1998-09-30 2004-03-01 Basf Ag Anvendelse af vandopløselige eller vanddispergerbare polyetherholdige podepolymerisater som overtræksmidler, bindemidler og/eller filmdannende hjælpestoffer til farmaceutiske indgivelsesformer

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304733A (zh) * 2005-09-09 2008-11-12 巴斯夫欧洲公司 制备基于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物的软胶囊壳的方法
CN103739852A (zh) * 2013-12-30 2014-04-23 中国科学院长春应用化学研究所 mPEG接枝α-玉米醇溶蛋白聚合物及其制备方法
CN103739852B (zh) * 2013-12-30 2016-04-20 中国科学院长春应用化学研究所 mPEG接枝α-玉米醇溶蛋白聚合物及其制备方法
CN106243408A (zh) * 2016-08-26 2016-12-21 湖南尔康制药股份有限公司 一种改善机械性能的淀粉胶囊
CN111304027A (zh) * 2020-03-31 2020-06-19 苏州十一方生物科技有限公司 一种碱性洗涤剂的制备方法及装置
CN114159402A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 湖州展望天明药业有限公司 一种不透明植物胶囊及其制备方法
CN114865097A (zh) * 2022-05-25 2022-08-05 华中科技大学 一种基于硼酸酯交换反应的聚合物电解质、其制备方法及应用
CN114865097B (zh) * 2022-05-25 2023-07-25 华中科技大学 一种基于硼酸酯交换反应的聚合物电解质、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE10012063A1 (de) 2001-09-20
BR0102338A (pt) 2001-10-16
EP1136070A1 (de) 2001-09-26
US6770293B2 (en) 2004-08-03
CA2340546A1 (en) 2001-09-14
ATE321539T1 (de) 2006-04-15
EP1136070B1 (de) 2006-03-29
KR20010092341A (ko) 2001-10-24
US20020119169A1 (en) 2002-08-29
CA2340546C (en) 2010-05-18
BRPI0102338B1 (pt) 2016-08-23
ES2261287T3 (es) 2006-11-16
JP2001329029A (ja) 2001-11-27
JP5095890B2 (ja) 2012-12-12
CN1212832C (zh) 2005-08-03
DE50109347D1 (de) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1326732A (zh) 含有乙烯基酯和聚醚的聚合物的软胶囊,其用途及生产方法
CN1176956C (zh) 包含乙烯酯和聚醚的聚合物的硬胶囊、其用途和生产方法
CN1320077C (zh) 触发响应组合物
CN1139657C (zh) 用于稳定乳酸菌的肠包衣微颗粒
CN1198600C (zh) 可食用的mcc/pga包衣组合物
WO2020209908A1 (en) Consumer product with controlled release, biodegradable core-shell microcapsule compositions
KR20010101907A (ko) 식용성 피복 조성물
CN1116865C (zh) 交联阳离子聚合物在皮肤化妆品和皮肤病制剂中的用途
CN101049380A (zh) 含有山茶油的肠溶软胶囊及其制备方法
Fink Handbook of Engineering and Specialty Thermoplastics, Volume 2: Water Soluble Polymers
CN101045062A (zh) 多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法和药物应用
US20230060181A1 (en) Environmentally biodegradable microcapsules
CN1434108A (zh) 触发响应组合物
CN1384736A (zh) 可食包衣组合物
CN1447678A (zh) 美发配方
Villarreal-Otalvaro et al. Fabrication methods and form factors of gellan gum-based materials for drug delivery and anti-cancer applications
CN1171920C (zh) 聚乙烯基酯的接枝共聚物及其制备方法和用途
FR2783832A1 (fr) Compositions de film d'amidon modifie
CN101304733A (zh) 制备基于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物的软胶囊壳的方法
CN1791389A (zh) 含k－2角叉胶的均质热可逆的凝胶膜及由其制备的软胶囊
Pérez-Flores et al. Arabinoxylans matrixes as a potential material for drug delivery systems development-A bibliometric analysis and literature review
CN1439033A (zh) 有高吸油能力、生物降解性且可在水面上漂浮的泡沫体、其制造方法和含有该泡沫体的组合物
CN102743356A (zh) 薄膜包衣浆料及用该浆料制得的薄膜包衣片
CN107602852A (zh) 一种用于负载香料的聚合物载体、前香体及其制备方法和应用
Gutiérrez Carmona et al. Biopolymers as microencapsulation materials in the food industry

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050803

Termination date: 20180314