CN1327905C - 止血敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种止血敷料，它包括多个层，所述层包括可再吸收的材料和/或凝血蛋白。具体地讲，本发明包括敷料，其中，凝血酶层被夹在所述第一和/或第二层血纤蛋白原层之间，并且，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和/或第二层血纤蛋白原同延的。所述止血敷料可用于治疗受伤的组织。
Description
I.发明领域
本发明涉及一种包括多个层的止血敷料，它包括可再吸收的材料和/或凝固蛋白。所述止血敷料可用于治疗受伤的组织。
II.发明背景
控制出血(流血)是急救和野外创伤护理的关键步骤。不幸的是，来自可接触部位的过量出血或致命出血的发生并非是不常见的。J.M.Rocko等，J.Trauma22：635(1982)。来自越南战争的死亡率数据表明，10％的战斗死亡，是由于不受控制的肢体出血造成的。SAS/STATUsers Guide，4th ed.(Cary，NC：SAS Institute Inc；1990)。通过使用有效的野外出血控制方法，将有可能防止在越战期间由于过量出血导致的超过1/3的死亡。SAS/STAT Users Guide，4th ed.(Cary，NC：SAS Institute Inc；1990)。
尽管平民外伤死亡率统计数字没有提供由于肢体出血导致的住院前死亡的确切数字，但是，病例和传说的报道显示了类似的死亡率。J.M.Rocko等，J.Trauma22：635(1982)。以上数据表明，通过住院前使用简单的和有效的出血控制方法，可以实现存活率的显著提高。
液体血纤蛋白密封剂业已被用作出血控制的手术室辅助物。J.L.Garza等，J.Trauma30：512-513(1990)；H.B.Kram等，J.Trauma30：97-101(1990)；M.G.Ochsner等，J.Trauma30：884-887(1990)；T.L.Matthew等，Ann.Thorac.Surg.50：40-44(1990)；H.Jakob等，J.Vasc.Surg.，1：171-180(1984)。在第二次世界大战的最后一年广泛使用血纤蛋白原和凝血酶。不过受到了禁止，因为它会传播肝炎。D.B.Kendrick，Blood Program in WWII(Washington，DC：Office of the Surgeon General，Department of Army；1989)，363-368。
单一供体血纤蛋白密封剂业已被广泛地在临床上使用，不仅用于出血控制，而且用于各种手术场合。W.D.Spotnitz，Thromb.Haemost.74：482-485(1995)；R.Lerner等，J.Surg.Res.48：165-181(1990)。美国红十字会以及其他机构业已开发出了血浆蛋白纯化方法，这些方法似乎能消除肝炎危险。Reiss等，Trans.Med.Rev.10：85-92(1996)。
干燥的血纤蛋白原-凝血酶敷料(TACHOCOMBTM，Hafslund NycomedPharma，Linz，Austria)业已在很多欧洲国家的手术室中使用。Schiele等，Clin.Materials9：169-177(1992)。这种敷料目前的配方中使用了牛凝血酶。尽管这种血纤蛋白原-凝血酶敷料不需要预先混合，并且便于使用，由于它需要在4℃下保存，并且在应用于伤口上之前需要用盐溶液预先湿润，使它的应用受到了限制。
业已披露了止血夹层敷料，它包括夹在血纤蛋白原层之间的凝血酶层(例如，参见PCT/US99/10952，该文献被收作本文参考)。尽管这种敷料可应用于治疗受伤的组织的方法中，这种常规夹层敷料可能变得分层，从而使所述敷料各层的边缘不再彼此粘接在一起。这种分层可能导致敷料构成层之间减弱了的相互作用，使所述敷料在防止出血方面的效果减弱。
III.发明概述
本发明提供了一种止血敷料(例如，绷带)，它包括夹在第一和第二血纤蛋白原层之间的凝血酶层，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。与凝血酶层是与整个第一和第二血纤蛋白原层同延的敷料相比，本发明止血敷料可用于治疗伤口，并且提供抑制各层分层的意想不到的优点。
因此，本发明提供了一种止血敷料，它包括：(i)第一血纤蛋白原层；(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和(iii)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述止血敷料的所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
本发明相关的敷料包括：(i)可再吸收的材料层；(ii)靠近所述可再吸收的材料层的第一血纤蛋白原层；(iii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述止血敷料的所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
在另一种实施方案中，所述止血敷料包括：(i)第一血纤蛋白原层；(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的可再吸收的材料层；(iii)靠近所述可再吸收的材料层的凝血酶层；和(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述止血敷料的所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
本发明还包括用于治疗患者受伤的组织的方法，包括将本文所披露的任意一种新型止血敷料应用于受伤的组织上。在所述方法中，所述止血敷料可以用对受伤组织来说是异源的液体水合，或它们可以用对受伤的组织来说内源的液体水合。
本发明还包括用于制备止血敷料的方法，包括提供第一层血纤蛋白原，将凝血酶层涂敷在所述第一层血纤蛋白原上，和将第二层血纤蛋白原涂敷在所述凝血酶层上，其中，所述凝血酶层不是与所述第一血纤蛋白原层同延的和/或不是与所述第二血纤蛋白原层同延的。
类似地，本发明包括用于制备止血敷料的方法，包括提供在它上面结合了第一层血纤蛋白原的可再吸收的或不可再吸收的背层；将凝血酶层涂敷在所述第一层血纤蛋白原上，位于所述血纤蛋白原层的与结合所述可再吸收的或不可再吸收的背层的相反的一侧；以及将第二层血纤蛋白原涂敷在所述凝血酶层上，其中，所述凝血酶层不是与所述第一血纤蛋白原层同延的和/或不是与所述第二血纤蛋白原层同延的。
在各种实施方案中，所述凝血酶层是独立地与5％-95％(例如，20-50％)的所述第一和第二血纤蛋白原层同延的。所述凝血酶层能够以多种形状和形式中的任意一种构成。例如，并且不局限于，所述凝血酶层被设计成一系列包括凝血酶的斑点阵列，单个包括凝血酶的斑点。或者，所述凝血酶层可被设计成多条包括凝血酶的线。
所述止血敷料的每一层还可以任选包括一种或多种合适的填充物，粘合剂和/或增溶剂。另外，所述止血敷料的每一种还可以选择性地包括释放层，它含有防粘剂和/或基底材料。
可以理解的是，上述一般性说明以及下面的详细说明，都仅仅是举例性质的和说明性质的，并且希望提供如权利要求书提出的本发明的其他说明。
除非另有说明，本文所使用的技术和科学名词具有本发明所属领域的技术人员所普遍理解的相同含义。本文所提到的所有专利，专利申请，以及出版物都被收作本文参考。
在本文中，被说成与血纤蛋白原层“不同延的”的所述凝血酶层是这样的：其中，所述凝血酶层在二维空间的空间边界小于一个或两个血纤蛋白原层的空间边界，以便所述凝血酶层仅仅与所述止血敷料的所述第一血纤蛋白原层的表面积的大约5％-大约95％同延和/或仅与所述止血敷料的所述第二血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％同延。例如，所述凝血酶层可以独立地与所述第一和第二血纤蛋白原层的表面积的大约10，20，30，40，50，60，70，75，80，或90％同延。与所述血纤蛋白原层“同延的”所述凝血酶层，提供了对所述血纤蛋白原层的全面覆盖，并且与所述血纤蛋白原层的100％的表面积同延。所述凝血酶层可以不与所述第一血纤蛋白原层同延，而是与所述第二血纤蛋白原层同延的，或者相反，例如，通过采用具有不同总表面积或形状的血纤蛋白原层。
在本文中，″患者″表示需要医疗护理和/或治疗的人类或动物个体。
在本文中，″伤口″表示对患者的任何组织的损伤，这种损伤导致了血液从循环系统中的流失。所述组织可以是内部组织，如器官或血管，或外部组织，如皮肤。血液流失可以是内部的，例如从破裂的器官中流失，或外部的，例如从破口中流出。伤口可存在于软组织中，如器官，或存在于硬组织中，如骨骼。所述损伤可以是由任何制剂或来源导致的，包括创伤性损失，感染或手术干预。所述损伤可以是威胁生命的或不威胁生命的。
在本文中，″可再吸收的材料″表示自发降解的和/或通过哺乳动物身体降解成可以被消耗或以不明显干扰伤口愈合和/或组织再生的形式消除的成分的材料，并且不会导致任何显著的代谢紊乱。
在本文中，″稳定性″表示决定活性和/或功能的材料的所述特征的保持力。
在本文中，″粘合剂″表示能改善所述止血敷料的一层与一个或多个不同的层的粘接和/或特定层的成分与其他层的成分的粘接的化合物或化合物的混合物。
在本文中，″增溶剂″表示能改善蛋白在含水溶剂中的溶解的化合物或化合物的混合物。
在本文中，″填充物″表示能赋予所述止血敷料的一层或多层蓬松度和/或孔隙度的化合物或化合物的混合物。
在本文中，″防粘剂″表示能促进止血敷料从生产模具上取出的化合物或化合物的混合物。
在本文中，″发泡剂″表示在合适条件下水合时能产生气体的化合物或化合物的混合物。
在本文中，″大约″表示加上或减去所标明数值的大约10％。
与常规敷料相比，本发明的止血敷料提供了各种优点。通过使用不是与一个或两个血纤蛋白原层同延的所述凝血酶层，本发明的敷料不太容易在它们的边缘分层，因此，使得该敷料更耐用，并且比常规敷料更容易处理。另外，这种敷料更适合大批量生产，并且提供对在所述敷料中分配的凝血酶数量的更好的控制。
通过以下详细说明，和权利要求书可以理解本发明的其他特征和优点。
发明的详细说明
本发明的典型实施方案涉及一种止血敷料，例如，用于治疗患者的受伤的组织，它包括：(i)第一血纤蛋白原层；(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和(iii)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
本发明的另一种实施方案涉及一种止血敷料，它包括：(i)可再吸收的材料层；(ii)靠近所述可再吸收的材料层的第一血纤蛋白原层；(iii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
本发明的另一种实施方案涉及一种用于治疗患者的受伤组织的止血敷料，它包括：(i)第一血纤蛋白原层；(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的可再吸收的材料层；(iii)靠近所述可再吸收的材料层的凝血酶层；和(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和/或第二血纤蛋白原层同延的。
所述止血敷料的每一层还可以任选包括一种或多种合适的填充物，如蔗糖。
所述止血敷料的每一层还可以任选包括一种或多种合适的粘合剂，如蔗糖。
所述止血敷料的每一层还可以任选包括一种或多种合适的增溶剂，如蔗糖。
所述止血敷料的每一层还可以任选包括一种或多种合适的发泡剂，如柠檬酸和碳酸氢钠的混合物。
所述止血敷料的每一种还可以选择性地包括释放层，它包括防粘剂。典型的防粘剂是蔗糖。
所述止血敷料的每一种还可以包括基底材料，它位于所述敷料的与使用所述敷料时朝向伤口一侧相反的一侧。所述基底材料可以使用生理学上可接受的黏合剂粘贴或可以自我粘贴(例如，通过使表面带静电荷)。所述基底材料可以是可再吸收的材料或不可再吸收的材料，如硅酮膜片或塑料片。
用于所述止血敷料中的血纤蛋白原可以是血纤蛋白原复合物，或任何血纤蛋白原，或它的衍生物或代谢物(如血纤维蛋白肽A和血纤维蛋白肽B)，根据需要都可以使用。所述血纤蛋白原还可以包括因子XIII。
所述血纤蛋白原复合物可以是人血浆蛋白的混合物，业已对它进行过纯化，并且使病毒失活。血纤蛋白原复合物的典型的水溶液包括100-130mg/mL总蛋白，其中至少80％是血纤蛋白原。所述血纤蛋白原复合物的其他成分可以包括白蛋白(通常大约为5-25mg/mL)；血纤维蛋白溶酶原(通常大约为5μg/mL)；因子XIII(通常大约为10-40单位/mL)；和聚山梨酸酯80(通常低于3％)。所述血纤蛋白原复合物的pH通常在7.1-7.5的范围内。合适的血纤蛋白原复合物还可以包括纤连蛋白。
用于形成所述敷料的一层的所述血纤蛋白原，通常具有1mg/cm2-60mg/cm2的浓度，例如，至少5，10，15，20，30，40，50mg/cm2。例如，所述第一和第二血纤蛋白原层可以具有相同的尺寸，以便所述第二血纤蛋白原层大体上是与所述第一血纤蛋白原层同延的。或者，所述第一血纤蛋白原层可以不是与所述第二血纤蛋白原层同延的；或所述第二血纤蛋白原层可以不是与所述第一血纤蛋白原层同延的。因此，所述第一血纤蛋白原层可以占所述第二血纤蛋白原层尺寸的高达100％，或所述第二血纤蛋白原层可以占所述第一血纤蛋白原层尺寸的高达100％。
用于所述止血敷料中的所述凝血酶可以是人血浆蛋白的冷冻干燥的混合物，它业已进行过纯化和病毒灭活。本发明的敷料通常包括效力为大约1-160国际单位(IU)/cm2的凝血酶，例如，至少5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，60，70，80，100，125，150IU/cm2。选择性的成分包括白蛋白(通常为大约5mg/mL)和甘氨酸(通常为大约0.3M±0.05M)。所述凝血酶的pH通常在6.5-7.1的范围内。
可以将所述凝血酶层添加在所述第一血纤蛋白原层上，以便不与所述第一血纤蛋白原层同延和/或在添加所述第二血纤蛋白原层时不是与所述第二血纤蛋白原层同延的。例如，所述凝血酶层可以占所述第一血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％和/或所述第二血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％。可以将所述凝血酶添加在所述血纤蛋白原层上，以单一斑点或一系列斑点形式添加在所述血纤蛋白原层上，以便所述凝血酶斑点的总表面积占所述第一血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％和/或所述第二血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％。
所述凝血酶的斑点可以具有任何几何形状，例如，实心或空心圆形，矩形，三角形，直线，无定型形状，或它们的组合。可以将所述斑点以有序的或随机的方式添加在所述第一血纤蛋白原层上。多个斑点可以构成多种形状和图案中的任意一种，如阵列，网格，一系列同圆心的斑点(例如同心圆或方形)，重叠系列的斑点(例如，重叠的圆)，从轴上发射的辐条，或任何其他结构，只要所述凝血酶的表面积是所述第一血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％和/或所述第二血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％就行。一般，与少量的大斑点相比，大量的小斑点是优选的。例如，20×20阵列的斑点一般比占据相同总表面积的10×10阵列的斑点更好。不过，所述斑点可以具有任何尺寸，只要所述凝血酶的表面积是所述第一血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％和/或所述第二血纤蛋白原层表面积的大约5％-大约95％就行。例如，根据所述敷料的总体尺寸，所述斑点的直径，宽度或长度可以是，但不局限于至少大约0.01，0.1，0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10mm或更大。在一种实施方案中，例如各自具有2-3mm直径的四个圆形斑点，可以占据敷料的平方厘米。多种其他形状属于本发明的范围，并且可以被本领域技术人员方便地采用。
所述敷料可以制成多种尺寸和形状中的任意一种。通常，所述敷料具有可以由本领域技术人员方便地操纵的尺寸和形状，一般沿任何一条边的长度都小于12″，例如，1″×1″，1″×2″，4″×4″等。所述敷料的含水量通常低于8％(例如，低于7，6，5，4，3，2或1％)。
本领域技术人员公知的多种可再吸收的材料的任意一种都可应用于本发明中。例如，所述可再吸收的材料可以是蛋白类物质，如血纤蛋白，角蛋白，胶原和/或明胶，或醣类物质，如藻酸盐，甲壳质，纤维素，蛋白聚糖(例如，聚-N-乙酰葡糖胺)，乙醇酸聚合物，乳酸聚合物，或乙醇酸/乳酸共聚物。例如，所述可再吸收的材料可以是醣类物质。可再吸收的材料的典型例子是以VICRYLTM和DEXONTM为商标出售的材料。
一般，可以通过本领域技术人员所公知并且可以获得的任何方式将所述止血敷料的各层彼此粘接在一起。通常，所述血纤蛋白原层和/或所述凝血酶层(s)是作为一系列快速冷冻水溶液层添加的，并且随后进行低温干燥或冷冻干燥，例如，在添加每一层之后，并且在组装整个敷料之后。所述各层可以通过多种技术中的任意一种添加，包括喷雾，吸液(例如，使用多通道吸液管)，喷洒，使用掩模，静电沉积，使用微量注射阵列系统，或使用分配歧管分配，它包括用于产生高密度阵列的口。
在本发明的某些实施方案中，在用模具制备所述敷料时，在添加所述敷料的第一层之前，将诸如蔗糖的防粘剂涂敷在所述模具上。在这样的实施方案中，所述止血敷料还包括释放层，它包括所述防粘剂。
另外，可以将所述生理学上可接受的粘接剂涂敷在所述可再吸收的材料和/或所述基底材料(如果存在的话)上，并且随后将所述血纤蛋白原层和/或所述凝血酶层粘接在它上面。
在所述敷料的一种实施方案中，所述生理学上可接受的粘接剂具有切变强度和/或结构，以便在将所述敷料应用在受伤的组织上之后，所述可再吸收的材料和/或基底材料可以与所述血纤蛋白原层分离。在另一种实施方案中，所述生理学上可接受的粘接剂具有切变强度，以便在将所述敷料应用在受伤的组织上之后，所述可再吸收的材料和/或基底材料不能与所述血纤蛋白原层分离。
合适的血纤蛋白原和凝血酶可以通过本领域技术人员所公知的并且可以获得的任何纯化方法从人或哺乳动物血浆中获得；从重组组织培养物，病毒，酵母，或细菌等的上清液或培养液中获得。上述物质包括能表达人或哺乳动物血浆蛋白的基因，该基因是通过标准的重组DNA技术导入的；或从转基因动物的流体(例如血液，乳液，淋巴液，或尿液等)中获得，所述动物包括能表达人血纤蛋白原和/或人凝血酶的基因，该基因是按照标准转基因技术导入的。
一般，用于所述止血敷料中的所述血纤蛋白原和/或所述凝血酶的纯度具有相关技术领域普通技术人员已知的能产生所述蛋白的效力和稳定性的合适纯度。可以对所述血纤蛋白原和/或所述凝血酶进行多个层析纯化步骤处理，如亲和层析和免疫亲和层析，以便除去在生产，储存和/或使用期间可能导致所述血纤蛋白原和/或所述凝血酶分解，激活和/或降解的物质。可以通过纯化除去所述物质的典型例子包括蛋白污染物，如血纤维蛋白溶酶原，间-α胰蛋白酶抑制剂和前-α胰蛋白酶抑制剂；非蛋白污染物，如脂蛋白；蛋白和非蛋白污染物的混合物，如脂蛋白。
在使用所述止血敷料，所述血纤蛋白原和所述凝血酶可以在将所述敷料应用在受伤的组织上时通过从出血的伤口中流出的患者的内源流体(例如，血液)激活。或者，在从受伤的组织中流出的流体不足以提供所述蛋白层的适当水合的情况下，可以在将所述止血敷料应用在受伤的组织上之前或当时通过应用生理学上可接受的液体(例如，水，缓冲液，盐水)激活所述血纤蛋白原和/或所述凝血酶，所述液体中选择性地含有任何必要的辅助因子和/或酶。
另外，在所述止血敷料的一层或多层中可以含有一种或多种添加剂，例如药物，如生长因子、多克隆和单克隆抗体以及其他化合物。所述添加剂的典型例子包括，但不局限于抗生素，如四环素和环丙沙星，阿莫西林和甲硝哒唑；抗凝固剂，如活化的蛋白C，肝素，prostracyclin(PGI2)，前列腺素，白三烯，抗凝血酶III，ADP酶，和血纤维蛋白溶酶原活化剂；类固醇，如地塞米松，前列环素的抑制剂，前列腺素，白三烯和/或激肽，以便抑制炎症；心血管药物，如钙通道抑制剂；血管扩张剂和血管收缩剂；化学引诱物；局部麻醉剂，如丁哌卡因；和抗增殖/抗肿瘤药物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)，紫杉酚和/或泰索帝；抗病毒剂，如gangcyclovir，齐多夫定，amantidine，阿糖腺苷，ribaravin，三氟尿苷，无环鸟苷，二脱氧尿苷和病毒成分或基因产物的抗体；细胞因子，如α-或β-或γ-干扰素，α-或β-肿瘤坏死因子和白介素；集落刺激因子；红细胞生成素；抗真菌剂，如大扶康，ketaconizole和制霉菌素；抗寄生虫药，如戊双脒；抗炎制剂，如α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰凝乳蛋白酶；麻醉剂，如丁哌卡因；镇痛剂；防腐剂；和激素。其他典型的添加剂包括，但不局限于：维生素和其他营养添加剂；糖蛋白；纤连蛋白；肽和蛋白；糖类(包括简单的和/或复杂的)；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；脂类或脂质体；和寡核苷酸(正义和/或反义DNA和/或RNA)。
以下例子仅仅是说明性的，而不是要像所述权利要求书那样限定本发明的范围。本领域技术人员可以理解的是，在不超出本发明构思和范围的前提下，可以对本发明的方法进行各种改进和改变。因此，本发明期望覆盖本发明的改进和改变，只要这些改变属于所述权利要求书以及它们的等同方案的范围。
本文所提到的所有专利和文献都被专门收作本文参考。
具体实施方式
实施例
例1
下面所提供的实施例表明，通过以如下方式制备敷料可以减少所述敷料的分层，其中，所述凝血酶层不是与所述第一和第二血纤蛋白原层同延的。在本实施例中，将凝血酶以两种结构中的任意一种分配到所述第一血纤蛋白原层上。在常规敷料上，所述凝血酶完全覆盖所述第一血纤蛋白原层(这种设计在本文中被称为“完全”覆盖)。在本发明的敷料中，所述凝血酶被作为一个圆设置在所述第一血纤蛋白原层的顶部，它不是与所述第一血纤蛋白原层同延的(在本文中，这种设计被称为“圆形”覆盖)。
为了制备所述敷料，按常规方式制备血纤蛋白原：35mg/ml的总蛋白(TP)存在于缓冲液D中(100mM NaCl，1.1mM CaCl2·H2O，10mMTris HCl，10mM柠檬酸钠，2％蔗糖，2.8mg/ml白蛋白，0.52mg/mlTWEEN-80，pH7.2)，它含有浓度为80mg/gTP的白蛋白和浓度为15mg/gTP的聚山梨酸酯。用四种缓冲液中的每一种制备具有4745IU/ml效力的凝血酶浓缩物，以便获得含有2000IU/ml的凝血酶溶液。在表1中示出了这四种缓冲液。所述敷料是手工生产的，并且生产了四种凝血酶配方和覆盖类型的每一种的18个敷料，以便产生总共144种敷料。对所述敷料进行冷冻干燥，用脱水剂包装，然后通过体外测定分析外观，含水量，γ二聚体化，和可凝固蛋白百分比，并且进行活体猪动脉切开术测定。
外观
在外观测定中测试所有敷料的分层。如果所述敷料的所述血纤蛋白原层沿所有四条边彼此连接在一起的话，就认为这种敷料合格。所述敷料层的分层使得这种敷料难以操纵，并且如果在所述层上还存在表面裂纹的话，使得这种敷料容易断裂。如表1所示，与其中的凝血酶层是以完全覆盖的形式添加的敷料相比(1，3，5和7组)，所述凝血酶层以圆形覆盖的方式施加的敷料(2，4，6和8组)在分层实验(即外观测试)中具有更高的合格率。尽管用凝血酶完全覆盖制成的敷料倾向于不能通过外观测试，用以圆形覆盖形式施加的凝血酶制成的敷料几乎100％通过了所述外观实验。
表1
| 组 | 凝血酶配方 | 覆盖 | 外观合格 | 含水量 | 二聚体化凝固的/未凝固的％ | ％可凝固蛋白 | EVPA |
| 1 | 150mM NaCl10mM Tris40mM CaCl2100mM赖氨酸 | 完全 | 7/18 | 0.96 | 95/7 | 86 | 12/12 |
| 2 | 2000IU凝血酶pH7.5 | 圆形 | 18/18 | 1.03 | 90/8 | 78 | 11/12 |
| 3 | 150mM NaCl10mM Tris100mM赖氨酸 | 完全 | 4/6 | 1.16 | 83/8 | 99 | 未测试 |
| 4 | 2000IU凝血酶pH7.5 | 圆形 | 18/18 | 1.00 | 89/3 | 93 | 12/12 |
| 5 | 150mM NaCl10mM Tris40mM CaCl2200mM赖氨酸 | 完全 | 0/6 | 0.90 | 90/10 | 83 | 未测试 |
| 6 | 2000IU凝血酶pH7.5 | 圆形 | 17/18 | 1.07 | 94/7 | 80 | 10/12 |
| 7 | 150mM NaCl10mM Tris200mM赖氨酸 | 完全 | 3/6 | 0.89 | 92/3 | 80 | 未测试 |
| 8 | 2000IU凝血酶pH7.5 | 圆形 | 18/18 | 0.80 | 90/7 | 71 | 12/12 |
无论制备所述凝血酶的缓冲液如何，都观察到了改善了的对分层的抗性。因此，从某些缓冲液配方中除去氯化钙，不会影响凝块的形成，尽管氯化钙是凝血酶激活所必须的。以上结果表明，在所述血纤蛋白原制剂中存在足够的氯化钙(1.1mM)，以便促进凝血酶活化。类似地，固体含量的增加(赖氨酸)不会产生显著影响。
测定了来自每一组的敷料的含水量。所述敷料的含水量平均为0.98％，并且在该组中非常一致，在0.80-1.16％范围内。这种含水量是这种敷料所常有的。
将来自每一组的一个敷料用于在常规测定方法中测定γ-γ二聚体化。正如在以下文献中所披露的：Okude等，Biol.Pharm.Bull.16：448-452，γ-γ双体测定方法测定了凝血酶使血纤蛋白原的γ链交联，以便形成凝块的能力。一般，为了进行该测定，在低湿度腔室中将每一个敷料研磨成均匀的，细的粉末，并且分成两个相等的部分。将500μL0.9％的盐水添加到一个部分中，并且将500μL的Okude溶解溶液(ODS)(10M尿素，1％SDS，0.1％β-巯基乙醇，0.01％溴酚蓝)添加到另一个部分中。对这两部分进行短时间的涡旋搅拌，并且在40℃下培养5分钟。这样使得可以在所述盐溶液样品中形成凝块，而ODS中的变性制剂能抑制凝块形成。将两种样品悬浮在5倍体积的ODS中，在40℃下培养1小时，溶解在含有β-巯基乙醇的Laemmli样品中，并且在SDS-PAGE凝胶上电泳。用考马斯蓝对所述凝胶进行染色，以便观察蛋白。如表1所示，在凝结之后，所有敷料都表现出高百分比的二聚体化，而在非凝结敷料中表现出低百分比的二聚体化，这表明了在生产所述敷料期间，所述凝血酶和血纤蛋白原之间没有发生相互作用。
可凝固蛋白
还对来自每一组的两种敷料进行了测试，以便测定敷料中可凝固蛋白的百分比。在本测定方法中，将敷料润湿，并且通过离心使凝固的蛋白沉淀。从所述凝血酶制剂中的某一些中消除CaCl2，不会明显影响凝块的形成。正如上面说明二聚体化时所披露的，以上结果表明，在所述血纤蛋白原制剂中存在足够的氯化钙(1.1mM)，以便促进凝血酶活化。
离体猪动脉切开术敷料性能测试
在来自离体的猪动脉切开术测定中测试了来自某些组的十二种所述止血敷料，以便确定所述敷料是否能够在模拟的伤口中保持适当的压力。如表1所示，以圆形覆盖形式生产的敷料，其所述凝血酶层不是与所述血纤蛋白原层同延的，在本测定方法中，它能够保持适当的压力。
按以下方法进行标准的来自离体的猪动脉切开术测定。获得冷冻的猪主动脉，并且解冻。主动脉可以在4℃下解冻过夜，或者在37℃的水浴中分别包裹。从所述主动脉的前面大约11厘米处切除多余的结缔组织。通常，前5-5.5cm没有侧枝血管。随后的5-5.5cm应当具有不超过1-2个侧枝血管。这些侧枝血管可以方便地密封或用氰基丙烯酸酯胶修补。
将所述主动脉切成两个5.5cm的片段。使用止血钳或平端镊子翻转主动脉，暴露出它的内部。在37℃用1-5mL的PBS洗涤所述血管的内部和外部。在20cc注射器上拉伸O形环，在它的一侧钻出大约0.6cm(0.25英寸)的孔。使用手指或止血钳将所述血管拉到所述注射器上。将具有相同尺寸的另一个O形环结合在它的底部。
使用弯曲的止血钳，小心地将两个O形环固定在所述血管顶部。在两个O形环之间的距离应当为3.5cm。所述动脉应当贴切地配合，并且可靠地固定。对所述固定的血管进行定位，以便所述注射器上的孔位于O形环之间的距离的中点。
用37℃的PBS填充所述注射器，并且通过所述注射器的外侧放入螺杆，并且进入所述柱塞，以便所述柱塞保持在固定状态。用1-2ml的37℃的PBS洗涤所述注射器上的动脉。使用16号针头在所述注射器孔的中央形成孔(大约距离每一个O形环1.75cm)。每使用12次之后就应当更换所述16号针头。
打开装有所述敷料的密封袋，并且马上将所述敷料放置在所述切口(距离每一个O形环大约0.5cm，以便不会接触每一个O形环)上。在使用之前，所有敷料都应当独立包装。
使用P-1000 Pipetman，用37℃的PBS湿润所述敷料。对于15mg/cm2的敷料来说使用800μL，而对于8mg/cm2的敷料来说使用500μL。马上将所述注射器护罩放置在所述敷料顶部，以便不会接触任意一个O形环。轻轻按压以便固定。
将所述注射器放入37℃的培养箱中，使用所述真空室，以便保持所述注射器以及它的所有部件静止。用塑料覆盖物覆盖，在顶部牢固地放置200g重量。确保所述重量的均匀分布。让它在37℃下培养5分钟。
从所述培养箱中取出注射器。小心去掉覆盖所述敷料的护罩。将所述注射器连接在与蠕动泵连接的管上。所述管应当是这样安装的，以便它通过所述泵，并且与相反一侧的Y形接头连接。所述Y形接头产生了两个出口，可以在另一侧产生反压时从一侧将所述PBS泵送到所述注射器中。用联机压力换能器-分析仪直接测定反压，并且使用DMSI-200/1软件记录。
将37℃的PBS泵入所述注射器，并且马上开始监测产生的压力。开始30秒钟的缓慢提升(对于E229中的泵来说，将1x速度设定为4，而对于E132中的泵来说，将1x速度设定为7.5)，以便所述初始流速为大约0.3mL/分钟。
在前30秒钟之后，将所述流速逐渐加大到大约3mL/分钟(两种设置均为10x速度)。进行这种操作直到获得200mm Hg的压力。一旦达到了200mm Hg的压力，启动定时器2分钟时间。
一旦获得200mm Hg，停止所述泵。监测所产生的压力。如果压力开始下降，再次启动泵，直到获得适当的压力。在所述2分钟的间隔中这种操作可以根据需要经常进行(在正常条件下，压力应当保持在200-215mm Hg之间)。另外，注意任何泄露以及它的位置。如果发生泄露，注意最大时间以及泄露时的爆发压力。根据以下合格/失败指标判断敷料性能。
如果敷料能保持相当一致的200mm Hg的压力两分钟时间并且绝对没有泄露的话，就认为它是合格的。如果敷料保持相当一致的200mm Hg的压力两分钟时间，并且仅有少量泄露的话同样认为它是合格的(例如，它自身能重新密封的缓慢渗出或泄露)。
如果敷料由于严重泄露而不能保持适当压力的话，就认为它是不合格的。这包括由于较差的粘接所导致的泄露，以及由于生产缺陷所导致的泄露。尽管如此，在本测定中被认为不合格的敷料也可用于处理不太严重的伤口。
例2
在下面的表2中提供的数据证实了分层可能是由于所述凝血酶层(或缓冲液)完全覆盖在所述第一血纤蛋白原层上造成的。生产出涂敷了凝血酶的敷料，以便所述凝血酶层不是与所述第一血纤蛋白原层同延的，大体上通过了所述分层外观测试(表2中的9-11组和13-16组)。类似地，生产的敷料没有中间层，即仅具有两个血纤蛋白原层，大体上不会变得分层，并且所述血纤蛋白原层紧紧地彼此粘接在一起。
在本实施例中，按上述方法制备血纤蛋白原，并且按表2所述制备凝血酶。所述血纤蛋白原层(大约1.2mL)是使用可编程的吸液管添加的，并且所述敷料是按本文所披露的方法手工生产的。通过使用喷枪喷雾或通过吸液添加所述敷料的中间层(即凝血酶或血纤蛋白原)。对于每一种配方和涂敷方法来说，添加了四种不同体积的中间层，120μl的体积被认为是“标准”体积。在通过喷雾添加所述中间层时，延长喷雾时间，以便增加喷涂的体积。其中所述凝血酶是喷雾的所有的组获得完全覆盖所述第一血纤蛋白原层。在通过吸液添加所述中间层时，所述第一血纤蛋白原层的完全覆盖只有在添加1000μl的中间层时才能获得。将较小体积的中间层用于验证分层是通过添加所述凝血酶层，以便它不是与所述血纤蛋白原层同延而抑制的。测试了每一组中的六个敷料。将第一组用作对照，并且评估含水量，γ-γ二聚体化，可凝固蛋白的百分比，以及外观(即分层)。对照敷料表现出的含水量为1.3％，在凝固时具有良好的二聚体化(82％)，所述非凝固样品的低二聚体化(1％)，以及低的，但是可接受的可凝固蛋白的百分比(68％)。评估所有敷料的分层，并且在表2中示出了合格敷料的数量。
在表2中示出的数据表明，在以完全覆盖所述血纤蛋白原层的形式添加所述中间层时(1-8和12组)，所有敷料都变得在它们的边缘分层。在获得部分覆盖时，所述敷料大体上具有合格的外观。增加通过吸液添加的所述凝血酶中间层的体积可以增强所述敷料的分层这一发现表明，分层在更大程度上是所述中间层的覆盖率和组成的作用，而不是在敷料生产期间中间层冷冻的速度的作用引起的。因此，所述凝血酶层不是与所述血纤蛋白原层同延的敷料能够抑制分层。
表2
| 组 | 中间层配方 | 添加方法 | 体积(μl) | 覆盖 | 外观 |
| 1 | 150mM NaCl10mM Tris40mM CaCl2100mM赖氨酸2000IU凝血酶pH7.5 | 喷雾 | 120 | 完全 | 0/6 |
| 2 | 250 | 完全 | 0/6 | ||
| 3 | 500 | 完全 | 0/6 | ||
| 4 | 1000 | 完全 | 0/6 | ||
| 5 | 150mM NaCl | 喷雾 | 120 | 完全 | 0/6 |
| 6 | 10mM Tris | 1250 | 完全 | 0/6 | |
| 7 | 200mM赖氨酸 | 500 | 完全 | 0/6 | |
| 8 | 2000IU凝血酶pH7.5 | 1000 | 完全 | 0/6 | |
| 9 | 150mM NaCl | 吸液 | 120 | 部分 | 6/6 |
| 10 | 10mM Tris | 250 | 部分 | 6/6 | |
| 11 | 40mM CaCl2 | 500 | 部分 | 3/6 | |
| 12 | 100mM赖氨酸2000IU凝血酶pH7.5 | 1000 | 完全 | 0/6 | |
| 13 | 血纤蛋白原 | 吸液 | 120 | 部分 | 6/6 |
| 14 | 250 | 部分 | 6/6 | ||
| 15 | 500 | 部分 | 6/6 | ||
| 16 | 1000 | 部分 | 6/6 |
其他实施方案
尽管业已结合本发明的上述详细说明和优选实施方案对本发明进行了说明，上述说明是用于解释，而不是用于限定本发明的，本发明是由所附权利要求书的范围限定的。其他方面，优点，和改进属于以下权利要求书的范围。
Claims (22)
1.一种止血敷料，它包括：
(i)第一血纤蛋白原层；
(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和
(iii)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层和/或所述第二血纤蛋白原层同延的。
2.一种止血敷料，它包括：
(i)可再吸收的材料层；
(ii)靠近所述可再吸收的材料层的第一血纤蛋白原层；
(iii)靠近所述第一血纤蛋白原层的凝血酶层；和
(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层和/或所述第二血纤蛋白原层同延的。
3.一种止血敷料，它包括：
(i)第一血纤蛋白原层；
(ii)靠近所述第一血纤蛋白原层的可再吸收的材料层；
(iii)靠近所述可再吸收的材料层的凝血酶层；和
(iv)靠近所述凝血酶层的第二血纤蛋白原层，其中，所述凝血酶层不是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层和/或所述第二血纤蛋白原层同延的。
4.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层同延的。
5.如权利要求4的止血敷料，其中，所述凝血酶层是与20％-50％的所述第一血纤蛋白原层同延的。
6.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第二血纤蛋白原层同延的。
7.如权利要求6的止血敷料，其中，所述凝血酶层是与20％-50％的所述第一血纤蛋白原层同延的。
8.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述凝血酶层被设计成一系列包含凝血酶的斑点。
9.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述凝血酶层被设计成包含凝血酶的单个斑点。
10.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述凝血酶层被设计成包含凝血酶的多条线。
11.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，还包括基底材料。
12.如权利要求2的止血敷料，其中，所述可再吸收的材料选自下列一组：乙醇酸聚合物，乳酸聚合物和乙醇酸/乳酸共聚物。
13.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述层中的一个或多个包含增溶剂。
14.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述层中的一个或多个包含填充物。
15.如权利要求1-3中任意一项的止血敷料，其中，所述层中的一个或多个包含粘合剂。
16.权利要求1-15中任意一项的止血敷料制备用于治疗受伤组织的产品的用途。
17.一种制备止血敷料的方法，该方法包括：
提供第一层血纤蛋白原；
将凝血酶层涂敷在所述第一层血纤蛋白原上；和
将第二层血纤蛋白原涂敷在所述凝血酶层上，其中，所述凝血酶层不是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层和/或所述第二血纤蛋白原层同延的。
18.如权利要求17的方法，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层同延的。
19.如权利要求17的方法，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第二血纤蛋白原层同延的。
20.一种制备止血敷料的方法，该方法包括：
提供在它上面结合了第一层血纤蛋白原的可再吸收的或不可再吸收的背层；
将凝血酶层涂敷在所述第一层血纤蛋白原上，位于所述血纤蛋白原层的与结合所述可再吸收的或不可再吸收的背层的相反的一侧；和
将第二层血纤蛋白原涂敷在所述凝血酶层上，其中，所述凝血酶层不是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层和/或所述第二血纤蛋白原层同延的。
21.如权利要求20的方法，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第一血纤蛋白原层同延的。
22.如权利要求20的方法，其中，所述凝血酶层是与5％-95％的所述第二血纤蛋白原层同延的。
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