CN1336366A - N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法 - Google Patents

N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法 Download PDF

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    • C07D277/34—Oxygen atoms

Abstract

本发明提供了用于制造改善胰岛素的抵抗性,具有很强降低血糖作用和降低血脂作用的新的N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法,具体涉及为了制造通式(1)表示的N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的用通式(2)表示的中间体及其制造方法。

Description

N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的 制造中间体及其制造方法
本件申请是中国发明专利申请第96194390.4号的分案申请。
本发明涉及用于改善糖尿病及高血脂症的的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法。
以往，作为口服糖尿病治疗剂是使用双胍系及磺酰脲系。可是双胍系化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系会引起重病及延迟性低血糖。由于存在上述副作用，因此希望开发出没有上述缺点的新的糖尿病治疗剂。另外还知道噻唑烷-2，4-二酮衍生物等显示降低血糖及降低血脂的作用(Journal ofMedicinal Chemistry，第35卷，P1853(1992)，专利公开第272573/1989号公报)，这些化合物中，连接噻唑烷-2，4-二酮环和芳香环的中间苯环的取代位置都是在对位，中间的苯环没有取代基，进而，前者的芳香环是噁唑环，后者键是氨磺酰等，与经本发明的化合物合成的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的结构完全不同。
本发明着们对于改善胰岛素的抵抗性、安全性高的、有效降低血糖药进行了反复研究的结果，发现了用下式(1)表示的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有优良的降低血糖作用、降低血脂的作用。开发出了为合成这些化合物的必要制造中间体。
Figure A0013013800081
(1)
〔式中，R1，R2相同或不同，表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
本发明涉及用于制造N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体及其制造方法，其特征是用通式(2)表示的化合物，(2)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合形成双键或单键〕
本发明中的通式(2)包括了基于双键形成的异构体和基于噻唑烷部分的光学异构体，这些异构体及它们的混合物也都包括在本发明的范围内。
本发明的通式(2)中所说的“低级烷基”，可以举出甲基、乙基、丙基等、直链或支链的碳原子数1-3的烷基。
所说的“低级烷氧基”，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等、直链或支链的碳原子数1-3的烷氧基。
所说的“卤原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
按照本发明，通式(2)的化合物
Figure A0013013800101
(2)
〔式中，R3及虚线如上所述〕
可以通过用通式(3)表示的化合物加水分解而得到，(3)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基，虚线表示和实线组合形成双键或单键〕。
反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却下-溶剂回流下进行，例如优选的是在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。
通式(2)化合物中包括的通式(2a)(2a)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子〕的化合物，可以通过用通式(3a)表示的化合物水解而得到(3a)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却下-溶剂回流下进行，例如优选的是在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。
这里，通式(3a)(3a)
〔式中，R3及R4如上所述〕表示的化合物可以通过通式(4)表示的化合物与通式(5)作用而得到，
Figure A0013013800113
(4)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕，
Figure A0013013800121
(5)
反应是在有机溶剂、例如苯、甲苯、二甲苯等中，反应温度是在室温-溶剂回流下进行，最好在溶剂回流下进行。另外作为催化剂，添加仲胺(哌啶等)或醋酸盐(醋酸铵等)和醋酸也是适宜的。另外。也可在无溶剂下通过与碱(醋酸钠、哌啶等)一起加热下进行。
通式(2)化合物中包括的通式(2b)
Figure A0013013800122
(2b)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子〕的化合物，可以通过用通式(6)表示的化合物水解而得到，
Figure A0013013800123
(6)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却下-溶剂回流下进行，例如优选的是在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。
通式(6)的化合物，可以通过通式(3a)的化合物还原来制造。
反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中，或者这些的混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压-4kg/cm2下，通过加氢进行。或者，在有机溶剂，例如乙醇等的醇类中，或与水混合的溶剂中，在室温-加热下通过与钠汞齐处理来进行的。
进而，通式(2b)的化合物也可以通过硫脲与通式(9)的化合物作用后，水解而得到，
Figure A0013013800131
(9)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基、R5表示碳原子数1-3的低级烷基、X表示卤原子〕。
即，上述通式(9)的化合物和硫脲的反应是在有机溶剂，例如乙醇等的醇类中、室温-溶剂回流温度下进行，但是优选的是溶剂回流温度。根据需要也可以添加碱(醋酸钠等)。以下的加水反应可以在酸性条件下进行，例如优选的是在盐酸或有机溶剂(环丁砜等)的混合溶剂中加热回流。
通式(9)的化合物可通过将通式(7)的化合物作成重氮鎓盐后与通式(8)的化合物进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)来制造。(7)
〔式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
Figure A0013013800142
(8)
〔式中，R5表示碳原子数1-3的低级烷基〕。
反应是在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类、丙酮、甲乙酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，将通式(7)的化合物用亚硝酸钠等的亚硝酸盐类重氮化后，在通式(8)化合物的存在下与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜类作用来进行的。
从本发明的中间体制造下述通式(1)表示的化合物时，可以使用以下的方法。
Figure A0013013800143
(1)
〔式中，R1、R2、R3及虚线如上所述〕
即，上述通式(1)的化合物是通过将通式(10)的化合物与本发明涉及的通式(2)化合物作用来制造，(10)
〔式中，R1，R2相同或不同，表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基〕、
Figure A0013013800152
(2)
〔式中，R3及虚线如上所述〕。
反应是在有机溶剂，例如亚甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺等中，用缩合剂，例如1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯等处理可以得到。另外，必要时也可以添加有机碱，例如三乙胺等。作为反应温度是在冰冷-室温下进行的。
另外，通式(1b)表示的化合物可以通过还原通式(1a)的化合物来制造。
Figure A0013013800161
(1b)
〔式中，R1，R2相同或不同，表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子〕、(1a)
〔式中，R1，R2相同或不同，表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子〕。
反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中，或者这些的混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压-4kg/cm2下，通过加氢进行。或者，在有机溶剂，例如乙醇等的醇类中，或与水混合的溶剂中，在室温-加热下通过与钠汞齐处理来进行的。
以下用具体例说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例中使用的简略号表示以下的意义。
1H NMR质子核磁共振谱
MS质谱
CDCl3重氢化氯仿
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
THF四氢氟喃
d6-DMSO重氢化二甲基甲酰胺
实施例1
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(490mg)、噻唑烷-2，4-二酮(358mg)、醋酸铵(401mg)、醋酸(0.8ml)、苯(10ml)的混合物加在迪因斯达克脱水装置，进行4小时的回流。冷却后过滤析出的结晶，用苯。20％丙酮水溶液洗涤后，干燥，得到结晶状的目的化合物634mg(86％)。
1H NMR(d6-DMSO)、δ：3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz)，7.79(1H，s)，7.76-7.83(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，12.59(1H，s)
实施例2
与实施例1相同地得到表1的化合物，
表1
  实施例     R3     R4    性状
    2     EtO     Et    结晶
实施例3
与实施例1相同地得到表2的化合物，
表2
Figure A0013013800182
  实施例     R3   性状   MS(m/z)：M+
    3    i-PrO   结晶     307
实施例4
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(9.52g)悬浮在DMF(250ml)中，在室温，3.5kg/cm2的氢气加压下，用10％钯/碳(10.0g)进行氢化。反应后，过滤滤液，浓缩，将水加在残留物上，用醋酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂 二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到非结晶状的化合物5.88g(61％)。
MS(m/z)：295(M+)
实施例5
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸
将5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(629mg)的醋酸-浓盐酸(1∶1，18.0ml)悬浮液加热回流6小时。冷却后，加入水(36ml)过滤结晶，水洗后干燥得到结晶状的目的化合物599mg(100％)。
1H NMR(d6-DMSO)、δ：3.89(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，12.58(1H，s)，12.91(1H，br)
实施例6-7
与实施例5相同地得到表3的化合物，
表3
Figure A0013013800191
  实施例    R3 虚线部分   性状  MS(m/z)：M+
    67    MeOEtO   单键双键   结晶结晶     -293
实施例8
2-溴-3-(3-甲氧基羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯
在5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(4.12g)的47％氢溴酸(11.4ml)、甲醇(20ml)、丙酮(50ml)溶液中，在盐-冰冷却搅拌下，在保持内温-5℃以下的条件下，缓慢地滴入将亚硝酸钠(1.88g)溶解在水(3ml)的溶液。直接搅拌30分钟后，取下冰浴，加入丙烯酸甲酯(13.3ml)，一边激烈搅拌一边少量地加入氧化亚铜(225mg)。当不发生氮气后，在减压下浓缩反应液。将残留物溶解在醋酸乙酯中，而后顺次用水、饱和碳酸钠水溶液进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂 正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状目的化合物3.48g(45％)。
1H NMR(CDCl3)、δ：3.25(1H，dd，J＝7.3，14.6Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，7.38(1H，ddd，J＝2.4，4.4，8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)
MS(m/z)：318，320(M+)
实施例9-10
与实施例8相同地得到表4的化合物，
表4
Figure A0013013800201
 实施例   R3   R4   R5   性状  MS(m/z)：M+
    910  6-MeO2-MeO   EtMe   MeMe   油状物油状物     344330，332
实施例11
5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酸
将硫脲(356mg)加在2-溴-3-(3-甲氧基羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.22g)的乙醇(40ml)的溶液中，加热回流11小时。冷却后。减压下浓缩，残留物中加入水(50ml)，搅拌下用饱和碳酸钠水溶液调节pH到8左右后，加入乙醚(20ml)、正己烷(40ml)，直接搅拌10分钟。过滤结晶，水洗后，干燥，将得到的固体溶解在环丁砜(10ml)中，加入6N盐酸(20ml)加热回流8小时，冷却后，注入冰水中，滤取析出的结晶。水洗后干燥，得到结晶状的化合物403mg(39％)。
1H NMR(d6-DMSO)、δ：3.22(1H，dd，J＝8.3，14.2Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4，14.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，10.8Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.5，4.9，8.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.5，6.8Hz)，12.05(1H，s)，13.28(1H，s)。MS(m/z)：269(M+)
实施例12-13
与实施例11相同地得到表5的化合物，
表5
Figure A0013013800211
  实施例     R3     性状    MS(m/z)：M+
    1213    4-MeO2-MeO     结晶结晶     281281
参考例14
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
在氩气氛、室温搅拌下将氰基磷酸二乙酯(615mg)、三乙胺(370mg)加在5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸(1.00g)、4-三氟甲基苄胺(627mg)的DMF(10ml)的溶液中，并直接搅拌5小时。将反应液注入到冰水中后，滤取析出的结晶，水洗、干燥后，得到结晶的目的化合物1.31g(84％)。进而，将其从乙醇中重结晶，得到黄色棱状结晶目的化合物。熔点210.0-211.5℃
元素分析值(％)：C20H15F3N2O4S
           C   H      N
计算值    55.04  3.46    6.42
实测值    55.30  3.36    6.48
参考例15-38
与参考例14相同地得到表6的化合物，
表6
参考例 R1·R2 R3 虚线部分     熔点(℃)(重结晶溶剂) 分子式       元素分析值(％)计算值/实测值C       H       N
  15     H   6-MeO 单键      非晶体     C19H18N2O4S   61.61    4.90    7.5661.94    5.10    7.35
  16     H   6-MeO 双键     209.0～212.0(己烷悬浊)     C19H16N2O4S   61.94    4.38    7.6162.32    4.50    7.48
  17     3-CF3   6-MeO 单键     145.0～1470(醋酸乙酯-己烷)     C20H17F3N2O4S   54.79    3.91    6.3954.68    3.85    6.27
  18     3-CF3   6-MeO 双键     188.0～190.0(乙醇)     C20H15F3N2O4S·H2O   52.86    3.77    6.1752.78    3.72    6.18
  19     2-CF3   6-MeO 单键     179.0～181.0(醋酸乙酯-己烷)     C20H17F3N2O4S   54.79    3.91    6.3954.58    3.98    6.30
  20     2-CF3   6-MeO 双键     197.0～199.0(乙醇)     C20H15F3N2O4S·1/4H2O   54.47    3.55    6.3554.60    3.01    5.43
  21     3.5-CF3   6-MeO 双键     237.0～239.0(DMF-乙醇)     C21H14F6N2O4S·1/2H2O   49.12    2.95    5.4649.04    3.42    6.37
  22     4-t-Bu   6-MeO 单键     135.0～136.0(醋酸乙酯-己烷)     C23H26N2O4S   64.77    6.14    6.5764.97    6.31    6.32
  23     4-t-Bu   6-MeO 双键     185.0～188.0(乙醇)     C23H24N2O4S·H2O   62.62    5.92    6.3362.85    5.94    6.15
  24     4-CF3O   6-MeO 双键     166.0～168.0(乙醇)     C20H15F3N2O5S   53.09    3.34    6.1952.83    3.68    5.88
  25     4-MeO   6-MeO 双键     209.0～211.0(DMF-乙醇)     C20H18N2O5S   60.29    4.55    7.0360.35    4.55    7.03
  26   3，4-MeO   6-MeO 单键     非晶体    C21H22N2O6S·1/4H2O 57.99    5.21    6.4458.02    5.44    6.15
  27   3，4-亚甲基二氧基   6-MeO 双键   238.0～241.0(DMF-乙醇)    C20H15N2O6S 58.24    3.91    6.7958.17    3.98    6.80
  28   4-F   6-MeO 单键     非晶体    C19H17FN2O4S·1/2H2O 57.41    4.56    7.0557.12    4.61    7.24
  29   4-CF3   4-MeO 单键   204.0～207.0(乙腈)    C20H17F3N2O4S 54.79    3.91    6.3954.76    3.92    6.55
  30   3，4-亚甲基二氧基   4-MeO 单键   134.0～137.0(二氯甲烷)    C20H18N2O6S 57.96    4.38    6.7657.78    4.41    6.74
  31   H   4-MeO 单键   95.0～98.0(乙醇)    C19H18N2O4S·3/5H2O 59.85    5.09    7.3559.79    5.18    7.37
  32   4-CF3   2-MeO 单键   197.0～199.0(乙醇)    C20H17F3N2O4S 59.79    3.91    6.3954.70    3.84    6.39
  33   4-CF3   6-EtO 双键   227.0～229.0(DMF-乙醇)    C21H17F3N2O4S·1/2H2O 54.90    3.95    6.1054.83    3.82    5.98
  34   3，4-亚甲基二氧基   6-EtO 双键   213.0～215.0(DMF-乙醇)    C21H18N2O6S 59.14    4.25    6.5758.99    4.32    6.70
  35   4-CF3   6-i-PrO 双键   231.0～232.0(乙醇)    C22H19F3N2O4S 56.87    4.12    6.0356.68    4.11    6.02
  36   4-CF3   6-F 单键   145.0～146.0(二氯甲烷)    C19H14F4N2O3S 53.52    3.31    6.5753.36    3.22    6.62
  37   4-(Me)2N   6-MeO 双键   203.0～208.0(乙醇洗涤)    C21H21N3O4S
  38   4-Me   6-MeO 双键   170.0～172.0(乙醇)    C20H18N2O4S MS(m/z)382(M+)
*1H NMR(d6-DMSO)、δ：2.86(6H，s)，3.94(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.2，7.9Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，t，J＝5.9Hz)，12.30(1H，br)
参考例39
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)悬浮在乙醇(70mg)中，在室温、用3.0kg/cm2的氢气加压下的10％钯/碳(500mg)进行氢化。反应后，过滤反应液，浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶丙酮＝50∶1)精制，得到结晶状的目的化合物403mg(80％)。进而，将其从醋酸乙酯中重结晶，得到精制了的无色粉末状结晶目的化合物。熔点176.0-177.5℃
元素分析值(％)：C20H17F3N2O4S
           C   H     N
计算值    54.79  3.91    6.39
实测值    54.75  3.84    6.40
参考例40-48
与参考例39相同地得到表7的化合物，
表7
Figure A0013013800251
参考例 R1·R2 R3     熔点(℃)(重结晶溶剂) 分子式       元素分析值(％)计算值/实测值C     H     N
   40    3，5-CF3   6-MeO   167.0～169.0(乙醇)     C21H16F6N2O4S     49.80  3.19  5.5350.00  3.06  5.54
   41    4-Me   6-MeO     非晶体     C20H20N2O4S     62.48  5.24  7.2962.20  5.23  7.30
   42    4-CF3O   6-MeO     非晶体     C20H20F3N2O5S     52.86  3.77  6.1752.68  3.80  6.45
   43    4-MeO   6-MeO     非晶体     C20H20N2O5S·1/4H2O     59.31  5.11  6.9259.24  5.03  6.94
   44    3，4-亚甲基二氧基   6-MeO     非晶体     C20H18N2O6S·1/4H2O     57.33  4.46  6.6957.10  4.38  6.89
   45    4-(Me)2N   6-MeO     非晶体     C21H23N3O4S·1/4H2O     60.33  5.68  10.0560.48  6.66  10.13
   46    4-CF3   6-EtO   159.0～162.0(乙醇)     C21H19F3N2O4S     55.74  4.23  6.1955.65  4.25  6.34
   47    3，4-亚甲基二氧基   6-EtO     非晶体     C21H20N2O6S     58.87  4.71  6.5458.59  4.85  6.72
   48    4-CF3   6-i-PrO   158.0～158.5(醋酸乙酯-己烷)     C22H21F3N2O4S     56.65  4.54  6.0156.70  4.44  5.98
试验例1
使用遗传性肥胖小鼠(C57BL ob/ob)，试验前从尾静脉采血，测定血糖值。按血糖没有差别地进行分组，将实施例36、39、46及48的化合物以10mg/kg的用量经口给药，共5日。耐糖能试验是在绝食一夜后，经口投入葡萄糖2g/kg。测定0分钟、30分钟及60分钟的血糖值。从下式求出血糖下降率。
血糖下降率(％)＝
[(载体对照组的葡萄糖给药后0分钟、30分钟及60分钟的血糖值总和)－
Figure A0013013800261
其结果表示在表8中。从这些结果可以看出由本发明的制造中间体得到的通式(1)化合物具有很强的降低血糖作用。
表8
    化合物   用量(mg/kg) 血糖下降率(％)
    参考例36参考例39参考例46参考例48      10101010     43473745
试验例2
使用遗传性肥胖小鼠(C57BL ob/ob)，试验前从尾静脉采血，测定血中的甘油三酸酯值及血中游离的脂肪酸值，分组。将实施例39的化合物以下述用量经口给药2周后，测定甘油三酸酯值及血中游离的脂肪酸值，从下式求出各参数的下降率。
Figure A0013013800271
其结果表示在表9中。从这些结果可以看出由本发明的制造中间体得到的通式(1)化合物具有很强的降低血脂作用。
表9
化合物   用量(mg/kg) 血中甘油三酸酯下降率(％) 血中游离脂肪酸下降率(％)
参考例39     1     28     26
    3     42     29

Claims (6)

1.用于制造N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造中间体，其特征是用通式(2)表示的化合物，
Figure A0013013800021
(2)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合形成双键或单键。
2.用通式(2)(2)
式中，R3及虚线如上所述表示的权利要求1所述化合物的制造方法，其特征是水解用通式(3)表示的化合物，(3)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基，虚线表示和实线组合形成双键或单键。
3.用通式(2a)(2a)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子表示的权利要求1所述化合物的制造方法，其特征是使通式(5)
Figure A0013013800032
(5)
表示的化合物与通式(4)(4)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原
R4表示碳原子数1-3的低级烷基，
表示的化合物作用后，得到用通式(3a)(3a)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基，
表示的化合物，接着将其加水分解而得到。
4.用通式(2a)
Figure A0013013800042
(2a)
式中，R3与上述相同表示的权利要求1所述化合物的制造方法，其特征是使通式(5)
Figure A0013013800043
(5)
表示的化合物与通式(4a)(4a)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原于，
表示的化合物进行作用而得到。
5.用通式(2b)
Figure A0013013800051
(2b)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子表示的权利要求1所述化合物的制造方法，其特征是使通式(3a)(3a)
式中，R3及R4如上所述，
表示的化合物还原，得到用通式(6)(6)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原于，R4表示碳原于数1-3的低级烷氧基，
表示的化合物，接着将其加水分解而得到。
6.用通式(2b)(2b)
式中，R3与上述相同表示的权利要求1所述化合物的制造方法，其特征是使通式(7)
Figure A0013013800062
(7)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基，
表示的化合物在卤化氢的存在下作成重氮鎓盐后，与通式(8)(8)
式中，R5表示碳原子数1-3的低级烷基，
表示的化合物作用，得到用通式(9)
Figure A0013013800064
(9)
式中，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，R4表示碳原子数1-3的低级烷基、R5表示碳原子数1-3的低级烷基、X表示卤原子，
表示的化合物，接着将其与硫脲作用后加水分解而得到。
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