CN1341114A

CN1341114A - C－21修饰的环氧噻酮类化合物

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Publication number: CN1341114A
Application number: CN00803946A
Authority: CN
Inventors: G·赫夫勒; N·格拉泽尔; T·莱波尔德; G·维特; S·H·金
Original assignee: Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH; Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2002-03-20
Anticipated expiration: 2020-02-17
Also published as: IL144501A0; HUP0200076A3; LV12755A; AR028815A1; LT2001086A; CN1205208C; CZ301498B6; HK1038923A1; NO20014017L; EP1157023A1; PT1157023E; RU2253652C2; PL350179A1; NO20014017D0; PE20001546A1; US6262094B1; AU3234800A; GEP20033067B; EE200100437A; SK10782001A3

Abstract

本发明涉及其中噻唑基被修饰的环氧噻酮类化合物、其制备方法和含有这些环氧噻酮的抗真菌剂或治疗剂。

Description

C-21修饰的环氧噻酮类化合物

本申请要求德国申请DE 199 07 588.3(提交于1999年2月22日)和DE 199 30 111.5(提交于1999年7月1日)的优先权，其全文在此引入作为参考。

发明背景

环氧噻酮类(epothilones)化合物是具有有效的抗真菌和细胞毒特性的大环内酯类化合物。其作用如同紫杉醇R一样，是基于对微管的稳定作用，因此尤其可以抑制肿瘤和其他迅速分化的细胞。典型的环氧噻酮类化合物在C-12上带有甲基噻唑基侧链、12，13-双键(C，D)、12，13-环氧化物(A，B)和质子(A，C)或甲基(B，D)；对照参见，例如：Review Angew.Chem.1998，110，89-92和2120-2153和Heterocycles 1998，48，2485-2488。环氧噻酮A，R＝HB，R＝Me

环氧噻酮c，R＝HD，R＝Me

发明概述

本发明涉及具有通式I的化合物：其中：

P-Q是C，C双键或环氧化物；

G是或

R选自H、烷基和取代的烷基；

R¹选自：

和

R²是

G¹选自H、卤素、CN、烷基和取代的烷基；G²选自H、烷基和取代的烷基；G³选自O、S和NZ¹；G⁴选自H、烷基、取代的烷基、OZ²、NZ²Z³、Z²C＝O、Z⁴SO₂和任意取代葡糖基；G⁵选自卤素、N₃、NCS、SH、CN、NC、N(Z¹)₃ ⁺和杂芳基；G⁶选自H、烷基、取代的烷基、CF₃、OZ⁵、SZ⁵和NZ⁵Z⁶；G⁷是CZ⁷或N；G⁸选自H、卤素、烷基、取代的烷基、OZ¹⁰、SZ¹⁰、NZ¹⁰Z¹¹；G⁹选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；G¹⁰是N或CZ¹²；G¹¹选自H₂N、取代的H₂N、烷基、取代的烷基、芳基，和取代的芳基；Z¹、Z⁶、Z⁹和Z¹¹独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基，和取代的酰基；Z²选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；Z³、Z⁵、Z⁸和Z¹⁰独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基和取代的芳基；Z⁴选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；Z⁷选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、OZ⁸、SZ⁸和NZ⁸Z⁹；和Z10选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；条件是当R¹是

时，G¹，G²，G³和G⁴不可以同时具有下列含义：G¹和G²＝H，G³＝O和G⁴＝H或Z₂C＝O，其中Z²＝烷基。

另外，本发明涉及具有通式Ia的化合物：

其中符号具有以下含义：P-Q为C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹是H原子、烷基、取代的烷基或卤素原子，G²是H原子、烷基或取代的烷基，G³是O原子、S原子或NZ¹并且Z¹是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和G⁴是H原子、烷基或取代的烷基、OZ²、NZ²Z³、Z²C＝O、Z⁴SO₂或任意取代的葡糖基，并且Z²是H原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，Z³是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁴是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，

条件是G¹、G²、G³和G⁴不可以同时具有以下含义：G¹和G²＝H原子，G³＝O原子和G⁴＝H原子或Z2＝烷基的Z²C＝O。

此外，本发明涉及具有通式Ib的化合物：其中符号具有以下的含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹是H原子、烷基、取代的烷基或卤素原子，G²是H原子、烷基或取代的烷基，和G⁵是卤素原子、N₃、NCS、SH、CN、NC或杂环基.

另外，本发明涉及具有通式IIa的化合物：

其中符号具有以下含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G⁶是H原子、烷基、取代的烷基或CF₃、OZ⁵、SZ⁵或NZ⁵Z⁶，并且Z⁵是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁶是H原子、烷基或取代的烷基，G⁷是CZ⁷或N原子，并且Z⁷是H或卤素原子、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，或OZ⁸、SZ⁸或NZ⁸Z⁹，并且Z⁸是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁹是H原子或烷基，和G⁸是H或卤素原子、烷基或OZ¹⁰、SZ¹⁰或NZ¹⁰Z¹¹，并且Z¹⁰是H原子、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基或取代的芳基，和Z¹¹是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基。

而且，本发明涉及具有通式IIb的化合物：

其中符号具有以下的含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G⁶是H原子、烷基、取代的烷基或CF₃、OZ⁵、SZ⁵或NZ⁵Z⁶，并且Z⁵是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁶是H原子、烷基或取代的烷基，和G⁹是O或S原子或-N＝N-。

此外，本发明涉及具有通式III的化合物：

其中符号具有以下含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹⁰为N原子或CZ¹²并且Z¹²是H原子或卤素原子、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

此外，本发明涉及具有通式IV的化合物：其中符号具有以下含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是氢原子或甲基，和G¹¹是H₂N、取代的H₂N、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

此外，本发明涉及除了任意的载体、稀释剂或添加剂以外含有或由本发明所述化合物组成的抗真菌剂。

而且，本发明涉及治疗肿瘤疾病和生长失调的治疗剂，所述治疗剂除了任意的载体、稀释剂或添加剂以外含有或由本发明所述化合物组成。发明详述定义

下面是描述本发明所用的多种术语的定义。当术语在本说明书全文中单独或作为较大基团的组成部分使用时，这些定义均适用于这些术语，除非在特定情况中作出了另外限定。

术语“药学活性剂”或“药学活性环氧噻酮”是指在癌症或其它本发明所述疾病的治疗中具有药理作用的环氧噻酮。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、优选1至7个碳原子的任意取代的直链或支链饱和烃基。

术语“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的任意取代的烷基。

术语“取代的烷基”是指可以被例如1至4个取代基取代的烷基，如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基；二取代的胺，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基的磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基(例如SO₂NH₂)、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如CONH₂)、取代的氨基甲酰基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中氮上的两个取代基选自烷基、芳基或芳烷基的情况)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。当上述取代基进一步被取代时，可被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。

术语“酰基”是指通常由酸通过羟基的脱除衍生的基团。实例包括乙酰基(CH₃CO-)、苯甲酰基(C₆H₅CO-)和苯磺酰基(C₆H₅SO₂-)。

术语“取代的酰基”是指取代的酰基，其中一般由酸通过羟基的脱除衍生的酰基被例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代芳烷基和杂环取代。

术语“环系”是指含有1至3个环和至少一个环中存在至少一个碳碳双键的任意取代的环系。典型的环系包括，但不限于，芳基或部分或完全不饱和的杂环环系，其可以被任意取代。

术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，其分别可以被任意取代。

术语“取代的芳基”是指被，例如，1至4个取代基取代的芳基，所述取代基例如：烷基；取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基等等。所述取代基可以进一步被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。

术语“芳烷基”是指直接经烷基键合的芳基，例如苄基。

术语“取代的烯烃”和“取代的链烯基”是指具有碳碳双键的部分，它可以是环系的部分，并且具有至少一个低级烷基或取代的低级烷基取代基。其他取代基如同对于取代的烷基的定义。

术语“环烷基”是指任意取代的饱和环烃环系，优选含有1至3个环并且每个环含有3至7个碳原子，其可以进一步与不饱和C₃-C₇碳环稠合。典型的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。典型的取代基包括一个或多个如上所述的烷基，或一个或多个如上所述烷基取代基。

术语“杂环”、“杂环的”和“杂环-(hetercyclo)”是指任意取代的不饱和、部分饱和或完全饱和的芳族或非芳族环状基团，例如它是4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环环系，其至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的各个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以被任意地氧化，并且氮杂原子也可以被任意地季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上。

典型的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二噁烷基、四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。

典型的双环杂环基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹宁啶基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基]或呋喃并[2，3b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、萘并吡啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。

术语“杂环”、“杂环的”和“杂环-”的典型的取代基包括一个或多个上述烷基或取代的烷基，或一个或多个上述烷基或取代的烷基取代基。还包括较小的杂环，例如环氧化物和氮杂环丙烷类。

术语“烷酰基”是指-C(O)-烷基。

术语“取代的烷酰基”是指-C(O)-取代的烷基。

术语“芳酰基”是指-C(O)-芳基。

术语“取代的芳酰基”是指-C(O)-取代的芳基。

术语“三烷基甲硅烷基”是指-Si(烷基)₃。

术语“芳基二烷基甲硅烷基”是指-Si(烷基)₂(芳基)。

术语“二芳基烷基甲硅烷基”是指-Si(芳基)₂(烷基)。

术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。

术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。

式I至IV的化合物可以与碱金属如钠、钾和锂形成盐；与碱土金属如钙和镁形成盐；与有机碱如二环己基胺和三丁基胺形成盐；与吡啶和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。譬如，在盐沉淀的介质或随后可蒸发的水介质中由具有所需离子的式I至IV化合物通过交换羧酸质子，如果它们含有羧酸，可以获得上述盐。按照所属领域技术人员已知的方法可以制备其他的盐。

式I至IV的化合物与多种有机和无机酸形成盐。所述盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸生成的盐和多种其他盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。通过式I至IV的化合物与等当量的酸在盐沉淀的介质中或在水介质中进行反应随后通过蒸发形成上述盐。

此外，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在这里所用术语“盐”的范围内。

这里也考虑到式I至IV的化合物的前药和溶剂化物。这里所用术语“前药”代表在给予患者时通过代谢或化学过程的化学转化作用生成式I至IV的化合物或其盐和/或其溶剂化物的化合物。譬如，式I至IV的化合物可以形成羧酸酯部分。一般是通过酯化任何含在所公开环结构上的羧酸官能团来生成所述羧酸酯。式I至IV的化合物的溶剂化物优选为水合物。

所属技术领域熟知不同形式的前药。该前药释放衍生物的实例可以参见：

a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编辑)，El sevier(1985)；

b)Methods in Enzymology，K.Widder等(编辑)，Academic

Press，42卷，309-396(1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-

Larsen和H.Bundgaard(编辑)，第5章，″Design and

Application of Prodrugs，″113-191(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-

38(1992)；

e)H.Bundgaard，J.of Pharm.Sciences，77，285(1988)；

和

f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32 692(1984).

本发明的化合物可以以多重旋光、几何和立体异构体存在。虽然这里所示的化合物描绘出一种旋光取向，但本发明包括其全部异构体和它们的混合物。用途和实用性

本发明的化合物是微管稳定剂。因此它们可以有效治疗多种癌症和其它增生性疾病，包括但不限于下列疾病：-癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝脏、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤的癌；包括鳞状上皮细胞癌；-淋巴系统的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；-骨髓系统的造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞白血病；-间(充)质源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；-其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、恶性畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤，和神经鞘瘤；-间(充)质源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和-其他肿瘤，包括黑素瘤、外真皮(xenoderma)色素沉着(pigmentosum)、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺囊泡癌和恶性畸胎瘤。

本发明的化合物也抑制血管生成，由此影响肿瘤的生长，提供肿瘤和与肿瘤相关的疾病的治疗。式I至IV的化合物的上述抗血管生成特性在治疗其他对抗血管生成剂产生应答的病症也有效，包括但不限于某些形式的与视网膜血管生成有关的视觉缺失，关节炎，尤其是炎性关节炎、多发性硬化、再狭窄和牛皮癣。

本发明的化合物将诱导或抑制编程性细胞死亡，对正常发育和自身稳定关键的一种生理性细胞死亡过程。编程性细胞死亡途径的改变导致多种人体疾病的发病。式I至IV的化合物作为编程性细胞死亡调节剂，将有效治疗多种编程性细胞死亡中畸变的人体疾病，包括但不限于癌症和癌症前期损伤、免疫反应相关性疾病、病毒性感染、骨骼肌系的变性疾病和肾病。于治疗除癌症或增生性疾病以外的病症。这些病症包括但不限于：病毒性感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒；自体免疫性疾病，例如全身性淋巴红斑狼疮、免疫介导性肾小球性肾炎、类风湿关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自体免疫性糖尿病；神经变性病，例如阿尔茨海默氏病、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜炎着色、脊柱肌肉萎缩和小脑退化；AIDS；脊髓发育不良综合征；再生障碍性贫血；缺血性损伤相关的心肌梗塞；中风和再灌注损伤；再狭窄；心律失常；动脉粥样硬化；毒素诱发的或酒精引起的肝病；血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；骨骼肌系的变性疾病，例如骨质疏松和关节炎；阿斯匹林过敏性鼻炎(rhinosinusitis)；囊性纤维变性；多发性硬化；肾病；和癌源性疼痛。

所以，本发明提供一种需要医治上述任何疾病、尤其是癌症或其他增生性疾病的患者、优选哺乳动物并尤其是人类的治疗方法，该方法包括给需要治疗的患者施用至少一种有效量的式I至IV化合物的步骤。其它如如下所述的治疗剂可以与本发明的化合物联合用于本发明方法。在本发明的方法中，所述其他治疗剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给药。

所属技术领域普通技术人员可以测定出本发明化合物的有效量，包括典型的人用剂量约O.05至200mg/kg/天，可以以单剂量给药或以独立分开的剂量形式给药，例如每天给药1至4次。优选所述化合物以低于100mg/kg/天的剂量、以单剂量或分2至4次给药。应理解，对于任何特殊的患者可以改变具体的剂量水平和给药次数，这将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短，患者的种族、年龄、体重、全身性的健康情况、性别和饮食，给药的方式和时间，排泄的速率，药物的配合和特殊病症的严重性。优选的治疗对象包括患有上述疾病的动物，最优的是选哺乳动物物种，例如人和宠物，如狗、猫等。

本发明也提供一种含有至少一种能以有效的量治疗癌症或其他增生性疾病的式I至IV化合物的药物组合物，和可药用赋形剂或稀释剂。本发明的组合物可以含有下述其他治疗剂，例如，可以采用常规固体或液体赋形剂或稀释剂以及适合所需给药方式的药用添加剂规固体或液体赋形剂或稀释剂以及适合所需给药方式的药用添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)按照如药剂领域熟知的技术或公认的制药惯例进行配制。

式I至IV的化合物可以通过任何适当的方式给药，例如口服给药，如片剂、胶囊、颗粒剂或粉末的形式；舌下给药；经颊给药(bucally)；非肠道给药，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，灭菌的可注射水或非水溶液或混悬液)；经鼻给药，例如吸入喷雾；局部给药，例如霜剂或软膏的形式；或直肠给药，如栓剂的形式；以含有无毒、可药用赋形剂或稀释剂的剂量单位制剂。譬如，本发明化合物可以以适合即时释放或延迟释放的形式给药。利用含有本发明化合物的合适的药物组合物可以达到即时释放或延迟释放；或者特别是在延迟释放的情况中，利用装置如皮下植入物或渗透泵可以达到。本发明化合物也可以以脂质体给药。譬如，活性物质可以应用在组合物如片剂、胶囊、溶液或混悬液中，其中含有约5至约500mg/单位剂量的式I和II化合物的一种或混合物，或应用在局部的剂型(0.01至5％(重量)式I和II的化合物，每天治疗1至5次)中。可以通过常规方式使它们与生理可接受媒介物或载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等复合，或与局部用载体复合。式I至IV的化合物也可以配制为组合物，例如非肠道给药的灭菌溶液或混悬液。以公认的制药惯例提倡的单位剂量形式约0.1至500mg式I至IV化合物可与生理可接受媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等复合。活性物质在这些组合物或制剂中的含量优选在上述范围内获得适合的剂量。

口服给药的典型的组合物包括：混悬液，其可以含有例如微晶纤维素提供疏松作用，藻酸或藻酸钠作为助悬剂，甲基纤维素作为粘度增强剂，和甜味剂或矫味剂如所属领域技已知的那些；和即时释放片剂，其可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他如所属领域已知的赋形剂、粘合剂、填料、崩解剂、稀释剂和润滑剂。铸模片剂、压缩片剂或冻干片剂是可采用的典型剂型。典型的组合物包括那些将本发明化合物和速溶稀释剂如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精一起配制的组合物。在这些制剂中还包括高分子量赋形剂，如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。所述制剂中也含有有助于粘膜附着的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)，和控释剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)为了易于制备和应用，可以加入润滑剂、助悬剂、矫味剂、着色剂和稳定剂。

鼻用气雾或吸入给药的典型组合物包括在盐水中的溶液，其可以含有，例如，苄醇或其他适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其他如所属领域已知的增溶剂或分散剂。

非肠道给药的典型组合物包括可注射的溶液或混悬液，其含有，例如，适宜的无毒、可非肠道施用的稀释剂或溶剂，如乳浮、甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其他适当的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括合成甘油一-或二酯，和脂肪酸，包括油酸。

直肠给药的典型组合物包括栓剂，其可以含有，例如，适宜的无刺激的赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇类化合物，该栓剂在常温下为固体，但液化和/或溶解在直肠腔中释放药物。

局部给药的典型组合物包括局部载体，例如Plastibase(和聚乙烯胶凝的矿物油)。譬如，本发明的化合物可以局部给药用于治疗与牛皮癣有关的斑，因此可以配制为霜剂或软膏。

本发明的化合物可以单独给药或与其他抗癌和细胞毒性剂以及用于治疗癌症或其他增生性疾病的疗法联合给药。尤其有效的是抗癌和细胞毒性药物的联合，其中选择的第二种药物是以与本发明的式I至IV化合物不同的方式或在细胞周期的不同阶段(如S期)起作用，本发明的式I至IV化合物是在G2-M期发挥其作用。抗癌和细胞毒性剂的实例包括，但不限于：烷基化试剂，例如氮芥、磺酸烷基酯、亚硝基脲类化合物、乙烯亚胺类化合物和三氮烯类化合物；抗代谢物，例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素，例如蒽环霉素类、博来霉素类、丝裂霉素、放线菌素和光辉霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法呢基蛋白转移酶抑制剂；激素类试剂，例如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素，和雄激素/抗雄激素，孕激素和促黄体素释放素拮抗剂，善得定乙酸酯；微管破坏剂，例如ecteinascidins或其类似物和衍生物；微管稳定剂，例如紫杉醇(paclitaxel)(Taxol^)、docetaxel(Taxotere^)和环氧噻酮类化合物A-F或其类似物或衍生物；植物衍生的产物，例如长春花属生物碱、表鬼臼毒素、紫杉烷(taxanes)；和拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；和各种试剂，例如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、铂配位络合物，例如顺铂和卡铂；和其他用作抗癌和细胞毒性剂的试剂，例如生物应答调节剂、生长因子；免疫调节剂和单克隆抗体。本发明的化合物也可以和放射疗法联合应用。

上述种类的抗癌和细胞毒性剂的代表性实例包括，但不限于，盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星、噻替哌、达卡巴嗪、氨甲蝶呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、喷司他汀(pentastatin)、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿霉素盐酸盐、柔红霉素、伊达比星、博来霉素硫酸盐、丝裂霉素C、放线菌素D、番红精类、沙非霉素(saframycin)类、喹卡辛类(quinocarcins)、地司立得类(discodermolides)、长春新碱、长春碱、长春瑞滨酒石酸盐、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉醇、他莫昔芬、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、氟他氨、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶啶类、diyneses、左旋四咪唑、阿福康(aflacon)、干扰素、白细胞介素、阿地白介素、非格司亭、沙莫司亭、利托西泊(rituximab)、BCG、维A酸、伊立替康盐酸盐、倍他莫松(betamethosone)、吉西他滨盐酸盐、六甲蜜胺、托泊替堪及其任何类似物或衍生物。

上述种类的抗癌和细胞毒性剂的优选者包括，但不限于，紫杉醇、顺铂、卡泊、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、gemcitabine、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(如依托泊甙、依托泊甙磷酸盐或替尼泊甙)、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛和环氧长春碱。

抗癌和其他细胞毒性剂的实例包括下列：环氧噻酮类衍生物，参见德国专利No.4138042.8；WO 97/19086，W0 98/22461，WO98/25929，WO 98/38192，WO 99/01124，WO 99/02224，WO 99/02514，WO 99/03848，WO 99/07692，WO 99/27890，WO 99/28324，WO99/43653，WO 99/54330，WO 99/54318，WO 99/54319，WO 99/65913，WO 99/67252，WO 99/67253，和WO 00/00485；依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，参见WO 99/24416；和异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，参见WO 97/30992和WO 98/54966。

本发明的联合形式也可以和其他治疗剂一起配制或合并给药，选择这些其他治疗剂是因为它们在与上述病症有关的用药治疗中特别有效。例如，本发明的化合物可以和预防恶心、过敏和胃刺激(如止吐剂)和H₁和H₂抗组胺药一起配制。

当与本发明的化合物联合使用时，上述治疗剂可以采用如Physicians’Desk Reference(PDR)所指示的量或者如所属领域普通技术人员测定的用量。制备的通用方法(A)式I至III的环氧噻酮衍生物

本发明涉及环氧噻酮衍生物Ia、Ib、IIa、IIb和III的制备方法，其中C-21甲基的氢原子部分或全部被其他基团G¹至G¹¹取代。R可以是氢或甲基，P-Q是C，C双键或环氧化物。

下列通式表示在17位(C17碳原子)包含-CH＝基的环氧噻酮核，而式Ia、Ib、IIa、IIb和III是指具有该环氧噻酮核和一个取代基的化合物，该取代基是用化合物Ia、Ib、IIa、IIb和III中的符号联合表示。G¹＝H、卤素、CN、烷基、取代的烷基，G²＝H、烷基、取代的烷基，G³＝O、S、NZ¹，G⁴＝H、烷基、取代的烷基、OZ²、NZ²Z³、Z²C＝O、Z⁴SO2、任意取代的葡糖基，G⁵＝卤素、N₃、NCS、SH、CN、NC、N(Z¹)₃ ⁺、杂芳基，G⁶＝H、烷基、取代的烷基、CF₃、OZ⁵、SZ⁵、NZ⁵Z⁶，G⁷＝CZ⁷、NG⁸＝H、卤素、烷基、取代的烷基、OZ¹⁰、SZ¹⁰、NZ¹⁰Z¹¹G⁹＝O、S、-NH-NH-、-N＝N-，G¹⁰＝N，CZ¹²G¹¹＝H₂N、取代的H₂N、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，Z¹＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基，Z²＝H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环，Z³＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基，Z⁴＝烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环，Z⁵＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基Z⁶＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基，Z⁷＝H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、OZ⁸，SZ⁸，NZ⁸Z⁹，Z⁸＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基，Z⁹＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基，Z¹⁰＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基，Z¹¹＝H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基，Z¹²＝H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，

本发明的化合物可以由下面的合成路线1至8所述的化合物和通用方法制备。所有取代基如下列合成路线或上文所定义。

由未保护3，7-羟基或，例如，TMS-保护的环氧噻酮类化合物A-C(1)开始，21-羟基环氧噻酮类化合物(4)可以自N-氧化物(2)制得，其制备被描述在WO 98/38192中并且在此全文引入(合成路线1)。N-氧化物(2)和酰卤和碱反应，优选对甲苯磺酰卤和2，6-二甲基吡啶，得到21-卤代环氧噻酮类化合物(3)。环氧化物(4)按照已知的方法的脱氧生成21-羟基环氧噻酮类化合物C和D(5)。

另外，(4)和(5)可以通过环氧噻酮类化合物A-D的生物转化(21-羟基化)获得，生物转化借助于例如：WO 98/22461所述的Sorangiumcellulosum菌株或PCT/US99/27954所述的放线菌属菌株15847，这些文献在此全文引入作为参考。3，7-OH保护或未保护的环氧噻酮3、4、5(合成路线1)(参见，例如WO 97/19086)将用于下列I-III类结构的衍生物的制备。合成路线2

合成路线2图示如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。

a.)化合物3和7可以由化合物4或5制得，通过i)活化，例如用TosHal/吡啶，随后通过ii)亲核取代，用卤化物阴离子(化合物3)N₃、N＝C＝S、CN、NC或SH阴离子(化合物7)置换OH；例如用NaN₃引入N₃和例如用AgCN引入异腈基。

b)通过起始化合物与式R¹Hal的试剂在碱的存在下反应，化合物6可以由化合物4或5制得，化合物8可以由化合物3或7(X＝SH)制得，和化合物10可以由化合物9制得，其中R¹在化合物(6)的制备中可以是任意取代的烷基、酰基、任意取代的芳基-磺酰基或任意取代的葡糖基，在化合物(8)或(10)的制备中R1可以是烷基或酰基。如果化合物9与式R¹Hal和R²Hal(R1和R²＝烷基或酰基)的试剂反应，得到化合物11；以及，如果化合物9与式R¹Hal、R²Hal和R³Hal(R¹、R²和R³＝烷基)的试剂反应，得到化合物12。

c)化合物9可以由X＝N₃的化合物7制得，通过i)还原，例如用H₂和林德乐催化剂/EtOH或ⅱ)或用磷化氢类化合物如PMe₃，随后利用NH₃水溶液。合成路线3

合成路线3说明如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。

a)化合物2可以通过化合物1和氧化剂如间氯过苯甲酸反应获得。

b)和c)化合物4可以通过化合物2和(b)含有例如(b)(CF₃CO)₂O/2，6-二甲基吡啶的酰化体系反应，随后与(c)MeOH/NH₃水溶液反应制得。

d)化合物7可以通过化合物4和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)/二氮杂双环十一碳烯(DBU)反应制得。

e)化合物9(P-Q＝环氧化物)可以通过化合物7与膦(例如PME₃)反应、随后用NH₃的水溶液还原制得。

f)具有p-Q＝环氧化物的化合物10可以通过化合物9和(tBuOCO)₂O/NEt₃反应制得。

g)具有p-Q＝C＝C双键的化合物10可以通过具有P-Q＝环氧化物的化合物10用WCl₆/nBuLi还原制得。

h)化合物9(P-Q＝双键)可以通过具有p-Q＝C＝C双键和R¹＝tBuOCO的化合物10用三氟乙酸(TFA)的脱保护制得。合成路线4

合成路线4说明如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。

a)化合物6可以由化合物4通过用对甲苯磺酰氯/Hnig碱酰化制得。

b)具有未改变的环氧化物的化合物7可以由化合物6通过用氰化物如KCN/18-冠-6取代制得。

c)具有P-Q＝C＝C双键的化合物7可以由具有P-Q＝环氧化物的化合物7通过用WCl₆/nBuLi还原制得。

d)具有未改变的环氧化物的化合物7可以由化合物6在碱如K₂CO₃的存在下用咪唑取代制得。

合成路线5说明如下(省略17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。合成路线5

a)化合物13可以通过用例如MnO₂氧化化合物4或5制得。

b)化合物14可以通过化合物13和CH₂N₂反应制得。

c)化合物15可以通过化合物13进行Wittig型反应制得。

d)化合物16可以通过用含有CrCl₂和CHHal₃的反应体系处理化合物13制得。

e)化合物17可以通过化合物16和BuLi和RHal(R＝H、烷基或酰基)反应制得。

f)化合物18可以通过化合物13和CH₂N₂反应得到18(位于C21的取代基R＝H)或与Me₂SOCHR反应得到18(R＝H、烷基)。

g)化合物19可以通过化合物13和R²MgHal或R²Li(R²＝烷基)反应制得。

h)化合物20可以通过用利用例如MnO₂氧化化合物19制得。

i)化合物21可以通过化合物20和R¹MgHal或R¹Li(R¹＝烷基)反应制得。

k)化合物22a、22b或22c可以通过化合物13和H₂NR反应制得，其中对于化合物(22a)，R＝OR¹和R¹＝氢、烷基或芳基；对于化合物(22b)，R＝N(R²)₂和R²＝氢、烷基或酰基和对化合物22c，R＝烷基或芳基。

1)化合物23可以通过合物13和CN源如HCN反应制得。

m)化合物10和11可以通过用HNR¹R²和例如NaBH³CN对化合物13的还原胺化制得，其中R¹和R²＝H、烷基。合成路线6

合成路线5说明如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。

a)化合物24可以通过用例如存在于THF/水(THF/水比例例如是9∶1)中的Ag₂O氧化化合物13制得。

b)化合物25可以通过用例如CH₂N₂在乙酸乙酯中对化合物24进行甲基化制得。

c)化合物26可以通过化合物25和过量的R¹MgHal或R¹Li(R¹＝烷基)反应制得。

d)化合物27可以通过在碱如DMAP的存在下用R²Hal(R²＝酰基)酰化化合物26制得。

e)化合物28可以通过首先用例如氯甲酸乙酯/NEt₃活化24的羧基并且随后和R¹NH₂(R¹＝氢、烷基或芳基)在THF中反应制得。

f)化合物29可以通过用例如POCl₃/NEt₃对化合物28(R¹＝氢)脱氢制得。合成路线7

合成路线7说明如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。

a)化合物31(R³＝酰基)可以通过化合物19或21和活化的羧酸衍生物，例如RCOHal(R³＝RCO)，在碱的存在下反应制得。

b)化合物20可以通过用例如MnO₂氧化化合物19(R¹＝氢，R²＝烷基)制得。

c)化合物34可以通过化合物20和H²NR³(R³＝氢、烷基、芳基OR或具有R的NRR⁴和R⁴＝烷基、芳基)的缩合制得。

d)化合物35可以通过化合物34(R³＝烷基、芳基)和R¹MgHal或R¹Li(R¹和R²＝烷基)反应制得。

e)化合物32可以通过化合物20(R²＝CF₃)和i)H₂NOpTos和ii)NH₃(f1.)反应制得。

f)化合物36可以通过使化合物20进行还原胺化制得。

g)化合物38可以通过在碱的存在下用R⁵Hal(R⁵＝烷基或酰基)烷基化或酰化化合物35制得。

h)化合物33可以通过用例如Ag₂O氧化化合物32制得。

i)化合物37可以通过在碱的存在下用R³Hal(R³＝烷基或酰基)烷基化或酰化化合物36制得。(B)环氧噻酮衍生物IV

此外，本发明涉及具有上式IV的环氧噻酮衍生物IV的制备方法，其中的符号具有以下含义：

P-Q为C，C双键或环氧化物，

R是H原子或甲基，和

G¹¹是H₂N基、取代的H₂N基、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。N-酰基环氧噻酮-N-氧化物的制备和重排

环氧噻酮-N-氧化物(2)(P-Q＝环氧化物)的制备及其重排为下式6的21-酰基氧基环氧噻酮业已被描述在WO 98/38192中，该全文在此引入作为参考。

合成路线8

合成路线8说明如下(省略的17位含有-CH＝基的环氧噻酮核是指分子的这部分不参与所示的反应)。P-Q表示环氧化物或C，C双键，R是氢原子或甲基。

a)化合物3和6可以通过化合物2和R¹SO₂Cl在碱的存在下(R¹＝任意取代的烷基或任意取代的芳基)反应制得。

b)化合物6和IVa/b可以通过化合物2和活化的羧酸衍生物，例如羧酸酐反应制得。

c)化合物4可以通过IVa/b和亲核性试剂NuH或Nu^-反应制得。

酯类化合物6是制备大量C-21位业已被修饰的环氧噻酮类化合物的有效中间体产品。

譬如，如果2和如乙酸酐反应，在短时间反应后可以发现新的意料之外的中间体化合物IV，但在长时间反应后IV完全转化为6。如果在适当的时间点中断该反应，利用色谱方法可以将IV分离为两个非对映体IVa和IVb。

IV类的化合物还未描述。其结构显然可以由其光谱数据及其下列反应推知。

为了制备的目的，IV类化合物与亲核性试剂反应得到C-21取代的环氧噻酮类化合物6的反应尤其重要；Nu＝例如碳-、氮-、氧-、硫-和卤素-取代基。

实施例

下列非限定性实施例用以说明本发明的实施。

实施例1

环氧噻酮B转化成为环氧噻酮F(i)将1.98g(3.90mmol)的环氧噻酮B置于氩气下并且溶于60mL无水CH₂Cl₂中。向此溶液中加入O.720g mCPBA(4.17mmol，1.07当量)。将该混合物在25℃下搅拌5.5小时。该反应混合物用60mL NaHCO₃终止，并用3×75mL CHCl₃萃取。有机相依次用100mL水、70mL的5％Na₂SO₂水溶液和70mL盐水洗涤。有机相进而用Na₂SO₄干燥。反应粗产物通过硅胶色谱纯化用含2％MeOH的CHCl₃洗脱，得到0.976g N-氧化物(48％)的白色蓬松固体。(ii)氩气下，向可反复密封管中加入0.976g溶于35mL无水CH₂Cl₂、2，6-二甲基吡啶(1.73mL，14.88mmol，8当量)和(CF₃CO)₂O(1.84mL，13.02mmol，7当量)的N-氧化物(1.86mmol)。密封该管并且在70℃下加热25分钟。将该混合物冷却，氩气流下除去溶剂，随后真空下浓缩为数mL的暗黄色溶液。该反应用25mL MeOH稀释并加入2.9mL的28％NH₄OH(水溶液)。将该混合物加热到45℃20分钟，随后冷却至室温。粗产物在旋转蒸发器上浓缩并且用硅胶色谱纯化，以含4％MeOH的CHCl₃洗脱，得到0.815g环氧噻酮F(84％)。

实施例2

21-叠氮基-环氧噻酮类化合物7的合成实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(叠氮基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，1 7-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ib中R＝CH₃，G¹＝G²＝H，G⁵＝N₃)

0℃和氩气下，向上述实施例1制得的环氧噻酮F(957mg，1.83mmol)在20.0mL四氢呋喃中的搅拌溶液内加入0.47mL二苯基磷酰基叠氮(604mg，2.19mmol，1.2当量)。搅拌该混合物约3分钟。随后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL，278mg，1.83mmol，1当量)，0℃下搅拌该混合物。2小时后，将该混合物温至25℃并搅拌20小时。将该反应混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用50mL H₂O洗涤。水层用35mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，以含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到913mg(91％)的21-叠氮基-环氧噻酮B的澄清、无色油状物。MS(ESI⁺)：549.3(M＋H)⁺；¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)；δ＝6.59(bs，17H)，7.04(s，19-H)，4.63(s，21-H₂)；HRMS(DCI)；

C₂₇H₄₀N₄O₆S：[M⁺]计算值549.2747，实测值549.2768。

实施例3

21-氨基-环氧噻酮类化合物9的合成实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ia中R＝CH₃，G¹＝G²＝G⁴＝Z¹＝H，G³＝NZ¹)

在H₂气氛下，将林德乐催化剂18.0mg悬浮在500μL乙醇中并且使其饱和。随后，加入溶于乙醇-甲醇混合物中的15.9mg(29.0μmol)上述实施例2制得的21-叠氮基-环氧噻酮B。室温下搅拌30分钟后，该混悬液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。除去有机相的溶剂并在高真空中干燥。经PSC纯化粗产物(溶剂∶CH₂Cl₂/甲醇90∶10)，由此得到12.3mg(81％)的21氨基-环氧噻酮B和1mg(6％)的离析物。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)；δ＝6.58(bs，17-H)，7.05(s，19-H)，4.15(s，21-H₂)；HRMS(DCI)；

C₂₇H₄₂N₂O₆S：[M＋H⁺]计算值522.2764，实测值522.2772.

实施例4

21-氨基-环氧噻酮类化合物9的合成(另一种)[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气下，向21-叠氮基-环氧噻酮B(实施例2)(1.070g，1.950mmol)的30.0mL四氢呋喃的搅拌溶液内加入0.22mL的三甲基膦(0.163g，2.145mmol，1.1当量)。随后加入H₂O(5.5mL)，25℃下搅拌该混合物。3小时后，叠氮化物全部耗尽，加入3mL28％的NH₄OH水溶液使磷酰亚胺完全转化为胺。25℃下搅拌1小时后，真空除去溶剂。粗产物用硅胶色谱纯化，以含1％Et₃N、2.5％MeOH的CHCl₃洗脱，得到924mg(91％)的21-氨基-环氧噻酮B的白色固体。MS(ESI⁺)：523.3(M＋H)⁺

实施例5[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5.9-二酮

向21-氨基-环氧噻酮B(126mg，0.24mmol)的甲醇(4.0mL)溶液内加入三乙胺(67μL，0.48mmol，2当量)和二碳酸二叔丁酯(65mg，0.3mmol，1.25当量)。将该反应混合物搅拌2小时。TLC表明起始原料消失。将该反应混合物在真空中浓缩并且经硅胶色谱纯化，用含5％MeOH的CHCl₃作为洗脱剂洗脱，得到164mg(100％)的21-氨基-环氧噻酮B的白色固体。

实施例6[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮

氩气下，将无水四氢呋喃(3.0mL)置于烘箱干燥的烧瓶中并且冷却至-78℃。在氩气流下，把WCl₆(206mg，0.52mmol，2当量)加入到冷却的四氢呋喃中，随后加入正丁基锂(0.650mL 1.6M的己烷溶液，1.04mmol 4当量)。从-78℃冷却浴中取出反应烧瓶，在室温下搅拌15分钟。随后将该反应置于0℃浴中，继续搅拌5分钟，随后加入21-氨基-环氧噻酮B(真空中与甲苯共沸过夜干燥)(164mg，0.26mmol，1当量)四氢呋喃(1.5mL)的溶液。该反应在0℃保持45分钟。TLC显示多数起始原料已耗尽。将该反应用饱和的NaHCO₃水溶液(5mL)终止并且在饱和的NaHCO₃水溶液(25mL)和CH₂Cl₂(50mL)之间分配。水相用CH₂Cl₂萃取三次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，真空中浓缩，经硅胶色谱纯化，首先用含7％MeOH的CHCl₃洗脱，随后利用第二根柱用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到65mg(41％)的21-N-BOC-氨基环氧噻酮D。MS(ESI⁺)：607.3(M＋H)⁺；MS(ESI^-)：605.3(M-H)^--。

实施例7[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮

0℃下，将21-N-BOC-氨基-环氧噻酮D(98mg，0.16mmol)用预冷的含10％三氟乙酸的CH₂Cl₂(4.0mL)溶液处理。40分钟后，令该反应升至室温，再经过20分钟后，加入纯的三氟乙酸(0.6mL)。50多分钟后，再加入三氟乙酸(0.5mL)。1.75小时后认为该反应完成50％，真空中除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和饱和的NH₄OH水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，随后经硅胶色谱纯化，首先用纯的乙酸乙酯洗脱，随后用含10％MeOH和1％三氟乙酸的乙酸乙酯洗脱，得到16.8mg(38％)目的21-氨基-环氧噻酮D的透明膜；还得到45mg的21-N-BOC-氨基环氧噻酮D。MS(ESI⁺)：506.3(M＋H)⁺；MS(ESI^-)：504.3(M-H)^-。

21-酰基氧基-环氧噻酮类化合物6的合成实例在实施例8至10中给出。

实施例8实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(在式Ia中R＝G¹＝G²＝H，G³＝O，G⁴＝Z²C＝O，Z²＝n-Bu)

向20mg(39μmol)环氧噻酮A-N-氧化物的100μL CH₂Cl₂的溶液内加入83.0μL(419μmol)戊酸酐和20.0μL(172μmol)2，6-二甲基吡啶。将该反应混合物在75℃下搅拌30分钟，除去溶剂，高真空中干燥。利用制备HPLC(Nucleosil 100，溶剂∶CH₃CN/H₂O 50∶50)纯化粗产物，得到9mg(40％)的环氧噻酮-E-21戊酸酯。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)；δ＝6.60(s，17-H)，7.14(s，19-H)，5.35(s，21-H₂)，3.62(t，2’-H₂)，1.6-1.7(m，3’-H₂)，1.3-1.4(m，4’-H₂)，0.91(t，5’-H₃).HRMS(EI)；C₃₁H₄₇NO₈S：计算值593.3022，实测值593.3007.

实施例9实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ia中R＝G¹＝G²＝H，G³＝O，G⁴＝Z²C＝O，Z²＝萘基)

将环氧噻酮A-N-氧化物21mg(41μmol)溶于80μLCH₂Cl₂、和10μm(86μmol)2，6-二甲基吡啶中，并且加入82.0μL(129μmol)的2-萘甲酰氯溶液(300mg/mL的CH₂Cl₂溶液)。该反应混合物在75℃下搅拌10分钟。粗混合物通过制备HPLC(Nucleosil 100，溶剂∶叔丁基甲基醚/己烷1∶2和1％甲醇)纯化。分离得到8mg(29％)的环氧噻酮E-21萘甲酸酯。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)；δ＝6.64(s，17-H)，7.19(s，19-H)，5.67(s，21-H₂)，8.09(dd，3’-H)，7.96(d，4’-H)，7.89(dd，5’-H)，7.89(dd，6’-H)，7.58(m，7’-H)，7.58(m，8’-H)，8.67(s，9’-H)；HRMS(DCI)：C₃₇H₄₅NO₃S：[M⁺]计算值663.2866，实测值663.2877.

实施例10实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ia中R＝G¹＝G²＝H，G³＝O，G⁴＝Z³C＝O，Z³＝3’，6’-二氧杂己基)

将2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸100L(880μmol)溶于1.6mL的THF中。随后加入137.6μL(880.0μmol)的2，4，6-三氯苯甲酰氯和135μL(968μmol)的三乙胺。该混合物在室温下搅拌1小时，其间出现无色沉淀。离心该反应溶液，将120μL上清液加到23mg(45μmol)环氧噻酮E的400μL THF溶液内。随后加入8.4mg(46μmol)二甲基氨基吡啶，将该混合物在室温下搅拌20分钟。粗产物的纯化是在制备HPLC(Nucl eosil 100，溶剂∶叔丁基甲基醚/己烷1∶2＋2％甲醇)上进行。由此分离出14.7mg(52％)的21-(3’，6’-二氧杂庚酰基)-环氧噻酮E。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.60(bs，17-H)，7.16(S，19-H)，5.42(s，21-H₂)，4.52(s，2’-H₂)，3.74(m，3’-H₂)，3.58(m，4’-H₂)，3.37(s，5’-H₃)；HRMS(DCI)：C₃₁H₄₇NO₁₀S：[M＋H⁺]计算值626.2999，实测值626.2975.

21-酰基氨基环氧噻酮类化合物10的合成实例在下面的实施例11中给出。

实施例11实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ia中R＝H，G¹＝G²＝H，G³＝NZ¹，Z¹＝H，G⁴＝Z²C＝O，Z＝Et)

将70μL(500μmol)三乙胺溶于250μL的无水THF中，随后用冰水冷却至0℃。此后，向此溶液中加入53μL(400μmol)的氯甲酸甲酯。约5分钟后，滴加25μL(334μmol)丙酸，继续搅拌该混合物10-15分钟。将混合物加热至室温，离心出沉淀。随后取47μL上清液加到13mg(26μmol)21-氨基-环氧噻酮A的250μL无水THF和5.4μL(39.0μmol)三乙胺的溶液内。20分钟后，粗产物通过制备TLC(溶剂∶CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)纯化。由此，得到11.2mg(76％)的21-氨基环氧噻酮A-丙酰胺。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.57(bs，17-H)，7.07(s，19-H)，2.28(q，2’-H₂)，1.18(3’-H₃)，6.29(t，NH)；HR-MS(EI)：C₂₉H₄₄N₂O₇S：计算值564.2869，实测值564.2854.

环氧噻酮类化合物IV和21-酰氧基环氧噻酮类化合物6的合成在下面的实施例12至18中描述。

衍生物6被描述在DE 199 07 588.3中，并且一般可以由多步途径从2制得，而且下列方法和DE 199 30 111.5一致，这两篇文献在此全文引入作为参考。

实施例12实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-＝氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物(式IVa和IVb∶R＝H，G¹¹＝CH₃)

把102mg(0.2mmol)化合物2溶于2mL乙酸酐中，75℃下加热5分钟。随后在30℃/1mbar下浓缩反应介质得到粘的油状物，在硅胶Si 60(溶剂∶己烷/甲基叔丁基醚/甲醇66∶33∶1)上分离；除了65mg(41％)6以外，各洗脱出17mg(11％)的IVa和IVb。

IVa：无色油；DC∶R_f＝0.66(二氯甲烷/甲醇95∶5)；UV(MeOH)∶λ_max(ε)＝203(13800)，267(13200)，315nm(5000)；[α]_D ²¹＝185.1(c＝0.94在CHCl₃/MeOH 1∶1中)；IR(KBr)：ν＝3446，2965，2936，2877，1742，1691 cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝2.43(dd，J＝14，8，3.7H-2a)；2.53(dd，14.8，10.2，H-2b)；4.13(m，3-H)；3.33(d，J＝6.4，3-OH)；1.86(dt，J＝15，0，7.8，14-Ha)；2.08(m，14-Hb)；5.39(dd，J＝7.8，2.2，15-H)；6.23(sbr，17-H)；6.95(s，19-H)；5.18(s，21-Ha)；5.71(sbr，21-Hb)；2.26(Sbr，27-H₃)；2.12(s，CH₃CO)；¹³C-NMR(CDCl₃)：δ＝73.4(C-3)；52.8(C-4)；151.5(C-16)；116.0(C-17)；158.0(C-18)；88.7(C-19)；166.9(C-20)；107.2(C-21)；20.7(C-22)；170.2，21.2(乙酰基)；HPLC/ESI-MS(乙腈/0.02M乙酸铵缓冲液pH7，阳离子)：m/z 569[M＋NH₄ ⁺]。

IVb：无色油；DC∶R_f＝0.69(条件如上)；[α]_D ²¹＝119.6(c＝1.1；CHCl₃/MeOH 1∶1)；¹H-NMR(CDCl₃)：1.90(m，14-Ha)；2.09(m，14-Hb)；5.42(dd，J＝7.8，2，2，15-H)；6.92(s，19-H)；2.23(s，27-H₃)；2.10(s，CH₃CO)；¹³C-NMR(CDCl₃)：150.8(C-16)；116.5(C-17)；17.2(C-27)；170.3，21.0(乙酰基)；

实施例13实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(6a，R＝^H，Nu＝OCH₃)

令14mg(25μmol)IVa或IVb(R＝上述实施例12)在1mL甲醇中、于75℃下加热30分钟，真空下浓缩，利用制备HPLC(RP-18，CH₃CN/H₂O1∶1)分离。收率：2.5mg(19％)。R_f(CH₂Cl₂/MeOH)：0.33¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝4.71(s，21-CH₂)；3.49(s，21-OCH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃)：δ＝59.1(OCH₃)；71.5(C-21)；167.8(C-20)；DCI-MS(异丁烷：m/z＝524.2609[M＋H⁺]，对于C₂₇H₄₁NO₇S计算值524.2604

实施例14[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

将6.6mg(11.7μmol)的N-乙酰基-21-亚甲基环氧噻酮AN-氧化物溶解在1.5mL的二氯甲烷中，用溶于300μl二氯甲烷的11.1mg(120μmol)的苯酚处理。75℃下搅拌该混合物2小时后，蒸发溶剂，粗产物通过制备TLC(溶剂∶CH₂Cl₂/甲醇95∶5)纯化，得到1.8mg(30％)的21-苯氧基-环氧噻酮B。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.59(bs，17-H)，6.99(s，19-H)，4.21(s，21-H₂)，6.78和7.16(d，d，芳族H)；HR-MS(DCI)：C₂₈H₄₃NO₇S，[M＋H⁺]计算值538.2839，实测值538.2832.

实施例15实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[(乙基硫代)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(8，R＝CH₃，R¹＝C₂H₅)

20mg的化合物2(R＝CH₃)用乙酸酐转化为6(R¹＝乙酰基)和上述实施例12的IVa和IVb的混合物，真空下浓缩成油状物。将此油状物溶于100μl乙硫醇并在105℃下加热1小时，真空下干燥该混合物，干燥的残余物利用制备DC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1)分离。收率5mg(25％)。R_f(石油醚/乙酸乙酯1∶1)：0.48¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝3.98(s，21-CH₂)；1.24，2.60(t，q，21-SC₂H₅)(s，21-OCH₃)；DCI-MS(异丁烷)：m/z＝554。

实施例16[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

将10mg(19.7μmol)的环氧噻酮E溶于100μm二氯甲烷和300μl乙醚的混合物中，用54.6mg(236μmol)氧化银(I)和47.6μl(590μmol)碘乙烷处理。室温下搅拌过夜后，该混合物经硅藻土过滤，蒸发至干。粗产物利用制备TLC(溶剂∶CH₂Cl₂/甲醇95∶5)纯化得到8.8mg(83，4％)的21-乙氧基-环氧噻酮A。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.60(br，17-H)，7.11(s，19-H)，4.75(s，21-H₂)，3.65(q，1’-H₂)，1.27(t，2’-H₃)；HR-MS(DCI)：C₂₈H₄₃NO₇S，[M＋H⁺]计算值538.2839，实测值538.2832.

实施例17[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2’，3’，4’，6’-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5.9-二酮

将溶于200mL无水CH₂Cl₂中的环氧噻酮E(50mg，98μmol)和四甲基脲(46μl，383μmol)加到三氟甲磺酸银(101m，393μmol)和粉状分子筛4A(500mg)的2mL无水CH₂Cl₂的混悬液内。该混合物在N₂氛和室温下搅拌1小时。加入溶于200μl无水CH₂Cl₂的β-D-乙酰溴葡糖(121mg，295μmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，经硅藻土过滤和浓缩。依次利用反相色谱(CH₃CN/H₂O 48∶52)和硅胶(CH₂Cl₂/甲醇95∶5)纯化，得到α-葡糖苷(4.2mg，5％)和β-葡糖苷(5.6mg，6％)的无色固体。α-葡糖苷：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.58(bs，17-H)，7.11(s，19-H)，4.82(s，21-H₂)，5.74(d，1’-H)，4.38(ddd，2’-H)，5.19(t，3’-H)，4.90(dd，4’-H)，3.94(dt，5’-H)，4.20(m，6’-H₂)；DCI-MS(120 eV，NH₄ ⁺)：857[M＋NH₄ ⁺]。β-葡糖苷：

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.59(bs，17-H)，7.14(s，19-H)，4.92(d，21-Ha)，5.06(d，21-Hb)，4.69(d，1’-H)，5.08(t，2’-H)，5.20(t，3’-H)，5.11(t，4’-H)，3.71(m，5’-H)，4.13(dd，6’-Ha)，4.25(dd，6’-Hb)；DCI-MS(120 eV，NH⁺ ₄)：857[M＋NH₄ ⁺].

实施例18[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6’-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

将如上制得的β-葡糖苷(4.8mg，5.8μmol)溶于50μl DMSO中。加入磷酸盐缓冲液(4mL，20mM，pH＝7)，将反应混合物超声5分钟。加入猪肝酯酶(0.3mL，Boehringer Mannheim)，继续搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取该混合物，浓缩合并的有机萃取物。通过反相色谱(CH₃CN/H₂O 38∶62)纯化得到1mg(24％)的葡糖苷。

¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ＝6.62(bs，17-H)，7.15(s，19-H)，4.95(d，21-Ha)，5.14(d，21-Hb)，4.53(d，1’-H)，3.45(dd，2’-H)，3.57(t，3’-H)，3.42(t，4’-H)，3.50(m，5’-H)，4.30(dd，6’-Ha)，4.48(dd，6’-Hb)，2.12(s，乙酰基-H₃).

21-磺酰氧基-环氧噻酮类化合物6的合成在下列实施例19和20中给出。

实施例19实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式Ia中R＝Me，G¹＝G²＝H，G³＝o，G⁴＝Z⁴5O₂，Z⁴＝对甲苯甲酰基)

0℃氩气下，向104mg环氧噻酮F(199μmol，1当量)的5mL CH₂Cl₂的搅拌溶液内加入0.17mL N，N-二异丙基乙胺(993μmol，5当量)，随后加入45mg的对甲苯磺酰氯(238μmol，1.2当量)。该混合物在25℃下搅拌47小时使起始原料全部耗尽。将该反应倾入40mL饱和的NaHCO₃水溶液中。水层用CH₂Cl₂(3x50mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。粗产物经色谱纯化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到18mg(16％)的21-氯-环氧噻酮B和85mg(63％)的21-甲苯磺酰氧基-环氧噻酮B的澄清油状物。MS(ESI⁺)：678.4(M＋H)⁺。

环氧噻酮A和对甲苯磺酰氯按照类似方式反应生成21-甲苯磺酰氧基-环氧噻酮A。环氧噻酮A-N-氧化物和对甲苯磺酰氯反应生成21-甲苯磺酰氧基-环氧噻酮A和21-氯-环氧噻酮A的混合物，利用色谱分离该混合物。21-甲苯磺酰氧基-环氧噻酮A：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.54(bs，17-H)，7.15(s，19-H)，5.29(s，21-H₂)，7.82(d，2’，6’-H)，7.34(dm，3’，5-H)，2.44(s，7’-H₃).21-氯-环氧噻酮A：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.59(bs，17-H)，7.16(s，19-H)，4.81(s，21-H₂)，HRMS(DCI)：C₂₆H₃₈NO₆S：[M＋H⁺]计算值528.2187，实测值528，2154.

实施例20[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

N₂气氛下，将45mg(91μmol)的环氧噻酮A溶于8mL无水THF中，冷却至-90℃。加入61μl(406μmol)四甲基二胺和中的270μm(406μmol)叔丁基锂的己烷。在-90℃下搅拌10分钟后，加入21μl(406μmol)溴。搅拌5分钟后，在-90℃下用10ml饱和氯化铵溶液终止该反应。令该混合物升至室温同时继续搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干。利用制备HPLC分离，得到2.6mg(5％)的21-溴-环氧噻酮A和2.1mg(4.0％)的19-溴-环氧噻酮A。

¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ＝6.58(s，17-H)，7.17(s，19-H)，4.70(s，21-H₂)；HR-MS(DCI)：C₂₆H₃₈NO₆SBr，[M＋NH₄ ⁺]计算值589.1916⁷⁹Br，实测值591.1903 ⁸¹Br.

实施例21[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(i)通过Katada反应，环氧噻酮B-N氧化物重排为环氧噻酮F。0℃和氩气下，向104mg环氧噻酮F(199μmol5，当量)的5.0mL CH₂CH₂的搅拌溶液内加入0.17mL n，n-二异丙基乙胺(0.993mmol，5当量)，随后加入0.045g对甲苯磺酰氯(238μmol，1.2当量)。该混合物在25℃下搅拌47小时使起始原料(SM)完全耗尽。随后将混合物倾入40mL饱和NaHCO₃水溶液中。水层用CH₂Cl₂(3x50mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。粗产物经色谱纯化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到18mg的C21氯化物(16％)和85mg的目的甲苯磺酸酯(63％)的澄清油状物。(ii)氩气和25℃下，向84mg上面制得的SM(124μmol，1当量)的3.50ml CH₂Cl₂的溶液内加入40mg KCN(620μ。mol，5当量)和33mg 18-冠醚-6(124μmol，1当量)。将该混合物在25℃下搅拌15小时，其间原料全部耗尽。随后将该混合物直接加样到硅胶柱上并且用2∶1乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到41mg的目的腈(61％)无色固体。

实施例22[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮

氩气下，将无水四氢呋喃(5.0mL)置于烘箱干燥的烧瓶内并且冷却至-78℃。氩气流下，将WCl₆(300mg，0.756mmol，2当量)加到冷却的四氢呋喃中，随后加入正丁基锂(0.946mL的1.6M己烷溶液，1.51mmol，4当量)。从-78℃冷却浴中取出反应烧瓶，在室温下搅拌15分钟。随后将该反应置于0℃浴中并且继续搅拌5分钟。在分液烧瓶中，将预先与甲苯在真空中共沸过夜干燥的21-氰基-环氧噻酮B(72mg，0.135mmol)在冰中冷却至0℃，加入鲜绿色钨试剂溶液(2.12mL)。该反应在0℃下保持20分钟。TLC显示原料消失。该反应用饱和NaHCO₃(10mL)水溶液终止，并且在饱和NaHCO₃(20mL)水溶液和乙酸乙酯(50mL)之间分配。水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水(25mL)和盐水(15mL)洗涤，此后用Na₂SO₄干燥后，在真空中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，利用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到43mg(61％)的21-氰基-环氧噻酮D.MS(ESI⁺)：516.3(M＋H)⁺

实施例23[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气下，向6mg 21-甲苯磺酰氧基-环氧噻酮B(8.9μmol，1当量)的1.0mL二甲基甲酰胺的搅拌溶液内加入咪唑(4.8mg，71μmol，8当量)和K₂CO₃(12.3mg，0.0890mmol，10当量)。将该混合物在25℃下搅拌5小时。真空中除去溶剂，该反应混合物经硅胶色谱纯化，用含1％Et₃N、3％MeOH的CHCl₃作为洗脱剂洗脱，得到1.4mg(27％)的21-咪唑啉-环氧噻酮B的澄清油状物MS(ESI⁺)：574.4(M＋H)⁺

环氧噻酮-20-甲醛类化合物13的合成实例在下列实施例24和25中给出。

实施例24实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式IIb中G⁶＝H，G⁹＝O)

将58mg(114μmol)环氧噻酮E溶于1mL CH₂Cl₂中。以10分钟为间隔时间，分3次加入295mg(3.4mmol)的二氧化锰，在室温下搅拌该混合物。40分钟后，过滤除去二氧化锰并用甲醇洗涤。将合并的有机相蒸发至干，粗产物利用制备HPLC(Nucl eosil 100，溶剂：叔丁基甲基醚/己烷和3％甲醇)纯化。由此，得到36mg(62％)的环氧噻酮A-20-甲醛。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.67(S，17-H)，7.53(S，19-H)，9.98(d，21-H)；HRMS(DCI)：C₂₆H₃₇NO₇S：[M＋H⁺]计算值508.2369，实测值508.2367.

实施例25[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-]-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气下，将环氧噻酮F(180mg，344μmol，1当量)溶于CH₂Cl₂。加入二氧化锰(900mg，10.3mmol，30当量)，该反应在25℃下搅拌2小时。再加入二氧化锰(400mg，4.60mmol，13.4当量)，反应继续搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，用CH₂Cl₂漂洗，随后真空中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到92mg(51％)21-甲酰基-环氧噻酮B的无色固体。ESI-MS：522.3(M＋H)⁺

21-亚烷基环氧噻酮类化合物15的合成在下面的实施例26中给出。

实施例26实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，1 7-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式IIa中R＝H，G⁶＝G⁸＝Z⁷＝H，G⁷＝CZ⁷)

50mg的甲基即时内鎓盐(Methyl instand-ylid)(Fluka)用17mg的甲基溴化鏻处理并且悬浮在500μL无水THF中。将该混合物在超声浴内放置2-3分钟，随后室温下搅拌。当反应溶液变为鲜黄色时，将该混悬液滴加到15.2mg(30μmol)A-甲醛100μL无水THF溶液内。1小时后，用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取3次。蒸发有机相，高真空中干燥。粗混合物经制备HPLC(Nucleosil 100，溶剂∶叔丁基甲基醚/己烷1∶2＋1％甲醇)纯化。由此，分离得到1.7mg(11％)20-乙烯基-环氧噻酮A。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.59(bs，17-H)，(7.04)(s，19-H)，6.86(dd，21-H)，6.05(d，1’-Hb)，5.55(d，1’-Ha)；HRMS(DCI)：C₂₇H₃₉NO₆S：[M＋H⁺]计算值506.2576，实测值506.2589.

21-亚氨基-环氧噻酮类化合物22的合成在下面实施例中给出。

实施例27实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式IIa中R＝G⁶＝H，G⁷＝N，G⁸＝OZ¹⁰，Z¹⁰＝Me)

将10μL(124μmol)吡啶和113μL(54μmol)的邻-甲基羟基氯化铵溶液(40mg/mL)加到25mg(49μmol)环氧噻酮A-21-甲醛的200μL甲醇溶液内。室温下搅拌该反应混合物1小时后，除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯。有机相用水萃取一次，用Na₂SO₄干燥。粗产物的纯化借助于制备HPLC(Nucleosil 100，溶剂∶叔丁基甲基醚/己烷1∶2和1％甲醇)进行。由此，得到9mg(36％)(21E)-和7mg(27％)(21Z)-21-(N-甲氧基亚氨基)-环氧噻酮A。(21E)-异构体：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.61(bs，17-H)，7.12(s，19-H)，8.22(s，21-H)，4.01(s，1’-H₃)，(21Z)-异构体：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.65(bs，17-H)，7.36(bs，19-H)，7.86(d，21-H)，4.15(s，1’-H₃).HRMS(DCI)：C₂₇H₄₀N₂O₇S：[M＋H⁺]计算值537.2634，实测值537.2637.

实施例28[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

将环氧噻酮A-21-甲醛(19mg，38μmol)溶于1mL无水CH₂Cl₂。加入粉状分子筛4和苄胺(4.5mg，41μmol)。室温下搅拌该反应混合物45分钟，经硅藻土过滤和浓缩。在硅胶上纯化(CH₂Cl₂/甲醇95∶5)，得到21-苄基亚氨基-环氧噻酮A(10mg，45％)。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.62(bs，17-H)，7.21(s，19-H)，8.46(s，21-H)，4.87(d，1’-H₂).

实施例29实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，1 1R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(式IIb中G⁶＝Me，G⁹＝O)和20-(21，22-环氧乙基)-环氧噻酮A(式Ib中G¹＝H，G²，G⁵＝CH₂-O)

向溶于200μL CH₂Cl₂中的10mg(20μmol)环氧噻酮A-21-甲醛(实施例28)中加入过量的在乙醚中的重氮甲烷，室温下搅拌该混合物。15分钟后，蒸发该反应混合物，利用制备TLC(硅胶60，溶剂：CH₂Cl₂/甲醇95∶5)分离。由此，得到4.5mg(44％)21-乙酰基-环氧噻酮A和1.9mg(19％)20-环氧乙基-环氧噻酮A。[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9二酮：

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.62(bs，17-H)，7.45(s，19-H)，2.71(s，1’-H₃).[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-环氧乙基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮：¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.58(bs，17-H)，7.09(s，19-H)，4.22(t，21-H)，3.00(m，1’-Ha)，3.23(dd，1’-Hb).

实施例30[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘代乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

向悬浮在1ml无水THF中的26mg(49μmol)的碘甲基三苯基碘化鏻中加入49μl(49μmol)六甲基二硅氮烷化钠的THF溶液。室温下搅拌1分钟后，使混合物冷却至-78℃，依次加入14μl(80μmol)HMPA和20mg(40μmol)环氧噻酮A21-甲醛的0.2mL无水THF的溶液。在相同温度下将该反应混合物搅拌30分钟，随后用1mL饱和氯化铵溶液终止。升至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过制备HPLC分离，得到8.4mg(34％)的(20Z)-碘代乙烯基和2mg(8％)的(20E)-碘代乙烯基类似物。E-异构体

¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ＝6.56(s，17-H)，7.07(s，19-H)，7.53(d，21-H)，7.39(d，1’-H)；Z-异构体

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.63(bs，17-H)，7.21(s，19-H)，7.82(dd，21-H)，7.03(d，1’-H₂)；HR-MS(DCI)：C₂₇H₃₈N0₆SI，[M＋H⁺]计算值632.1543，实测值632.1593.

实施例31[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

在-10℃下，溶于0.4mL无水THF中的18.5μL(131μmol)二异丙基胺用70μl(105μmol)在己烷中的正丁基锂处理。1小时后0℃下，向该溶液中加入17mg(27μmol)(20Z)-碘代乙烯基衍生物的0.5mL无水THF的溶液。0℃下搅拌1小时后，用2ml饱和氯化铵溶液终止该反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机相蒸发至干，利用制备HPLC分离。收率2.4mg(36％)。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.60(bs，17-H)，7.15(s，19-H)，3.46(s，21-H)；HR-MS(DCI)：C₂₇H₃₇NO₆S，[M＋NH4⁺]计算值521.2685，实测值521.2696.

21-烷基氨基环氧噻酮类化合物10和11的合成实例在下面实施例32至36中给出。

实施例32[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气和0℃下，向环氧噻酮B-21-甲醛(17mg，0.033mmol)的2.0mL CH₃CN的搅拌溶液内加入2.0M甲胺(0.16mL，0.326mmol，10当量)溶液。15分钟后，加入6mg NaBH₃CN(0.098mmol，3当量)，0℃下搅拌该混合物30分钟。随后滴加乙酸直至该溶液约为pH7。再搅拌该混合物2小时后，加入20mL的28％NH₄OH水溶液。搅拌该混合物5分钟，随后用75mL乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，真空下浓缩。粗产物利用硅胶色谱纯化，用含I％Et₃N、2％MeOH的CHCl₃洗脱，得到8mg(47％)21-N甲基氨基-环氧噻酮B的混浊油状物MS(ESI⁺)：537.4(M＋H)⁺

实施例33[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气和25℃下，向环氧噻酮B-21-甲醛(15mg，0.029mmol)在2.0mL CH₃CN的搅拌溶液内加入N，N-二甲基乙二胺(31μL，0.288mmol，10当量)。10分钟后，加入5mgNaBH₃CN(0.086mmol，3当量)，将该混合物在25℃下搅拌30分钟。随后滴加AcOH直至溶液约pH 7。再搅拌该混合物2小时后，加入20mL的28％NH₄OH水溶液。搅拌该混合物5分钟，此后用75mL乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，真空下浓缩。粗产物利用硅胶色谱纯化，用含1％Et₃N、5％MeOH的CHCl₃洗脱，得到5.8mg(34％)21-(2-N，N-二甲基氨基乙基)氨基环氧噻酮B的澄清油状物。MS(ESI⁺)：594.5(M＋H)⁺

实施例34[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气下，向胺(19mg，0.0363mmol)的1.0mL CH₃CN的搅拌溶液内加入甲醛(0.04mL的37％水溶液，0.1817mmol，5当量)和7mgNaBH₃CN(0.1089mmol，3当量)。搅拌该混合物20分钟。加入乙酸(1滴)，再搅拌该混合物40分钟。粗反应混合物直接加样在硅胶柱上并且用含1％Et₃N、1％MeOH的CHCl₃洗脱，得到2.5mg(12％)21-N，N-二甲基氨基环氧噻酮B.MS(ESI⁺)：551.4(M＋H)⁺。

实施例35[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气和0℃下，向醛(6.8mg，0.013mmol)的2.0mL CH₃CN的搅拌溶液内加入加入双-(2甲氧基乙基)胺(19μL，0.130mmol，10当量)。15分钟后，加入2.5mg NaBH₃CN(0.039mmol，3当量)，该混合物在0℃搅拌30分钟。滴加乙酸直至该溶液约pH7。该混合物再搅拌2小时后，加入10mL的28％NH₄OH水溶液。搅拌该混合物5分钟，此后用75mL乙酸乙酯萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，真空下浓缩。粗产物利用硅胶色谱纯化，用含1％Et₃N、1％MeOH的CHCl₃洗脱，得到5.6mg(67％)的21-(双-2-甲氧基乙基)氨基-环氧噻酮B油状物MS(ESI⁺)：639.5(M＋H)⁺。

实施例36[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

氩气下，向醛(11mg，0.0211mmol)的1.0mL CH₃CN的搅拌溶液内加入1-甲基哌嗪(21mg，0.2109mmol，10当量)和NaBH₃CN(4mg，0.0633mmol，3当量)。该混合物搅拌20分钟。滴加乙酸直至该溶液约pH 7。该混合物继续搅拌2小时后，加入10mL的28％NH₄OH水溶液。混合物用CH₂Cl₂(2x75mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，真空下浓缩。粗产物利用硅胶色谱纯化，用含1％Et₃N、5％MeOH的CHCl₃洗脱，得到10.7mg(84％)21-(N-甲基哌嗪)氨基-环氧噻酮B的白色泡沫油状物.MS(ESI⁺)：606.4(M＋H)⁺

实施例37实施例：[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸(式IIb中G⁶＝OZ⁵，Z⁵＝H，G⁹＝O)[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸甲酯(式IIb中G⁶＝OZ⁵，Z⁵＝Me，G⁹＝O)

将8.0mg(16μmol)环氧噻酮A-21-甲醛溶于300μL的THF/水混合物(9∶1)中，加入24.0mg(194μmol)氧化银(I)。该反应混合物在室温下搅拌12小时。随后除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯。蒸发溶剂得到不稳定的A-21-甲酸，其用HPLC/ESI-MS检定：t_r＝13.8分钟；m/z＝522(M-H)^-(RP-18硅胶，CH₃CN(10mM NH₄OAc缓冲梯度液10∶90至45∶55)。优选不蒸发有机相，但用0.1％盐酸洗涤2次并且用水洗涤1次，随后用过量的二偶氮甲烷处理。该混合物在室温下搅拌10分钟。除去溶剂后，粗产物通过制备HPLC(Nucleosil 100，溶剂：1％甲醇的叔丁基甲基醚/己烷1∶2)纯化，由此得到2.5mg(30％)的环氧噻酮A-21-甲酸甲酯。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝6.73(bs，17-H)，7.42(s，19-H)，4.00(s，1’-H₃)，HRMS(DCI)：C₂₇H₃₉NO₈S：[M＋H⁺]计算值537.2396，实测值537.2408.

实施例38环氧噻酮衍生物的生物学特性细胞抑制活性

环氧噻酮类衍生物抑制哺乳动物细胞培养物的生长，并且也抑制耐受其它细胞抑制剂的细胞系的生长。小鼠和人体癌和白血病细胞系的转染细胞的生长抑制

在微量滴定板中测定下列细胞系的生长抑制：L929(DSM ACC 2)，小鼠结缔组织成纤维细胞；KB-3.1(DSM ACC 158)，人子宫颈癌；KB-V1(DSM ACC 149)，人子宫颈癌，多重耐药；PC-3(ATCC CRL 1435)，人体前列腺腺癌；SK-OV-3(ATCC HTB-77)，人体卵巢腺癌；A-549(DSM ACC 107)，人体肺癌；K-562(ATCC CCL-243)，人体慢性骨髓性白血病；U-937(DSM ACC 5)，人体组织细胞性白血病。上述细胞系得自于DSM(German Collection of Microorganisms und CellCultures)，Braunschweig，Germany或ATCC(American Type CultureCollection)、Rockville，MD，U.S.A。

把悬浮细胞的试样(50000/ml)加到抑制剂的系列稀释液中。作为生长的参数，我们测定了MTT 3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)的减少或在用白细胞的情况下测定了培养5天后WST-1(Boehringer Mannheim，Germany)的减少。所得数值与对照细胞比较，对照细胞中仅加入了溶剂甲醇。这些数值设定为100％。由抑制曲线(MTT减少的百分比与抑制剂浓度的依赖关系)获得IC₅₀(引起半数生长抑制的浓度)。

化合物	L929小鼠	KB-3.1子宫颈	KB-V1*子宫颈	PC-3前列腺	SK-OV-3卵巢	A-549肺	K-562/U-937白血病
化合物	L929小鼠	KB-3.1子宫颈	KB-V1*子宫颈	PC-3前列腺	SK-OV-3卵巢	A-549肺	K-562/U-937白血病	IC₅₀[ng/ml]
21-氯-epoA[3]	170	60	8			10	12(K-562)	IC₅₀[ng/ml]
21-氯-epoA[3]	170	60	8			10	12(K-562)	epo A-20-甲醛肟[22a]	7
epo A-20-甲醛腙	12							epo A-20-甲醛肟[22a]	7
epo A-20-甲醛腙	12							21-叠氮基-epo A[22b]	6
21-氨基-epo A[9]	8	4	30	3	4		3(U-937)	21-叠氮基-epo A[22b]	6
21-氨基-epo A[9]	8	4	30	3	4		3(U-937)	20-乙烯基-epo A[15]	3	3	3	0.4	1	1.5(U-937)
21-叠氮基-epo B[7]	0.6	0.5	0.5	0.4				20-乙烯基-epo A[15]	3	3	3	0.4	1	1.5(U-937)
21-叠氮基-epo B[7]	0.6	0.5	0.5	0.4				21-氨基-epo B[9]	0.5	0.4	1.5	1.5

*多重耐药细胞系

Claims

1.具有通式I的化合物：其中：

P-Q是C，C双键或环氧化物；

G是或

R选自H、烷基和取代的烷基；

R¹选自：和

R²是

G¹选自H、卤素、CN、烷基和取代的烷基；

G²选自H、烷基和取代的烷基；

G³选自O、S和NZ¹；

G⁴选自H、烷基、取代的烷基、OZ²、NZ²Z³、Z²C＝O、Z⁴SO₂和任意取代葡糖基；

G⁵选自卤素、N₃、NCS、SH、CN、NC、N(Z¹)₃ ⁺和杂芳基；G⁶选自H、烷基、取代的烷基、CF₃、OZ⁵、SZ⁵和NZ⁵Z⁶；G⁷是CZ⁷或N；G⁸选自H、卤素、烷基、取代的烷基、OZ¹⁰、SZ¹⁰、NZ¹⁰Z¹¹；G⁹选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；G¹⁰是N或CZ¹²；G¹¹选自H₂N、取代H₂N、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；Z¹、Z⁶、Z⁹和Z¹¹独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基和取代的酰基；Z²选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；Z³、Z⁵、Z⁸和Z¹⁰独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基和取代的芳基；Z⁴选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；Z⁷选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、OZ⁸、SZ⁸和NZ⁸Z⁹；和Z¹²选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；条件是当R¹为

时，G¹，G²，G³和G⁴不可以同时具有下列含义：G¹和G²＝H，G³＝O和G⁴＝H或Z²C＝O，其中Z²＝烷基。

2.按照权利要求1具有通式Ia的化合物：其中符号具有以下含义：P-Q为C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹是H原子、烷基、取代的烷基或卤素原子，G²是H原子、烷基或取代的烷基，G³是O原子、S原子或NZ¹且Z¹是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和G⁴是H原子、烷基、取代的烷基、OZ²、NZ²Z³、Z²C＝O、Z⁴SO₂或任意取代葡糖基，并且Z²是H原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，Z³是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，

条件是G¹、G²、G³和G⁴不可以同时具有以下含义：G¹和G²＝H原子，G³＝O原子和G⁴＝H原子或Z²C＝O中Z²＝烷基。

3.按照权利要求2所述的化合物，其中G³是O原子。

4.按照权利要求2所述的化合物，其中G³是S原子。

5.按照权利要求2所述的化合物，其中G³是NZ¹。

6.按照权利要求1的具有通式Ib的化合物：其中符号具有以下的含义：p-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹是H原子、烷基、取代的烷基或卤素原子，G²是H原子、烷基或取代的烷基，和G⁵是卤素原子、N₃、NCS、SH、CN、NC或杂环基.

7.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是N₃基。

8.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是NCS基。

9.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是SH基。

10.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是CN基。

11.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是NC基。

12.按照权利要求6所述的化合物，其中G⁵是杂环基。

13.按照权利要求1的具有通式IIa的化合物

其中符号具有以下含义：p-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G⁶是H原子、烷基、取代的烷基或CF₃、OZ⁵、SZ⁵或NZ⁵Z⁶，并且Z⁵是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁶是H原子、烷基或取代的烷基，G⁷是CZ⁷或N原子，并且Z⁷是H或卤素原子、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，或OZ⁸、SZ⁸或NZ⁸Z⁹，并且Z⁸是H原子或烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁹是H原子、烷基或取代的烷基，和G⁸是H或卤素原子、烷基、取代的烷基或OZ¹⁰、SZ¹⁰或NZ¹⁰Z¹¹，并且Z¹⁰是H原子、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基或取代的芳基，和Z¹¹是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基。

14.按照权利要求1的具有通式IIb的化合物

其中符号具有以下的含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G⁶是H原子、烷基、取代的烷基或CF₃、OZ⁵、SZ⁵或NZ⁵Z⁶，并且Z⁵是H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基，和Z⁶是H原子、烷基或取代的烷基，和G⁹是O或S原子或-N＝N-基。

15.按照权利要求14所述的化合物，其中G⁹是O原子。

16.按照权利要求1的具有通式III的化合物：其中符号具有以下含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是H原子或甲基，G¹⁰为N原子或CZ¹²且Z¹²是H原子或卤素原子、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

17.按照权利要求16所述的化合物，其中G¹⁰是N原子。

18.按照权利要求16所述的化合物，其中G¹⁰是CZ¹²基。

19.按照权利要求1的具有通式IV的化合物：其中符号具有以下含义：P-Q是C，C双键或环氧化物，R是氢原子或甲基，和G¹¹是H₂N、取代H₂N、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。

20.选自以下的化合物：

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(叠氮基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.O]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9二酮；

[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；

[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰基氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，1O，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，1OS^*，11R^*，12R^*，165^*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[(乙基硫代)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2’，3’，4’，6’-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6’-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[4S-[4R^*，7S^*，8R^*，9R^*，15R^*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-环氧乙基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘代乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-4-[2-(7，1 1-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸甲酯；

及其可药用盐、溶剂化物和水合物。

21.具有式9的化合物的制备方法，式9相应于通式Ia，其中G¹和G²是H原子，G³是NZ¹，和Z¹和G⁴是H原子，其中具有式4或5的化合物：

首先被活化，随后经过亲核性取代生成具有式7的化合物：

7X＝N₃，N＝C＝S，SH，CN，NC其中使所得具有式7的化合物还原生成具有式9的化合物，其中P-Q＝CH＝C或CH…C，其中…是具有环氧化物O桥的C-C单键，R＝氢原子或甲基，和X＝N₃。

22.按照权利要求21所述的方法，其中(i)采用ToSHal(Hal＝Cl、Br或I)和吡啶进行活化，并且采用NaN₃进行亲核性取代，或(ii)所述活化和亲核性取代采用二氮杂双环十一碳烯(DBU)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)进行。

23.按照权利要求21所述的方法，其中所述还原采用(i)借助于林德乐催化剂或(ii)采用膦进行氢化。

24.一种药物组合物，其中含有一定量的至少一种选自下组的化合物作为活性成分：按照权利要求1所述通式的化合物、按照权利要求2式Ia的化合物、按照权利要求6的式Ib的化合物、按照权利要求13的式IIa的化合物、按照权利要求14的式IIb的化合物、按照权利要求16的式III的化合物、按照权利要求19的式IV的化合物及其可药用盐，和一种或多种其可药用载体、赋形剂或稀释剂。

25.权利要求24的药物组合物，其含有一定量的至少一种抗癌或细胞毒性剂作为活性成分。

26.权利要求25的药物组合物，其中所述抗癌和细胞毒性剂选自：

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；

及其可药用盐、溶剂化物和水合物。

27.权利要求24所述药物组合物在治疗癌症或其它增生性疾病中的应用。

28.权利要求24所述的药物组合物在抑制血管生成中的应用。

29.权利要求24的药物组合物在诱导编程性细胞死亡中的应用。

30.按照权利要求27所述的药物组合物同时或顺序和另一种有效治疗癌症或其它增生性疾病的治疗剂在治疗癌症或其它增生性疾病中的应用。