CN1351590A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的3－取代吲哚化合物或其药用盐、酰胺或酯在制备抑制单核细胞化学吸引蛋白－1和/或RANTES诱导的趋化性的药物中的应用,其中X是CH2或SO2,和R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是一些特定的有机基团。本发明还涉及含有某些式(I)化合物的药物组合物,本发明还描述和要求保护了新颖的式(I)化合物。

Description

化合物
本发明涉及化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物，以及它们在治疗疾病，特别是炎症疾病中的应用。
MCP-1是原致炎细胞因子的趋化因子家族的成员，所述细胞因子会介导白细胞的趋化作用和激活作用。MCP-1是C-C趋化因子，它是已知最有效的选择性T-细胞和单核细胞的化学引诱物和活化剂之一。已知MCP-涉及很多炎症疾病如类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请WO 94/09128)、肺泡炎(Jones等人，1992，J.ImmunoL，149，2147)和哮喘的病理生理学。在其病理学中MCP-1也在发挥作用的疾病是动脉粥样硬化(如Koch等人，1992，1Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran等人，1996，J.Dermatological Science，13，.228-236)、皮肤的延迟型过敏性反应、炎症性肠疾病(Grimm等人，1996，J.Leukocyte Biol.，59，.804-812)、多发性硬化症和脑创伤(Berman等人，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂对治疗中风、再灌注损伤、缺血、心肌梗死和移植排异可能是有用的。
MCP-1通过MCP-1受体(亦被认为是CCR2受体)发挥作用。MCP-2和MCP-3也可能，至少是部分地，通过MCP-1受体发挥作用。因此，在本发明说明书中，如果提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-I介导的作用”，这也包括MCP-2和/或MCP-3通过MCP-1受体作用时，由MCP-2和/或MCP-3介导所产生的抑制或拮抗作用。
共同未决的国际专利申请PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341描述和要求保护了多组以吲哚环结构为基础的化合物，这些化合物是MCP-I抑制剂并了应用于治疗。某些作为NMDA拮抗剂的吲哚衍生物在USP5051442，WO9312780，EP-483881中已有描述。其它吲哚化合物和它们作为白三烯生物合成抑制剂的应用例如在EP-A-275-667中已有描述。
本申请人发现了吲哚环上特定的取代产物在治疗上用做MCP-1抑制剂时有良好的效果。
本发明提供了下式(I)化合物在制备抑制单核细胞化学吸引蛋白-1和/或RANTES诱导的趋化性的药物中的应用：
Figure A0080346400071
X是CH2或SO2，
R1是任选被取代的芳基或杂芳基环；
R2是羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H或下式(VI)基团：
Figure A0080346400072
其中R8选自氢，烷基，芳基，氰基，羟基，其中R12是烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基的-SO2R12基团，或R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数和各个R13基团各自独立地选自氢或烷基；R9是氢，烷基，任选被取代的芳基如任选被取代的苯基，或任选被取代的杂芳基如任选被取代的5或6元杂芳基，或基团COR14，其中R14是烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立地选自氢或烷基，特别是C1-4烷基；
R3是基团OR15，S(O)qR15，NRCOR36，NHSO2R16，(CH2)sGOOH，(CH2)tCONR17R18，NR17R18，SO2NR17R18或任选被取代的链烯基，其中q是0、1或2，s是0或1-4的整数，t是0或1-4的整数，R15是取代的烷基或环烷基基团或任选被取代的杂芳基基团，R16是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，和R17和R18独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基，条件是R17和R18中至少有一个不是氢，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成任意地含有其它杂原子的任选被取代杂环；和
R4，R5，R6和R7独立地选自氢、官能基团或任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。
式(I)化合物的药用盐、酯和酰胺也可可以此方式应用。
特别是，在上式中，s是1-4的整数。
适当的R4不是基团OR18’、S(O)mR18’、NR19R20、C(O)NR19R20、NHCOR18、NHSO2R18或OCONR19R20，或被OR18，S(O)mR18、NR19R20取代的烷基基团，其中R18、R19和R20如下文定义，和R18’是取代的含氢烷基基团。
式(I)化合物是单核细胞化学吸引蛋白-1的抑制剂。此外，它们似乎还可以抑制RANTES诱导的趋化性。RANTES是和MCP-1为同一家族的的趋化因子，具有相同的生物学分布，但通过CCR1受体作用。其结果是，这些化合物可用于治疗由这些试剂所诱导的疾病，特别是炎性疾病。因此，本发明还提供了用于制备治疗炎症疾病的药物的式(I)化合物。
在本说明书中所用的术语“烷基”，不论其是单独使用，还是用在词尾，都包括直链或支链的结构。这些基团可含有多达10个，优选多达6个，更优选多达4个碳原子。类似的术语“链烯基”和“炔基”是指含有例如2-10个碳原子，优选2-6个碳原子的直链或支链结构。环状基团例如环烷基、环烯基和环炔基其性质类似，但至少有3个碳原子。在本领域可以理解的是，术语例如“烷氧基”包括烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基基团包括芳族碳环基团如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳族或非芳族环，例如含4-20个环原子的环，适当的是5-8个环原子的环，其中至少有一个环原子是如氧、硫或氮的杂原子。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“杂芳基”是指上述具有芳族特性的基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基基团如苄基。
用于本说明书的其它表达方式包括“烃基”，是指含有碳和氢原子的任何结构。例如可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“官能基团”是指反应活性的取代基。它们可以包括给电子的或吸电子的基团。这些基团的实例包括卤素、氰基、硝基、C(O)nR18、OR18、S(O)mR18、NR19R20、C(O)NR19R20、OC(O)NR19R20、-NR19C(O)nR18、NR18CONR19R20、-N＝CR18R19、S(O)nNR19R20或-NR19S(O)nR18，其中R18、R19和R20各自独立地选自氢或任选被取代的烃基，或R19和R20与它们所连接的原子一起形成如上文定义的任选被取代的杂环，其中还可任选地含有另外的杂原子，如S(O)n、氧和氮，n是1或2的整数，m是0或1-3的整数。
烃基基团R18、R19和R20的适宜的任选取代基包括卤素、全卤代烷基如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中芳基基团可被卤素、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一或二烷氨基、肟基或m如上文定义的S(O)m。
其中R19和R20一起所形成的杂环基团可以任选地被烃基如烷基和上文关于烃基基团R18、R19和R20所列出的那些取代基取代。
烃基或杂环基团R5、R6和R7的适当取代基包括上文对R18、R19和R20所列出的取代基。
适当的R1是任选被取代的苯基、吡啶基、萘基、呋喃基或噻吩基环，特别是取代的苯基或吡啶基环。
式(I)中R1的适当的任选取代基包括烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基包括全卤代烷基如三氟甲基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基、炔氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、氨基、一或二烷氨基、肟基、氨磺酰基(sulphonamido)、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基或S(O)mR21，其中m如上文定义和R21是烃基。
适当的R4选自氢、羟基、卤素、烷氧基、芳氧基或任选被取代的烃基基团，或是任选被取代的杂环基团。
取代基R4的特别实例包括氢，羟基，卤素，任选被取代的烷基如芳烷基，羧基烷基或其酰胺衍生物，烷氧基或芳氧基。
最优选的R4是氢。
取代基R5、R6和R7的特别实例包括氢，羟基，卤素，任选被取代的烷基如芳烷基、羧基烷基或其酰胺衍生物；烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；或被烷基、芳基或芳烷基任选取代的氨基。适合于R5、R6和/或R7的具体官能基团是子式(IV)的基团：
基团R5、R6和R7的特别实例是氢，羟基，卤素或烷氧基。特别是R6和R7是氢，R5可以是氢，但还适宜是小的基团如羟基、卤素或甲氧基。
R1的特别取代基包括三氟甲基、C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷硫基(alkylsulphanyl)、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
另外的或可替代的是，可使两个此类取代基结合在一起形成式-O(CH2)1-4O-的二价基团连接于R1环的相邻的碳原子上。
R1的优选取代基是一个或多个非极性的取代基如卤素。
特别是，R1被一个或多个卤素基团，特别是氯取代。R1的特别的实例是3，4-二氯苯基，3-氟-4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。
基团R2的实例包括羧基；氰基；四唑-5-基；SO3H；-CONHR8；其中R8选自氰基，羟基，其中R12是烷基如C1-4烷基、芳基如苯基、杂芳基或三氟甲基的基团-SO2R12，或R8是基团-(CHR10)r-COOH，其中r是1-3的整数和各个R10基团各自独立地选自氢或烷基如C1-4烷基；或R2是-SO2NHR9基团，其中R9是任选被取代的苯基或任选被取代的5或6元杂芳基，或基团COR14，其中R14是烷基如C1-4烷基、芳基如苯基、杂芳基或三氟甲基，或R2是下式(VI)基团：其中R10和R11独立地选自氢或烷基，特别是C1-4烷基。
优选的R2是羧基或其药用盐或酯。
特别的R3基团包括OR15、S(O)qR15、NHCOR16、NHSO2R16、SO2NR17R18，其中q、R15、R16、R17和R18如上文定义。
对如R3中所定义的R15、R16、R17和R18或是上文定义的链烯基基团R3而言适宜的任选取代基包括上文定义的官能基团，以及芳基或杂芳基基团，它们本身均可被一个或多个官能基团取代。
R15、R16、R17和R18的取代基的特别实例包括一个或多个选自下述的基团：卤素例如氯、羟基、氰基、氨基、一或二烷基氨基、C1-4烷氧基、羧基、氨磺酰基、CONH2、吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、被下述基团任选取代的苯基：卤素如氯、羧基、羟基、烷氧基如甲氧基、氨基甲酰基、酰基如乙酰基、或羟基烷基，其中的烷基宜含有至少二个碳原子，如羟乙基。
当R15、R16、R17和R18是杂芳基，或R17和R18一起形成任选被取代的杂环时，它们可被官能基团取代，或被烷基如甲基或乙基、或链烯基或炔基取代，其中的任意一个基团都可以是被取代的，例如被羟基取代的。
优选的R3是基团OR15，至少有一个羟基，如2个羟基的直链或支链烷基基团。如上文定义的其它取代基可取代于该烷基链上。
优选的R3是式-O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH，其中a是0或1-4的整数，b是0或1-3的整数，d是0或1。
这样的R3的实例包括OCH2CHOHCH2OH和OCH2CH2OH。
X是CH2或SO2，优选CH2。
适当的式(I)化合物的药用盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，适当的盐可以是碱盐如碱金属如钠的盐，碱土金属如钙或镁的盐，有机胺如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺或氨基酸如赖氨酸的盐。根据带有电荷的官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价的不同，可以有一个以上的阳离子或阴离子。优选的药用盐是钠盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯是例如在人或动物体内可水解产生母体酸或醇的药用酯。
对羧基来说，适当的药用酯包括在本发明化合物的任意羧基上可形成的烷基酯，如C1-6烷基酯如乙酯，C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基-羰氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基(onyl)甲基酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯如1-甲氧基羰氧基乙基酯。
适当的本发明式(I)化合物的药用酯是含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯，包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚，以及有关的化合物，该化合物在体内进行酯水解断裂的结果可得到母体的羟基化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基来说，形成体内可水解酯基团的选择包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧羰基(可得到烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(可得到氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
不能在体内水解的酯可用作制备式(I)化合物的中间体，因此这些形成了本发明的另一方面。
因此，式(I)化合物的实例包括如下的化合物：表1
Figure A0080346400131
Figure A0080346400141
Figure A0080346400151
Figure A0080346400171
Figure A0080346400181
Figure A0080346400191
其中的*表示该基团连接于吲哚环的位置。
迄今为止，某些式(I)化合物还没有被建议用作药物。因此，本发明的另一方面是提供了用于治疗的化合物，所述的化合物包括式(1A)化合物，该化合物是上文定义的式(I)化合物，但有下述条件限制：
(i)当R2是羧基或其盐或酰胺时，R4，R5，R6和R7中至少有三个是氢，R3是S(O)qR15，R15不是被羧基或其酯或酰胺衍生物取代的C1-4烷基；
(ii)当R3是基团NHCOR16或NHSO2R16时，R16是任选被取代的烷基；和
(iii)当R3是R14是2-喹啉基甲基的基团SR14时，R2是COOH或其乙基酯，各个R4，R5和R7是氢，R1是4-氯苯基，R6不是2-喹啉基甲基。
本发明的另一方面提供了药物组合物，该组合物含有上文定义的式(1A)化合物。
某些式(I)化合物是新的，这些形成了本发明的另一方面。本发明还进一步提供了式(1B)化合物，该化合物是上文定义的式(1A)化合物，但有下述条件限制：
(iv)其中R3是基团CH2COOH，R2是COOH，和各个R4，R5，R6和R7是氢，R1不是未取代的苯基；和
(v)其中R3是基团CH2COOH，R2是COOH，和各个R4，R5和R7是氢，R1是4-氯苯基，R6不是甲氧基；和
(vi)当R3是OR15或S(O)qR15时，R15不是C1-6卤代烷基。
适宜施加于式(1B)化合物的另一限制条件是：
(vii)当R2是COOCH2CH3时，各个R4，R5，R6和R7是氢，R1是4-氯苯基，和R3不是CH＝CH(CN)2基团。
适宜施加于式(1A)化合物的另一限制条件(iv’)是其中R3是基团COOH，R2是COOH，和各个R4，R5，R6和R7是氢，R1不是未取代的苯基。
式(1A)和式(1B)化合物上特别优选的取代基和基团是上述关于式(I)化合物所描述的那些。
适当的式(1B)化合物的实例是其中的R3是基团OR15直链或支链烷基基团，在该烷基上至少有一个羟基，例如1-4个羟基，如1或2个羟基。如上文定义的其它取代基可取代于该烷基链上。
优选的R3是式-O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH，其中a是0或1-4的整数，b是0或1-3的整数，和d是0或1。
这样的R3的实例包括OCH2CHOHCH2OH和OCH2CH2OH。
式(I)化合物适于用在国际专利申请Nos.PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341中描述的方法制备。
特别是，式(I)化合物可通过使式(VII)化合物：其中R4，R5，R6和R7如式(I)定义，R2’是式(I)中定义的基团R2或其保护基团，R3’是式(I)中定义的基团R3或其前体；与下式(VIII)化合物反应来制备：
                   R1-X-Z1
                   (VIII)其中R1和X如式(I)定义，和Z1是离去基团；然后，如果希望或需要，进行下述的一个或多个步骤：
(i)将前体基团R3’转换为基团R3，或将R3转换为不同的这样的基团；
(ii)除去R2’中的任意保护基团。
Z适宜的离去基团包括卤素，如氯、溴或碘，以及甲磺酸基或甲苯磺酸基。该反应适宜在碱，如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或DCM中进行。该反应任选地在适宜的相转化催化剂存在下进行。碱和溶剂的选择在某种程度上是相互关联的，即某些溶剂只适用于某些碱，这是在本领域内所能理解的。例如，氢化钠优选同二甲基甲酰胺或四氢呋喃一起使用，氢氧化钠优选同二氯甲烷和相转化催化剂一起使用。
该反应可在中等温度下进行，如0-50℃，而通常是在大约环境温度进行。
在式(VII)化合物中，R2’优选是酯基，它可由通常的方法后续转化为酸或另外的酯或盐。例如，当X是SO2，R2是羧酸甲酯时，它可通过在干燥吡啶或DMF中同碘化锂反应转化为相应的羧酸。
上述选择性步骤(i)或(ii)可用普通的方法进行。这取决于不同情况下基团R3、R3’、R2或R2’的准确性质。适宜的反应的实例在后面说明。
另外，式(I)化合物可通过使式(IX)化合物：其中X，R1，R4，R5，R6和R7如式(I)定义，R2’是式(I)中定义的基团R2或其保护基团；与下式(X)化合物反应来制备：
                     R3’-Z1
                       (X)其中R3’是式(I)中定义的基团R3或其前体；然后，如果希望或需要，进行上述(i)和/或(ii)的步骤。
该反应适宜在有机溶剂中进行，所选溶剂取决于式(IX)化合物的性质。适宜的离去基团Z1包括上述Z所列出的那些基团。
式(IX)化合物适宜通过与上述式(VII)和式(VIII)化合物类似的方法制备，在这种情况下将使用式(VIIA)化合物：
Figure A0080346400241
在此化合物中，R2’，R4，R5，R6和R7定义如上。
式(VII)和式(VIIA)化合物可通过式(XI)的环化作用来制备：
Figure A0080346400242
其中R4，R5，R6和R7定义如上，R42和R43代表可环化形成适宜取代吡咯环的结合部分。例如，R42可是-CH＝C(R44)N3基，其中R44是上面定义的R2，或其保护形式，R43可以是氢。环化形成式(XII)化合物可以通过在有机溶剂特别是高沸点的非质子溶剂，如二甲苯或甲苯中例如回流加热来实现。
另外，R43可以是硝基，R42可以是-CH2C(O)R2’，其中R2’定义如式(VII)。这些化合物在氢存在下在催化剂如碳-钯的存在下进行环化。该反应可在适度的温度下进行，例如0-80℃，通常在大约环境温度进行。
式(XI)化合物的实例包括式(XII)和式(XIII)化合物：
Figure A0080346400251
其中R2’，R4，R5，R6和R7定义如上，R3”是基团R3’或是氢，以后可转化为R3基或R3’。
R3’是氢的式(XIII)化合物可通过由式(XV)化合物：
Figure A0080346400252
同式(XVI)化合物反应来制备：
                     N3CH2R2’
                      (XVI)其中R4，R5，R6，R7和R2’定义如上。该反应可在有机溶剂如乙醇中，在-20-0℃的低温下进行，适宜的温度在大约0℃。该反应适宜在碱如烷醇化物，特别是乙醇化物，如乙醇钾存在下进行。
式(XVI)化合物适宜通过式(XVII)化合物
                      R47CH2R2’
                       (XVII)其中R3和R2’定义同上，R47是离去基团，如卤素，特别是溴，同氮化物盐，如碱金属的氮化物盐，特别是氮化钠反应来制备。
式(XIV)化合物可通过由式(XVIII)化合物：
Figure A0080346400261
其中R5，R6，R7，R3，R4，和R2’定义如上，同式(XIX)化合物反应来制备：
Figure A0080346400262
其中R2’定义如上，R48是离去基团，如羟基。式(XVI)化合物实例是草酸酯，如草酸二乙酯。该反应适宜在碱如氢化钠存在下在有机溶剂如THF中进行。采用温和的反应温度0-40℃，一般为环境温度。
本发明的另一方面是提供本文所定义的式(I)化合物、或其药用盐或体内可水解的酯、以及它们在治疗人或动物疾病的方法中的应用。特别是，这些化合物被用于治疗炎症疾病的方法中。
本发明的另一方面是提供拮抗温血动物如人的MCP-1中介作用的方法，该方法包括给所说的动物施用有效量的式(I)化合物，或其药用盐或其体内可水解的酯。
本发明还提供了作为药物使用的本文定义的式(I)化合物，或其药用盐，或其体内可水解的酯。
本发明组合物可以是适于口服的形式(如片剂、锭剂、硬的或软的胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、分散性粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(如乳霜、软膏、凝胶、水性或油性溶液或悬浮液)，适于吸入使用的形式(如细碎的粉末或液体气雾剂)，适于吹入使用的形式(如细碎的粉末)，适于不经肠道使用的形式(如用于静脉、皮下、肌内给药的水性或油性溶液或直肠用的栓剂)。
本发明组合物可利用本领域内人员熟知的常规药用赋形剂由常规方法来制备。例如，旨在口服的组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适于片剂的药用可接受的赋形剂包括：惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石；防腐剂，如对位羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以包衣或不包衣，以改善其在胃肠道内的崩解性和对活性组分的吸收，或利用本领域内人员熟知的普通包衣剂和方法改善两种情况下的稳定性和外观。
口服组合物可以是硬质明胶胶囊，其中活性组分同惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软质明胶胶囊，其中活性组分同水或油如花生油、液体石腊或橄榄油混合。
水性悬浮液一般包含细碎粉末状的活性组分和一种或多种悬浮剂，如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和金合欢胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂，或烯化氧和脂肪酸的缩合产物(如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷和同长链脂肪醇的缩合产物如十六碳基氧化乙烯基十六醇，或环氧乙烷和衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油)或矿物油(如液体石腊)中来配制。油性悬浮液还可包含增稠剂，如峰腊、固体石腊或十六醇。还可加入上面列举的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物还可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
通过加入水适于制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒一般含有活性组分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适用的分散剂或润湿剂和悬浮剂已在前面例举说明。其它的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂也是可以存在的。
本发明药用组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石腊，或其任意的混合物。适宜的乳化剂可以是，例如，天然的树胶，如金合欢胶或黄蓍胶，天然的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇一油酸酯)和所说的偏酯同环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该乳液还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可同甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖一起配制，还可包含润药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
该药物组合物还可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液，可利用一种或多种适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已有的方法制备，这些已在前文说明。无菌注射制剂还可以是在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过使活性组分同适宜的在常温是固体而在直肠温度则是液体因而在直肠熔融并放出药物的无刺激性赋形剂混合来制备。例如，适宜的赋形剂包括例如可可油和聚乙二醇。
局部用制剂，如乳霜、软膏、凝胶和水或油溶液或悬浮液，一般可通过将活性组分同通常局部可接受的载体或稀释剂，利用本领域人员熟悉的常规方法来配制。
吹入法给药的组合物可以是包含颗粒平均直径为例如30μ或更小的细碎的粉末，该粉末本身或仅含活性组分，或含有由一种或多种药理可接受的载体如乳糖稀释的活性组分。用于吸入的粉末一般是封装在包含例如1-50mg活性组分的胶囊中，用增压吸入器(turbo-inhaler)装置，例如使用已知用于吸入的试剂cromoglycate sodium的装置来使用。
吸入法给药的组合物可以是一般压封的气雾剂形式，该气雾剂用来发送包含细碎固体或液滴的活性组分。可使用常规的气雾剂推进剂，如挥发性氟化烃或烃，气雾剂装置一般用来发送计量的活性组分。
为得到制剂的更多信息，读者请参阅Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Vol.5，第25.2章，Pergamon Press 1990。
为制备单剂量形式，与一种或多种赋形剂结合的活性组分量，有必要随治疗对象和具体的给药方式而变化。例如，用于人口服的制剂一般含有例如0.5mg-2g活性化合物和适宜的常规量的赋形剂，占总组合物重量的大约5％-大约98％。单位剂量形式一般包含大约1-500mg的活性组分。为得到更多有关给药方式和剂量规格的信息，读者请参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairmanof Editorial Board)，Vol.5，第25章25.3，Pergamon Press 1990。
式(I)化合物用于治疗或预防目的的剂量大小，自然随病情性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药方式，随已知医疗原则而变化。如上所述，式(I)化合物可用于治疗疾病或医疗症状，这些是由于单独地或部分地影响大鼠的法呢基化作用。
式(I)化合物用于治疗或预防目的时，每天的给药剂量范围一般采用例如每kg体重0.5-75mg，需要时分剂量给药。一般地说，采用非肠胃给药，剂量较低。例如，静脉给药的剂量范围一般采用例如每kg体重0.5-30mg。类似地，吸入法给药的剂量范围，使用例如每公斤体重0.5-25mg的剂量。但优选口服。
本发明将由下述实施例作进一步的举例说明，但不限于这些实施例，它们均采用下述通用的方法，除非另有说明。制备13-溴吲哚-2-羧酸乙酯
将溴(2.72ml)的DMF溶液用10分钟滴加到吲哚-2-羧酸乙酯的DMF溶液中。使该反应物搅拌30分钟，而后注入到水中，沉淀出浅黄色固体，过滤，并用乙酸乙酯重结晶，得到所希望的起始原料，为白色针状体(10.2g，72％)。mp 150-151°；NMR d(CDCl3)1.44(t，3H)，4.45(q，2H)，7.22(m，1H)，7.38(m，2H)，7.66(d，1H)，9.27(brs，1H)；M/z(-)268(M+)，266，196，194.制备23-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯
将碳酸钾(3.5g)加入到3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(5.4g)和苄硫醇(3.05ml)的DMF(100ml)溶液中，使该反应在100℃加热3小时。而后使反应物冷却，注入到水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用柱色谱法纯化，利用异己烷∶5％乙酸乙酯为洗脱液，得到的产品为白色结晶固体(3.48g，56％)。
 NMR d(CDCl3)1.42(t，3H)，4.05(s，2H)，4.40(q，2H)，7.10-
 7.40(m，8H)，7.78(d，1H)，9.06(brs，1H)；M/z(+)312(MH+)，266，166.制备33-(乙氧羰基甲硫基)吲哚-2-羧酸乙酯
向3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(1.34g)和2-巯基乙酸乙酯(0.96ml)的丙酮(15ml)溶液加入碳酸钾(1.38g)，所得混合物在氩气氛下加热回流18小时。将冷却的混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并浓缩为胶状物，用柱色谱法纯化，利用异己烷∶乙酸乙酯(1∶4)为洗脱液，得到目的产物(331mg，21％)。
                                         NMR d(CDCl3)1.05(t，3H)，1.45(t，3H)，3.6(s，2H)，4.0(q，2H)，4.5(q，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.9(d，1H)，9.2(brs，1 H)；M/z(+)308.3(MH+).制备4N-(3，4-二氯苄基)-3-(吗啉基亚磺酰基)吲哚-2-羧酸乙酯
将亚硫酰氯(5ml)一次加入到N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(908mg)溶液中，所得混合物搅拌18小时。使该混合物真空浓缩。将所得胶状物悬浮在二乙醚(12ml)中，并一次加入吗啉(2.2ml)。使该混合物搅拌3小时。该反应用水(10ml)淬火，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩为胶状物，将其用柱色谱法纯化，利用异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液，得到目的产物(907mg，72％)。NMR d(CDCl3)1.4(t，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7-3.8(m，4H)，4.4(q，2H)，5.7(q，
 2H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25-7.4(m，4H)，8.6(d，1H)；M/z(-)480(M+).制备5
利用适当的胺重复上面制备4所述方法。得到下述化合物。N-(3，4-二氯苄基)-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)亚磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯
产率52％；
    NMR d(CDCl3)1.4(t，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.7-4.0(4H，m)，4.4(q，2H)，5.7(q，2H)，6.8(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3-7.5(m，4H)，8.6(d，1H)；M/z(-)529.1(M+)，527.1.制备6N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-亚磺酸
将在亚硫酰氯(4.0ml)中的N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(1.11g)搅拌16小时，而后真空浓缩。将残留物溶解在THF(10ml)和水(2ml)中，再搅拌2小时。反应物被分配在醚和水之间。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，真空浓缩，残留物用乙醚研磨，得到白色固体产品(0.67g，51％)。NMR d(CD3SOCD3)1.27(t，3H)，4.35(q，2H)，5.80(s，2H)，6.83(d，1H)，7.23(t，1H)，7.40(m，2H).
 7.57(d，1H)，7.68(d，1H)，8.42(d，1H)；M/z(-)412(M+)，410，348，346.制备7N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-磺酰氨
将N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-3-亚磺酸(0.48g)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.16g)和三乙胺(0.16ml)在二氯甲烷中搅拌4小时。真空浓缩反应物。将残留物用柱色谱法纯化，利用异己烷∶10％乙酸乙酯为洗脱液，得到白色结晶固体产品(0.27g，52％)。
NMR d(CD3SOCD3)1.43(t，3H)，4.48(q，2H)，5.53(s，2H)，
6.98(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)，8.22(m，1H)；M/z(-)444(M-H+)，426，410.制备83-重氮基吲哚-2-羧酸乙酯
将乙酸(77ml)滴加到亚硝酸钠(82g)和吲哚-2-羧酸乙酯(25g)在二氯甲烷(1000ml)的悬浮液中，在环境温度和惰性气氛下搅拌。两天后，加入另外的亚硝酸钠(20g)，并滴加乙酸(19ml)，再搅拌1天。将反应物注入水(300ml)中，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(300ml)中和。干燥(MgSO4)，合并的有机萃取物，真空浓缩，得到黄色固体产品(26.96g，95％)。NMR d(CD3SOCD3)1.34(t，3H)，4.37(q，2H)，7.38(m，2H)，7.84(m，2H)；M/z(+)216.2(MH+).制备93-重氮基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物83、84的前体)
向5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(8,0g)的丙酮(300ml)溶液加入亚硝酸钠(39g)的水(100ml)溶液，使该反应物激烈搅拌，同时在20-25℃用1小时滴加HCl(2M，98ml)。使该混合物在一个塞好的烧瓶中在20℃搅拌过夜，过滤所得黄色沉淀物，得到目的产物(6.0g，67％)。NMR d(CDCl3)1.45(t，3H)，3.87(s，3H)，4.50(q，2H)，6.98(m，2H)，7.85(d，1H)；M/z(+)246(MH+).制备103-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸叔丁酯
将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(19.90ml)滴加到3-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸(8.31g)的甲苯(150ml)悬浮液中，在氩气氛下于环境温度搅拌2小时。反应物冷却，过滤，用盐水(100ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到透明油状产品，静置后结晶(7.65g，81％)。NMR d(CD3SOCD3)1.49(s，9H)，5.76(s，2H)，6.86(m，1H)，7.24(t，1H)，7.35-7.68(m，5H)；M/z(+)456(MH-)，400.制备112-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
将苯肼(5.7ml)、2-氧代戊二酸二甲酯(10g)和乙酸(1.0ml)的甲醇(100ml)液加热回流1小时，而后真空浓缩。将粗产品腙(13g)溶解在饱和的甲醇盐酸(350ml)中，并加热到75℃，继续搅拌16小时。该反应物用水(200ml)稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。真空排除溶剂，得到黄色结晶固体(7.0g)。NMR d(CD3SOCD3)3.59(s，3H)，3.83(s，3H)，4.12(s，2H)，7.06(t，1H)，7.26(t，1H)，7.41(d，1H)，7.63(d，1H)，11.76(brs，1H)；M/z(-)246(M-H+).制备12N-(3，4-二氯苄基)-2-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯
在氩气氛下将3，4-二氯苄基氯(8.2g)加入到2-甲氧基羰基-3-吲哚乙酸甲酯(6.5g)和碳酸钾(8.36g)的乙腈(200ml)的搅拌溶液。将该反应加热到80℃24小时。反应物真空浓缩，并分配在乙酸乙酯和水之间。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩。残留物用柱色谱法纯化，利用25％乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液，得到白色固体产品(6.95g，65％)。NMRd(CD3SOCD3)3.60(s，3H)，3.77(s，3H)，4.13(s，2H)，5.89(s，2H)，6.89(dd，1H)，7.16(t，1H)，7.27(d，1H)，7.34(t，1H)，7.52(d，1H)，7.57(d，1H)，7.78(d，1H)；M/z(+)406(MH+).制备133-氨基吲哚-2-羧酸甲酯
将甲醇钠(6.5g)加入到3-氨基吲哚-2-羧酸乙酯[按照P.Unangst，J.Het.Chem.，1983，20，495的方法制备](5.0g)的甲醇(50ml)溶液中。所得到的混合物搅拌4小时，而后用饱和氯化铵溶液淬火。所得到的混合物用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)和蒸发，得到胶状物，用柱色谱法纯化，利用异己烷∶乙酸乙酯(1∶4)为洗脱液，得到目的产物(1.95g，42％)。NMR d(CD3SOCD3)，3.8(s，3H)，5.7(s，2H)，6.8-6.9(m，1H)，7.2(m，2H)，7.7(d，1H)；M/z(+)191.1(MH+).制备143-甲酰基吲哚-2-羧酸乙酯
将N-甲基-N-甲酰苯胺(2.25ml)和磷酰氯(1.70ml)的混合物在环境温度下搅拌15分钟，而后加入1，2-二氯乙烷(30ml)，接着加入吲哚-2-羧酸乙酯(3g)，将该反应物加热回流90分钟。反应混合物注入到冰/水(200ml)和乙酸钠(10g)的混合物中，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。蒸发合并的有机相，粗残留物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷为洗脱液，得到白色固体产品(2.27g，66％)。NMR d(CD3SOCD3)1.40(t，3H)，4.42(q，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.55(m，1H)，8.20(m，
 1H)，12.77(s，1H)；M/z(+)218.3(MH+).制备153-甲酰基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气氛下将氢化钠(488mg，60％在矿物油中)加入到3-甲酰基吲哚-2-羧酸乙酯(2.21g)的DMF(100ml)的搅拌溶液，使该反应物在环境温度下搅拌25分钟，而后加入3，4-二氯苄基氯(1.71ml)，并使该反应物搅拌过夜。使该反应混合物真空浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯(80ml)中，用水(2×80ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗残留物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液(梯度5/95-100/0)，得到黄色固体产品(2.17g，57％)。
                     NMR d(CD3SOCD3)1.25(t，3H)，4.40(q，2H)，5.80(s，2H)，7.00(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，8.35(m，1H)，10.48(s，1H)；M/z(+)376.4(MH+).制备16N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-羧酸乙酯
在环境温度下将氯化钠(3.39g)和磷酸二氢钠(4.54g)在水(50ml)中的混合物滴加到3-甲酰基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(1.56g)和2-甲基丁-2-烯(50ml)在叔丁醇(100ml)中的搅拌溶液，并使该反应物激烈搅拌过夜。使该反应混合物真空浓缩，残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色固体产品(1.50g，92％)。NMR d(CD3SOCD3)1.20(t，3H)，4.30(q，2H)，5.50(s，2H)，7.00(m，1H)，7.25(m，2H)，7.42(m，1H)，7.58(m，2H)，8.00(m，1H)，12.68(s，1H)；M/z(-)390.4(M-H+).
实施例1N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物5的乙酯)
将粉状的氢氧化钠(3.2g)一次加入到3-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯(2.48g)、3，4-二氯苄基氯(1.71g)和四正丁基硫酸氢铵(0.5g)在二氯甲烷(100ml)中的激烈搅拌溶液中。并使该反应物搅拌6小时，而后分配在2M HCl和乙酸乙酯之间。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，真空浓缩，残留物由柱色谱法纯化，利用异己烷∶5％乙酸乙酯为洗脱液，得到白色固体结晶产品(2.26g，60％)。NMR d(CD3SOCD3)1.32(t，3H)，4.00(s，2H)，4.25(q，2H)，5.60(s，2H)，6.78(d，1H)，7.04(m，2H)，7.10-7.38(m，8H)，7.80(d，1H)；M/z(+)470(M+)，426，424.
实施例2
利用适宜的吲哚重复上面实施例1描述的方法。则得到下述化合物。3-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物73前体)产率98％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.26(t，3H)，4.30(q，2H)，5.79(s，2H).6.89(d，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.46(m，2H)，7.50(d，1H)，7.57-7.68(m，2H)，M/z(+)430.1(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基甲氧基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物70的乙酯)产率71％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.26(t，3H)，1.29(s，3H)，1.34(s，3H)，3.84(t，1H)，4.10(m，1H)，4.25(q，2H)，4.42(m，1H)，5.71(s，2H)，6.86(m，1H)，7.13(t，1H)，7.32(m，2H)，7.53(m，2H)，7.77(d，1H)；M/z(+)478.3(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-[2-(N-乙酰基-N-苯基氨基)乙氧基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物76的乙酯)产率82％；
     NMR d(CD3SOCD3)1.22(t，3H)，3.27(s，3H)，3.44(t，2H)，4.15(t，2H)，4.25(q，2H)，5.70(s，2H)，6.85(d，1H)，7.10(t，1H)，7.27(m，7H)，7.53(m，2H)，7.64(d，2H)；M/z(+)525.5(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(3-呋喃基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物77的乙酯)产率64％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.23(t，3H)，4.24(q，2H)，5.09(s，2H)，5.71(s，2H)，(s，1H)，6.83(d，1H)，7.10(t，1H)，7.29(m，2H)，7.51(t，2H)，7.65(m，3H)；M/z(+)444.4(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(环己-2-烯基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物78的乙酯)产率83％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.24(t，3H)，1.42(m，1H)，1.91(m，2H).2.04(m，3H)，2.19(m，1H)，4.10(m，2H)，4.25(q，2H)，5.68(s，2H)，5.70(s，2H)，6.84(d，1H)，7.13(t，1H)，7.32(m，2H)，7.52(m，2H)，7.74(d，1H)；M/z(+)458.4(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-[4-(羟基甲基)环己基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物79的乙酯)产率69％；
      NMR d(CDCl3)0.82-2.15(m，10H)，1.36(t，3H)，3.50(d，2H)，4.07(d，2H)，4.35(q，2H)，5.64(s，2H)，6.81(d，2H)，7.12(m，2H)，7.27(m，3H)，7.75(d，2H)；M/z(+)490.5(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯乙氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物80的乙酯)产率87％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.21(t，3H)，3.07(t，2H)，4.21(q，2H)，4.37(t，2H)，5.70(s，2H)，6.84(d，1H)，7.07(t，1H)，7.31(m，6H)，7.51(t，3H)；M/z(+)504.5(MH+).化合物23的乙酯产率29％；
    NMR d(CDCl3)1.35(t，3H)，3.4(t，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.3-4.5(m，4H)，5.6(s，2H)，6.8(d，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.8(d，1H)；M/z(+)410.3(MH+)，408.2.化合物26的乙酯产率45％；
    NMR d(CDCl3)1.35(t，3H)，3.2(t，2H)，4.3(q，2H)，4.45(t，2H)，5.65(s，2H)，6.8(dd，1H)，7.05-7.4(m，10H)，7.5(d，1H)；M/z(+)470.3(MH+)，468.4.化合物27的2-乙酯和甲酯产率66％；M/z(+)438.3(MH+)，436.2.化合物66的乙酯产率62％；
    NMR d(CDCl3)1.4(t，3H)，3.5(s，3H)，4.3-4.4(m，4H)，5.65(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.8(d，1H)；M/z(+)424(MH+)，422.化合物67的乙酯产率73％；
        NMR d(CDCl3)1.4(t，3H)，1.5(s，9H)，3.7(q，2H)，4.4(q，2H)，5.65(s，2H)，6.8(dd，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.9(d，1H)；M/z(+)507.3(MH+).3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物1，2的前体)产率64％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.75(s，3H)，5.6(s，2H)，6.0(s，2H)，6.8-7.0(m，2H)，7.1-7.5(m，4H)，7.85(d，1H)；M/z(+)351.2(MH+)，349.2.化合物24的二乙酯产率38％；
    NMR d(CDCl3)1.05(t，3H)，1.4(t，3H)，3.6(s，2H)，3.95(q，2H)，4.4(q，2H)，5.7(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.9(d，1H)；M/z(+)468.3(MH+)，466.3.3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，22的前体)产率44％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.21(t，3H)，4.21(q，2H)，5.56(s，2H)，6.00(s，2H)，6.86(d，1H)，6.98(t，1H)，7.22(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.86(d，1H)；M/z(+)363(MH+).
实施例3化合物73的乙酯
将氢化钠(23mg，60％分散在矿物油中)一次加入到式(A)化合物(0.19g)在DMF(3.0ml)的搅拌溶液中，并使该反应物搅拌30分钟。加入3，4-二氯苄基氯(0.1ml)，使该反应物搅拌16小时。将反应物注入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，浓缩，残留物由柱色谱法纯化，利用异己烷∶20％乙酸乙酯为洗脱液，得到无色油状物产品(0.23g，85％)；M/z(+)540，538(MH+)。
实施例4
利用适宜的吲哚重复上面实施例3描述的方法。则得到下述化合物。化合物74的乙酯产率93％；M/z(+)545，543(MH+)。化合物75的乙酯产率73％；M/z(+)507，505(MH+)，461，459，318。N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率60％；M/z(+)349(MH+)。N-(3，4-二氯苄基)-2，3-二羧酸二乙酯产率74％；M/z(+)392，394(MH+)。
实施例5N-(3，4-二氯苄基)-3-(2-乙氧乙氧基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物82的乙酯)
向N-(3，4-二氯苄基)-3-(2-乙氧乙氧基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g)的DMF(50ml)溶液加入无水碳酸钾(3.0g)、3，4-二氯苄基氯(2.0ml)和碘化钾(100mg)，使该反应物在60℃搅拌3小时。真空蒸发溶剂，残留物分配在水(200ml)和乙醚(200ml)之间，干燥(MgSO4)有机层，将其蒸发得到胶状物，由柱色谱法纯化，利用异己烷∶乙酸乙酯(4∶1)为洗脱液，得到产物(2.5g，55％)。
                     NMR d(CDCl3)1.25(t，3H)，1.38(t，3H)，3.62(q，2H)，3.80(t，2H)，3.86(s，3H)，4.3-4.4(m，4H)，5.62(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.14(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H).实施例6
利用适宜的吲哚和苄基卤重复上面实施例5描述的方法。则得到下述化合物。N-(3.4-二氯苄基)-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物83的乙酯)产率38％；
    NMR d(CDCl3)1.32(t，3H)，3.42(t，1H)，3.87(s，3H)，3.92(m，2H)，4.3-4.4(m，4H)，5.60(s，2H)，6.80(dd，1H)，7.02(dd，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.32(d，1H)；M/z(+)440(MH+)，438.
实施例7N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基亚磺酰基吲哚-2-羧酸(化合物25)
将N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯(0.50g)的二氯甲烷(2ml)溶液加入到湿矾土(1g)和Oxone_(0.615g)的二氯甲烷(10ml)的浆液中。而后将该混合物加热回流2小时，并使其冷却。用二氯甲烷(200ml)从产物中洗除氧化铝。而后使溶液干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物亚砜酯(sulphoxide ester)(103mg)。将该粗酯溶解在THF(2ml)和甲醇(1ml)中，加入氢氧化钠(2M，3ml)。使该溶液搅拌5小时，然后真空浓缩。将残留物溶干水(10ml)中，通过滴加HCl水溶液(2M，10ml)使产物沉淀。过滤收集所得到的固体，并用冷水洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体产物(36mg，7％，2步)，
NMR d(CD3SOCD3)4.37(d，2H)，5.83(d，2H)，6.96(dd，1H)，7.10(m，3H)，7.20(m，3H)，7.30(t，1H)，7.38(d，1H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，8.05(d，1H)；M/z(-)456(M-H+)，412，365，323，323，321，320.
实施例8N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物21的乙酯)
向N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯(520mg)的乙酸乙酯(12ml)溶液加入过氧化氢溶液(30％，2.5ml)，使所得到的混合物搅18小时。将该反应混合物注入水(20ml)中，用碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用柱色谱法纯化，用异己烷∶20％乙酸乙酯为洗脱液，得到黄色胶状产物(205mg，37％，)；
           NMR d(CDCl3)1.4(t，3H)，4.45(q，2H)，4.6(s，2H)，5.5(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.1-7.3(m，9H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)；M/z(+)504.3(MH+)，502.4.
实施例9
利用适宜的硫代吲哚重复上面实施例8描述的方法。则得到下述化合物。化合物51的二乙酯产率48％；M/z(+)500.2(MH+)，498.3。
实施例10N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基硫基吲哚-2-羧酸(化合物5)
将N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基硫基吲哚-2-羧酸乙酯(0.31g)溶解在THF/甲醇(1∶1)中，加入氢氧化钠2M，2.0ml)，使该反应物搅16小时。而后使反应物真空浓缩，残留物溶解在水中。滴加乙酸使该溶液酸化，得到白色固体沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到目的产物(0.082g，28％)；
                      NMR d(CD3SOCD3)4.04(s，2H)，5.72(s，2H)，6.83-7.62(m，12H)；M/z(-)442(M+)，440，428，398，396，307，305.
实施例11
利用适宜的酯重复上面实施例10描述的方法。则得到下述化合物。化合物70产率70％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.30(s，3H)，1.35(s，3H)，3.87(m，1H)，4.10(m，3H)，4.40(m，1H)，5.75(s，2H)，6.90(d，2H)，7.13(t，1H)，7.32(m，2H)，7.5 1(m，2H)，7.75(d，2H)；M/z(-)448.2(M-H+).化合物76产率85％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.35(m，2H)，3.44(s，3H)，5.80(s，2H)，7.10(m，2H)，7.21(m，6H)，7.42(m，3H)，7.59(d，1H)；M/z(-)495.4(M-H+).化合物77产率61％；
    NMR d(CD3SOCD3)5.10(s，2H)，5.77(s，2H)，6.58(s，1H)，6.89(d，1H)，7.07(t，1H)，7.27(m，2H)，7.50(m，2H)，7.62(m，3H)；M/z(-)414.2(M-H+).化合物78产率57％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.40(m，1H)，2.00(m，6H)，4.08(d，2H)，5.67(s，2H)，5.73(s，2H)，6.90(m，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，2H)，7.52(m，2H)，7.70(m，1H)；M/z(-)428.3(M-H+).化合物79产率68％；
    NMR d(CD3SOCD3)0.96(m，4H)，1.52(m，1H)，1.77(m，2H)，1.90(m，3H)，3.20(d，2H)，3.96(d，2H)，5.78(s，2H)，7.00(m，2H)，7.15(t，1H)，7.35(m，2H)，7.50(m，2H)；M/z(-)460.4(M-H+).化合物80产率65％；
    NMR d(CD3SOCD3)2.99(t，2H)，4.35(t，2H)，5.80(s，2H)，6.87(t，1H)，7.04(m，2H)，7.23(m，2H)，7.36(m，5H)，7.48(d，1H)；M/z(-)474.3(M-H+).化合物71产率91％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.52(m，2H)，3.86(m，1H)，4.12(m，1H)，4.27(m，1H)，5.74(s，2H)，6.90(d，1H)，7.18(t，1H)，7.38(m，2H)，7.58(m，2H)，7.87(d，1H)，M/z(-)408.2(M-H+).3-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸(化合物72前体)产率90％；
    NMR d(CD3SOCD3)5.83(s，2H)，6.89(m，1H)，7.25(t，1H)，7.39(m，2H)，7.51(d，1H)，7.60(m，2H)；M/z(-)398.2(M-H+)，354.3.化合物73产率48％；M/z(-)510(M+)，508，466，464.化合物74产率21％；M/z(-)515(M+)，513，425，143.化合物75产率53％；M/z(-)477(M+)，475，431，290。N-(3，4-二氯苄基)-2-羧酸-3-吲哚乙酸(化合物28)产率92％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.72(s，2H)，5.80(s，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.16(t，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)；M/z(-)376(M-H+).化合物68产率57％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.50-2.00(m，4H)，3.60(q，1H)，3.80(q，1H)，3.90(m，1H)，5.75(s，2H)，7.10(m，3H)，7.35(d，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，8.25(d，1H)；M/z(-)445.2(M-H+).化合物81产率93％；
    NMR d(CD3SOCD3)2.25(m，1H)，3.05-3.60(m，5H)，4.80(m，1H)，5.90(s，2H)，7.05(m，1H)，7.30(t，1H)，7.40(m，2H)，7.65(m，2H)，7.80(m，1H)，8.95(m，1H)；M/z(-)479.4(M-H+).化合物84产率58％；M/z(-)479.2(M-H+)。化合物85产率81％；M/z(-)470.2(M-H+)。(Z)-N-(3，4-二氯苄基)-2-羧基吲哚-3-丙酸(化合物50)产率81％；
    NMR d(CD3SOCD3)5.80(s，2H)，6.50(d，1H)，6.90(m，1H)，7.30(m，3H)，7.50(d，1H)，7.60(m，1H)，8.00(m，1H)，8.40(d，1H)；M/z(-)388.4(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(2-乙氧基乙氧基)5-甲氧基吲哚-2-羧酸(化合物82)产率60％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.14(t，3H)，3.46(q，2H)，3.60(t，2H)，3.73(s，3H)，4.25(t，2H)，5.80(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.32(d，1H)，7.46(d，1H)；M/z(-)438(M-H+)，438.化合物23产率84％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.7(t，2H)，4.2(t，2H)，5.7(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8(d，1H)；M/z(-)380.2(M+)，378.2化合物26产率87％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.1(t，2H)，4.35(t，2H)，5.7(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.05(t，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.45-7.76(m，4H)；M/z(-)440.2(M+)，438.1.化合物27产率94％；
    NMR d(CD3SOCD3)4.6(s，2H)，5.7(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.2(t，1H)，7.37(d，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.7(d，1H)；M/z(-)394(M+)，392.化合物66产率49％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.6(t，2H)，4.25(t，2H)，5.85(s，2H)，6.9(t，1H)，7.0(t，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)；M/z(-)394.2(M+)，392.1化合物67产率59％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.4(s，9H)，3.3(s，3H)，4.1(t，2H)，5.7(s，2H)，6.8-7.0(m，2H)，7.1(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5(t，2H)，7.7(d，1H)；M/z(-)479.3(M+).化合物1产率84％；
    NMRd(CD3SOCD3)5.9(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.7(m，4H)，7.8(d，1H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H)；M/z(-)473.1(M+)，471.1.化合物2产率47％；
    NMR d(CD3SOCD3)5.85(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(t，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.8(d，1H)；M/z(-)413.1(M+)，411.1.N-(3，4-二氯苄基)-3-苄基磺酰基-2-羧酸(化合物21)产率81％；
    NMR d(CD3SOCD3)4.8(s，2H)，5.7(s，2H)，7.0-7.25(m，8H)，7.4-7.6(m，4H)；M/z(+)474.3(MH+).化合物24产率98％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.6(s，2H)，5.75(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.5(dd，2H)，7.8(d，1H)；M/z(-)410.1(M+)，408.1.N-(3，4-二氯苄基)-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(化合物83)产率93％；
    NMR d(CD3SOCD3)3.46(t，2H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，5.80(s，2H)，6.63(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.46(d，1H)；M/z(-)410(M-H+)，408.N-(3，4-二氯苄基)-3-吗啉基磺酰基吲哚-2-羧酸(化合物3)产率59％；
    NMR d(CDCl3)3.05-3.15(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，5.7(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.2-7.5(m，5H)，8.2(d，1H)；M/z(+)471(MH+)，469.N-(3，4-二氯苄基)-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)(dioxidothiomorpholino)磺酰基吲哚-2-羧酸(化合物4)产率93％；
    NMR d(CD3SOCD3)，3.1-3.2(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，5.45(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.45(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7-7.8(m，2H)；M/z(+)519.2(MH+)，517.2.化合物51产率23％；
    NMR d(CD3SOCD3)，4.1(s，2H)，5.6(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7(s，1H)，7.9(m，1H)；M/z(-)442(M+)，440.化合物86产率27％；
    NMR d(CD3SOCD3)6.65(s，2H)，7.45(dd，1H)，7.6-7.75(m，2H)，7.8(d，1H)，7.95(t，1H)，8.95(d，1H)；Mz(-)362，364(M+)
实施例12N-(3，4-二氨苄基)-3-吗啉基磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物3的乙酯)
向N-(3，4-二氯苄基)-3-吗啉基亚磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯(803mg)的丙酮(40ml)悬浮液加入过锰酸钾(528mg)在水(15ml)中的溶液。将所得混合物物搅18小时。将该混合物注入水(20ml)中，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩为胶状物，用柱色谱法纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液，得到目的产物(681mg，82％)；
                           NMR d(CDCl3)1.3(t，3H)，3.2-3.2(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，5.4(s，2H)，6.95(d，1H)，7.3-7.4(m，5H)，8.05(d，1H)；M/z(+)499.2(MH+)，497.3.
实施例13
利用适宜的胺重复上面实施例12描述的方法。则得到下述化合物。N-(3，4-二氯苄基)-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯(化合物4的乙酯)
产率49％；
        NMR d(CDCl3)1.3(t，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.9-4.0(m，4H)，4.4(q，2H)，5.4(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.2-7.4(m，5H)，8.0(d，1H)；M/z(-)545.2(M+)，543.1.
实施例14化合物6
将N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-磺酰氯(0.12g)、N-甲基哌嗪(0.15ml)三乙胺(0.19ml)和4-二甲基氨基吡啶(30mg)在二氯甲烷(2.0ml)中搅拌4小时。该反应物用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物溶解在THF/甲醇(1∶1)中，加入氢氧化钠(3M，1.0ml)，搅拌16小时。而后对该反应物真空浓缩，残留物溶解在水中。通过滴加乙酸使该溶液酸化，所得到的白色固体沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到目的产物(61mg，47％，2步)；
        NMR d(CD3SOCD3)2.57(s，3H)，3.00(m，4H)，3.32(m，4H)，5.37(s，2H)，7.19(m，2H)，7.28(d，1H)，7.43(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(m，1H)；M/z(+)482(M+)，236，215，196，159，142.
实施例15
利用适宜的胺重复上面实施例14描述的方法。则得到下述化合物。化合物7产率57％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)2.63(s，6H)，3.10(m，4H)，5.68(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.44-7.60(m，3H)，7.96(m，1H)，8.37(t，1H)；M/z(+)470(M+)，214，158，141，123.化合物29产率61％(2步)；M/z(-)457(M+)，455，413，411.化合物30产率30％(2步)；M/z(-)487(M+)，485，443，441，399，397，355，353.化合物31产率23％(2步)；M/z(-)492(M-H+)，449，420，400，398，354，308，222.化合物32产率45％(2步)；M/z(-)497(M+)，495，453，451.化合物33产率44％(2步)；M/z(-)436(M-CO2 +)，434.化合物34产率40％(2步)；M/z(-)493(M+)，449，447，340，338.化合物35产率49％(2步)；M/z(-)512(M+)，510，468，466.化合物36产率60％(2步)；M/z(-)512(M+)，510，468，466.化合物37产率52％(2步)；M/z(-)446(M-CO2 +)，444.化合物38产率43％(2步)；M/z(-)443(M-CO2 +)，441.化合物39产率29％(2步)；M/z(-)393(M-CO2 +)，391.化合物40产率54％(2步)；M/z(-)515(M+)，513，471，469.化合物41产率34％(2步)；M/z(-)465(M-CO2 +)，463.化合物42产率20％(2步)；M/z(-)473(M-CO2 +)，369，367.化合物43产率37％(2步)；M/z(-)425(M-CO2 +)，423.化合物44产率5％(2步)；M/z(-)529(M+)，527，485，483，355，353，274.化合物45产率17％(2步)；M/z(-)4663(M+)，464，422，420.化合物46产率6％(2步)；M/z(-)451(M-CO2 +)，449，409，355，296，221.化合物47产率22％(2步)；M/z(-)549(M+)，547，505，503，458，381，379，355，353.
实施例163-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物70和71前体)
将乙酸铑二聚体(30mg)加入到solketal(0.87ml)和3-重氮基吲哚-2-羧酸乙酯(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在85℃搅拌3小时。反应物真空浓缩，残留物用柱色谱法纯化，利用梯度0％-20％的乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液，得到浅黄色固体产物(435mg，97％)；
                            NMR d(CD3SOCD3)1.27-1.38(m，9H)，3.88(m，1H)，4.11(m，3H)，4.30(q，2H)，(m，1H)，7.01(t，1H)，7.24(t，1H)，7.36(d，1H)，7.65(d，1H)，11.27(s，1H)；M/z(+)320.3(MH+).实施例17
利用适宜的重氮基吲哚和醇重复上面实施例16描述的方法。则得到下述化合物。3-[2-(N-乙酰基-N-苯基氨基)乙氧基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物76前体)产率75％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.32(t，3H)，3.41(m，5H)，4.12(t，2H)，4.31(q，2H)，6.99(t，1H)，7.23(m，6H)，7.36(d，1H)，7.58(d，1H)，11.28(s，1H)；M/z(+)367.4(MH+).3-(3-呋喃基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物77前体)产率47％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.31(t，3H)，4.31(q，2H)，5.07(s，2H)，6.57(s，1H)，6.99(t，1H)，7.21(t，1H)，7.36(d，1H)，7.60(m，3H)；M/z(+)286.3(MH+).3-(环己-2-烯基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物78前体)产率90％；
    NMRd(CD3SOCD3)1.31(t，3H)，1.39(m，1H)，1.80-2.30(m，6H)，4.08(m，2H)，4.30(q，2H)，5.66(s，2H)，7.01(t，1H)，7.22(t，1H)，7.35(d，1H)，7.62(d，1H)，11.19(s，1H)；M/z(+)300.3(MH+).3-[4(羟甲基)环己基甲氧基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物79前体)产率72％；
    NMR d(CD3SOCD3)0.80-2.00(m，10H)，1.32(t，3H)，3.21(m，2H)，4.00(d，2H)，4.30(q，2H)，7.00(t，1H)，7.22(t，1H)，7.35(d，1H)，7.61(d，1H)，11.18(s，1H)；M/z(+)332.4(MH+).3-(4-氯苯乙氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物80前体)产率81％；
    NMR d(CD3SOCD3)1.30(t，3H)，3.03(t，2H)，4.27(q，2H)，4.36(t，2H)，6.97(t，1H)，7.15-7.45(m，7H)，11.22(s，1H)；M/z(+)344.3(MH+).
Figure A0080346400531
Figure A0080346400551
实施例18化合物69
向N-(3，4-二氯苄基)-3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基]吲哚-2-羧酸乙酯(112mg)在乙酸乙酯(5ml)中的悬浮液加入在二噁烷(2ml)中饱和的HCl溶液。使该混合物搅拌18小时将所得到的固体过滤，真空干燥(26mg，50％)；
                NMR d(CD3SOCD3)2.4-2.5(m，2H)，4.3-4.4(m，2H)，6.9(d，1H)，7.1-7.6(m，4H)，7.8(d，1H)，8.1(brs，2H)；M/z(-)379(M+)，377.
实施例19N-(3，4-二氯苄基)-3-(2，3-二羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物71的乙酯)
将N-(3，4-二氯苄基)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)吲哚-2-羧酸乙酯[化合物70](15.92g)溶解在四氢呋喃(70ml)和盐酸(4M，33ml)中，环境温度下搅拌4小时。使反应物真空浓缩，加入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×2ooml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，残留物用柱色谱法纯化，用70％乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液，得到暗黄色油状产物，静置后则结晶为灰白色结晶(9.37g，65％))；
      NMR d(CD3SOCD3)1.27(t，3H)，3.50(m，2H)，3.83(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(m，1H)，4.27(q，2H)，4.58(t，1H).4.88(d，1H)，5.73(s，2H)，6.88(d，1H)，7.15(t.1H)，7.33(m，2H)，7.54(m，2H)，7.82(d，1H)，M/z(+)438.3(MH+).实施例20N-(3，4-二氯苄基)-3-吗啉基吲哚-2-羧酸叔丁酯(化合物72的叔丁酯)
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(114mg)、R-BINAP(69mg)、叔丁醇钾(294mg)和吗啉(0.209ml)加入到3-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸叔丁酯(1g)在脱气甲苯(6ml)的溶液中。使该反应物在90℃搅拌加热16小时，而后注入水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，残留物用柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液，得到黄色油状产物，(325mg，33％))；
  NMR d(CD3SOCD3)3.20(t，4H)，3.73(t，4H)，5.56(s，2H)，6.88(d，1H)，7.7(t，1H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.80(d，1H)，M/z(+)461(MH+)，405.
实施例21N-(3，4-二氯苄基)-3-吗啉基吲哚-2-羧酸(化合物72)
将三氟乙酸(5ml)加入到N-(3，4-二氯苄基)-3-吗啉基吲哚-2-羧酸叔丁酯(293mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中，使该反应物在环境温度下搅拌过夜。反应物真空浓缩，残留物用柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液，得到褐色固体产物(125mg，30％))；
                             NMR d(CD3SOCD3)3.10(t，4H)，3.83(t，4H)，5.36(s，2H)，7.01(t，1H)，7.12(m，2H)，7.46(m，2H)，7.58(m.2H)，M/z(-)404.2(M-H+).
实施例22化合物48
在惰性气氛下，将乙酸酐(0.4g)加入到N-(3，4-二氯苄基)-2-羧基-3-吲哚乙酸(0.1g))在干燥DCM(5ml)的搅拌溶液中，并加热到50℃4小时。使反应物冷却，真空浓缩，再次真空浓缩前加入甲苯。将所得黄色固体在惰性气氛下溶解在DCM中，而后加入吗啉(0.6ml)，使该反应物在环境温度下搅拌48小时。合并的有机萃取物用含水盐酸(2.0M，5ml)、水和饱和氯化钠溶液洗涤，而后真空浓缩。将残留物溶解在饱和正磷酸氢钠水溶液中，并通过滴加盐酸溶液(2.0M，5ml)使其酸化，得到浅褐色固体沉淀产物(0.098g，83％)；
                                                              NMR d(CD3SOCD3)3.51(brs，2H)，3.60(M，4H)，3.71(brs，2H)，4.23(s，2H)，5.88(s，2H)，6.99(d，1H)，7.19(t，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)，7.78(d，1H)；M/z(-)445(M-H+).
实施例23
利用适宜的胺重复上面实施例22描述的方法。则得到下述化合物。化合物49产率69％；
     NMR d(CD3SOCD3)3.11(dd，2H)，3.38(t，2H)，3.96(s，2H)，5.78(s，2H)，6.91(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.44-7.53(m，2H)，7.72(d，1H)，8.02(M，1H)；M/z(-)419(M-H+).化合物52产率44％；M/z(-)433(M-H+)。化合物53产率32％；M/z(-)469(M-H+)。化合物54产率69％；M/z(-)486(M-H+)。化合物55产率42％；M/z(-)491(M-H+)。化合物56产率38％；M/z(-)433(M-H+)。化合物57产率58％；M/z(-)459(M-H+)。化合物58产率12％；M/z(-)544(M-H+)。化合物59产率52％；M/z(-)459(M-H+)。化合物60产率21％；M/z(-)515(M-H+)。化合物61产率25％；M/z(-)558(M-H+)。化合物62产率18％；M/z(-)489(M-H+)。化合物63产率19％；M/z(-)509(M-H+)。化合物64产率10％；M/z(-)495(M-H+)。化合物65产率18％；M/z(-)469(M-H+)。
实施例24化合物8
将在二氯甲烷(2ml)中的3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.097g)加入到搅拌的3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(0.15g)二氯甲烷(3ml)溶液中。加入吡啶(0.036g)，使该反应物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用柠檬酸水溶液(1.0M，4ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，真空浓缩。将残留物溶解在THF(5ml)中，加入LiOH(2M，3ml)，使该反应物搅拌16小时。而后使反应物真空浓缩，残留物溶解在水中。通过滴加乙酸使该溶液酸化，过滤所得到的白色固体沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到白色固体目的产物。(75mg，37％，两步)；
                                                 NMR d(CD3SOCD3)2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，5.74(s，2H)，6.93(dd，1H)，7.17(t，1H)，7.24(d，1H)，734(t，1H)，7.55(dd，2H)，7.66(d，1H)，9.72(brs，1H)；M/z(-)492(M-H+).
实施例25
利用适宜的酰基氯重复上面实施例24描述的方法。则得到下述化合物。化合物9产率48％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)2.00(s，3H)，2.14(s，3H)，5.71(s，2H)，6.77(d，1H)，7.12(t，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.45(d，1H)，7.52(d，1H)，7.63(d，1H)，9.58(brs，1H)，12.39(s，1H)；M/z(-)551(M-H+).化合物10产率66％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)3.56(s，3H)，5.71(s，2H)，6.82(dd，1H)，7.07(t，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.66-7.73(m，2H)，9.10(s，1H)；M/z(-)477(M-H+).化合物11产率69％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)4.10(s，2H)，5.79(s，2H)，6.93(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.81(d，1H)；M/z(-)455(M-H+).化合物12产率14％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)1.94(s，3H)，3.61(s，3H)，5.70(s，2H)，6.84(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.52(t，2H)，7.61(d，1H)，9.28(brs，1H)；M/z(-)525，527，529(M-H+).化合物13产率79％(2步)；
          NMR d(CD3SOCD3)3.49(s，3H)，5.68(s，2H)，6.79(dd，1H)，7.13(t，1H)，7.19(d，1H)，7.30(t，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.59-7.77(m，3H)，7.91(t，1H)，8.23(d，1H)，8.87(brs，1H)；M/z(-)551(M-H+).化合物14产率36％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)3.46(s，2H)，5.79(s，2H)，6.91(dd，1H)，7.09(t，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.62(d，1H)，9.89(brs，1H).化合物15产率90％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)2.10(s，3H)，2.67(m，2H)，2.76(m，2H)，5.79(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.61(d，1H)，9.67(s，1H)；M/z(-)435(M-H+).化合物16产率73％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)3.96(s，2H)，5.79(s，2H)，6.90(s，1H)，6.94-7.13(m，3H)，7.26-7.34(m，3H)，7.38(d，1H)，7.48-7.59(m，3H)，9.86(s，1H)，13.36(brs，1H)；M/z(-)457(M-H+).化合物17产率53％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)1.36(d，3H)，4.20(m，1H)，5.79(s，2H)，6.00(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.07(t，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.99(d，1H)，10.21(brs，1H)；M/z(-)405(M-H+).化合物18产率73％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)3.83(s，6H)，5.81(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.51-7.61(m，3H)，7.66(dd，1H)，7.75(d，1H)，10.08(brs，1H)；M/z(-)497(M-H+).化合物19产率66％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)2.04(s，3H)，5.68(s，2H)，6.60(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.28(t，1H)，7.40(d，2H)，7.47(d，2H)，7.62(d，2H)，7.72(d，1H)，9.13(s，1H)，10.27(s，1H)；M/z(-)530(M-H+).化合物20产率47％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)5.78(s，2H)，6.86(dd，1H)，7.10-7.18(m，3H)，7.21(d，1H)，7.31(t，1H)，7.54(dd，1H)，7.63(d，1H)，9.80(brs，1H)；M/z(-)517(M-H-)，515，513.化合物22产率40％(2步)；
         NMR d(CD3SOCD3)4.69(s，2H)，5.76(s，2H)，6.84(dd，1H)，7.14(t，1H)，7.23-7.40(m，3H)，7.46-7.67(m，3H)，7.85(d，1H)，10.13(brs，1H)；M/z(-)546(M-H+).
实施例26化合物1的甲酯
向3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯(253mg)的四氢呋喃(8ml)溶液加入三乙基胺(0.15ml)，随后加入3-氯苯甲酰氯(153mg)的四氢呋喃(2ml)溶液。使所得混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物分配在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用柱色谱法纯化，用异己烷∶20％乙酸乙酯为洗脱液，得到目的产物(259mg，74％)；
                 NMR d(CDCl3)3.9(s，3H)，5.7(s，2H)，6.8(d，1H)，7.2-7.6(m，7H)，7.9(d，1H)，8.05(s，1H)，8.3(d，1H)，10.1(brs，1H)；M/z(-)487.1(M+)，485.0.
实施例27
利用适宜的酰基氯重复上面实施例26描述的方法。则得到下述化合物。化合物2的甲酯产率37％；
    NMR d(CDCl3)2.95(s，3H)，3.95(s，3H)，5.7(s，2H)，6.8(dd，1H)，7.1-7.5(m，4H)，7.7(s，1H)，8.15(d，1H)；M/z(-)427.3(M+)，425.3.
实施例28N-(3，4-二氯苄基)-3-(四氢化糠基氨基甲酰基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物68的乙酯)
在环境温度、氩气氛下，向N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-羧酸乙酯(100mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入DMF(1滴)和在二氯甲烷中的草酰氯(2M，153μl)。使该反应物在环境温度下搅拌7小时，真空浓缩，并溶解在二氯甲烷(4ml)。加入四氢化糠基胺(53μl)，随后加入三乙基胺(71μl)，使该反应物在氩气氛下搅拌16小时。用二氯甲烷(30ml)稀释反应物，用HCl(2M，30ml)和水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗残留物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液(梯度10/90-50/50)，得到灰白色目的产物(57mg，47％)；M/z(+)475.3(MH+)。
实施例29N-(3，4-二氯苄基)-3-(1，1-二氧四氢噻吩-3-氨基甲酰基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物81的乙酯)
在环境温度、氩气氛下，将N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧羰基吲哚-3-羧酸乙酯(104mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(76mg)、3-氨基四氢噻吩1，1-二氧化物(36mg)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在二氯甲烷(10ml)中搅拌16小时。粗反应混合物由柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶异己烷为洗脱液(梯度0/100-75/25)，得到白色目的产物(32mg，24％)；M/z(+)509.4(MH+)。
实施例30
利用适宜的胺重复上面实施例29描述的方法。则得到下述化合物。N-(3，4-二氯苄基)-3-(1，1-二氧硫代吗啉基羰基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物84的乙酯)产率48％；M/z(+)509.1(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基氨基甲酰基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物85的乙酯)产率40％；M/z(+)500.1(MH+).
实施例31(Z)-N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-3-丙烯酸乙酯(化合物50的乙酯)
将丙二酸(106mg)和哌啶(1滴)加入3-甲酰基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(315mg)的吡啶(5ml)溶液，于100℃搅拌过夜。真空浓缩反应物，残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，用HCl(2M，30ml)和水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗产物，将其用二氯甲烷、乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到棕黄色固体产物(68mg，19％)；NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t，3H)，4.35(q，2H)，5.80(s，2H)，6.55(d，1H)，6.90(m，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，8.05(m，1H)，8.35(d，1H)，12.24(s，1H)；M/(-)416.4(M-H+).实施例32hMCP-1拮抗剂生物试验
下面的生物试验方法、数据和实施例是为了举例说明本发明。缩写：ATCC   American Type Culture Collection，Rockville USA.BCA    Bicinchroninic acid，(与硫酸铜一起使用，测定蛋白质)BSA    牛血清白蛋白DMEM   Dulbecco的改性的Eagle介质EGTA   亚乙基双(氧化乙烯基次氮基)四乙酸FCS    胎牛血清HEPES  (N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])HBSS   Hank平衡盐溶液hMCP-1 人单核细胞化学吸引蛋白-1PBS    磷酸盐缓冲盐水PCR    聚合酶链反应
AMPLITAQTM，购自Perkin-Elmer Cetus，用作稳定DNA聚合酶源。
结合缓冲溶液是50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％胎牛血清，用1M NaOH调节至pH7.2。
非-必需氨基酸(100X浓缩物)是：L-丙氨酸，890mg/l；L-天冬酰胺，1320mg/l；L-天冬氨酸，1330mg/l；L-谷氨酸，1470mg/l；甘氨酸，750mg/l；L-脯氨酸，1150mg/l；和L-丝氨酸，1050mg/l。
次黄嘌呤和胸苷补充物(50X浓缩物)是：次黄嘌呤，680mg/l和胸苷，194mg/l。
青霉素-链霉素是：青霉素G(钠盐)；5000单位/ml；硫酸链霉素，5000μg/ml。
人单核细胞系THP-1细胞购自ATCC，编号ATCC TIB-202。
Hank平衡盐溶液(HBSS)由Gibco获得，参见Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1949，71，196。
合成的细胞培养介质 RPMI 1640由Gibco得到；它包括无机盐[Ca(NO3)2.4H2O 100mg/l；KCl 400mg/l；MgSO4.7H2O 100mg/l；NaCl 6000mg/l；NaHCO3 2000mg/l & Na2HPO4(无水)800mg/l]，D-葡萄糖2000mg/l，还原的谷光甘肽1mg/l，氨基酸和维生素。
FURA-2/AM是1-[2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基]-2-(2’-氨基-5’-甲基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸五乙酰氧基甲基酯，由Molecular Probes，Eugene，Oregon，USA获得。
血液沉降缓冲液包括8.5g/l NaCl和10g/l羟乙基纤维素。
细胞溶解缓冲液是0.15M NH4Cl、10mM KHCO3、1mM EDTA。
全细胞结合缓冲液(Whole Cell Binding Buffer)是50mMHEPES、1mM CaCl2、5MM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3，用1M NaOH调节至pH7.2。
洗涤用缓冲液是50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％热减活的FCS、0.5M NaCl，用1M NaOH调节至pH7.2。
通常分子生物学方法可以按照“Molecular Cloning-ALaboratory Manual”，第二版，Sambrook.Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory，1989)中所述的任一方法进行。i)hMCP-1受体的克隆和表达
用适当的低聚核苷酸引物，以公开的MCP-1受体序列为基础，MCP-1受体B(CCR2B)cDNA被THP-1细胞RNA的PCR克隆(Charo等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)。所得到的PCR产物被克隆为载体PCR-IITM(InVitrogen，San Diego，CA.)。无误差CCR2B cDNA如Hind 111-Not I碎片次级克隆为真核生物表达载体pCDNA3(In Vitrogen)，以分别生成pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA用磷酸钙沉淀转染为CHO-K 1细胞(Wigler等人，1979，Cell，16，777)。在细胞转染后24小时，通过加入1mg/ml硫酸遗传霉素(Geneticin)(G418，Gibco BRL)选择转染的细胞。如前文所述(Needham等人，1995，Prot.Express.Purific.，6，134)进行RNA和RNA印迹(Northern blotting)的制备。经鉴定，CHO-K1克隆体7(CHO-CCR2B)为最高的MCP-1受体B表达子。ii)膜碎片的制备
CHO-CCR2B细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷酰胺、1x非必需氨基酸、1x次黄嘌呤和胸苷补充物和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的DMEM介质中生长。膜碎片用前文所述(Siciliano等人，1990，J.Biol.Chem.，265，19658)的细胞溶解/差速离心方法制备。按照生产者的说明书，蛋白质的浓度由BCA蛋白质测定确定(Pierce，Rockford，Illinois)。iii)试验
125I MCP-l用Bolton和Hunter结合反应方法(conjugation)制备(Bolton等人，1973。Biochem.J，133，529；AmershamInternational plc]。平衡结合试验用Ernst等人，1994，JImmunol.，152，3541所述的方法进行。简言之，将各种不同量的125I-标记的MCP-1加入于100μl结合缓冲液中的7μg纯化的CHO-CCR2B细胞膜中，于室温孵化1小时后，过滤结合反应混合物，通过平板洗涤器(Brandel MLR-96T Cell Harvester)，用冰冷却的结合缓冲液洗涤5次。滤垫(Brandel GF/B)在使用前需在0.3％聚氮丙啶中预浸60分钟。接着将各个过滤器的滤液分别注入到3.5ml管中(SarstedtNo.55.484)并测定结合的125I-标记MCP-1(LKB 1277Gammamaster)。冷竞争研究用如上所述100pM 125I-标记的MCP-1，在不同浓度未标记MCP-1存在下进行。通过在该反应中加入200-倍摩尔过量的未标记MCP-1来测定非特异性结合。
用从CHO-CCR2B细胞制备的膜碎片进行的配体结合研究指出CCR2B受体以0.2pmol/mg浓度的膜蛋白质和选择结合的MCP-1存在，并具有高亲和力(IC50＝110pM，Kd＝120pM)。与这些膜的结合是完全可逆的，在45分钟后于室温下达到平衡，并且在使用浓度为100pM至500pM的MCP-1时，MCP-1结合和CHO-CCR2B细胞膜浓度之间有线性关系。
将溶解于DMSO(5μl)的试验化合物用于和100pM标记的MCP-1的竞争试验，浓度范围0.01-50μM，一式二份，使用8点剂量-响应曲线和计算出IC50浓度。
在本文的hMCP-1受体结合试验中，本发明试验化合物的IC50值为50μM或更少，例如化合物81的IC50为6.86μM。b)MCP-1介导的THP-1细胞中的钙流量
人的单核细胞系THP-1在补充了10％胎牛血清、6mM谷氨酰胺和青霉素-链霉素(浓度为50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的合成细胞培养介质RPMI 1640中生长。THP-1细胞用HBSS(没有Ca2+和Mg2+)+1mg/ml BSA洗涤，并再悬浮于同样的缓冲液中，密度为3×106细胞/ml。然后，在37℃将细胞载于1mM FURA-2/AM 30分钟，在HBSS中洗涤二次，再以1×106细胞/ml的浓度悬浮。将THP-1细胞悬浮液(0.9ml)加入5ml一次性使用的样品池，其中含有磁力搅拌棒和2.1ml预热的(37℃)HBSS，其中含有1mg/ml BSA，1mM MgCl2和2mM CaCl2。将样品池放入荧光分光光度计(Perkin Elmer Norwalk，CT)，并于37℃预孵化4分钟，同时搅拌。记录70秒的荧光值，10秒钟后在样品池中加入hMCP-1刺激细胞。通过在340nm和380nm择一激发，接着测定在510nm的荧光发射密度来测定[Ca2+]i。受到激发后于340nm和380nm计算产生的荧光强度的比率(R)，并按照下述公式得到和评估细胞质的[Ca2+]： [ Ca 2 + ] i = K d ( R - R min ) ( R max - R ) ( Sf 2 / Sb 2 ) 其中37℃时对于FURA-2 Ca2+复合物，Kd在224nm。Rmax是在加入10mM离子霉素后测定的最大的荧光比，Rmin是通过随后加入含有5mM EGTA的无Ca2+溶液测得的最小比值，和Sf2/Sb2是在380nm激发后测定的Rmin和Rmax各自的荧光值之比。
用hMCP-1刺激THP-1细胞可快速诱导，从而以特异性、剂量依赖性地短暂提高[Ca2+]i。剂量响应曲线指出EC50值为2nm左右。溶解于DMSO(10μl)的试验化合物用于钙释放抑制的试验，在配体加入10秒之前，在细胞悬浮液中加入上述试验化合物，测定[Ca2+]i短暂提高的减少。试验化合物也被检验代替hMCP-1加入后拮抗活性的缺失。c)hMCP-1和RANTES介导的趋化作用
体外趋化作用试验用人的单核细胞系THP-1进行。测定通过聚碳酸酯膜的细胞迁移，经用Coulter计数器直接或用比色生存能力试验间接通过的数目计数，通过线粒体的呼吸链测定四唑鎓盐的分裂(Scudiero D.A.等人，1988，Cancer Res.，48，4827-4833)。
将化学引诱物引入96-穴微量滴定板，该滴定板按照制造者的说明书，以无PVP的5μm孔径的聚碳酸酯粘合的板框式过滤器膜(NeuroProbe MB系列，Cabin John，MD 20818.USA)固定形成了趋化作用室的下穴。将化学引诱物稀释于适当的合成细胞培养介质RPMI 1640(Gibco)，或者在其中补充了2mM谷酰胺和0.5％BSA，或者补充有含Ca2+和Mg2+，而没有Phenol Red(Gibco)加上0.1％BSA的HBSS。每一稀释液在真空下脱气30分钟，把400μl放入该室的下穴中，将THP-1细胞(5×105，在100μl RPMI 1640+0.5％BSA之中)在上室的各穴孵化。为抑制趋化作用，化学引诱物被保持在次于最大浓度的常量(所述的最大浓度是先测定的(1nM MCP-1))并与各种不同浓度的、溶于DMSO的试验化合物(最后DMSO浓度＜0.05％v/v)一起加入下穴。将该室于37℃和在5％CO2中孵化2小时，从上穴中除去介质，然后在打开所述室之前用200μl生理盐水洗涤，擦干膜的表面，以600g的速度离心96-穴板5分钟以收集细胞。吸出上清液(150μl)，将10μl细胞增殖试剂、WST-1、{4-[3-(4-碘代苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓基]-1，3-苯基硫酸氢盐}和电子偶合剂(Boehringer Mannheim.Cat.no.1644 807)一起加回到穴中。滴定板在37℃孵化3小时，于450nm，在微量滴定板读数器上读出可溶性甲_产物的吸收值。将数据输入空白表格程序(spreadsheet)，在没有化学引诱物时进行任何随机移动的校正，计算出平均吸收值、平均值的标准偏差和显著性检验。hMCP-1诱导浓度依赖于伴随特征性双相响应最大为0.5-1.0nm的细胞移动。
上述试验的另一形式中，为了有助于终点的检测，可使用荧光标记的细胞。在此情况下，所用的THP-1细胞通过在5mM Calcein AM(甘氨酸，N，N’-[[3’，6’-双(乙酰氧基)-3-氧代螺[异苯并呋喃-1(3H)，9’-[9H]呫吨]-2’，7’-二基]二(亚甲基)]二[N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧乙基]]-双[(乙酰氧基)甲基]酯；分子引物MolecularProbes)中，于黑暗中孵化45分钟进行荧光标记。离心收获细胞，再与Ca2+、Mg2+和0.1％BSA一起悬浮于HBSS(没有Phenol Red)。将50μl(2×105细胞)细胞悬浮液放入每穴之上的过滤器，如上所述，在5％CO2中，于37℃孵化2小时。孵化结束时用磷酸盐缓冲盐水洗出过滤器上面的细胞，由板上移去过滤器，被吸附于过滤器下面或下穴中的细胞的数目通过读出在485nm激发波长、538nm发射波长的荧光(fmax，Molecular Devices)来评估。将数据输入空白表格程序，在没有化学引诱物时进行随机的移动的校正，计算出平均荧光值、平均值的标准误差、百分抑制率和试验中化合物的IC50值，以及显著性检验。除了MCP-1诱导的趋化作用以外，本试验的另外形式也用来测定RANTES(2nM)诱导的趋化作用的抑制作用。d).与人体外周血单核细胞(PBMCs)的结合i)人体PBMCs细胞的制备
由志愿供血者得到新鲜血液(200ml)，收集于柠檬素钠抗凝剂中，得到的最后浓度是0.38％。将血液和沉降缓冲液混合，并在37℃孵化20分钟。收集上清液，在1700rpm离心5分钟(SorvallRT6000D)。将得到的血小板再悬浮于20ml RPMI/BSA(1mg/ml)，于15ml离心管中小心地将4×5ml的细胞在4×5ml Lymphoprep_(Nycomed)中成层。所述的管在1700rpm离心30分钟(SorvallRT6000D)，移出得到的细胞层，并转移至50ml Falcon管。细胞在溶胞缓冲液中洗涤二次，以除去残余的红细胞，再在RPMI/BSA中洗涤二次。将细胞再悬浮于5ml结合缓冲液。用Coulter计数器测定细胞的数目，加入结合缓冲液，得到的最后浓度为1.25×107PBMCs/ml。ii)试验
按照Bolton和Hunter结合反应(Bolton等人，1973，Biochem.J，133，529；Amersham International plc]制备[125I]MCP-1。用Ernst等人，1994，J Immunol，152，3541所述的方法进行平衡结合试验。简言之，在96穴板上，将50μl的125I-标记MCP-1(最后浓度100pM)加入40μl(5×105细胞)细胞悬浮液。以全细胞结合缓冲液稀释DMSO储备液浓度为10mM的化合物，将上述化合物加入其中，使最体积为5μl，在试验中保持DMSO的浓度为恒定的5％。在没有化合物的情况下测定总结合。非特异性结合通过加入5μl冷的MCP-1进行测定，得到的最终试验浓度为100nM。用全细胞结合缓冲液将试验的各穴制成最后体积为100μl，将板密封。然后在37℃孵化60分钟，过滤结合反应的混合物，在平板洗涤器(Brandel MLR-96T CellHarvester)中用冰冷的洗涤缓冲液洗涤10秒钟。滤垫(Brandel GF/B)在使用前需在加有0.2％BSA的0.3％聚氮丙啶中预浸60分钟。接着将各个过滤器的滤液分别注入到3.5ml管中(Sarstedt No.55.484)并测定结合的125I-标记MCP-1(LKB 1277 Gammamaster)。
通过重复试验，用六点剂量响应曲线确定试验化合物的效价，并测定IC50值。
例如，用此方法，表1的化合物14在hMCP-1的趋化作用试验中，其IC50值为11.4μM，表1的化合物23在RANTES的趋化作用试验中，其IC50值为2.95μM。
对本发明试验化合物而言，在有效剂量没有发现生理上不可接受的毒性。
实施例33药物组合物
下面的实施例举例说明了本发明所述的，对人有治疗或预防作用的药用剂量形式(活性成分被称为“化合物X”)，但不限制本发明的范围。
(a)
片剂I  mg/片
化合物X  100
乳糖Ph.Eur  182.75
交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose Sodium)  12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(b)
片剂II  mg/片
化合物X  50
乳糖Ph.Eur  223.75
交联羧甲基纤维素钠  6.0
玉米淀粉  15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(c)
片剂III  mg/片
化合物X  1.0
乳糖Ph.Eur  93.25
交联羧甲基纤维素钠  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)
胶囊  mg/胶囊
化合物X  10
乳糖Ph.Eur  488.5
镁  1.5
(e)
注射剂I  50mg/ml
化合物X  5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
0.1M盐酸溶液  调节pH至7.6
聚乙二醇400  4.5％w/v
注射用水  加至100％
(f)
注射剂II  10mg/ml
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
 0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 加至100％
(g)
注射剂III  1mg/ml，缓冲至pH6
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水  加至100％
(h)
气雾剂I  mg/ml
化合物X  10.0
脱水山梨糖醇三油酸酯  13.5
三氯氟代甲烷  910.0
二氯二氟甲烷  490.0
(i)
气雾剂II  mg/ml
化合物X  0.2
脱水山梨糖醇三油酸酯  0.27
三氯氟代甲烷  70.0
二氯二氟甲烷  280.0
二氯四氟乙烷  1094.0
(j)
气雾剂III  mg/ml
化合物X  2.5
脱水山梨糖醇三油酸酯  3.38
三氯氟代甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(k)
气雾剂IV  mg/ml
化合物X  2.5
大豆卵磷脂  2.7
三氯氟代甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(l)
乳膏剂  ml
化合物X  40mg
乙醇  300μl
水  300μl
1-十二烷酰基氮杂环庚烷-2-酮  50μl
丙二醇  加至1ml
注：
在上述制剂中化合物X可以包括上述实施例中所述的化合物。上述制剂可用药学领域公知的常规方法得到。片剂(a)-(c)可以是常规的肠溶包衣片剂，例如包衣为纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯。气雾剂(h)-(k)可与标准的、可测剂量的气雾分散剂结合使用，悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可被另外的悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚80、聚甘油油酸酯或油酸替换。

Claims (10)

1、下式(I)化合物或其药用盐、酰胺或酯在制备抑制单核细胞化学吸引蛋白-1和/或RANTES诱导的趋化性的药物中的应用：
X是CH2或SO2，
R1是任选被取代的芳基或杂芳基环；
R2是羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H或下式(VI)基团：
Figure A0080346400022
其中R8选自氢，烷基，芳基，氰基，羟基，其中R12是烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基的-SO2R12，或R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数和各个R13基团各自独立地选自氢或烷基；R9是氢，烷基，任选被取代的芳基如任选被取代的苯基，或任选被取代的杂芳基如任选被取代的5或6元杂芳基，或基团COR14，其中R14是烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立地选自氢或烷基，特别是C1-4烷基；R3是基团OR15，S(O)qR15，NHCOR16，NHSO2R16，(CH2)sCOOH，(CH2)tCONR17R18，NR17R18，SO2NR17R18或任选被取代的链烯基，其中q是0、1或2，s是0或1-4的整数，t是0或1-4的整数，R15是取代的烷基或环烷基基团或任选被取代的杂芳基基团，R16是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，和R17和R18独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基，条件是R17和R18中至少有一个不是氢，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有其它杂原子的任选被取代的杂环基；和
R4，R5，R6和R7独立地选自氢、官能基团或任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，条件是R4不是基团OR18’、S(O)mR18’、NR19R20、C(O)NR19R20、NHCOR18、NHSO2R18或OCONR19R20，或被OR18，S(O)mR18、NR19R20取代的烷基，其中R18、R19和R20独立地选自氢或任选被取代的烃基，或R19和R20与它们所连接的原子一起形成如上文定义的、可任选含有其它杂原子如S(O)n、氧和氮的任选被取代的杂环基，m是0或是1-3的整数，和R18’是取代的含氢烷基基团。
2、按照权利要求1所述的应用，其中式(1)化合物中的R4是氢、羟基、卤素、烷氧基、芳氧基或任选被取代的烃基基团，或是任选被取代的杂环基基团。
3、按照前述任意一项权利要求所述的应用，其中特定的R3包括OR15、S(O)qR15、NHCOR16、NHSO2R16、SO2NR17R18，其中q、R15、R16、R17和R18如权利要求1定义。
4、按照前述任意一项权利要求所述的应用，其中R3是式-O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH，其中a是0或1-4的整数，b是0或1-3的整数，d是0或1。
5、按照前述任意一项权利要求所述的应用，其中R1是3，4-二氯苯基，3-氟-4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。
6、按照前述任意一项权利要求所述的应用，其中X是CH2。
7、用于治疗的化合物，所述的化合物包括式(1A)化合物，该化合物是权利要求1定义的式(I)化合物，但有下述条件限制：
(i)当R2是羧基或其盐或酰胺时，R4，R5，R6和R7中至少有三个是氢，R3是S(O)qR15，R15不是被羧基或其酯或酰胺衍生物取代的C1-4烷基；
(ii)当R3是基团NHCOR16或NHSO2R16时，其中R16是任选被取代的烷基；和
(iii)其中R3是R14是2-喹啉基甲基的基团SR14，R2是COOH或是其乙基酯，各个R4，R5和R7是氢，R1是4-氯苯基，R6不是2-喹啉基甲基。
8、药物组合物，该组合物含有与药用载体结合的权利要求7定义的式(1A)化合物。
9、式(1B)化合物，该化合物是权利要求7定义的式(1A)化合物，但有下述条件限制：
(iv)其中R3是基团COOH或CH2COOH，R2是COOH，和各个R4，R5，R6和R7是氢，R1不是未取代的苯基；和
(v)其中R3是基团CH2COOH，R2是COOH，和各个R4，R5和R7是氢，R1是4-氯苯基，R6不是甲氧基；和
(vi)当R3是OR15或S(O)qR15时，R15不是C1-6卤代烷基；和
(vii)当R2是COOCH2CH3，各个R4，R5，R6和R7是氢，R1是4-氯苯基时，R3不是CH＝CH(CN)2基团。
10、权利要求1中定义的式(I)化合物的制备方法，该方法包括使下式(VII)化合物：其中R4，R5，R6和R7如式(I)定义，R2’是式(I)中定义的基团R2或其保护基团，R3’是式(I)中定义的基团R3或其前体；与下式(VIII)化合物反应：
                   R1-X-Z1
                   (VIII)其中R1和X如式(I)定义，和Z1是离去基团；然后，如果需要，进行下述的一步或多步：
(i)将前体基团R3’转换为基团R3，或将R3转换为不同的基团；
(ii)除去R2’中的任何保护基团。
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