CN1351600A - 制备[S－(R*,S*)]－β－[[[1－[1－氧代－3－(4－(哌啶基)丙基]－3－哌啶基]羰基]氨基]－3－吡啶丙酸及其衍生物的方法 - Google Patents

制备[S－(R*,S*)]－β－[[[1－[1－氧代－3－(4－(哌啶基)丙基]－3－哌啶基]羰基]氨基]－3－吡啶丙酸及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

制备式(I)化合物的方法,其中R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素。

Description

制备[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基] 羰基]氨基]-3-吡啶丙酸及其衍生物的方法
相关申请的相互参照
本申请要求US临时申请60/125,671(1999年3月22日提交)作为优先权基础。
技术领域及背景技术：
本发明涉及一种制备[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸衍生物的方法，其代表结构式为：
Figure A0080761700081
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素。
式I化合物及式I化合物的制备和使用方法已公开在WO97/41102，1997年11月6日。
式I化合物是血小板纤维蛋白原受体的拮抗剂(GP 11b/111a拮抗剂)。
因此，式I化合物用于治疗血栓形成疾病，如血管成形术后发生血管再狭窄，不稳定/稳定型心绞痛及心肌梗死。
已知制备式I化合物的方法公开在WO97/41102中，该方法包括偶合对映体富集的(S)-3-氨基-3-吡啶丙酸甲酯与N-(叔丁氧羰基)-(R)-3-哌啶甲酸，然后在酸性条件下除去N-叔丁氧羰基保护基，并与3-(N叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙酸偶合。然后将粗酯产物用LiOH水溶液进行水解，用三氟乙酸(″TFA″)在酸性条件下脱去N-叔丁氧羰基氨基保护基。分离出的双三氟乙酸盐为一白色无定形状固体。
N-(3-哌啶基羰基)-β-丙氨酸衍生物制备方法公开在WO95/08536。
本发明涉及一种制备式I化合物更有效的方法。
发明内容：
本发明涉及一种制备式I化合物的方法。
Figure A0080761700091
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，包括将此处所述的式II的3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸钙盐与式III(R)-(-)-3-哌啶甲酸低级烷基酯-(+)-酒石酸盐结合，形成此处所述式IV化合物。其中，R3是低级烷基，ph是苯基，使式IV化合物反应，形成式V化合物。
Figure A0080761700093
使式V化合物与式VI化合物反应其中，R1和R2如上所述，R4是低级烷基或芳烷基，形成式VII化合物
Figure A0080761700101
其中，R1、R2、R4、Ph如上所述，使式VII化合物反应，形成式VIII化合物
Figure A0080761700102
其中，R1、R2、Ph如上所述，使式VIII化合物反应形成式I化合物。
另一方面，本发明涉及式VI化合物的制备方法，优选的是(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯，是式I化合物的合成中间体，用(+)-酒石酸，以经典的方法拆分外消旋3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯。该新方法更加经济，可大量合成对映体纯的(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯，产率高且纯度好。
本发明还涉及(R)-(-)-3-哌啶甲酸低级烷基酯(+)酒石酸盐中间体的制备方法，该方法包括用(+)酒石酸在异丙醇与水的混合物中拆分外消旋(±)-3-哌啶甲酸低级烷基酯。
本发明还涉及式I化合物的纯化方法，将式I化合物的游离碱溶于一种有机溶剂中，用一种有机胺碱调节pH范围约在4-12，以沉淀出纯化的式I化合物。
Costanzo，et al.，WO97/41102，1997年11月6日提交的专利申请中公开了式Ia化合物，为一种游离碱。本发明还涉及式Ia化合物的一种新型结晶形式。
Figure A0080761700111
发明详述
本文所提的″烷基″，无论单独使用或作为取代基的一部分，均包括直链及支链烷基。如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。除非另有说明，″低级″烷基表示1-4碳原子组成的碳链。
除非另有说明，本文所提的″芳烷基″指任何被芳基，如苯基、萘基等取代的低级烷基。
″卤素″指氟、氯、碘或溴。
关于取代基，“分别地”指当存在一个以上取代基时，这些取代基可以是相同或不同的。
″氢化催化剂″指铑(Rh)、钯(Pd)或铂(Pt)催化剂，这些金属吸附于一种固体支持物上，如铑/碳、钯/碳、氢氧化钯/碳或铂/碳，或不含支持物的催化剂，如二氧化铂。
本发明优选的实施例中，制备方法涉及制备式I化合物的方法，其中，R1和R2是氢。
以下详述本发明中制备式I化合物方法。
Figure A0080761700121
                  合成方案1
上述合成方案1中，已知物3-(4-吡啶)丙烯酸在碱性溶剂中催化氢化，还原为3-(4-哌啶基)丙酸，碱性溶剂可以是无机碱，如碱金属、碱土金属的醇化物，氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐或氨，也可以是有机碱，如伯、仲或叔烷基胺，在水或醇溶液中反应，优选氨水；氢化是在铑催化剂存在下，优选铑/三氧化二铝；反应温度范围是室温至约95℃，优选80-95℃，pH约7-13，优选约在pH7-8。
3-(4-哌啶基)丙酸与能够在胺上置换苯甲氧基羰基保护基的一种试剂进行反应，如N-(苯甲氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(CbzOSu)，N-苯甲氧基羰基氧-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，或氯甲酸苄酯，优选用氯甲酸苄酯，反应在一种碱性钙盐作用下，如氢氧化钙或碳酸钙水溶液，优选氢氧化钙；反应温度0至室温，优选0-10℃；优选pH范围是8-14，更优选约在11-14，形成式II 3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸钙盐。
式II的盐与式III(R)-(-)-3-哌啶甲酸低级烷基酯酒石酸盐(为一已知物，或用已知方法制备的化合物，见J.Org.Chem.，1974，39(7)，893；Eur.，J.Pharmacol.，1983，89(3-4)217)进行反应，在一种偶合剂作用下，如1，3-二环已基碳化二亚胺(DCC)，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，优选DCC，用0-1当量，优选0.1当量的添加剂，如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)，优选HOBT，在一种有机溶剂和水的混合溶剂中进行反应，如乙酸乙酯/水或四氢呋喃/水，或一种极性有机溶剂，如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，反应温度0-50℃，优选15-25℃；优选pH范围是6-10，更优选约在6-7，形成相应的式IV化合物。
式IV化合物在一种无机碱，如氢氧化锂，氢氧化钠，优选在氢氧化锂存在下进行水解，溶剂是有机溶剂，如THF或二氧六环，反应温度0-50℃，优选5-25℃；优选pH范围约10-13，形成化合物V。
化合物V与式VI化合物的羧酸盐反应，优选的是酒石酸盐，在偶合剂存在下，如1，3-二环已基碳化二亚胺(DCC)，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，优选DCC，在0-1当量，优选0.1当量的添加剂如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)存在下，优选HOBT，优选DCC及HOBT，在钙盐如氢氧化钙，碳酸钙等存在下，优选氢氧化钙，用量为至少1当量，形成相应的式VII化合物，在一种有机溶剂和水的混合溶剂中进行反应，如乙酸乙酯/水或四氢呋喃/水，或一种极性有机溶剂，如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，反应温度0-50℃，优选15-25℃；pH范围是6-10，更优选约在6-7。
可选择另一种方式：式V化合物与式VI化合物或其一种无机盐反应，优选HCl盐(为一已知物，或用已知方法制备的化合物，见WO97/41102)，在一种偶合剂存在下，如1，3-二环已基碳化二亚胺(DCC)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，优选DCC，在0-1当量，优选0.1当量的添加剂如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)存在下，优选HOBT，优选DCC与HOBT，形成相应的式VII化合物，用一种极性有机溶剂，如乙腈，DMF，NMP，优选乙腈中，在一种有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)或4-甲基吗啉(NMM)存在下，优选NMM，反应温度0-35℃，pH范围约7-11，优选约在8-10。
式VII化合物在一种有机溶剂中进行反应，如THF，二氧六环，或DMF，优选THF，反应在一种无机碱存在下进行，如氢氧化钠，或氢氧化锂，优选氢氧化锂，反应温度0-40℃，优选10-15℃，优选pH范围约8-11。用一种无机酸将反应混合物酸化，如硫酸、盐酸等，优选pH范围约3-5，得到相应的式VIII化合物。当用硫酸将反应混合物酸化时，酸化产生沉淀物N，N’-双(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)脲(DCU)，优选将该物质在下步反应之前除去。
将式VIII化合物用氢化催化剂进行催化氢化，得到相应的式I化合物，优选用钯催化剂，如Pd/C，在极性溶剂如醇中反应，优选用甲醇或乙醇，反应温度30-50℃。
式I化合物的纯化是将式I化合物置于一种有机溶剂中加热，溶剂如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丁醇等，优选用正丁醇。反应温度最高85℃，优选75-85℃。然后将溶液冷却至20-30℃。加入一种胺类有机碱，如三乙胺、环已胺、叔丁胺等，优选叔丁基胺，用量为足以调节pH范围在4-12，优选约在7-11，最优选7.5。
                      合成方案2
在上述合成方案2中，将式IX化合物(为一已知物，或用已知方法制备的化合物，参见J.Am.Chem Soc 1957，Vol.79，p.159)溶于有机溶剂如，甲醇，异丙醇，甲苯及其混合物中，用至少1当量氨气将其转化为相应的式X化合物，反应温度40-100℃，优选60-65℃，在一种羧酸如乙酸或甲酸存在下反应。
化合物X还原为相应的式XI化合物，优选与硼氢化物，如硼氢化钠，在有机溶剂如THF中反应，在有机酸存在下，如丙酸、苯甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)，优选乙酸或TFA，反应温度-5-10℃，pH范围是约1-6。
当式X化合物用硼氢化物试剂还原时，用一种醇，优选甲醇和一种强酸，如盐酸或硫酸，优选盐酸终止反应，得到化合物XI，为一种盐。化合物XI的盐与一种叔胺反应游离出胺，如用三乙胺，DIPEA，或NMM，优选三乙胺，在有机溶剂如乙腈，THF，或二氧六环中进行，优选乙腈。所产生的叔胺盐用常规方法分离，如过滤、萃取等方法，优选过滤，得到化合物XI，为游离氨基酯。
化合物XI在(+)-酒石酸存在下加热到某一温度，(+)酒石酸量优选为0.25当量，形成在一种极性溶剂中的溶液。所述极性溶剂可以是醇，如甲醇或乙醇，或醇水混合物，如甲醇/水或乙醇/水，优选乙醇/水混合物，比例是90∶10至100％乙醇，优选比例是97∶3，然后冷却至25-30℃，形成相应的式XII的盐。
用已知方法将式XII酒石酸盐转化为相应的式VI化合物或其盐，优选将式XII的盐与至少2当量，优选8-11当量气体HCl在一种极性溶剂中反应，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或其混合物，反应温度0-50℃，优选约在10℃，形成相应的式VI二盐酸盐，R4是甲基时，优选的溶剂是甲醇。合成方案3
上述合成方案3中，化合物XIII(为一已知物，或用已知方法制备的化合物，见Eur.J.Pharmacol.，1983，89(3-4)，217)，与(+)酒石酸进行反应，优选用1当量(+)酒石酸，溶剂是异丙醇(IPA)与水的混合物，优选比例是90∶10至100％异丙醇，更优选的比例是94∶6，加热以形成溶液，优选反应温度在73-77℃，然后冷却至不低于20℃，优选26-30℃，形成相应的式III的盐。
本发明还提供了一种式Ia化合物新结晶形式，其特征由X-射线粉末衍射花样确定。测定仪是Philips PW3710粉末衍射仪，用CuKa射线及如下系统条件：
a)CuKa射线，30mA，50KV
b)光学参数
1/12°发散隙
0.2接收隙
c)扫描 5.01-34.97°2θ，扫描速度0.020°/1.25秒 2θ/秒
d)铝样品槽
新型式Ia化合物结晶形是无规则针状颗粒形结晶，可用X-射线衍射花样进行鉴定：
         粉末X-射线衍射结果
  角度°2θ     d间隔()   相对强度(％)
    8.77     10.09     17.50
    10.52     8.41     16.20
    15.57     5.69     100.00
    15.90     5.65     22.70
    16.52     5.37     48.30
    17.48     5.08     25.80
    17.72     5.01     24.70
    18.32     4.85     58.10
    19.62     4.53     21.50
    19.98     4.45     47.30
    20.28     4.38     41.50
    21.08     4.22     67.80
    21.36     4.16     18.10
    22.82     3.90     23.50
    23.26     3.83     50.40
    24.01     3.71     57.60
    24.73     3.60     24.10
    25.62     3.48     9.90
    25.99     3.43     8.00
    26.37     3.38     4.60
    27.37     3.26     13.50
    27.98     3.19     23.20
    28.62     3.12     15.70
    30.20     2.96     19.00
    30.71     3.41     17.30
    31.29     2.86     32.40
    31.40     2.85     33.30
    31.73     2.82     25.10
    32.71     2.74     12.40
    33.84     2.65     9.70
    34.55     2.60     10.20
以下实施例对本发明的详述是为了说明本发明，而非进行限制。
实施例1
3-(4-哌啶基)丙酸
将3-(4-吡啶)丙烯酸(18kg)加入75kg水中，搅拌得到的悬浮液，用6.8kg 25％氨水中和至pH 7.5。反应混合物中加入在5kg水中的Rh/三氧化二铝(0.9kg)浆状物，然后用氮气封闭空气。混合物在3-3.5 bar压力下于85-95℃氢化。8小时后，观察到压力不再变化时，将混合物冷却至25-35℃。滤除催化剂，用4.0kg水洗，在80-90℃真空蒸除反应混合物中的氨和大部分水，开始沉淀出产物。将乙腈(116kg)加至混合物中，进行真空浓缩(至体积约为原体积的50％)。再加入乙腈(57.1kg)以助于结晶。将反应混合物在15-25℃搅拌1-4小时直到沉淀出现完全。将产物离心，并在45-55℃真空烘干，得到19.1kg(100％)标题化合物。
  实施例2
  二3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸钙盐
3-(4-哌啶基)丙酸(20.0g，0.12mol)和氢氧化钙(14.1g，0.19mol)在15-25℃悬浮于47g水和195g乙腈中，然后冷却至0-10℃，在30分钟内加入氯甲酸苄酯(23.9g，0.14mol)，在0-5℃搅拌2小时。过滤分离出反应沉淀出的产物，得到标题化合物，产率95％。
                   实施例3
         (R)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐
L-(+)-酒石酸(47.74g，318mmol)悬浮于265g异丙醇和16.91g水中，加热混合物至60-65℃，得到均匀的溶液。温度保持等于或低于75℃的同时，加入1当量(±)-3-哌啶甲酸乙酯(50g，318mmol)，将混合物在70-75℃搅拌20-30分钟，然后用60分钟冷却至60℃。加入(R)(-)-3-哌啶甲酸乙酯-L-(+)-酒石酸盐(25mg，0.08mmol)晶种，用3小时将反应液冷却至26-30℃。在26-30℃保温30分钟，直到完成沉淀。分离出产物(62.0g，94.8％de)，用异丙醇(21.05g)和水(1.34g)混合物洗两次，在73-77℃，在粗产物中加入异丙醇(188g)和水(12g)的混合物进行浆化。搅拌10-20分钟后，将该悬浮液冷却至26-30℃，若温度超过30℃，将导致产率下降。若温度低于25℃，de低于98％。过滤分离产物，用异丙醇(21.05g)和水(1.34g)的混合物洗两次。得到的标题化合物为一白色粉末，产率72％，98.8％de。
                    实施例4
(R)-1-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-丙酰基]-3-哌啶羧酸
将3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸钙盐(21.9g，32.2mmol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(21.7g，70.8mmol)、羟基苄基三唑(HOBT)(1.30g，9.65mmol)悬浮于水(40g)和THF(80g)中，将所得悬浮物用Ca(OH)2调至pH7。滤集沉淀出的酒石酸钙，用10gTHF洗，于0-5℃在滤液中缓慢加入DCC(19.9g，96.5mmol)在40g THF中的溶液。将反应混合物缓慢加热至20-25℃，沉淀出N，N-dichlorourethane(DCU)。4小时后，过滤出DCU，用8g THF洗，将滤液冷却至0-5℃。在0-5℃加入氢氧化锂(6.67g，159.0mmol)在60.38g水中的溶液，加热该淡黄色溶液至室温。3小时后，在等于或低于55℃时真空蒸除溶剂。加入乙酸乙酯(45.4g)，用约18.6g浓盐酸准确调节pH至4.0。将DCU沉淀并从混合物中过滤。滤液分层，分出的水层用31.8g乙酸乙酯洗两次。用15.8g NaCl在47.2g水中的溶液两次洗合并的有机层。分出乙酸乙酯层，在等于或低于55℃真空蒸除溶剂。产物为粘稠物。加入MTBE(70.8g)，在45-50℃搅拌该悬浮物30分钟，然后冷却至15-25℃，搅拌1小时，直到完成结晶。将产物离心，并用6.3g MTBE洗，然后在40-50℃真空干燥，得到标题化合物，产率92％，对映体过量值为98％。
                    实施例5
        (S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐
该化合物有两种不同的合成方法。第一种方法(A)包括经NaBH4还原，两步产生对映体纯(s)-3氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐。第二种方法(B)包括经氢化，三步产生对映体纯(S)-3氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐。
方法A：
3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯
将烟酰乙酸甲酯二盐酸盐(50.0g，0.23mol，无水)和乙酸钠(19.0g，0.23mol)冰乙酸(1.4g，0.02mol)溶液、甲苯(50g)、甲醇(50g)的悬浮液加热至60-65℃。通入(14.0g，0.82mol)氨水至悬浮液中，4小时后，经HPLC测试无反应起始物存在时，蒸除2/3溶剂。在0℃搅拌溶液1小时，滤集沉淀，干燥，得83％3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯，粗品可以应用，无需进一步纯化。
3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐
在低于-5℃，将冰乙酸(526.9g，8.78mol)滴加至3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯(0.45mol)和硼氢化钠(44.3g，1.17mol)在THF(500g)中的悬浮液中，在-5-0℃搅拌所得反应混合物。5小时后，在-5-0℃将甲醇(600g)滴加到该溶液中，0.5小时后，通入HCl(163g，4.47mol)并在0℃搅拌，8小时后，滤除白色沉淀物，在40℃干燥，得到101.6g(89％)3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐。
方法B：
3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯
将烟酰乙酸甲酯(88g，0.5mol)溶于甲苯(200g)、异丙醇(200g)、甲酸(98-100％，1.22g，0.03mol)的混合液中，加热至60-65℃，在溶液中通入氨气(23g，1.35mol)15分钟，在65℃搅拌产生的白色悬浮液直至形成均匀溶液。在65℃搅拌该溶液2小时，然后浓缩至约200g。搅拌下冷却该残存物至-5℃，析出3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯结晶，为无色针状。将母液体积减少50％，然后冷却，重复进行三次。过滤，用甲苯洗，在30℃干燥，得到77.74g(88.8％)3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯，为无色结晶。
3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐
在一个450ml派克斯高压瓶中，将无水钯碳(0.54g，由Degussa制备，5％  Pd/C)加至3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯(5.4g30mmol)在13g无水乙酸的溶液中。反应混合物在3-3.2 bar压力下氢化。1.5-2小时后，滤除催化剂，用20g异丙醇洗，直到洗涤溶剂不再变黄。在5-15℃，搅拌下在滤液中通入氯化氢气体(10.6g，0.3mol)。冷却该悬浮液至0-5℃，搅拌2小时。过滤产生的白色沉淀，用5g异丙醇洗，在45℃干燥，得5.95g(78.4％)3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐。
                      实施例6
         (S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐
将外消旋3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐(150g，0.563mol)悬浮于乙腈(425g)，当温度保持在35℃或更低时，滴加三乙胺(125.3g，1.239mol)。在20℃搅拌反应物至少2小时，然后冷却至5℃。0.5小时后，离心所产生的沉淀物，用50g乙腈洗。在40-45℃蒸除乙腈，得到粗品3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐游离碱。将该游离碱(约105g)溶于80g乙醇，加入(+)-酒石酸(21.1g，0.141mol)的80g乙醇和5g水的溶液，将反应混合物在20-23℃搅拌4小时。缓慢冷却该悬浮液至10-15℃，然后再搅拌2小时。滤除沉淀，并用30g乙醇洗。
该粗品酒石酸盐在35-40℃加入150g乙醇和4.6g水的混合物，成为浆状。2小时后将该混合物在25℃搅拌0.5小时。分离所得的沉淀，用30g乙醇洗。可能至多需要三次制浆才能达到＞98％de.将该沉淀悬浮于甲醇(100g)，加入至少10当量HCl气体(51.3g，1.408mol)。在22-28℃搅拌该反应混合物，直到经HPLC检测反应进行完全。加入乙酸乙酯(160g)，在0-5℃搅拌反应混合物3小时，滤除沉淀，用30g冷(0-5℃)甲醇洗。产物在35-45℃真空干燥，得到39.46g标题化合物，为白色固体(28％，含55％所需S-对映体)。
                    实施例7
[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]
             羰基]氨基]-3-吡啶丙酸
在0-5℃，将(R)-1-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-丙酰基]-3-哌啶羧酸(60kg，149mol)和HOBT(1.98kg，14.8mol)悬浮于乙腈(164kg)。加入NMM(33.2kg，328.5mol)和(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二盐酸盐(39.2kg，154.9mol)至反应混合物中。1小时后，在0-5℃加入DCC(37.2kg，180.3mol)的乙腈(117kg)溶液。加热该混合物至20-25℃，搅拌12小时，将该悬浮液冷却至0-5℃。滤除DCU沉淀，用81kg预冷过的乙酸乙酯洗。蒸去滤液中的溶剂，将残余油状物溶于50kg乙酸乙酯并蒸除溶剂，此操作进行二次。将所得油状物溶于162kg乙酸乙酯，用6.3kg NaHCO3在120kg水中的溶液洗三次，以除去过量的HOBT。从有机层中除去溶剂，将所得油状和/或泡沫状物质溶于50kg THF并蒸干溶剂，此操作进行二次。得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯，为一油状物。
将粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯在45℃溶于163kg THF。冷却该澄明液至0-5℃。在30-60分钟内，反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(14.3kg，340.8mol)在151kg水的溶液。在20-25℃搅拌该淡黄色溶液2小时，加入HCl(36-38％，38kg)，使pH为4.1。加入NaCl(7.2kg)，使溶液分层，用36.4kg NaCl在72.6kg水中的溶液洗有机层两次。蒸馏该有机层，将所得的油状物溶于75kg THF，蒸除溶剂，直到含水量低于2％。除去沉淀出的无机盐，用9kg THF洗。在45℃真空蒸发滤液，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸，为油状物。
将粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸溶于312kg甲醇，反应混合物中加入60kg甲醇和15kg Pd/C浆的悬浮液，然后在38-42℃、2-3巴气压下搅拌氢化。完成氢化后，用Hyflo SuperCel滤除催化剂，用39kg甲醇洗。
在40-50℃减压蒸馏后，滤液减少为无色油状物，将粗产物溶于60kg正丁醇，并浓缩成为开始出现泡沫的油状物，将该粗产物加入756kg正丁醇，成为浆状，在75-85℃加热15-20分钟，然后冷却至20-30℃。加入叔丁胺(0.7kg)，(pH 7.5)，搅拌反应混合物，然后冷却至0-5℃，再搅拌1小时。分出沉淀物，用102kg MTBE洗，在60-80℃真空干燥，得到36kg(58％)标题化合物，为白色晶状固体。
实施例8
[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]
羰基]氨基]-3-吡啶丙酸
将(R)-]-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基]-3-哌啶羧酸(1kg，2.48mol)、(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯酒石酸盐(此处的酒石酸盐是以半盐形式存在的)(0.7kg，2.73mol)和HOBT(38g，0.25mol)加入到反应容器中，将已预备的冷(0-5℃)KH2PO4(96.8g，0.71mol)和Na2HPO4(69.2g，0.49mol)在水(3kg)和THF(2kg)中的溶液加入该混合物中。用氢氧化钙(110g)调节pH至6.0-6.4，将所得悬浮液冷却至0-5℃，加入DCC(564g，2.73mol)的THF(1kg)溶液。混合物在0-5℃搅拌1小时后，再温热至20-25℃搅拌4小时。将悬浮液冷却至0-5℃，加入乙酸乙酯(2kg)，过15分钟，沉淀物(酒石酸钙与DCU的混合物)被滤除，用预冷过的THF(1kg)洗。分出有机相，用5％NaHCO3洗。在40-50℃浓缩有机相，将残存油状物溶于THF(1kg)并蒸发至干，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯，为一油状物。
在45℃将粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯溶于THF(1.4kg)，冷却该澄明液至0-5℃。在30-90分钟内，将已冷却至5℃的氢氧化锂一水合物(182g，4.21mol)的水(1.9kg)溶液加至反应混合物中。在0-5℃搅拌该溶液0.5小时，然后加热至20-25℃，再搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃，加入硫酸(250g)在水(1.14kg)中的溶液，使pH调至3.9-4.1，过滤收集沉淀出的DCU，用THF(400g)洗。分出层，用饱和NaCl溶液(1kg)洗有机层。蒸馏该有机层，将所得油状物溶于THF(2kg)。除去溶剂直到含水量低于2％。除去沉淀出的无机盐，浓缩滤液，将所得的油状物溶于甲醇(2kg)中。在45℃真空蒸馏溶液，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸，为一油状物。
粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸溶于Pd/C(261g)在甲醇(3kg)中的悬浮液中，在气压为2-3巴时，搅拌下，在30-40℃将反应混合物氢化。6小时后，经Hyflo SuperCel滤除催化剂，用甲醇(1.04kg)洗。在40-50℃减压浓缩滤液。粗品产物溶于正丁醇(1kg)，然后浓缩成为一油状物。将粗品产物溶入正丁醇(1.7kg)中，加热至75-85℃1-3小时，然后冷却至20-30℃2-3小时。所得的悬浮液冷却至0-5℃，再搅拌1小时。分离出沉淀物，用MTBE(1.7kg)洗，在60-80℃真空条件下干燥，得到36kg(53％)标题化合物，为一白色晶状固体。

Claims (19)

1.制备式I化合物的方法，其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，
所述方法包括式II的盐与式III的盐在pH范围为6-10范围内反应，生成式IV化合物，式IV化合物反应，形成化合物V，
Figure A0080761700023
化合物V与式VI化合物在pH范围为7-11范围内反应，形成式VII化合物，式VII化合物反应，形成式VIII化合物，
Figure A0080761700032
在氢化催化剂作用下，式VIII化合物与氢反应，形成式I化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中，式I化合物中R1和R2是氢。
3.式VI化合物或其盐的制备方法，
Figure A0080761700033
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，R4是低级烷基或芳烷基，
所述方法包括化合物XI与(+)酒石酸反应，生成式XII的盐，式XII的盐反应，形成式VI化合物，或其盐。
4.权利要求3所述的方法，其中，在化合物XI中，R4是甲基，所述(+)酒石酸用量为0.25当量。
5.权利要求4所述的方法，其中，中式VI化合物中，R1和R2是氢，R4是甲基。
6.权利要求4所述的方法，其中式XII的盐与气态HCl在甲醇中反应，形成式VI二盐酸盐。
7.式III的盐的制备方法，
Figure A0080761700042
其中，R3是低级烷基，
所述方法包括化合物XIII与(+)酒石酸在异丙醇和水的混合物中进行反应，
Figure A0080761700043
8.权利要求7所述的方法，其中，在式III的盐中，R3是乙基。
9.权利要求8所述的方法，其中在异丙醇与水的混合物中，异丙醇与水的比例是：90∶10至100％的异丙醇。
10.式I化合物的纯化方法，
Figure A0080761700051
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，
所述方法包括式I的游离碱在pH约4-12范围内，在有机胺碱存在下反应。
11.权利要求10所述的方法，其中，式I化合物中R1和R2是氢。
12.权利要求11所述的方法，其中，有机胺碱是三乙胺、环已胺或叔丁胺，反应在pH约为7-11范围内进行。
13.权利要求12所述的方法，其中反应在pH为7.5时进行。
14.权利要求13所述的方法，其中，有机胺碱是叔丁胺。
15.式VIII化合物的制备方法，
Figure A0080761700052
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，所述方法包括化合物V与式VI化合物的羧酸盐反应
Figure A0080761700053
其中，Ph是苯基，
Figure A0080761700061
其中，R1和R2分别选自氢、低级烷基和卤素，R4是低级烷基或芳烷基，反应在至少1当量钙盐存在下、pH约为6-10范围内进行。
16.权利要求15所述的方法，其中，式VI化合物的羧酸盐是酒石酸盐。
17.权利要求15所述的方法，其中所述钙盐是氢氧化钙。
18.权利要求15所述的方法，其中，pH范围约在6-7。
19.式Ia化合物的一种结晶形式，特征是其X射线衍射花样如下表所示：   角度°2θ    d间隔()   相对强度(％)     8.77     10.09     17.50     10.52     8.41     16.20     15.57     5.69     100.00     15.90     5.65     22.70     16.52     5.37     48.30     17.48     5.08     25.80     17.72     5.01     24.70     18.32     4.85     58.10     19.62     4.53     21.50     19.98     4.45     47.30     20.28     4.38     41.50     21.08     4.22     67.80     21.36     4.16     18.10     22.82     3.90     23.50     23.26     3.83     50.40     24.01     3.71     57.60     24.73     3.60     24.10     25.62     3.48     9.90     25.99     3.43     8.00     26.37     3.38     4.60     27.37     3.26     13.50     27.98     3.19     23.20     28.62     3.12     15.70     30.20     2.96     19.00     30.71     3.41     17.30     31.29     2.86     32.40     31.40     2.85     33.30     31.73     2.82     25.10     32.71     2.74     12.40     33.84     2.65     9.70     34.55     2.60     10.20
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