CN1353613A

CN1353613A - 药物组合物

Info

Publication number: CN1353613A
Application number: CN00808183A
Authority: CN
Inventors: M·阿姆布尔; B·卢凯尔; B·哈博林; A·梅恩泽
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: RU2249461C2; DE60019100T2; US6767555B2; PT1181035E; HUP0201372A2; GB0128277D0; DE60019100D1; PL199591B1; EP1181035A2; HK1045642B; NO20015785D0; WO2000072867A2; ZA200109658B; HUP0201372A3; PL351593A1; CA2371247A1; CZ20014214A3; GB2367004B; GB9912476D0; JP2003500454A

Abstract

本发明提供了包含环孢菌素和载体介质的组合物。

Description

药物组合物

本发明涉及新颖的盖仑组合物，例如基本上不含油的盖仑组合物，含有一种环孢菌素作为活性试剂，还包含大量链烷醇。

环孢菌素类一般在涉及给药上面临非常特殊的困难，特别是盖仑组合物确切地包括稳定性、药物生物利用度和患者间与患者内剂量反应差异的问题。本发明能够制备特别方便的剂型，也就是胶囊剂。

本发明在一方面提供胶囊形式的环孢菌素组合物，包含聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯，例如商品名为Tween80；天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，例如聚乙二醇蓖麻油，例如商品名为CremophorRH40或EL；失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如Span80(失水山梨糖醇一油酸酯)；和乙醇。下文中，这些具有特定中央填充物(centre fill)(例如关于重量和数量)的环孢菌素组合物称为本发明的组合物。

该胶囊组合物可以优选地是硬胶囊。

正如本领域技术人员将领会到的是，本发明延伸出各种变化方式。例如，本发明的组合物可以含有低级链烷醇，例如丙二醇和聚乙二醇。

本发明的含环孢菌素组合物如果需要的话是胶囊形式，它可以包含：

(a)亲水性表面活性剂，

(b)亲脂性组分，

(c)亲脂性表面活性剂，和

(d)乙醇，

其特征在于存在聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物和失水山梨糖醇脂肪酸酯。

本领域技术人员还将领会到，相同的组分可以充当该亲脂性组分和该亲脂性表面活性剂。

如果需要的话，本发明的组合物可以如此进行配制，使其一旦用水处理即形成特别稳定的乳剂、例如微乳。

本发明的组合物可以具有特别有益的生物利用度特征和减小了的个体间与个体内生物利用度参数的变异性。优选地，组合物是“乳剂、例如微乳的预浓缩物”形式，得到o/w(水包油)型乳剂、例如微乳。“乳剂、例如微乳的预浓缩物”在本说明书中被定义为在含水介质、例如水中自发形成乳剂、例如微乳的组合物，例如按1∶1至1∶100、例如1∶10稀释中央填充物，或者在口服用药后在胃液中自发形成乳剂、例如微乳的组合物。

微乳是热力学稳定的，含有平均粒径小于约200nm的分散粒子。一般地，微乳包含平均直径小于约150nm的液滴或粒子；通常小于100nm，一般大于10nm，保持稳定超过24小时。“微乳”可以是透光的或基本上是透光的，或者它可以是当使其各组分接触时自发或基本上自发形成的半透明胶体分散系。进一步的特征可以在英国专利申请2 222 770中找到，其公开内容引用在此作为参考。

本发明在进一步的方面提供本发明的组合物，所述组合物中环孢菌素、亲脂性组分、亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂与乙醇的相对比例是这样的，一旦用1至100、例如10至100重量份水稀释1重量份所述中央填充组合物，即自发形成平均粒径小于200nm的水包油型微乳。

在中央填充物中，环孢菌素的含量可以高达本发明组合物的20重量％。环孢菌素的含量优选为本发明组合物的1至15重量％，例如约2至10％。

在进一步的择一方面，亲脂性组分可以构成中央填充组合物的5至35重量％，例如10至30％；优选为15至25重量％，更优选为约20或30重量％。

在本发明组合物进一步的择一方面，亲脂性组分与环孢菌素的组成比例优选为1-30∶1，更优选为2-30∶1，按重量计。

在进一步的择一方面，亲水性表面活性剂可以构成中央填充组合物的25至70重量％；优选为30至65重量％，更优选为40至60重量％，进而更优选为约50重量％。

在本发明组合物进一步的择一方面，亲水性表面活性剂与环孢菌素的组成比例优选为1-60∶1，更优选为2-60∶1，按重量计。

在进一步的择一方面，亲脂性表面活性剂可以构成中央填充组合物的5至35重量％，例如5至30％；优选为5至20重量％，更优选为约10重量％。

在本发明组合物进一步的择一方面，亲脂性表面活性剂与环孢菌素的组成比例优选为1-30∶1，更优选为2-30∶1，按重量计。

在进一步的择一方面，乙醇可以构成中央填充组合物的1至20重量％，例如5至15％；优选为约10重量％。

在本发明组合物进一步的择一方面，乙醇与环孢菌素的组成比例优选为10∶1至1∶10，更优选为5∶1至1∶5，按重量计。

本发明在进一步的方面提供具有中央填充组合物的胶囊剂，该组合物包含

1-20重量％的环孢菌素A，

5-35重量％的亲脂性组分，例如Miglyol812或Span80，

25-70重量％的亲水性表面活性剂，例如CremophorRH40或EL和Tween80，

5-35重量％的亲脂性表面活性剂，例如Span80，

1-20重量％的乙醇。

本发明所用的环孢菌素是任何具有药学应用的那些，例如用作免疫抑制剂、抗寄生物剂和用于逆转多种药物抗性的药物，例如本领域已知和已描述过的，特别是环孢菌素A、环孢菌素G、[O-(2-羟基乙基)-(D)Ser]8-环孢菌素和[3’-脱羟基-3’-酮基-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素。环孢菌素A是优选的。

本发明在一方面提供的本发明组合物中该环孢菌素是环孢菌素A。

聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯例如可以包含已知类型的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯，商业上例如可从ICI，UK获得的商品名为Tween，包括下列Tween产品：

20(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)，

21(聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯)，

40(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)，

60(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)，

65(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)，

80(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)，

81(聚氧乙烯(5)失水山梨糖醇单油酸酯)，

85(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。

尤其优选的这类产品是Tween40(HLB值为约15至16)和Tween80(HLB值为约15)。

在天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物中，天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷按约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，可选地从产物中除去聚乙二醇组分。各种这类表面活性剂是商业上可获得的。商品名为Cremophor的氢化-氢化蓖麻油是尤其适合的。特别适合的是CremophorRH 40，其皂化值为约50至60，酸值小于约1，水分(Fischer)小于约2％，n_D ⁶⁰为约1.453至1.457，HLB为约14至16；和CremophorRH 60，其皂化值为约40至50，酸值小于约1，碘值小于约1，水分(Fischer)为约4.5至5.5％，n_D ⁶⁰为约1.453至1.457，HLB为约15至17。尤其优选的这类产品是CremophorRH40。聚乙二醇蓖麻油也是适合的，例如商品名为CremophorEL，其分子量(蒸汽渗透压法)为约1630，皂化值为约65至70，酸值为约2，碘值为约28至32，n_D ²⁵为约1.471。

也可以使用相似或相同的产品，商品名为Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(例如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TagatRH40；和TagatTO，即HLB值为11.3的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯；TagatRH40是优选的)和SimulsolOL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值为约55至65，酸值最大为2，碘值为25至35，水分最多为8％，HLB为约13，可从Seppic获得)。

这些表面活性剂进一步描述在Fiedler“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第4修订与增补版(1996)和《药物赋形剂手册》(“Handbook ofPharmaceutical Excipients”)第2版，A.Wade和P.J.Weller编(1994)，由American Pharmaceutical Association，Washington，USA和The Pharmaceutical Press，London，England联合出版。

聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯和天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物例如可以构成中央填充物的25-70重量％。

优选的失水山梨糖醇脂肪酸酯包括已知的失水山梨糖醇单C_12-18脂肪酸酯或失水山梨糖醇三C_12-18脂肪酸酯，商业上例如可从ICI获得的商品名为Span。尤其优选的这类产品例如是Span20(失水山梨糖醇单月桂酸酯，HLB值为约8)或Span80(失水山梨糖醇单油酸酯，HLB值为约4)(Fiedler，出处同上，2，p.1430；《药物赋形剂手册》出处同上，p.473)。

失水山梨糖醇脂肪酸酯例如可以构成中央填充物的10-70重量％。

聚二醇材料的实例是聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的聚乙二醇。

在本发明进一步的择一方面存在大量链烷醇。例如乙醇可以被链烷醇代替或者部分代替，该链烷醇可以是亲水性的，例如选自Transcutol(结构式为C₂H₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH)、Glycofurol(已知也称四氢糠醇聚乙二醇醚)和1，2-丙二醇。

已知的液体和/或固体聚乙二醇、例如聚乙二醇(PEG)3350或PEG 1450在商业上例如可从Union Carbide，USA获得，也可以包括在本发明的组合物中。

GB 2 222 770 A公开了多种适合用在本发明组合物中的亲脂性组分。典型的亲脂性组分实例是：

(i)中链脂肪酸甘油三酯，例如C₆-C₁₂，例如Miglyol812，和/

或

(ii)混合的单-、二-、三-甘油酯，例如C₆-C₂₀，例如C₁₆-C₁₈，

例如Maisine，和/或

(iii)酯交换的乙氧基化植物油，例如Labrafil，和/或

(iv)丙二醇单脂肪酸酯，例如C₁₄-C₁₈，例如丙二醇羟基硬脂酸

酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸

酯，和/或

(v)丙二醇二脂肪酸酯，例如C₆-C₂₀，例如C₈-C₁₂，例如丙二醇二

辛酸酯，例如Miglyol840，或丙二醇二月桂酸酯，和/或

(vi)脂肪酸与伯醇的酯化物，例如C₈-C₂₀脂肪酸与C₂-C₃醇，例

如亚油酸乙酯，和/或

(vii)单-和/或二-甘油酯，例如单-与二-甘油酯的混合物，例

如其主要组分为C₁₈脂肪酸的单甘油酯，例如GMOrphic-80

或Tegin0。

优选的亲脂性组分是中链脂肪酸甘油三酯、混合的单-、二-、三-甘油酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和酯交换的乙氧基化植物油。

因此，本发明在一方面提供本发明的组合物，其中该亲脂性组分为中链脂肪酸甘油三酯或失水山梨糖醇脂肪酸酯。

另一方面，亲脂性组分可以包含中链甘油三酯和/或单-与二-甘油酯或其混合物。

关于亲脂性组分中的中链脂肪酸甘油三酯，可以使用具有6至12个、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。适合的中链脂肪酸甘油三酯是已知的那些，商业上可获得的商品名为Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5 F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870；Miglyol812是最优选的。Miglyol812是分馏的椰子油，包含辛酸-癸酸甘油三酯，分子量为约520道尔顿。脂肪酸的组成＝C₆最多约3％，C₈约50至65％，C₁₀约30至45％，C₁₂最多5％；酸值为约0.1；皂化值为约330至345；碘值最大为1。Miglyol812可从Condea获得。NeobeeM 5 F是可从椰子油分馏得到的辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最大为0.2；皂化值为约335至360；碘值最大为0.5，水分最多为0.15％，D.²⁰为0.930-0.960，n_D ²⁰为1.448-1.451(厂商信息)。NeobeeM 5 F可从Stepan Europe获得。

这些甘油三酯描述在Fiedler，H.P.出处同上，其内容引用在此作为参考。

在进一步的择一方面，甘油三酯适合构成至少5％，但是小于约25％，基于亲脂性组分的总重量而言。更优选地含有约7.5至约20％(例如约9至12％)甘油三酯。

适合的混合的单-、二-、三-甘油酯是已知的那些，商业上可从Gattefosse获得的商品名为Maisine。它们是玉米油与甘油的酯交换产物。

要认识到，各组分可以是复杂的混合物，其中含有参与其制备的副产物或未反应原料，例如通过聚氧乙基化作用制备的表面活性剂可能含有另一种副产物，例如聚乙二醇。

亲水-亲脂平衡(HLB)值为8至17的表面活性剂是适宜存在的。HLB值优选地是平均HLB值。

按照本发明，亲水性表面活性剂可以与亲脂性表面活性剂混合。对亲水性表面活性剂的理解是HLB值大于或等于10的表面活性剂，而对亲脂性表面活性剂的理解是HLB值小于10的表面活性剂。

优选的亲水性表面活性剂的亲水-亲脂平衡(HLB)大于或等于10，例如CremophorRH40或EL。

一种优选的组分的亲水-亲脂平衡(HLB)小于10，例如Span80。

如果需要的话，亲脂性组分、表面活性剂与乙醇的相对比例在标准的三路图上位于“微乳”范围内。所得组合物是非常稳定的微乳预浓缩物，一旦加入水，即能够得到平均粒径＜200nm的微乳。

按常规方式可以得到标准的三路图、例如相图，例如英国专利申请no.2 222 770或WO96/13273所述。

标准的稳定性试验表明，乳剂、例如微乳的预浓缩组合物、例如下文实施例中的那些可以显示良好的稳定性特征，例如贮存期限稳定性长达一年、两年或三年，甚至更长。本发明的微乳预浓缩组合物产生稳定的微乳，例如长达一天或更长，例如一天。

本发明的组合物还可以包括进一步的添加剂或成分，例如抗氧化剂(例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚)和/或防腐剂。在进一步的择一方面，这些添加剂或成分可以构成中央填充组合物总重量的约0.05至1重量％。本发明的组合物还可以包括甜味剂或矫味剂，含量为约2.5或5重量％，基于中央填充组合物的总重量而言。优选地，抗氧化剂是α-生育酚(维生素E)。

用在本发明组合物中的赋形剂详见Fiedler，H.P.出处同上；《药物赋形剂手册》出处同上；或者可以从有关厂商获得，其内容引用在此作为参考。

任何这里没有指明的碳链通常含有1至18个碳原子，例如10至18个碳原子，端基或者2或3个碳原子用于形成聚合物部分。

本发明的组合物当口服给药时尤其表现有利的性质；例如一致性和在标准的生物利用度试验中所得高水平的生物利用度，例如比已知乳剂高2至4倍。这些试验是在动物、例如大鼠或狗或者健康志愿者中进行的，利用HPLC或者特异性或非特异性单克隆试剂盒测定血液中的环孢菌素水平。例如，利用特异性单克隆抗体进行ELISA检测，p.o.对狗给药的实施例1组合物可以给出高得惊人的C_max值。

本发明在一方面提供将药物组合物口服给药的方法，所述方法包括将本发明的组合物对需要环孢菌素治疗的患者口服给药。

药动学参数、例如吸收和血液水平也惊人地成为更加可预言的，并且可以消除或减少吸收不稳定等给药中的问题。另外，本发明的组合物对胃肠道中存在的表面活性剂材料也是有效的，例如胆汁盐。也就是说，本发明的组合物在包含这类表面活性剂的含水系统中是可完全分散的，因而能够就地得到微乳系统，该微乳系统是稳定的，不表现活性药物的沉淀或其他微粒结构的破坏。本发明组合物的功能在口服给药后基本上得以保留，与胆汁盐在任意特定时间或者关于任何给定个体的相对存在或不存在无关，或者不受其损害。

本发明的组合物减少了患者间与患者内剂量反应上的变异性。

本发明在一方面提供减少接受环孢菌素治疗期间的患者环孢菌素生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将根据本发明的口服药物组合物口服给药。

本发明在进一步的择一方面还提供本发明组合物的制备方法，该方法包括使环孢菌素、乙醇和其他组分形成紧密混合物。如果需要的话，可以将组合物复合成单位剂型，例如将组合物填充在胶囊内。

可选地在加入活性药物同时或之后，可以将进一步的组分或添加剂与各组分混合。

可以将组合物与水或含水溶剂介质结合，以便得到乳剂、例如微乳。

本发明的所有药物组合物的应用都可以在标准的临床试验中观察到，例如在环孢菌素的适应征中使用等价于环孢菌素血液水平的剂量；例如在75千克哺乳动物、例如成人和标准的动物模型中使用2.5mg至1000mg活性药物/每天的剂量。由该组合物提供的提高了的环孢菌素生物利用度可以在标准的动物试验和临床试验中观察到，例如上述。

环孢菌素对特定患者给药的最佳剂量必须谨慎地加以考虑，因为个体对环孢菌素的反应和代谢可能是各不相同的。最好还是利用放射免疫测定法、单克隆抗体测定法或其他适当的常规手段监测活性药物的血清水平。环孢菌素的剂量例如可以是25至1000mg/每天(优选为50mg至500mg)。

优选地将本发明的组合物复合成单位剂型，例如将它们填充在可口服给药的胶囊外壳内。胶囊外壳可以是软或硬明胶胶囊外壳。若本发明的组合物是单位剂型，每个单位剂量将适合含有10与100mg之间的环孢菌素，更优选地在10与50mg之间；例如15、20、25或50mg。这样的单位剂型适合每日给药1至5次，这取决于特定的治疗目的、治疗阶段等。

不过，如果需要的话，本发明的组合物可以是口服液的形式，并且可以包括水或任何其他含水系统，以得到适合饮用的乳剂、例如微乳系统。

本发明的组合物确切地可用于：

a)器官或组织移植排斥的治疗和预防，例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植接受者的治疗。本发明的组合物也适用于移植物-宿主疾病的预防，例如有时发生在骨髓移植术之后；

b)自体免疫疾病和炎症的治疗和预防，特别是病因包括自体免疫成分的炎症，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿病；和

c)多种药物抗性(MDR)的治疗。

本发明在进一步的方面提供本发明组合物在药物制备中的用途，该药物用于自体免疫疾病或炎症的治疗和预防，或者用于移植排斥的治疗和预防，或者用于多药耐受性的治疗。

实施例

下面是本发明组合物的说明，仅供例证。除非另有指定，各组分以重量％表示，基于每种中央填充组合物而言。

Miglyol812来自Condea Company，Germany。

CremophorRH 40来自BASF，Germany。

Span80来自ICI，UK。

Tween80来自ICI，UK。

实施例1

制备具有下列组分的组合物：

40体积％的CremophorRH40

32体积％的Miglyol812

8体积％的Span80

10体积％的环孢菌素A

10体积％的乙醇

实施例2

制备具有下列组分的组合物：

56重量％的CremophorEL

16％的Miglyol812

8％的Span80

10％的环孢菌素A

10％的乙醇

省略Miglyol812，并且用Span80代替Miglyol812，可以制备其他实施例。

用等量Tween80代替一部分(例如30至70％)CremophorEL，可以制备进一步的实施例。

这些组合物可以包封在硬与软明胶胶囊中。

实施例阐述了例如可用于移植排斥预防或者可用于自体免疫疾病治疗的组合物，给药按1至5单位剂量/天进行，剂量为2至5mg/kg每天。

稀释后用肉眼检查，每种组合物可能形成澄清的和稳定的微乳或乳剂。

Claims

1、胶囊形式的含环孢菌素组合物，包含聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物、失水山梨糖醇脂肪酸酯和乙醇。

2、胶囊形式的含环孢菌素组合物，包含：

(a)亲水性表面活性剂，

(b)亲脂性组分，

(c)亲脂性表面活性剂，和

(d)乙醇，

3、含有权利要求1或2的组合物的硬胶囊剂。

4、根据权利要求1、2或3的组合物，包含占中央填充组合物重量1至20％的环孢菌素。

5、根据权利要求2至4任意一项的组合物，包含占中央填充组合物重量5至35％的亲脂性组分。

6、根据权利要求2至5任意一项的组合物，包含占中央填充组合物重量25至70％的亲水性表面活性剂。

7、根据权利要求2至6任意一项的组合物，包含占中央填充组合物重量5至35％的亲脂性表面活性剂。

8、根据权利要求1至7任意一项的组合物，包含占中央填充组合物重量1至20％的乙醇。

9、根据任意在先权利要求的组合物，其中该环孢菌素是环孢菌素A。

10、根据任意在先权利要求的组合物，其中存在亲水性共组分。

11、减少接受环孢菌素治疗期间的患者环孢菌素生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将根据任意在先权利要求的组合物口服给药。

12、将药物组合物口服给药的方法，所述方法包括将根据任意在先权利要求的组合物对需要环孢菌素治疗的患者口服给药。

13、根据任意在先权利要求的组合物在药物制备中的用途，该药物用于自体免疫疾病或炎症的治疗和预防或者用于移植排斥的治疗和预防或者用于多种药物抗性的治疗。

14、根据权利要求1至12任意一项的组合物的制备方法，该方法包括使环孢菌素、乙醇和其他组分形成紧密混合物。