CN1353684A - 醚化合物,及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的醚化合物、含有醚化合物的组合物及用于治疗和预防心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症和葡萄糖代谢紊乱的方法,该方法包含使用含有醚化合物的组合物。本发明的化合物、组合物及方法也可用于治疗或预防早老性痴呆、X综合征、与过氧化物酶体增殖剂激活受体有关的紊乱、败血病、血栓形成病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳痿。在某些实施方案中,本发明的化合物、组合物和方法用于与其它治疗剂如降血胆固醇药和降血糖药的联合治疗中。

Description

醚化合物，及其组合物和用途
本申请要求美国临时申请号60/127,321(1999年4月1日提交)的利益，其全部内容引入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及醚化合物及其可药用盐；合成此醚化合物的方法；含醚化合物或其可药用盐的组合物；以及治疗或预防选自如下疾病或紊乱的方法：心血管病，异常脂血症(dyslipidemia)，异常脂蛋白血症，葡萄糖代谢紊乱，早老性痴呆，X综合征，与过氧化物酶体增殖剂激活受体有关的紊乱，败血病，血栓形成病，肥胖，胰腺炎，高血压，肾病，癌症，炎症和阳萎，所述方法包含使用治疗有效量的含有醚化合物或其可药用盐的组合物。本发明的此醚化合物和组合物也可以用于降低牲畜肉的脂肪含量和降低蛋的胆固醇含量。
2.发明背景
现已表明肥胖、高脂血症和糖尿病在动脉粥样硬化心血管病中扮演临时的角色，在西方社会其一般是目前相当比例的发病率的原因。此外，一种人类疾病，称为″X综合征″或″代谢综合征″，出现如下症状：葡萄糖代谢缺陷(胰岛素抗性)、血压升高(高血压)和血脂失调(异常脂血症)。例如，见Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44：121-131。
血清胆固醇水平的升高与冠心病有联系的证据是无以辩驳的。循环胆固醇由血浆脂蛋白携带，后者是复合脂和蛋白质组合物的颗粒，它们在血液中转运脂。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是主要的胆固醇载体蛋白。据信LDL在体内对胆固醇从肝中向肝外组织的转运起作用，在肝中胆固醇得以合成或得自饮食。术语″反向胆固醇转运″描述了胆固醇由肝外组织向肝脏的转运，其中胆固醇发生分解代谢并被除去。据信血浆HDL颗粒在反向转运过程中扮演了主要角色，其作为组织胆固醇的清除剂。HDL还对非胆固醇脂类、氧化的胆固醇及其它氧化的产物从血流中的除去起作用。
例如，动脉粥样硬化是慢性进行性疾病，其特征是在动脉壁内胆固醇的蓄积。令人感兴趣的证据支持了如下信念：在动脉粥样硬化损伤部位沉积的脂类主要得自含血浆阿朴脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，其包括乳糜微粒、CLDL、IDL和LDL。含apo B的脂蛋白，及特别是LDL，已被公认为″坏″胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病有相反的联系。确实，HDL的高血清水平被看作阴性的危险因子。假定血浆HDL的高水平不仅对冠状动脉疾病有保护作用，也可以确实引起动脉粥样硬化斑的退化(例如，见Badimon等，1992，Circulation 86：(Suppl.III)86-94；Dansky和Fisher，1999，Circulation 100：1762-3)。因此，HDL被公认为″好″胆固醇。
2.1.胆固醇转运
脂肪转运系统可以分为两个途径：从肠中吸收胆固醇和甘油三酯的外源途径以及胆固醇和甘油三酯从肝脏和其它非肝组织进入血流的内源性途径。
在外源性途径中，饮食脂肪被加工为脂蛋白颗粒，称为乳糜微粒，其进入血流并将其甘油三酯转运到脂肪组织中储存，其进入肌肉中经氧化以提供能量。残留的乳糜微粒，其中含有胆固醇基酯，通过只发现于肝细胞的特异性受体从循环中排除。然后，此胆固醇再次提供给细胞代谢或再作为血浆脂蛋白再循环到肝外组织。
在外源性途径中，肝分泌大量的极低密度脂蛋白颗粒(VLDL)进入血流。VLDL的核心主要由在肝中合成的甘油三酯组成，其中含有小量的胆固醇基酯，其在肝脏中合成或得自乳糜微粒。在VLDL表面存在两种主要的蛋白质，即阿朴脂蛋白B-100(apo B-100)和阿朴脂蛋白E(apo E)，虽然还存在其它载脂蛋白，如阿朴脂蛋白CIII(apoCIII)和阿朴脂蛋白CII(apo CII)。当VLDL到达脂肪组织或肌肉的毛细管时，其甘油三酯被提取。这导致新类型颗粒的形成，它们被称为中密度脂蛋白(IDL)或VLDL残余物，相对于VLDL而言，其大小降低且富集胆固醇基酯，但是仍保留其两个脱辅蛋白质(apoprotein)。
在人体中，约一半的IDL颗粒很快重循环中除去，一般在其形成2至6小时内。这是因为IDL颗粒与肝细胞结合紧密，肝细胞摄取IDL胆固醇以制造新的VLDL和胆汁酸。没有被肝脏吸收的IDL由肝脂肪酶异化，肝脂肪酶是与肝细胞上的蛋白聚糖结合的酶。当转变为LDL时，从IDL中分离出Apo E。Apo B-100是LDL的仅有的蛋白质。
首先，肝脏吸收循环的胆固醇并将其降解为胆汁酸，胆汁酸是胆固醇代谢的终产物。含胆固醇的颗粒的吸收是由LDL受体介导的，该受体以高浓度存在于肝细胞上。LDL受体结合apo E和apo B-100，并对从循环中结合和除去IDL和LDL起作用。此外，残余物受体起清除乳糜微粒和VLDL残余物(即，IDL)的作用。但是，apo E对LDL受体的亲和力大于apo B-100的。结果，LDL颗粒比IDL颗粒的循环期更长；在结合肝脏或其它组织中的LDL受体前，LDL循环平均两天半。LDL即“坏”胆固醇的高血清浓度，肯定与冠心病有关。例如，在动脉粥样硬化中，得自循环LDL的胆固醇在动脉壁中蓄积。此蓄积形成大块的斑，其抑制血流直到最终形成凝块，阻塞动脉并引起心脏病发作或中风。
最后，从LDL中释放的细胞内胆固醇的量控制细胞的胆固醇代谢。得自VLDL和LDL的细胞胆固醇的蓄积控制三个过程。首先，其通过停止胆固醇生物合成路径中的关键酶HMGCoA还原酶的合成，降低细胞产生其自身胆固醇的能力。其次，得自LDL的胆固醇的加入通过ACAT的作用促进了胆固醇的储存，ACAT是将胆固醇转变为以储存小滴形式沉积的胆固醇基酯的细胞酶。第三，胆固醇在细胞中的蓄积启动了抑制新的LDL受体的细胞合成的反馈机制。因此，细胞调整它们的LDL受体的补充，以便产生足够的胆固醇以符合它们的代谢需求，而不超负荷(综述见Brown & Goldstein，The PharmacologicalBasis Of Therapeutics，第8版，Goodman & Gilman，PergamanPress，NY，1990，Ch.36，pp.874-896)。
高水平的含apo B的脂蛋白可以在动脉的内皮下空间捕获并进行氧化。氧化的脂蛋白由巨噬细胞上的清除剂受体识别。氧化的脂蛋白与清除剂受体的结合可以独立于LDL受体使巨噬细胞中富集胆固醇和胆固醇基酯。巨噬细胞还可以通过ACAT的作用产生胆固醇基酯。LDL还可以与称作阿朴脂蛋白(a)(也称为apo(a))的高分子量糖蛋白通过二硫键复合。LDL-apo(a)复合物称为脂蛋白(a)或Lp(a)。Lp(a)水平的升高是有害的，其与动脉粥样硬化，冠心病，心肌梗塞，中风，脑血栓和血管成形术后再狭窄有关。
2.2.反向胆固醇转运
外周(非肝脏)细胞主要通过局部合成和从由VLDL和LDL事先形成的固醇中摄取来联合获得它们的胆固醇。表达清除剂受体的细胞，如巨噬细胞和平滑肌细胞，也可以从氧化的含apo B的脂蛋白中获得胆固醇。相反，通过反向胆固醇转运(RCT)路径，外周细胞胆固醇可以返回肝脏，用来循环到肝外组织、肝储存或以胆汁的形式排泄到肠中。RCT路径代表了从最肝外组织消除胆固醇的唯一手段，且对维持体内大多数细胞的结构和功能来说是重要的。
参与RCT路径的血液中的酶，卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LCAT)，将细胞产生的胆固醇转变为胆固醇基酯，其隐藏于要排除的HDL中。LCAT主要在肝脏中产生并与HDL组分相联系循环于血浆中。胆固醇酯转运蛋白(CETP)和另一种脂类转运蛋白，磷脂转运蛋白(PLTP)，有助于进一步改变循环HDL群体(例如，见Bruce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18：297-330)。PLTP给HDL供应卵磷脂，而CETP可以将LCAT制备的胆固醇基酯转移到其它脂蛋白中，特别是含apo B的脂蛋白，如VLDL。HDL甘油三酯可以被细胞外肝甘油三酯脂酶异化，而脂蛋白胆固醇通过几种机制被肝脏排除。
每个HDL颗粒含至少一个分子，且通常含2至4个分子的阿朴脂蛋白(apo A-I)。apo A-I由肝脏和小肠作为前阿朴脂蛋白原的形式合成，其以前蛋白质的形式分泌，后者快速裂解产生成熟的具有243个氨基酸残基的多肽。阿朴脂蛋白A-I主要由22个氨基酸重复片断组成，由螺旋破裂的脯氨酸残基间隔。阿朴脂蛋白A-I与脂类形成了三种类型的稳定结构：小的、贫脂复合物，称为前-β-1 HDL；扁平盘状颗粒，称为前-β-2 HDL，其只含有极性脂类(例如，磷脂和胆固醇)；及球形颗粒，其中含有极性和非极性脂类，称作球形或成熟HDL(HDL3和HDL2)。在循环群体中的大多数HDL含有阿朴脂蛋白A-I和阿朴脂蛋白A-II，后者是次重要的HDL蛋白。此含阿朴脂蛋白A-I和阿朴脂蛋白A-II的组分在本文中称为HDL的AI/AII-HDL组分。但是只含阿朴脂蛋白A-I的HDL组分在本文中称为AI-HDL组分，似乎其在RCT中更有效。某些流行病学研究支持了AI-HDL组分抗动脉硬化的假设(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12：701-707；Decossin等，1997，Eur.J.Clin.Invest.27：299-307)。
虽然从细胞表面转移胆固醇的机理是未知的，据信贫脂复合物，前-β-1 HDL是从参与RCT的外周组织转移胆固醇的优选受体。从细胞表面新转移到前-β-1 HDL的胆固醇，快速出现于盘状前-β-2 HDL中。PLTP可以增加盘形成的速度(Lagrost等，1996，J.Biol.Chem.271：19058-19065)，但是缺乏指明了PLTP在RCT中所扮演角色的数据。LCAT先与盘状和圆形HDL反应，将卵磷脂或磷脂酰基乙醇胺的2-酰基转化成脂肪醇，特别是胆固醇的游离的羟基残基，产生胆固醇基酯(保留在HDL中)和溶血卵磷脂。此LCAT反应需要阿朴脂蛋白如阿朴脂蛋白A-I或阿朴脂蛋白A-IV作为活化剂。阿朴脂蛋白A-I是LCAT的天然辅因子之一。胆固醇向其隐藏HDL的酯的转化阻止胆固醇再次进入细胞中，结果最终除去了细胞胆固醇。AI-HDL组分的成熟HDL颗粒中的胆固醇基酯由肝脏除去并处理为胆汁，这比得自AI/AII-HDL组分的那些更有效。在可能部分由于AI-HDL与肝细胞膜更有效的结合。已鉴定了若干HDL受体受体，其中最充分定性的是B类I型清除剂受体(SR-BI)(Acton等，1996，Science 271：518-520)。此SR-BI在类固醇生成组织(例如，肾上腺)和肝脏中表达最丰富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98：984-995；Rigotti等，1996，J.Biol.Chem.271：33545-33549)。其它假设的HDL受体包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，Biochem J.15：161-7；Kurata等，1998，J.Atherosclerosis and Thrombosis 4：112-7)。
虽然，一致认为CETP参与了VLDL和LDL来源的脂类的代谢，但是对其在RCT中的作用尚存争议。但是，CETP活性或其受体，VLDL和LDL的变化，在“改造”HDL群体中起一定作用。例如，在不存在CETP情况下，HDL变成大颗粒，它们从此循环中的排除不充分(对RCT和HDL的综述，见Fielding & Fielding，1995，J.Lipid Res.36：211-228；Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.1300：73-85；Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17：1053-1059)。
2.2.1.其它脂类的反向转运
HDL不仅参与胆固醇的反向转运，还在其它脂类的反向转运中一定作用，即从细胞、器官和组织中向肝脏中转运脂类以便异化和排泄。这些脂类包括鞘磷脂、氧化的脂类和溶血卵磷脂。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99：380-384)说明了HDL刺激肝脏转运植物甾醇进入胆汁排泄中。
2.3.过氧化物酶体增殖剂激活的受体路径
过氧化物酶体增殖剂是结构不同的化合物，当给啮齿动物使用时，导致肝和肾过氧化物酶体大小和数目的急剧增加，以及过氧化物酶体通过增加β-氧化循环需要的酶的表达而代谢脂肪酸的能力的伴性增加(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell Biol.1：489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.24：1115-225；及Nelali等，1988，Cancers.Res.48：5316-5324)。包括在此类中的化学品是贝特(fibrate)类的降血脂药、除草剂和邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.12：1-58)。过氧化物酶体增殖也可以由饮食或生理因素，如高脂肪饮食和对冷气候的适应引起。
其中过氧化物酶体增殖剂发挥的多向性作用的机理，是通过对这些化学品激活的核激素受体超家族的许多成员的鉴定提供的(Isseman和Green，1990，Nature 347：645-650)。随后显示命名为过氧化物酶体增殖剂激活的受体α(PPARα)的此受体，被多种中等链和长链脂肪酸激活。PPARα通过与命名为过氧化物酶体增殖剂反应因子(PPRE)的DNA序列因子结合激活转录，其结合形式是与视黄醛衍生物X受体(RXR)的杂二聚体形式。RXR被9-顺式视黄酸激活(见Kliewer等，1992，Nature 358：771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：1440-1444，Keller等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：2160-2164；Heyman等，1992，Cell 68：397-406，及Levin等，1992，Nature 355：359-361)。由于发现了PPARα，故已鉴定了PPAR的其它同种型，例如，PPARβ、PPARγ和PPARδ，它们具有类似的功能，且被类似地调节。
在调节脂类代谢的很多基因编码的蛋白质的增强子中已鉴定了PPRE。这些蛋白质包括过氧化物酶体的脂肪酸β-氧化需要的三种酶；阿朴脂蛋白A-I；中链酰基-CoA脱氢酶(线粒体β-氧化的关键酶)；和aP2(只在脂肪细胞中表达的脂类结合蛋白)(在Keller和Whali，1993，TEM，4：291-296中综述；也可参见Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis 137 Suppl：S 19-23)。与被脂肪酸和降血脂药物激活PPAR相联系的PPAR靶基因的本质，表明了在脂类体内平衡中PPAR起一定生理作用。
据报告吡格列酮，一种噻唑烷二酮类抗糖尿病化合物，刺激含氯霉素乙酰转移酶报道基因的脂结合蛋白aP2上游的增强子/启动子的嵌合基因的表达(Harris和Kletzien，1994，Mol.Pharmacol.45：439-445)。缺失分析鉴定了构成吡格列酮反应的约30bp区域。在独立的研究中，显示了此30bp片断含有PPRE(Tontonoz等，1994，Nucleic Acids Res.22：5628-5634)。综合这些研究，表明了噻唑烷二酮类在转录水平通过与PPAR作用调节基因表达的可能性，并加强了葡萄糖和脂类代谢相关的概念。
2.4.现行胆固醇处理治疗
在过去的20年左右，将胆固醇血化合物分为HDL和LDL调节剂，且对降低后者的血液水平加以利用的认识，导致了很多药物的开发。但是，这些药物中多数具有不需要的副作用和/或在某些患者中，特别是当与其它药物联合给药时，是禁忌的。
胆汁酸结合树脂是阻断胆汁酸从肠向肝脏循环的一类药物。胆汁酸结合树脂的实例是考来烯胺(QUESTRAN LIGHT，Bristol-MyersSquibb)和盐酸降胆宁(COLESTID，Pharmacia & Upjohn Company)。当口服时，这些带正电荷的树脂结合肠中带负电荷的胆汁酸。由于这些树脂不能从肠中吸收，它们携带胆汁酸被排泄掉。但是，这样的树脂的利用最多是将血清胆固醇水平降低约20％。此外，其使用与胃肠副作用相关，包括便秘和某些维生素缺乏。而且，由于树脂结合药物，其它口服药物必须在该树脂摄入前至少1小时或其后4至6小时内服用，这使心脏病患者的给药方案复杂化。
他汀类(statins)是胆固醇合成的抑制剂。有时，他汀类用于胆汁酸结合树脂的联合治疗中。洛伐他汀(MEVACOR，Merck & Co.，Inc.)，一种得自曲霉属的天然产物；普伐他汀(PRAVACHOL，Bristol-MyersSquibb Co.)；和阿伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR，WarnerLambert)通过抑制HMGCoA阻断胆固醇合成，HMGCoA是参与胆固醇生物合成路径的关键酶。洛伐他汀显著降低血清胆固醇和LDL-血清水平。它还减慢冠状动脉粥样硬化的进展。但是，在洛伐他汀给药后血清HDL水平仅仅稍有增加。LDL降低作用的机理可能包括VLDL浓度的降低和对LDL-受体的细胞表达的诱导，这导致LDL产生的降低和/或LDL异化的升高。包括肝和肾功能障碍的副作用与这些药物的使用有关。
烟酸，也称为尼克酸，是用作饮食补充剂和抗高脂血症剂的水溶性复合维生素B。烟酸使VLDL的产生减少并有效地降低LDL。它与胆汁酸结合树脂联合使用。当以治疗有效量给药时烟酸可以增加HDL；但是，其应用受到严重副作用的限制。
贝特类是用于治疗多种形式的的高脂血症、血清甘油三酯水平升高的一类降脂药，其也可能与高胆固醇血症有关。贝特类似乎降低VLDL组分并适当地增加HDL；但是，这些药物对血清胆固醇的作用是不定的。在美国，已批准贝特类用作抗血脂药物，但是尚没有获准作为高胆固醇血症治疗剂。例如，氯贝特(ATROMID-S，Wyeth AyerstLaboratories)是抗血脂药，其通过降低VLDL组分发挥降低血清甘油三酯的作用。虽然ATROMID-S可以降低某些患者亚群体中的血清胆固醇水平，但是对该药物的生化反应是不定的，且不总是可能预测那些患者会得到有利的结果。还没有显示ATROMID-S可有效预防冠心病。化学和药理学相关的药物，吉非贝齐(LOPID，Parke-Davis)，是脂类调节剂，其适当地降低血清甘油三酯和VLDL胆固醇。LOPID还增加HDL胆固醇，特别是HDL2和HDL3亚组分，以及AI/AII-HDL组分。但是，脂类对LOPID的反应是异质的，特别是在不同的患者群体中。此外，虽然在当时没有冠心病史或症状的、年龄为40和55岁的男性患者中，观察到了对冠心病的预防作用，但是不清楚在何种范围内可以将这些发现推及到其它患者群体(例如，妇女、较老和较年轻的男性)中。确实，在已患有冠心病的患者中没有观察到效果。与使用贝特类有关的严重副作用，包括毒性；恶性肿瘤，特别是胃肠癌症的恶性肿瘤；胆囊病；及非冠状动脉原因死亡率的升高。当只是脂类水平异常时，这些药物没有指示用于治疗高LDL或低HDL的患者。
对于绝经后妇女的中等高胆固醇血症，可以考虑口服雌激素补充治疗。但是，HDL的升高可能伴随甘油三酯的升高。当然，雌激素治疗受限于特定的患者人群，绝经后妇女，并带来了严重的副作用，包括诱发恶性肿瘤；胆囊病；血栓栓塞；肝腺癌；血压升高；葡萄糖耐受不良和血钙过多。
长链羧酸，特别是具有不同取代形式的长链α，ω-二羧酸，及其简单的衍生物和盐，已被公开用来治疗动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病(见，例如，Bisgaier等，1998，J.Lipid Res.39：17-30，及其中引用文献；国际专利公开WO 98/30530；美国专利No.4,689,344；国际专利公开WO 99/00116；和美国专利No.5,756,344)。但是，这些化合物中的一些，例如在其α，α′-碳原子上取代的α，ω-二羧酸(美国专利No.3,773,946)，虽然具有降血清甘油三酯和降血清胆固醇活性，但是对治疗肥胖和高胆固醇血症没有价值(美国专利No.4,689,344)。
美国专利No.4,689,344公开了β，β，β′，β′-四取代的-α，ω-链烷二酸，它们在其α，α，α′，α′位置可取代或不取代，并声称它们用于治疗肥胖、高脂血症和糖尿病。按照此参考文献，化合物如3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二羧酸显著降低了甘油三酯和胆固醇。美国专利No.4,689,344进一步公开了美国专利No.3,930,024的β，β，β′，β′-四甲基-链烷二醇也不能用来治疗高胆固醇血症或肥胖。
其它化合物公开于美国专利No.4,711,896。在美国专利No.5,756,544中，公开了α，ω-二羧酸为末端的二烷基醚在降低动物某些血浆脂类方面具有活性，包括Lp(a)、甘油三酯、VLDL-胆固醇和LDL-胆固醇，而升高其它脂类水平，如HDL-胆固醇。还声称该化合物增加胰岛素的敏感性。在美国专利No.4,613,593中，从猪肝中分离的多萜醇的磷酸盐，一种聚戊二烯醇(polyprenol)，据称用于再生肝组织，并一般用于治疗尿尿酸过多、血脂过多、糖尿病和肝病。
美国专利No.4,287,200公开了氮杂环戊烷二酮衍生物，其抗糖尿病、降血脂和抗高血压性质。但是，这些化合物给患者的给药可以产生副作用如骨髓抑制以及肝和心脏细胞毒性。此外，美国专利No.4,287,200公开的化合物刺激肥胖患者体重增加。
毋庸置疑，没有一种商购的胆固醇控制药物在调节血液中脂类、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平方面具有普遍的用途。因此，确实需要具有这些用途中的一种或多种用途的化合物。此外，确实需要开发更安全的药物，其有效降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠心病和/或治疗已患疾病如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病及受脂类代谢和/或脂类水平影响的其它疾病。还确实需要开发可以与其它脂类改变治疗方案已协同方式使用的药物。进一步还需要提供有用的治疗剂，其溶解度和亲水/亲油平衡值(HLB)可以容易地变化。
在本申请部分2中，任何参考文献的引用和认证，不是认可将所提供的该文献当作本发明的现有技术。
3.发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了具有通式I的新化合物：
Figure A0080832200671
及其可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或者R1、R2以及它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或者R3、R4以及它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或者R1、R2以及它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4以及它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH、-C(O)OH、-CHO、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-SO3H、
Figure A0080832200681
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；且
其条件是当n和m都是1或都是0时，K1和K2不都是X，其中X选自-COOH、-C(O)OR5、
在另一个实施方案中，本发明提供了具有通式I的新化合物及其可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH、-C(O)OH、-CHO、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-SO3H、
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；和
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH、-C(O)OR5、
在另一个实施方案中，本发明提供了具有通式I的新化合物及其可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1选自-CH2OH、-OC(O)R5、-CHO、-SO3H、
Figure A0080832200741
K2选自-CH2OH、-C(O)OH、-CHO、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-SO3H、
Figure A0080832200751
Figure A0080832200761
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；且
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH、-C(O)OR5、
Figure A0080832200762
在另一个实施方案中，本发明提供了具有通式I的新化合物及其可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH、-OC(O)R5、-CHO、-SO3H、
R5选自(C-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；和
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH、-C(O)OR5、
Figure A0080832200772
在另一个实施方案中，本发明提供了具有通式I的新化合物及其药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地是-CH2OH或-OC(O)R5；而
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基。
式I的化合物及其可药用盐用于治疗或预防心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、早老性痴呆、X综合征、PPAR-有关的紊乱、败血病、血栓形成、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。
在另一个实施方案中，本发明包含式IV的化合物：
Figure A0080832200781
其中：
n是1至4的整数；
K1选自-CH2OH、-C(O)OH、-CHO、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-SO3H、
Figure A0080832200791
Figure A0080832200801
R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；而
W选自H、(C1-C6)烷基和羟基保护基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式V的化合物：
Figure A0080832200802
其中：n是1至4的整数；K1选自-CH2OH、-C(O)OH、-CHO、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-SO3H、
Figure A0080832200821
R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；而
Hal选自氯、溴和碘。
式IV和V的化合物用作合成式I化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了合成式II化合物的方法：
Figure A0080832200831
该方法包含(a)在碱的存在下，使式XXIV的化合物：
Figure A0080832200832
与式XXVIII的化合物接触：
Figure A0080832200833
得到式XXIX的化合物：
Figure A0080832200834
及(b)将式XXIX的化合物脱保护得到式II的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1，R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；而
PG是羟基保护基。
在另一个实施方案中，本发明提供了合成式III化合物的方法：
Figure A0080832200841
该方法包含使式VI的化合物：
Figure A0080832200842
与还原剂接触，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
每个R10独立地选自-H、-OH、(C1-C8)烷氧基、(C6)芳氧基，-O-(C2-C6)链烯基、-O-(C2-C6)链炔基、卤素；而
n和m独立地是0至4的整数。
本发明进一步提供了组合物，其中包含式I的化合物或可其药用盐；及可药用载体。这些组合物用于治疗或预防选自如下的疾病或紊乱：心血管病，异常脂血症，异常脂蛋白血症，葡萄糖代谢紊乱，早老性痴呆，X综合征，PPAR-有关的紊乱，败血病，血栓形成病，肥胖，胰腺炎，高血压，肾病，癌症，炎症和阳萎。这些组合物还用于降低家畜肉的脂肪含量和降低蛋的胆固醇含量。
本发明提供了治疗或预防如下疾病的方法：心血管病，异常脂血症，异常脂蛋白血症，葡萄糖代谢紊乱，早老性痴呆，X综合征，PPAR-有关的紊乱，败血病，血栓形成病，肥胖，胰腺炎，高血压，肾病，癌症，炎症和阳萎，所述方法包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的含有式I化合物或其可药用盐；及可药用载体的组合物。
本发明进一步提供了降低家畜肉的脂肪含量的方法，包含给需要此脂肪含量降低的家畜使用治疗有效量的含有式I化合物或其可药用盐；及可药用载体的组合物。
本发明提供了降低家禽蛋中胆固醇含量的方法，包含给家禽使用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐；和可药用载体。
通过参考附图、说明书详述和实施例，可以更充分地理解本发明，它们旨在举例说明本发明的非限制性实施方案。
4.附图简要说明
图1显示了用化合物A治疗一周后雄性Sprague-Dawley大鼠的血清胆固醇曲线。
图2显示了用化合物A治疗一周后雄性Sprague-Dawley大鼠的脂类和脂蛋白水平。
图3显示了用化合物A治疗一周后雄性Sprague-Dawley大鼠的阿朴脂蛋白水平。
图4显示了用化合物A治疗一周后雄性Sprague-Dawley大鼠的重量增加的百分数。
图5显示了用化合物A或曲格列酮治疗一周后对肥胖雌性Zucker大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平的作用。
图6显示了用化合物A或曲格列酮治疗一周后对肥胖雌性Zucker大鼠的血清脂蛋白胆固醇曲线的作用。
图7显示了用化合物A或曲格列酮治疗肥胖雌性Zucker大鼠一周后，总VLDL和LDL、总HDL和HDL∶(VLDL+LDL)比。
图8显示了用化合物A或曲格列酮治疗一周后肥胖雌性Zucker大鼠的血清葡萄糖和非酯化脂肪酸水平。
图9显示了用化合物A或曲格列酮治疗一周后肥胖雌性Zucker大鼠体重增加的百分数。
图10显示了用化合物A或曲格列酮治疗一周和两周后肥胖雌性Zucker大鼠的血清甘油三酯降低的量和百分数。
图11显示了化合物A或曲格列酮治疗对肥胖雌性Zucker大鼠的HDL、LDL和总血清总胆固醇的作用。
图12显示了化合物A或曲格列酮对肥胖雌性Zucker大鼠的血糖的作用。
图13显示了化合物A或曲格列酮对肥胖雌性Zucker大鼠的血清胰岛素水平的作用。
图14显示了化合物A或曲格列酮对肥胖雌性Zucker大鼠中葡萄糖与胰岛素比例的作用。
图15显示了用化合物A或曲格列酮治疗期间Zucker大鼠每周的体重增加的百分数。
图16显示了用化合物A或曲格列酮治疗两周后肥胖雌性Zucker大鼠的肝脏与体重的重量百分比。
图17显示了用化合物A进行七个每日治疗后，对LDL受体缺陷小鼠的血清脂蛋白胆固醇曲线的作用。
图18显示了用化合物A、化合物B、化合物D、化合物E、化合物F或洛伐他汀治疗时，在出生大鼠肝细胞中非皂化和皂化脂类的合成比例。
图19显示了在24小时内体外接触浓度渐增的化合物A、B、C或D时，出生大鼠肝细胞中LDH的渗漏比例。
图20显示了化合物A对培养的原脂肪细胞的胰岛素敏化作用。
5.发明详述
本发明提供了具有通式I的新化合物：
Figure A0080832200861
或其可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200871
Figure A0080832200881
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；和
其条件是当n和m都是1或都是O时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
Figure A0080832200891
式I的化合物及其可药用盐用于治疗或预防心血管病，异常脂血症，异常脂蛋白血症，葡萄糖代谢紊乱，早老性痴呆，X综合征，PPAR-有关的紊乱，败血病，血栓形成，肥胖，胰腺炎，高血压，肾病，癌症，炎症或阳萎。就此而言，当掺入组合物中时，式I的化合物是特别有用的。除了本发明的化合物外，本发明的组合物不是必须含包括赋形剂在内的其它组分。因此，在一个实施方案中，本发明的组合物可以省略可药用载体。因此，本发明提供了治疗或预防如下疾病的方法：心血管病，异常脂血症，异常脂蛋白血症，葡萄糖代谢紊乱，早老性痴呆，X综合征，PPAR-有关的紊乱，败血病，血栓形成，肥胖，胰腺炎，高血压，肾病，癌症，炎症，或阳萎，所述方法包含给需要的患者使用治疗有效量的含式I化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。
在本发明的某些实施方案中，式I的化合物或其可药用盐与其它治疗剂联合给药。相对于式I化合物单独给药而言，其它治疗剂提供了附加的或协同的作用。此治疗剂可以是他汀类；PPAR激动剂，例如，噻唑烷二酮或贝特类；胆汁酸结合树脂；烟酸；RXR激动剂；减肥药；激素；tyrophostine；磺酰脲类药物；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；阿朴脂蛋白A-I激动剂；阿朴脂蛋白E；心血管药物；升高HDL的药物；HDL增强子；或阿朴脂蛋白A-I、阿朴脂蛋白A-IV和/或阿朴脂蛋白基因的调节剂。
本发明进一步包括药物组合物，其中含有可药用载体；和式I的化合物或其可药用盐。
优选，式I的化合物及其可药用盐为如下，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是O至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200911
Figure A0080832200921
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；而
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
Figure A0080832200931
更优选，式I的化合物及其可药用盐是如下，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
Figure A0080832200941
K2选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200961
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；而
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
Figure A0080832200962
进一步更优选，式I的化合物及其可药用盐如下，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
Figure A0080832200971
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；而
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
进一步更优选，式I的化合物及其可药用盐如下，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地是-CH2OH或-OC(O)R5；而
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基。
优选的式I化合物选自如下化合物及其可药用盐：
Figure A0080832200981
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己-1-醇；7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚-1-醇；
Figure A0080832200983
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己酸；
Figure A0080832200984
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-庚酸；
Figure A0080832200985
6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832200986
7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832200991
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832200993
8-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832200995
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832200996
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201001
9-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
Figure A0080832201002
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己酸；7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201005
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；10-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
Figure A0080832201011
磷酸单-[1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基]酯；
磷酸单-[2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基]酯；
磷酸单-[5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基]酯；
磷酸单-[6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基]酯；
Figure A0080832201021
磷酸单-[5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基]酯；
Figure A0080832201022
磷酸单-[6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基]酯；
磷酸单-[7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基]酯；
磷酸单-[5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基]酯；
Figure A0080832201031
磷酸单-[6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基]酯；
Figure A0080832201032
磷酸单-[7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基]酯；
Figure A0080832201033
磷酸单-[8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基]酯；
磷酸单-[5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基]酯；
Figure A0080832201035
磷酸单-[6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-庚基]酯；
磷酸单-[7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基]酯；
磷酸单-[8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基]酯；
Figure A0080832201043
磷酸单-[9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基]酯；
Figure A0080832201044
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-己酸；
Figure A0080832201051
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚酸；
Figure A0080832201052
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己酸；
Figure A0080832201053
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚酸；6-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201055
7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201061
8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201062
6-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；7-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201065
9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；6-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201072
7-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201073
8-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201074
9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
Figure A0080832201075
10-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
Figure A0080832201081
磷酸单-[1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-戊基]酯；
Figure A0080832201082
磷酸单-[1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-戊基]酯；
Figure A0080832201083
磷酸单-[2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己基]酯；
Figure A0080832201084
磷酸单-[3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚基]酯；
磷酸单-[3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚基]酯；
Figure A0080832201092
磷酸单-[7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基]酯；
Figure A0080832201093
磷酸单-[4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-辛基]酯；
Figure A0080832201094
磷酸单-[4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-辛基]酯；
Figure A0080832201101
磷酸单-[8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛基]酯；
Figure A0080832201102
磷酸单-[8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛基]酯；
Figure A0080832201103
磷酸单-[5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-壬基]酯；
Figure A0080832201104
磷酸单-[5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-壬基]酯；
Figure A0080832201111
磷酸单-[9-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬基]酯；
Figure A0080832201112
磷酸单-[9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬基]酯；
Figure A0080832201113
磷酸单-[9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬基]酯；
Figure A0080832201114
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201121
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
Figure A0080832201122
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
Figure A0080832201124
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201131
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201132
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
Figure A0080832201133
6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201134
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201135
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201143
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201144
8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-己酸；
Figure A0080832201153
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己酸；
Figure A0080832201155
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚酸；
Figure A0080832201161
6-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201163
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201164
6-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201165
7-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201171
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
Figure A0080832201173
6-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201174
7-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；8-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
Figure A0080832201183
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
Figure A0080832201184
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
Figure A0080832201185
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201191
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201192
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201193
7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201201
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201202
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201203
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201204
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201205
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201211
9-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201212
9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201213
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201214
3-[1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201223
3-[6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201224
3-[5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201231
3-[6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201232
3-[7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201233
3-[5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201241
3-[7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201243
3-[5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201251
3-[7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201252
3-[8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201254
2，2-二乙基-6-[5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基]-己酸；
3，3-二乙基-7-[5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基]-庚酸；
Figure A0080832201262
2，2-二乙基-6-[5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基]-己酸；
Figure A0080832201263
3，3-二乙基-7-[5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基]-庚酸；
6-[5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基]-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201271
7-[5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基]-3，3-二乙基-庚酸；
8-[5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基]-4，4-二乙基-辛酸；
Figure A0080832201273
6-[5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基]-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201274
7-[5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基]-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201281
8-[5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基]-4，4-二乙基-辛酸；
9-[5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基]-5，5-二乙基-壬酸；
Figure A0080832201283
6-[5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基]-2，2-二乙基-己酸；
Figure A0080832201284
7-[5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基]-3，3-二乙基-庚酸；
Figure A0080832201291
8-[5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基]-4，4-二乙基-辛酸；
9-[5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基]-5，5-二乙基-壬酸；
Figure A0080832201293
10-[5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基]-6，6-二乙基-癸酸；
Figure A0080832201294
3-[5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201301
3-[5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[5-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201312
3-[5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201313
3-[6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201321
3-[8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201322
3-[5-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5二乙基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201324
3-[7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201331
3-[8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201332
3-[9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-5，5-二乙基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201333
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
Figure A0080832201334
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚-1-醇；
Figure A0080832201335
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201341
7-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201342
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201344
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201345
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201351
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201353
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201354
9-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己酸；7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201361
8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201362
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；10-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
Figure A0080832201364
磷酸单-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基]酯；
磷酸单-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
Figure A0080832201371
磷酸单-[5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基]酯；
Figure A0080832201372
磷酸单-[6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
Figure A0080832201373
磷酸单-[5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基]酯；
磷酸单-[6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
Figure A0080832201375
磷酸单-[7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基]酯；
Figure A0080832201381
磷酸单-[5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基]酯；
磷酸单-[6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
磷酸单-[7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基]酯；
磷酸单-[8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基]酯；
Figure A0080832201391
磷酸单-[5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基]酯；
Figure A0080832201392
磷酸单-[6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
Figure A0080832201393
磷酸单-[7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基]酯；
Figure A0080832201394
磷酸单-[8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基]酯；
Figure A0080832201395
磷酸单-[9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基]酯；
Figure A0080832201401
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己酸；
Figure A0080832201402
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚酸；
Figure A0080832201403
6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201404
7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201411
7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201413
6-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201414
7-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201415
8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
Figure A0080832201422
6-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201423
7-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201424
8-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201425
9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
Figure A0080832201431
10-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
Figure A0080832201432
磷酸单-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基]酯；
Figure A0080832201433
磷酸单-[2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己基]酯；
Figure A0080832201434
磷酸单-[6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基]酯；
磷酸单-[3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚基]酯；
磷酸单-[7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚基]酯；
磷酸单-[7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚基]酯；
Figure A0080832201443
磷酸单-[4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-辛基]酯；
Figure A0080832201444
磷酸单-[8-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛基]酯；
Figure A0080832201451
磷酸单-[8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛基]酯；
Figure A0080832201452
磷酸单-[8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛基]酯；
Figure A0080832201453
磷酸单-[5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基-壬基]酯；
Figure A0080832201454
磷酸单-[9-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬基]酯；
磷酸单-[9-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬基]酯；
Figure A0080832201461
磷酸单-[9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬基]酯；
Figure A0080832201462
磷酸单-[9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬基]酯；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201471
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
Figure A0080832201474
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201475
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201481
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
Figure A0080832201482
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201483
7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201484
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201485
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(10-羟基-5，5-甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己酸；3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚酸；6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；6-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201511
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201512
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201513
6-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201514
7-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
Figure A0080832201522
6-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201523
7-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；8-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201525
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
Figure A0080832201531
10-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
Figure A0080832201532
2-甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-2-磺酰胺；
Figure A0080832201533
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201535
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201543
4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201544
8-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201553
5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201554
9-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201561
9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201562
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
Figure A0080832201563
1-乙基-3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201564
1-乙基-3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-甲基-戊基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基]咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201573
1-乙基-3-[5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201574
1-乙基-3-[6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201581
1-乙基-3-[7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201582
1-乙基-3-[5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201583
1-乙基-3-[6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201593
1-乙基-3-[6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基]-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-[8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201602
1-乙基-3-[9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201603
6-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基]-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201604
7-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基]-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201611
6-[6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基]-2，2-二甲基-己酸；
7-[6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基]-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201613
6-[7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基]-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201614
7-[7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基]-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201621
8-[7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基]-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201622
6-[8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基]-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201623
7-[8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基]-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201624
8-[8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基]-4，4-二甲基-辛酸；
Figure A0080832201631
9-[8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基]-5，5-二甲基-壬酸；
Figure A0080832201632
6-[9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
Figure A0080832201633
7-[9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-3，3-二甲基-庚酸；
Figure A0080832201634
8-[9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-4，4-二甲基-辛酸；
9-[9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-5，5-二甲基-壬酸；
10-[9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-6，6-二甲基-癸酸；
3-[5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基]-1，1-二甲基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201644
3-[5-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基]-1，1-二甲基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[5-(7-环戊基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201653
3-[6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基]-2，2-二甲基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201654
3-[7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基]-3，3-二甲基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201661
3-[5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基]-2，2-二甲基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[5-(9-环戊基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201672
3-[6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-2，2-二甲基-己基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基]-3，3-二甲基-庚基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-[8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
Figure A0080832201681
3-[9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬基]-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮。
在优选的实施方案中，本发明的化合物是6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯5-(5-(双-苄基氧基-磷酰氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯；
磷酸单-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊基氧基)-丁基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯4-(4-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊基氧基)-1，1-二甲基-丁基酯；或
6-(5-羟基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇。
5.1.定义和缩写
Apo(a)：阿朴脂蛋白(a)
apo A-I：阿朴脂蛋白A-I
apo B：阿朴脂蛋白B
apo E：阿朴脂蛋白E
化合物A：6-(6-羟基-5，5-二甲基己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇
化合物B：磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯钠盐
化合物C：磷酸二苄基酯5-(5-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯
化合物D：磷酸单-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊基氧基)-丁基)酯钠盐
化合物E：磷酸二苄基酯4-(4-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊基氧基)-1，1-二甲基-丁基酯
化合物F：6-(5-羟基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇
FH：家族高胆固醇血症
FCH：家族混合性高脂血症
GDM：妊娠糖尿病
HDL：高密度脂蛋白
IDL：中间体密度脂蛋白
IDDM：胰岛素依赖性糖尿病
LDH：乳酸脱氢酶
LDL：低密度脂蛋白
Lp(a)：脂蛋白(a)
MODY：青年成熟期突发型糖尿病
NIDDM：非胰岛素依赖性糖尿病
PPAR：过氧化物酶体增殖剂激活的受体
RXR：视黄醛衍生物(retinoid)X受体
VLDL：极低密度脂蛋白
5.2.本发明的化合物
在本文中，术语″本发明的化合物″总括地指式I、XL、XLI和XLII的化合物及其可药用盐。本发明的化合物在此通过它们的化学结构和/或化学命名确定。当同时给出化合物的化学结构和化学命名而此化学结构和化学命名矛盾时，此化合物的鉴定以此化学结构为准。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此，它们以立体异构体的形式存在，如双键异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映异构体。按照本发明，本文中描述的化学结构及其本发明的化合物，包括所有的相应化合物的对映体和立体异构体，即立体异构体纯的形式(例如，几何异构纯，对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构体和立体异构体的混合物。对映异构体和立体异构体的混合物可以通过熟知的方法拆分为它们的对映体组分或立体异构体，如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、以手性盐复合物的形式结晶此化合物或在手性溶剂中结晶该化合物。对映体和立体异构体也可以通过熟知的不对称合成方法由立体异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂制得。
当给患者给药时，例如，为了兽医用途或为了改良家畜给动物使用，或者为了临床给人使用，本发明的化合物以分离的形式使用。在本文中，″分离的″指本发明的化合物由其它组分分离出，包括(a)天然源的，如植物或细胞，优选细菌培养物，或(b)有机化学合成反应混合物。优选通过常规技术，将本发明的化合物纯化。在本文中，″纯化″指分离时，分离物中含至少占此分离物重量95％，优选至少98％的单一的本发明的醚化合物。
术语″可药用盐(一种或多种)″在本文中包括但不限于用于本发明组合物中的化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。含于本发明组合物中的碱性化合物能与多种无机酸和有机酸形成大量的盐。可以用于制备这些碱性化合物的可药用酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐(即含可药用阴离子的盐)的那些，所形成的盐包括但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，乙酸盐，草酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖二酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。含于本发明组合物的、具有氨基部分的化合物可以与除上述酸以外的多种氨基酸形成可药用盐。含于本发明组合物中的酸性化合物能与多种可药用阳离子形成碱加成盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
″改变脂类代谢″指脂类代谢的至少一个方面中可观察到的(可检测到的)变化，包括但不限于总血脂含量、血HDL胆固醇、血LDL胆固醇、血VLDL胆固醇、血甘油三酯、血Lp(a)、血apo A-I、血apoE和血非酯化脂肪酸。
″改变葡萄糖代谢″指葡萄糖代谢的至少一个方面中可观察到的(可检测到的)变化，包括但不限于总血葡萄糖含量，血胰岛素，血胰岛素与血葡萄糖的比例，胰岛素敏感性和耗氧量。
本发明组合物的″治疗有效量″通过本发明化合物的治疗有效性检测。
在本文中，术语″烷基″指饱和的、一价直链或支链烃链。烷基的实施例包括但不限于(C1-C6)烷基、如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基、以及较长链的烷基、如庚基和辛基。烷基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。
″链烯基″指其中具有一个或多个双键的一价直链或支链烃链。链烯基的双键可以是不共轭的或者与另一个不饱和基团共轭。适宜的链烯基包括但不限于(C2-C6)链烯基、如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。
″链炔基″指其中具有一个或多个三键的一价直链或支链烃链。链炔基的三键可以不共轭或与其它不饱和基团共轭。适宜的链炔基包括但不限于(C2-C6)链炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。链炔基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。
″芳基″指包含碳原子和氢原子的单环或多环-芳香性基团。适宜的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选，此芳基是单环，其中该环含有6个碳原子，本文中称为“C6(芳基)”。
″杂芳基″指单环-或多环芳环，其中包含碳原子、氢原子和一个或多个杂原子，杂原子优选1至3个，独立地选自氮原子、氧原子和硫原子。杂芳基的说明性实施例包括但不限于吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，呋喃基，phienyl，异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选，杂芳基是单环，其中该环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文中称为″(C2-C5)杂芳基″。
″环烷基″指单环或多环饱和环，其中含有碳原子和氢原子并不含有碳碳多键。环烷基的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和的环和双环萜烯。环烷基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选该环烷基是单环或双环。
″杂环烷基″指单环或多环，其中含有碳原子和氢原子以及至少一个杂原子，优选1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，且不具有不饱和现象。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基，哌啶基、哌啶子基，哌嗪基、哌嗪子基，吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选此杂环烷基是单环或双环，更优选是单环，其中所述环含有3至6个碳原子和1至3个杂原子，在本文中称为(C1-C6)杂环烷基。
在本文中″杂环基″或″杂环″指杂环烷基或杂芳基。
术语″烷氧基″指-O-烷基，其中烷基定义如上。烷氧基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选烷氧基的烷基链链长为1至6个碳原子，在本文中称为″(C1-C6)烷氧基″。
术语″芳氧基″指-O-芳基，其中芳基定义如上。芳氧基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。优选芳氧基的芳基环是单环，其中该环含有6个碳原子，在本文中称为″(C6)芳氧基″。
术语″苄基″指-CH2-苯基。
术语″苯基″指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个或两个适宜的取代基取代。
″烃基″指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)链炔基的一价基团，其任选地被一个或两个适当的取代基取代。优选此烃链的烃基链长为1至6个碳原子，在本文中称为″(C1-C6)烃基″。
″羰基″是式-C(O)-的二价基团。
″烷氧基羰基″指式-C(O)-烷氧基的一价基团。优选烷氧羰基的烃链链长为1至8个碳原子，在本文中称为″低级烷氧基羰基″。
″氨基甲酰基″指基团-C(O)N(R’)2，其中R’选自氢、烷基和芳基。
在本文中，″卤素″指氟、氯、溴或碘。相应地，术语″卤原子″和″Hal″的含义包括氟、氯、溴和碘。
在本文中，″适宜的取代基″指不至于使本发明的化合物或用于制备它们的中间体无法合成或者使其无法药用的基团。适宜的取代基的实例包括但不限于：(C1-C8)烷基；(C1-C8)链烯基；(C1-C8)链炔基；(C6)芳基；(C2-C5)杂芳基；(C3-C7)环烷基；(C1-C8)烷氧基；(C6)芳氧基；-CN；-OH；氧代；卤素，-CO2H；-NH2；-NH((C1-C8)烷基)；-N((C1-C8)烷基)2；-NH((C6)芳基)；-N((C6)芳基)2；-CHO；-CO((C1-C8)烷基)；-CO((C6)芳基)；-CO2((C1-C8)烷基)；和-CO2((C6)芳基)。本领域技术人员可以根据本发明化合物的稳定性以及药学和合成活性，容易地选择适宜的取代基。
5.3.本发明的化合物的合成
本发明的化合物可以通过方案1-9举例的合成方法获得。用于制备本发明化合物及其中间体的起始物可商购或可以通过熟知的合成方法制备。方案1：式X化合物的合成方案2：式XVIII化合物的合成
Figure A0080832201751
方案3：式XXI化合物的合成
Figure A0080832201752
方案4：式I化合物的合成
Figure A0080832201761
方案5：式XXIV化合物的合成
Figure A0080832201762
方案6：式XXVIII化合物的合成
Figure A0080832201763
方案7：式I化合物的合成，其中n和m都是0而K1和K2都是-CH2OH
Figure A0080832201771
方案8：合成式I化合物，其中n和m是相同的1至4的
         整数而K1和K2都是-CH2OH
方案9：合成式I化合物，其中K1和K2都是-CH2OH
Figure A0080832201781
方案1举例说明了式X的单-保护的二醇的合成，其中n是0至5的整数而R1和R2定义如上。方案1先描述了单-保护的二醇X的合成，其中n是0，其中式VII的酯依次先与((R1)p-M)，再与((R2)p-M)有机金属试剂反应，分别得到式VIII的酮和式IX的醇。M是金属基团而p是金属的化合价(例如，Li的化合价是1而Zn的是2)。适宜的金属包括但不限于Zn、Na、Li和Mg-Hal，其中Hal是选自碘、溴或氯的卤化物。优选M是-Mg-Hal，在此情况下此有机金属试剂，(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal，在本领域被称为Grignard试剂。式VII的酯可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以通过熟知的合成方法制备，例如，通过将适当的5-卤代戊酸(商购自，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)酯化。(R1)p-M和(R2)p-M都可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以通过熟知的方法制备(例如，见Kharasch等，《非金属物质的Grignard反应》；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，pp.138-528(1954)和Hartley；Patai，《金属-碳键化学》，Vol.4，Wiley：New York，pp.159-306和pp.162-175(1989)，这两个引用文件都引入本文作为参考)。第一((R1)p-M)，然后第二((R2)p-M)有机金属试剂与酯VII的反应可以用March，J.，《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.920-929和Eicher，Patai，《羰基化学》，第一部分，pp.621-693；Wiley：New York，(1966)，(在此引入作为参考)中所述一般方法进行。例如，可以使用描述于Comins等，1981，Tetrahedron Lett.22：1085(在此引入作为参考)的合成方法。作为一个实施例，该反应可以如下进行：在惰性气体氛(如氮气氛)下，将(R1)p-M(约0.5至约1当量)的有机溶液加入到到搅拌的、冷(约0℃至约-80℃)的含酯VII的溶液中，得到含酮VIII的反应混合物。优选(R1)p-M的加入速度使此反应混合物的温度保持在不超出起始反应混合物温度约1至2度的范围内。反应的进程可以用适当的分析方法跟踪，如薄层色谱或高效液相色谱。接着，以与加入(R1)p-M相同的方式，将(R2)p-M(约0.5至约1当量)的有机溶液加入到含酮VIII的该反应混合物中。得到醇IX的反应基本上完全后，可以停止此反应混合物的反应并通过处理来分离产物。得到醇IX的适宜的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如，戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。优选此有机溶剂是乙醚或四氢呋喃。接着，醇IX转变为单-保护的二醇X，其中n是0，其中使用熟知的Williamson醚合成。其包括醇IX与-O-PG反应，其中-PG是羟基-保护基。对Williamson醚合成的一般性讨论，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.386-387而用于Williamson醚合成的方法和试剂表见Larock，《综合有机转化反应》；VCH：New York，1989，pp.446-448，其中的参考文献都引入本文作为参考。在本文中，″羟基保护基″指可逆地与羟基部分连接的基团，其使此羟基部分在随后的反应(一个或多个)中不反应，且一旦其保护目的已经达到后可以有选择地裂解来再生此羟基部分。羟基-保护基的实例见Greene，T.W.，《有机合成中的保护基》，第3版，17-237(1999)，将其引入作为参考。优选此羟基-保护基在碱性反应介质中稳定，都是可以被酸裂解。适用于本发明的、适宜的碱性条件下稳定、酸性条件下不稳定的羟基-保护基的实例包括但不限于：醚，如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；和酯，如新戊酸酯、金刚烷甲酸酯(adamantoate)和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。特别优选的醚是直链醚，如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯乙氧基)甲基醚。优选-PG是甲氧基甲基(CH3OCH2-)。醇IX与-O-PG在Williamson醚合成条件下的反应包括将碱加入到搅拌的、含HO-PG(例如，甲氧基甲醇)的有机溶液中，维持温度为约0℃至约80℃，优选约室温的恒定温度。优选此碱的加入速度使此反应-混合物温度保持在不超出起始反应-混合物温度约1至2℃的范围内。此碱可以已有机溶液或已未经稀释的形式加入。优选此碱的碱性强度足以使一个质子去质子化。其中此质子的pKa大于约15，优选大于约20。正如本领域熟知的，pKa是酸H-A酸性的度量标准，按照方程pKa＝-log Ka，其中Ka是质子转移的平衡常数。酸H-A的酸性与其配对的碱-A的稳定性成比例。列出多种有机酸pKa值的表及对pKa检测的讨论，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.248-272，在此引用作为参考。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，苯基锂，苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂，氨基化钠，氨基化钾，四甲基哌啶化(piperidide)锂，二异丙基氨基化锂，二乙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，六甲基二硅叠氮化(disilazide)钠和六甲基二硅叠氮化锂；及氢化物碱如氢化钠和氢化钾。优选的碱是二异丙基氨基化锂。适于醇IX与-OPG反应的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二氯甲烷、醚及其混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，此反应混合物可以在约0℃至约室温范围内调整，并可以加入醇IX，优选加入速度使反应混合物温度保持不超过起始反应混合物温度约1至2℃。式IX的醇可以在有机溶剂中稀释或者已其未稀释的形式加入。所得反应混合物搅拌至反应反应基本上完全，其中反应程度用适当的分析方法检测，优选通过气相色谱，然后通过处理分离单-保护的二醇X并纯化。
接着，方案1描述了用于合成单-保护的二醇X的方法，其中n是1。首先，化合物式XI，其中X是适宜的离去基团，与化合物式XII反应，其中R1和R2定义如上，而R8是H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基，得到了化合物式XIII。化合物式XI可商购(例如，Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin)或可以通过熟知的方法制备，如丁二醇的卤化或磺化。化合物式XII也可以商购(例如，Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin)或通过熟知方法制备，如Larock，《综合有机转化反应》；Wiley-VCH：New York，1999，pp.1754-1755和1765列出的方法。对类型XII的酯的烷基化反应的综述见J.Mulzer的《综合有机官能基转变反应》，Pergamon，Oxford 1995，pp.148-151，而化合物式XI与化合物式XII反应的示例性合成方法描述于美国专利No.5,648,387，第6栏及Ackerly等，1995，J.Med.Chem.1608，其中所有的引用文献引入本文作为参考。此反应需要存在适宜的碱。优选，适宜的碱的pKa大于约25，更优选大于约30。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，苯基锂，苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂，氨基化钠，氨基化钾，四甲基哌啶化锂，二异丙基氨基化锂，二乙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；氢化物碱如氢化钠和氢化钾。金属氨基化物碱，如二异丙基氨基化锂是优选的。优选，为了使化合物式XI与化合物式XII反应，在惰性气体氛下，向含有式XII酯和适宜的有机溶剂的搅拌的溶液中，加入约1至约2当量的适宜的碱的溶液，将此溶液维持在-95℃至约室温的恒温范围内，优选约-78℃至约-20℃。优选此碱在加入前在适宜的有机溶剂中稀释。优选此碱的加入速度为约1.5摩尔每小时。适于化合物式XI与化合物式XII反应的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如，戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。加入碱后，将此反应混合物搅拌约1至约2小时，并加入化合物式XI，其优选溶解于适宜的有机溶剂中，优选加入速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。化合物式XI加入后，此反应混合物的温度可以调整到约-20℃至约室温的范围内，优选调整至约室温，且此反应混合物搅拌到反应基本上完全，反应通过适当的分析方法检测，优选薄层色谱或高效液相色谱。然后，停止此反应混合物的反应，而化合物XIII(其中n是1)可以通过处理分离。然后按照上述醇IX与-O-PG反应的方案，通过化合物XIII与-O-PG反应来合成化合物XIV。接着，通过用适宜的还原剂将化合物XIV的酯基还原为醇基团，化合物XIV可以转变为单保护的二醇X，其中n是1。将此酯还原为醇可以得到大量的试剂，例如，见M.Hudlicky，《有机化学中的还原反应》，第二版，1996 pp.212-217，在此引入作为参考。优选，此还原反应用氢化物类型的还原剂进行，例如，氢化锂铝，硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，二异丁基氢化铝，三甲氧基氢化锂铝或双(2-甲氧基)氢化钠铝。将酯还原为醇的示例性方法，见Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氢化锂铝；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.87：5614，三甲氧基氢化锂铝；Cerny等，1969，Collet.Czech.Chem.Commun.34：1025，双(2-甲氧基)氢化钠铝；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.45：1，三乙基硼氢化锂，其中所有的引用文献引入本文作为参考。优选，此还原反应进行如下：向含还原剂，优选氢化锂铝和有机溶剂的搅拌的混合物中，加入化合物XIV的有机溶液。加入期间，此反应混合物维持在约-20℃至约80℃的恒温下，优选在约室温下。适于XIII与-OPG反应的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或其混合物，优选四氢呋喃。加毕，此反应混合物在约室温至约60℃的恒温下搅拌，直到用适当的分析方法检测此反应基本上完全，优选薄层色谱或高效液相色谱。然后可以停止此反应混合物的反应，并通过处理可以分离单-保护的二醇X，其中n是1，并纯化。
方案1接着举例说明了合成单-保护的二醇X同系物的三个步骤的合成序列，其中包含：(a)卤化(转化-CH2OH为-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO代替-Hal)；及(c)还原(转化-CHO为-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反应序列将n值增加了1。在步骤(a)中，式XV的被保护的卤代-醇，其中Hal是是选自氯、溴或碘，优选碘的卤化物，可以用熟知的方法(对醇转变为卤化物的多种方法的讨论见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.431-433，引入本文作为参考)将单保护的二醇X卤化来制备。例如，被保护的碘-醇XV可以由单-保护的二醇X开始通过用Ph3/I2/咪唑处理来合成(Garegg等，1980，J.C.S Perkin I 2866)；用1，2-二亚苯基磷酰基氯(dipheneylene phosphorochloridite)/I2(Corey等，1967，J.Org Chem.82：4160)处理合成；或优选用Me3SiCl/NaI处理合成(Olah等，1979，J.Org.Chem.44：8，1247)，其中引用的所有文献在此引入作为参考。步骤(b)；烷基卤化物如被保护的卤代-醇XV的羰基化，在Olah等，1987，Chem Rev.87：4，671和March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.483-484中综述，将这两篇文献都引入本文作为参考)。被保护的卤素醇XV可以用Maddaford等，1993，J.Org.Chem.58：4132；Becker等，1982，J.Org.Chem.3297；或Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.114：9369描述的方法用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2进行羰基化，或者，用Olah等，1984，J.Org.Chem.49：3856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.52：5560(其中引用的所有文献在此引入作为参考)描述的方法用有机金属/N-甲酰基吗啉进行羰基化。描述于Olah等，1984，J.Org.Chem.49：3856中的方法是优选的。用于由式XVI的醛合成单-保护的二醇X的还原步骤(c)，可以通过本领域中将醛还原为相应的醇的熟知方法来完成(讨论见M.Hudlicky，《有机化学中的还原反应》，第二版，1996 pp 137-139)，例如，通过催化氢化反应(例如，见Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.46：1675)，或者，优选通过醛XVI与氢化物还原剂，如氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钠反应(例如，见Chaikin等，1949，J.Am.Chem.Soc.71：3245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；和Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：3245中描述的方法，将所有文献引入本文作为参考)。优选用氢化锂铝还原。
方案2描述了合成保护的式XVII的醇的方法，其中K1、R1、R2和n定义如上，其中被保护的醇可以通过烃基脱保护转变为式XVIII的醇。被保护的醇XVII，其中K1是-C(O)OH，可以通过用适用于将伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单-保护的二醇X来合成(讨论见M.Hudlicky，《有机化学中的氧化反应》，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，引入本文作为参考)。适宜的氧化剂包括但不限于重铬酸吡啶鎓(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4：625)；高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)；和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)，其中所有的引征文献在此引入作为参考。优选的氧化剂是重铬酸吡啶鎓。在另一合成方法中，被保护的醇XVII，其中K1是-C(O)OH，可以通过用CO或CO2处理被保护的卤代-醇XV，其中X是碘，如Bailey等，1990，J.Org.Chem.55：5404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.116：6130所述合成，这两篇文献中的引证文献在此引入作为参考。被保护的醇XVII，其中K1is-C(O)OR5，其中R5定义如上，可以通过在R5OH的存在下氧化单-保护的二醇X来合成(一般参见，March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.1196)。此氧化反应的示例性方法描述于Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)，这四篇文献中的引证文献在此引入作为参考。优选，被保护的醇XVII，其中K1是-C(O)OR5由相应的羧酸(即，XVII，其中K1是-C(O)OH)通过用R5OH酯化来合成(例如，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.393-394，引入本文作为参考)。在另一种合成中，被保护的醇XVII，其中K1是-C(O)OR5，可以通过用过渡金属复合物羰基化由被保护的卤代-醇XV制备(见，例如，March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.32：36，4733；和Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，这三篇文献中的引证文献引入本文作为参考)。
被保护的醇XVII，其中K1是-OC(O)R5，其中R5定义如上，可以用羧酸的等同物如酰卤化物(即，R5C(O)-Hal，其中Hal是碘、溴或氯，例如，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142，144，167和187(1955))或酸酐(即，R5C(O)-O-(O)CR5，例如，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11，127，141，169，237，281，428，432，690和833(1955)，其中所有的引征文献引入本文作为参考)将单-保护的二醇X酰化来制备。优选，此反应通过向含单-保护的二醇X、羧酸等同物和有机溶剂的溶液中加入碱来进行，该溶液优选维持在0℃至约室温的范围内的恒温下。适于单-保护的二醇X与羧酸等同物反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯和乙醚，优选二氯甲烷。适宜的碱包括但不限于氢氧化物源，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；或胺如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，胺是优选的。该反应的进度，可以通过使用适当的分析技术如薄层色谱或高效液相色谱跟踪，当反应基本上完全时，通过处理将产物分离并纯化(如果需要)。
被保护的醇XVII，其中K1是下列磷酸酯基团之一：
Figure A0080832201851
其中R6定义如上，可以按照熟知的方法通过将单-保护的二醇X磷酸化来制备(一般性综述，见Corbridge，“磷：其化学、生物化学和用途概览”，有机化学研究》，第3版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11：239；和Kalckare，《生物磷酸化》，Prentice-Hall，New York(1969)；J.B.Sweeny，《综合有机功能基转化》，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford，1995，vol 2，pp.104-109，这四篇文献引入本文作为参考)。被保护的醇XVII，其中K1是下式的单磷酸酯基团：
其中R6定义如上，可以通过在适宜的溶剂，如二甲苯或甲苯中，在约100℃至约150℃的恒温下用三氯氧磷(phosphorousoxychloride)将单-保护的二醇X处理约2小时至约24小时来制备。用适当的分析方法确定此反应确实基本上完全后，将此反应混合物用R6-OH水解。适当的方法参见Houben-Weyl，Methoden der OrganischeChemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，引入本文作为参考。或者，当两个R6都是氢时，可以通过单-保护的二醇X与多磷酸甲硅烷基酯反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，引入本文作为参考)或通过将其苄基或苯基酯氢解(Chen等，1998，J.Org.Chem.63：6511，引入本文作为参考)来合成。在另一个反应方法中，当R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基时，此单磷酸酯可以通过单-保护的二醇X与适当取代的亚磷酰胺(phophoramidite)反应，接着用间氯过氧化苯甲酸氧化此中间体来制备(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29：979，引入本文作为参考)或通过单-保护的二醇X与二烷基或二芳基取代的氯代磷酸酯(phosphorochloridate)反应来制备(Pop等，1997，Org.Prep.andProc.Int.29：341，引入本文作为参考)。亚磷酰胺可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或按照文献中的方法容易地制备(例如，见Uhlmann等1986，Tetrahedron Lett.27：1023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29：199，这两篇文献引入本文作为参考)。氯代磷酸酯也可商购(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或按照文献中的方法制备(例如，Gajda等，1995，Synthesis 25：4099)。在另一个合成方法中，被保护的醇XVII，其中K1是单磷酸酯基而R6是烷基或芳基，可以通过IP+(OR6)3与单-保护的二醇X按照Stowell等，1995，TetrahedronLett.36：11，1825的描述的方法制备或通过用适当的二烷基或二芳基磷酸酯将被保护的卤代醇XV烷基化来制备(例如，见Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，引入本文作为参考)。
被保护的醇XVII，其中K1是下式的二磷酸酯基
Figure A0080832201861
其中R6定义如上，可以在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺的存在下通过下式的被保护的醇XVII：
Figure A0080832201871
与下式的磷酸酯反应来合成：
Figure A0080832201872
(可商购，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，如Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Yerlag Stuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885所述。以相同的方式，被保护的醇XVII，其中K1是下式的三磷酸酯基：
Figure A0080832201873
可以通过下式的二磷酸化的被保护的醇XVII：
Figure A0080832201874
与下式的化合物如上所述进行反应来合成：
Figure A0080832201881
或者，当R6是H时，被保护的醇XVII，其中K1是三磷酸酯基，可以通过如下方法制备：单-保护的二醇X与水杨基氯代磷酸酯(phosphorochloridite)反应，再与焦磷酸酯反应，接着用碘在吡啶中裂解所得的加成产物，如Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54：631所述方法，引入本文作为参考。
被保护的醇XVII，其中K1是-SO3H或选自如下的杂环基：
可以通过由被保护的卤代-醇XV中进行卤化物置换来制备。因此，当K1是-SO3H时，被保护的醇XVII可以通过被保护的卤代-醇XV与亚硫酸钠反应来合成，如Gilbert，《磺化和相关反应；》Wiley：NewYork，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；和Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)所述来制备，所有这三篇文献引入本文作为参考。当K1是上述杂环之一时，被保护的醇XVII可以通过被保护的卤代-醇XV与相应的杂环在碱的存在下反应来制备。杂环可以商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通过熟知的合成方法制备(见Ware，1950，Chem.Rev.46：403470中描述的方法，引入本文作为参考)。优选，此反应在约室温至约100℃，优选约50℃至约70℃的恒温下，通过将含XV、此杂环和溶剂的混合物搅拌约10至48小时来进行。适宜的碱包括氢氧化物碱如氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾。优选，用于形成被保护的醇XVII的溶剂选自二甲基甲酰胺；甲酰胺；二甲基亚砜；醇，如甲醇或乙醇；及其混合物。该反应的进程可以用适当的分析技术如薄层色谱或高效液相色谱来跟踪，且当反应基本上完全时，可以通过处理来分离产物并纯化(如果需要)。
被保护的醇XVII，其中K1是选自如下的杂芳基环：
Figure A0080832201891
可以制备如下：将适宜的杂芳基环金属化，然后所得金属化的杂芳基环与被保护的卤代-醇XV反应(综述见Katritzky，《杂环化学手册》，Pergamon Press：Oxford 1985)。杂芳基环可以商购或通过熟知的合成方法制备(例如，见Joule等，《杂环化学》，第3版，1995；DeSarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.48：4307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.14：1277；及美国专利No.3,152,148，其中所有的引征文献引入本文作为参考)。在本文中，术语″金属化″指碳-金属键的形成，该键可能基本上以离子键为特征。金属化可以完成如下：将约2当量的强有机金属碱，优选pKa为约25或更大，更优选pKa大于约35，加入到含适宜的有机溶剂和此杂环的混合物中。需要两个当量的碱：一个当量的该碱将-OH基团或-NH基团去质子化，而第二个当量将此杂芳基环金属化。或者，该杂芳基环的此羟基可以用在碱性条件下稳定、在酸性条件下不稳定的保护基保护，如Greene，T.W.，《有机合成种的保护基》，第3版，17-237(1999)所述，引入本文作为参考。当此羟基被保护时，只需要一个当量的碱。适宜的在碱性条件下稳定、在酸性条件下不稳定的羟基保护基的实例包括但不限于醚，如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基，苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；和酯，如新戊酸酯，金刚烷甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚，特别是直链醚，如甲基醚、甲氧基甲基醚，甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯乙氧基)甲基醚。优选此碱的pKa大于要去质子化的杂环的质子的pKa。多种杂芳基环的pKa表，见Fraser等，1985，Can.J.Chem.63：3505，引入本文作为参考。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；和氢化物碱如氢化钠和氢化钾。如果需要，此有机金属碱可以用络合剂如N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺或六甲基磷酰胺活化(1970，J.Am.Chem.Soc.92：4664，引入本文作为参考)。适于合成被保护的醇XVII，其中K1是杂芳基环，的溶剂包括但不限于乙醚；四氢呋喃和烃，如戊烷。一般来说，由于此杂原子的诱导效应，金属化发生在杂原子的α位，但是，本领域技术人员可以对如下反应条件进行修改，如碱和溶剂的特性、试剂加入的顺序、试剂加入的时间及反应和加料的温度，以得到所需的金属化位置(例如，见Joule等，《杂环化学》，第3版，1995，pp.30-42，引入本文作为参考)。或者，可以通过使用卤代的杂芳基来控制金属化的位置，其中卤素位于此杂芳基环需要金属化的位置(例如，见Joule等，《杂环化学》，第3版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47：757，这两篇文献中的引证文献引入本文作为参考)。卤代的杂芳基可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以通过熟知的合成方法制备(例如，见Joule等，《杂环化学》，第3版，1995，pp.78，85，122，193，234，261，280，308，引入本文作为参考)。金属化后，将含金属化的杂芳基环的反应混合物调节至温度为约0℃至约室温下，并加入被保护的卤代-醇XV(用溶剂稀释或以未经稀释的形式)，优选加入速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。加入被保护的卤代-醇XV后，将此反应混合物在约室温至约溶剂的沸点的恒温下搅拌而此分进程可以通过适当的分析技术监控，优选薄层色谱或高效液相色谱。此反应基本上完全后，被保护的醇XVII可以通过处理分离并纯化。应理解反应条件，如被保护的卤代-醇XV、碱、溶剂的特性，试剂加入的顺序，时间和温度，可以由本领域技术人员进行修改以获得最佳的收率和选择性。可以用于此转化的示例性方法描述于Shirley等，1995，J.Org.Chem.20：225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56：208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56：155；及Kessar等人.，1997，Chem.Rev.97：721。
被保护的醇XVII，其中K1是选自如下的内酯：
Figure A0080832201911
可以用熟知的缩合反应和Michael反应的改良形式由式X、XV或XVI化合物制备。合成内酯的方法公开于Multzer的《综合有机功能基转化》，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编.Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161-173，引入本文作为参考。当K1是下式的β-内酯时：
Figure A0080832201912
被保护的醇XVII可以分别由醛XVI和被保护的卤代-醇XV制备，其制备方法是按照Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.98：7874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.56：1176的一锅加入内酯化方法，这两篇文献引入本文作为参考。此一锅加入内酯化方法由Multzer综述于《综合有机功能基转化》，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，编辑，Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161，引入本文作为参考。当K1是下式的γ-或δ-内酯时：
Figure A0080832201921
被保护的醇XVII可以由醛XVI按照已知的合成方法制备。例如，描述于Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494；Eisch等，1978，J.Organo.Met.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.37：1947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.42：1623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.102：5004；和Raunio等，1957，J.Org.Chem.22：570的方法，其中所有的引征文献引入本文作为参考。例如，如Masuyama等，2000，J.Org Chem.65：494所述，醛XVI可以在适宜的有机溶剂中用约1当量的强有机金属碱处理得到反应混合物，优选该碱的pKa约25或更大，更优选其pKa大于约35。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；和氢化物碱如氢化钠和氢化钾，优选四甲基哌啶化锂。适宜的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。将此反应-混合物的温度调节至约0℃至约100℃的范围内，优选约室温至约50℃，并加入下式的卤化物：
Figure A0080832201931
其中z是1或2(用溶剂稀释或以未经稀释的形式)。将此反应混合物搅拌约2小时至约48小时，优选约5至约10小时，在此期间此反应的进程可以用适当的分析方法跟踪，如薄层色谱或高效液相色谱。当此反应确实基本上完全时，可以将被保护的醇XVII通过处理分离并纯化(如果需要)。当K1是下式的γ-或δ-内酯时：
Figure A0080832201932
被保护的醇XVII可以合成如下：通过将相应的内酯用强碱去质子化提供相应的内酯烯醇化物，并将此烯醇化物与被保护的卤代-醇XV反应(活跃的亚甲基化合物如内酯的烯醇化物的形成的详细讨论见House Modern Synthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，而对内酯烯醇化物与亲电子试剂如羰基化合物的反应的讨论，见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.944-945，将这两篇文献引入本文作为参考)。内酯-烯醇化物的形成可如下进行：可以将约1当量的强有机金属碱，优选其pKa值约25或更大，更优选pKa大于约35，加入到含适宜有机溶剂和此内酯的混合物中。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；和氢化物碱如氢化钠和氢化钾，优选四甲基哌啶化锂。适于内酯-烯醇化物形成的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将此反应-混合物的温度调节至约-78℃至约室温，优选约-50℃至约0℃，并加入被保护的卤代-醇XV(用溶剂稀释或以未经稀释的形式)，优选加入速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。此反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间此反应的进程可以用适当的分析方法跟踪，如薄层色谱或高效液相色谱。当此反应确实基本上完全时，被保护的醇XVII可以通过处理分离，并纯化(如果需要)。
被保护的醇XVII，其中K1是下式的内酯：
Figure A0080832201941
可以按照美国专利No.4,622,338(引入本文作为参考)描述的方法由醛XVI制备。
当K1是下式的γ-或δ-内酯时：
Figure A0080832201942
被保护的醇XVII可以按照三个步骤的连续反应制备。第一个步骤包含被保护的卤代-醇XV与琥珀酸酯(即，RO2CCH2CH2CO2R，其中R是烷基)或戊二酸酯(即，RO2CCH2CH2CH2CO2R，其中R是烷基)进行碱-介导的反应，得到下式的二酯中间体：根据该酸酯的起始物，其中z是1或2。此反应如下进行：将约1当量的强有机金属碱，优选pKa约25或更大，更优选pKa大于约35，加入到含有适宜的有机溶剂和琥珀酸或戊二酸酯的混合物中。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；和氢化物碱如氢化钠和氢化钾，优选四甲基哌啶化锂。适宜的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，此反应-混合物的温度调节至约-78℃至约室温，优选约-50℃至约0℃，并加入被保护的卤代-醇XV(用溶剂稀释或以未经稀释的形式)，优选加入速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。将此反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间此反应的进程可以用适当的分析方法跟踪，如薄层色谱或高效液相色谱。当此反应确实基本上完全时，将此二酯中间体通过处理分离，并纯化(如果需要)。在第二个步骤中，此中间体二酯可以用氢化物还原剂还原，得到下式的二醇：
此还原反应可以参照March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.1214，引入本文作为参考)的方法进行。适宜的还原剂包括但不限于氢化锂铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂。在第三个步骤中，此二醇可以用RuH2(PPh3)4氧化环合得到产物内酯XVII，该氧化环合按照Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.51：2034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.26：2677的方法，将这两篇文献的引证文献引入本文作为参考。当K1是下式的内酯时：被保护的醇XVII可以如下合成：被保护的卤素醇XV的Grignard盐与5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮[可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)]在催化量的1-(二甲基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基-二芳基膦-碘化铜(I)复合物的存在下反应，如Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.36：4275(引入本文作为参考)所述。当K1是下式时，被保护的醇XVII可以由其相应的羧酸衍生物(XVII，其中K1是-CO2H)制备，如Belletire等，1988，Synthetic Commun.18：2063所述，或者由相应的酰氯(XVII，其中K1是-CO-卤素)制备，如Skinner等，1995，J.Am.Chem.Soc.77：5440所述，这两篇文献引入本文作为参考。酰卤可以由羧酸通过熟知的方法制备，如描述于March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，pp.437-438的方法，在此引入作为参考。当K1是下式时，
Figure A0080832201962
其中R7定义如上，被保护的醇XVII可以制备如下：先让被保护的卤代-醇XV与三烷基亚磷酸酯按照描述于Kosolapoff，1951，Org.React.6：273中的方法反应，接着让所得膦酸二酯与氨按照描述于Smith等，1957，J.Org.Chem.22：265(引入本文作为参考)的方法反应。当K1是下式时，
Figure A0080832201963
被保护的醇XVII可以通过其磺酸衍生物(即，XVII，其中K1是-SO3H)与氨反应来制备，如Sianesi等，1971，Chem.Ber.104：1880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49：653所述，这两篇引证文献引入本文作为参考)。
如方案2中所进一步举例说明的，被保护的醇XVII可以脱保护得到醇XVIII。脱保护方法依赖于醇-保护基的特性，例如，见Greene，T.W.，《有机合成中的保护基》，第3版，17-237(1999)，特别是48-49页(引入本文作为参考)列出的方法。本领域技术人员会容易地选择适当的脱保护方法。当此醇以醚功能基保护时(例如，甲氧基甲基醚)，该醇优选用酸的水溶液或醇溶液脱保护。适宜的脱保护试剂包括但不限于盐酸水溶液、在甲醇中的对甲苯磺酸、在乙醇中的对甲苯磺酸吡啶鎓、在甲醇中的Amberlyst H-15、在乙二醇单乙醚中的硼酸、在水-四氢呋喃混合物中的乙酸，优选盐酸。这些方法的实例分别描述于Bernady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis393；Bongini等，1979，Synthesis 618；和Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；及Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.100：1942，所有这些文献引入本文作为参考。
方案3举例说明了式XXI的卤化物的合成，其中m、K2、R3和R4定义如上。式XX的醇可以用本文中描述的合成醇XVIII的合成方法制备。正如在方案3中进一步给出的，卤化物XXI可以由醇XX通过如上所述的合成保护的卤代-醇XV的方法卤化进行合成。
方案4举例说明了通过醇XVIII与卤化物XXI藉Williamson醚合成进行反应合成式I的化合物，如上文中合成单-保护的二醇X所述。在优选的方法中，先将碱加入到含醇XVIII的搅拌的有机溶液中，保持温度为约0℃至约80℃的恒温，优选约室温。优选此碱加入的速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。此碱可以作为有机溶液或未经稀释的形式加入。优选此碱的pKa为约15或更大。适宜的碱包括但不限于烷基金属碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨基化物碱如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；和氢化物碱如氢化钠和氢化钾。优选的碱是二异丙基氨基化锂。适宜的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二氯甲烷、醚及其混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，将此反应混合物调节至约0℃至约室温，并加入卤化物XXI，优选加入速度使该反应混合物的温度不超出起始反应混合物温度的约1至2度。卤化物XXI可以在有机溶剂中稀释有机溶剂或以未经稀释的形式加入。所得反应混合物在约室温至约此溶剂的沸点的温度范围内的恒温下加热，直到用适当的分析方法检测此反应基本上完全，优选通过气相色谱。产品I可以通过处理分离，并纯化。
如方案5中所示，式XXIV的单-保护的二醇可以由化合物XIII制备，其中X、R1、R2和R8定义如上。在第一个步骤中，化合物XIII通过用适宜的还原剂还原转变为式XXII的醇。适宜的还原剂将基于其能降低化合物XIII的酯功能基(即，R8O2C-)转变为羟基亚甲基(即，HOCH2-)，而不置换离去基团X这一原则来选择。还原剂的选择应根据X和R8的性质。有很多合成方法能将该酯选择性还原为醇(例如，见M.Hudlicky，《有机化学中的还原反应》，第二版，1996，pp212-217)。用选择性还原剂将酯还原为醇的示例性方法见Brown等1965，J.Am.Chem.Soc.87：5614，三甲氧基氢化锂铝；Cerny等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.34：1025，双(2-甲氧基)氢化钠铝；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：3245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.45：1，三乙基硼氢化锂。该反应可以进行如下：在约-20℃至约80℃，优选在约0℃至约室温的恒温下搅拌含有化合物XIII、还原剂和适宜的有机溶剂的混合物。适于还原化合物XIII的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或其混合物。优选的还原剂是硼氢化锂而优选的溶剂是甲醇。此反应的进程通过适当的分析方法跟踪，优选薄层色谱或高效液相色谱，且当反应完全时，可以停止此反应混合物的反应，并通过处理分离产物，并纯化。接着，在方案5中，醇XXII的羟基部分用羟基保护基保护，得到式XXIII的被保护的醇。优选此保护基对碱稳定而在酸性条件下不稳定。适宜的对碱稳定、对酸不稳定的醇保护基的实例包括但不限于醚，如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基，苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；和酯，如新戊酸酯、金刚烷甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚，特别是环醚，如四氢吡喃基。例如，当-PG是四氢吡喃基时，被保护的醇XXIII可以通过让含醇XXII、有机溶剂和酸催化剂的搅拌的溶液与二氢吡喃接触进行制备。优选，此反应混合物在约0℃至约50℃的温度范围内，优选约室温下，搅拌约1至约24小时，更优选约2至约10小时。适宜的溶剂包括但不限于二氯甲烷、己烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈及其混合物。适宜的酸包括但不限于对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、MgBr2-醚合物和氧化铝。此反应的进程可以用适宜的分析技术(优选薄层色谱或高效液相色谱)跟踪，且当此反应确实基本上完全时，被保护的醇XXIII可以通过处理分离，并纯化。以四氢吡喃基醚的形式保护羟基的示例性方法可以发现于Bernady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis618和Hoyer等，1986，Synthesis 655，所有这些文献引入本文作为参考。如在方案5中进一步说明的，单-保护的二醇XXIV可以通过被保护的醇XXIII的有机溶液与约1至约5当量的氢氧化物源反应来合成。优选，此反应混合物保持在约室温至约110℃，更优选约70℃至约90℃的温度范围内，优选保持约1至约24小时，更优选约2至约5小时。此反应的进程可以用适当的分析方法跟踪(如薄层色谱或高效液相色谱)，且当反应基本上完全时，该产物可以通过处理分离并纯化。对用氢氧化物水解烷基卤化物的讨论见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.370，引入本文作为参考。适宜的氢氧化物源包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠和氢氧化钾，优选碳酸钠。适宜的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物，优选二甲基亚砜。当此溶剂是六甲基磷酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮时，水可以作为氢氧化物源(例如，见Kurz等，1985，Isr.J.Chem.26：339和Kurz等，1986，J.Am.Chem.108：2960，将这两篇文献都引入本文作为参考)。
方案6显示了被保护的醇XXVIII的合成，其中通过在合成保护的醇XXIII的方案5中描述的同样合成方法来合成化合物。
方案7举例说明了化合物式I的合成，其中n和m都是0而K1和K2都是-CH2OH，且R1、R2、R3和R4定义如上。此合成可以通过单-保护的二醇XXIV与被保护的醇XXVIII藉Williamson醚合成方法，使用方案4中的合成方法进行，得到式XXIX的二-保护的二醇。二-保护的二醇XXIX可以脱保护得到化合物式I，其中n和m都是0和K1和K2都是-CH2OH，脱保护使用上述方案1中描述的被保护的醇XVII脱保护的合成脱保护方法。
方案8举例说明了化合物式I的同系化反应，其中n和m都是0而K1和K2都是-CH2OH，得到化合物式I，其中n和m是1至5的相同的整数。方案8包括3个步骤同系化系列反应，包含(a)卤化(转化-CH2OH为-CH2-Hal)，(b)羰基化(用-CHO代替-Hal)和(c)还原(转化-CHO为-CH2OH)，其中使用与方案1中讨论的单保护的二醇X的同系化反应相同的合成方法。
方案9概述了式I化合物的合成，其中K1和K2都是-CH2OH而R1、R2、R3、R4、n和m定义如上，该合成在适宜的有机溶剂中用还原剂还原化合物XXX来完成，其中R10独立地选自-H、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C6)芳氧基、-O-(C2-C6)链烯基、-O-(C2-C6)链炔基和卤素。对方法的讨论及有关还原化合物XXX的文献见March，J.，《高等有机化学》；反应机理和结构，第4版，1992，p.1212(R10是-OH)；p.910(R10是-H)；p.1214(R10是(C1-C6)烷氧基、(C6)芳氧基、-O-(C2-C6)链烯基、或-O-(C2-C6)链炔基)；p.446(R10是-卤素)，引入本文作为参考。适宜的还原剂包括但不限于氢(通过催化氢化)；硼烷；脲丙烷(allane)；和氢化物还原剂，如氢化锂铝、二异丁基氢化铝和硼氢化钠。当还原剂是氢化物还原剂；脲丙烷；或硼烷时，XXX与此还原剂反应后，如果形成中间体盐，则用含水质子源如稀(例如，1M)盐酸将其水解。适宜的有机溶剂包括但不限于甲苯、乙醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或其混合物。优选，此还原反应进行如下：将化合物XXX的有机溶液加入到含氢化物还原剂优选氢化锂铝和有机溶剂优选四氢呋喃的、搅拌的混合物中。加入期间，将此反应混合物维持在约-20℃至约80℃的恒温下，优选在约室温下。加毕，此反应混合物在约室温至约60℃的恒温下搅拌，直到用适当的分析方法检测此反应基本上完全，优选薄层色谱或高效液相色谱。然后可以停止此反应混合物的反应，而式I的化合物，其中K1和K2都是-CH2OH，可以通过处理分离并纯化。
在另一个实施方案中，可以用氧化剂将化合物式I，其中K1和K2都是-CH2OH，氧化以合成化合物式XXX，其中R10是-OH，例如，用适于将伯醇氧化为羧酸的氧化剂(讨论见M.Hudlicky，有机化学中的氧化反应》，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130)。适宜的氧化剂包括但不限于铬酸、重铬酸吡啶鎓(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4：625)；高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)；和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)。优选的氧化剂是重铬酸吡啶鎓。
在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式XL
其中：
X是选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，优选氧原子；
s和r是1至3的整数；
p和q是2至9的整数，优选2-5，更优选4-5；
R11、R12、R13和R14独立地是(C1-C8)烃基。优选，(C1-C8)烃基选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基；而
R15和R16独立地是(C1-C8)烃基，或R15和R16都是H。优选，(C1-C8)烃基选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基可以被一或两个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和苯基。优选，R15和R16都是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XLI的化合物
或其可药用盐，其中：
s和r是1至3的整数；
R17、R18、R19和R20彼此独立地表示未被取代或被取代的烃基或杂环基团；
R11、R12、R13和R14独立地选自氢、低级烷基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和氨基甲酰基，优选氢、低级烷基、氟、氯、溴和氰基；而
R15和R16独立地是(C1-C8)烃基，或R15和R16都是H。优选，(C1-C8)烃基选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基可以被一或两个选自如下的基团取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和苯基。优选，R15和R16都是H。
Q表示由8至14个碳原子线性链组成的二价基团，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，所述链任选地被惰性取代基取代，且一个或多个所述碳原子或杂原子链成员任选地形成环结构的一部分。优选，Q是式-(CH2)n-，其中n是8至14的整数。“惰性取代基”是不抵消其连接化合物的药物用途的适宜取代基。如果存在杂原子，其优选O、S或N。
优选，化合物式XLI为下式化合物：或其可药用盐，其中R1和R3独立地选自H、低级烷基、氟，氯、溴、氰基而t是8至14的整数。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XLII的化合物
Figure A0080832202032
或其可药用盐，其中：
s和r是1至3的整数；
R17、R18、R19和R20彼此独立地表示未被取代或取代的烃基或杂环基团；
R11、R12、R13和R14各自独立地表示H、低级烷基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基或氨基甲酰基；而
R15和R16独立地是(C1-C8)烃基，或R15和R16都是H。优选，(C1-C8)烃基选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基可以被一或两个选自如下的基团取代：卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和苯基。优选，R15和R16都是H。
Q表示由8至14个碳原子线性链组成的二价基团，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，所述链任选地被惰性取代基取代，且一个或多个所述碳原子或杂原子链成员任选地形成环结构的一部分。如果存在杂原子，其优选O、S或N。
优选，式XLII的化合物为如下结构的化合物：
Figure A0080832202041
或其可药用盐，其中：
t是6至12的整数而R15、R16、r和s定义如上。本发明进一步涉及式XL、XLI和XLII化合物的可药用盐。式XL、XLI和XLII的化合物及其可药用盐，用于本文中公开的组合物和方法中。
式XL的化合物可以按照上述方案1-4描述的方法制备，由式XLIV和XLV的酯开始
其中R5、X、p和q定义如上。式XLIV和XLV的酯可商购(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以通过熟知的合成方法制备，例如，将适当的卤代烷基羧酸(商购，例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)酯化。
式XLI的化合物，可以按照如下方案10制备。
                     方案10
首先，式XLVI的化合物可以由化合物XLIV和化合物XLV按照上述方案1-4描述的方法制备。应理解根据化合物XLVI的特性，可能需要对方案1-4概述的合成方法进行一些修改，而本领域普通技术人员会容易地进行此修改。这样，Q的性质依赖于化合物XLIV和化合物XLV的选择。接着，式XLVIII的化合物通过化合物XLVI与化合物XLVII(商购，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)的Grignard反应合成，该合成按照方案1合成IX的合成方法。式XLVIII的化合物可以再进行磷酸化得到化合物XLI，其按照上述方案2中式X化合物磷酸化的方法。注意，上述方案10举例说明了化合物XLI的合成，其中R13是与R11相同的基团，而R14是与R12相同的基团，但是，本领域普通技术人员可以扩展此方法来合成化合物XLI，其中R11、R12、R13和R14是独立的基团。
式XLII的化合物可以按照下面方案11列举的合成方法制备。
                  方案11
首先，式XLIX的化合物可以由化合物XLIV和化合物XLV按照上述方案1-4描述的方法制备。应理解可能需要对方案1-4概述的合成方法进行一些修改，而本领域普通技术人员会容易地进行此修改。这样，Q的性质依赖于化合物XLIV和化合物XLV的选择。化合物XLIX通过依次与氯代亚磷酸二乙酯和乙酸叔丁基酯在碱的存在下反应可以转变为化合物L。将XLIX转变为L的适宜的方法见Larock，《综合有机转化反应》；Wiley-VCH：New York，1999，pp.102；特别是Song等，1999，J.Org.Chem.64：9658。通过用方案1合成化合物IX的方法，给L的酯官能基进行R11-14-M(其中M定义如方案1)的有机金属加成反应，化合物L可以转变为化合物LII。然后，式LII的化合物可以按照上述方案2中式X化合物磷酸化的磷酸化方法进行磷酸化得到化合物XLII。
5.4.本发明的化合物的治疗用途
按照本发明，本发明的组合物，其中含有本发明的化合物和可药用载体，给患有如下疾病的患者优选人使用：心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、早老性痴呆、X综合征、PPAR-有关的紊乱、败血病、血栓形成病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。在一个实施方案中，″治疗″或″医治″指改善疾病或紊乱，或至少改善其可以看出的一个症状。在另一个实施方案中，″治疗″或″医治″指至少一个可检测到的物理参数的改善，而患者不一定看得出。在另一个实施方案中，″治疗″或″医治″指抑制疾病或紊乱的进展，该抑制或者是物理性的，例如，稳定可见的症状，或者是生理性的，例如，稳定物理参数，或二者兼而有之。在另一个实施方案中，″治疗″或″医治″指延迟疾病或紊乱的发作。
在某些实施方案中，本发明的组合物给患者优选人使用作为对这些疾病的预防措施。在本文中，“预防”或”防止”指对指定疾病或紊乱的患病危险性的降低。在此实施方案的优选方式中，本发明的组合物作为预防措施给患者优选人使用，所述患者具有如下疾病的遗传因素：心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、早老性痴呆、X综合征、PPAR-有关的紊乱、败血病、血栓形成病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。这样的遗传因素的实例包括但不限于阿朴脂蛋白E的E4等位基因，其增加了早老性痴呆的可能性；脂蛋白脂肪酶基因编码域或启动子的功能丧失或无效突变(例如，在产生代替物D9N和N291S编码域中的突变；对增加心血管病、异常脂血症和异常脂蛋白血症危险性的脂蛋白脂肪酶基因中基因突变的综述，见Hayden和Ma，1992，Mol.Cell Biochem.113：171-176)；及家族混合性高脂血症和家族高胆固醇血症。
在此实施方案的另一个优选的方式中，本发明的组合物作为预防措施给具有以下疾病的非遗传因素的患者使用：心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、早老性痴呆、X综合征、PPAR-有关的紊乱、败血病、血栓形成病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。这样的非遗传因素的实例包括但不限于心脏搭桥术和经皮经腔冠状动脉成形术，它们常导致再狭窄，动脉粥样硬化的一种加速形式；妇女中的糖尿病，其常导致多囊性卵巢疾病；和心血管病，其常导致阳萎。因此，本发明的组合物可以用于预防一种疾病或紊乱，且并行地治疗另一种(例如，治疗糖尿病时预防多囊性卵巢病；治疗心血管病的同时，预防阳萎)。
5.4.1.所治疗或预防的心血管病
本发明提供了治疗或预防心血管病的方法，包括给患者使用治疗有效量的含本发明化合物和可药用载体的组合物。在本文中，术语“心血管病”指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常与异常脂蛋白血症和/或异常脂血症有关。本发明组合物用于预防或治疗的心血管病包括但不限于动脉硬化；动脉粥样硬化；中风；局部缺血；内皮功能障碍，特别是影响血管弹性的内皮功能障碍；外周血管病；冠心病；心肌梗塞；脑梗塞和再狭窄。
5.4.2.治疗或预防的异常脂血症
本发明提供了治疗或预防异常脂血症的方法，包括给患者使用治疗有效量的、含本发明化合物和可药用载体的组合物。
在本文中，术语“异常脂血症”指导致或表现为循环脂类水平异常的紊乱。对于血液中脂类水平太高的情况，给患者使用本发明的组合物以恢复正常水平。脂类的正常水平报告于本领域技术人员已知的医学专著中。例如，LDL、HDL、游离甘油三酯和与脂类代谢有关的其它参数的推荐血液水平可以参见美国心脏学会以及国家心脏、肺和血液研究所的国家胆固醇教育程序的网址(分别是http：//www.americanheart.org如http：//rover.nhlbi.nih.gov/chd/)。目前，血液中HDL胆固醇的推荐水平是大于35mg/dL；血液中LDL胆固醇的推荐水平低于130mg/dL；血液中推荐的LDL∶HDL胆固醇比低于5∶1，理想的是低于3.5∶1；而血液中推荐的游离甘油三酯水平是小于200mg/dL。
本发明的组合物用于预防或治疗的异常脂血症包括但不限于高脂血症和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血液浓度。在某些实施方案中，本发明化合物预防或治疗的高脂血症是家族高胆固醇血症；家族混合性高血脂症；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或不足，包括脂蛋白脂肪酶突变导致的降低或不足；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；酮体(例如，β-OH丁酸)的高血液浓度；高血液水平的Lp(a)胆固醇；高血液水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇；高血液水平的极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高液血水平的非酯化脂肪酸。
本发明进一步提供了改变患者脂类代谢的方法，例如，降低患者血液中的LDL，降低患者血液中的游离甘油三酯，增加患者血液中HDL与LDL的比例及抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包括给此患者使用含有改变脂类代谢有效量的本发明化合物的组合物。
5.4.3.治疗或预防的异常脂蛋白血症
本发明提供了治疗或预防异常脂蛋白血症的方法，包括给患者使用治疗有效量的组合物，其中含有本发明的化合物和可药用载体。
在本文中，术语″异常脂蛋白血症″指导致或表现出循环脂蛋白异常水平的紊乱。对于血液脂蛋白水平过高的情况，给患者使用本发明的组合以恢复正常水平。相反，对于血液脂蛋白水平过低的情况，给患者使用本发明的组合物以恢复正常水平。脂蛋白的正常水平报告于本领域技术人员已知的医学专著中。
本发明的组合物用于预防或治疗的异常脂蛋白血症包括但不限于LDL的高血液水平；阿朴脂蛋白B(apo B)的高血液水平；Lp(a)的高血液水平；apo(a)的高血液水平；VLDL的高血液水平；HDL的低血液水平；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺乏，包括得自脂蛋白脂肪酶突变的降低或缺乏；高α脂蛋白血症；与糖尿病有关的脂蛋白异常；与肥胖有关的脂蛋白异常；由早老性痴呆有关的脂蛋白异常；和家族混合性高脂血症。
本发明进一步提供了降低患者血液中apo C-II水平的方法；降低患者血液中apo C-III水平的方法；升高患者血液中HDL相关蛋白质水平的方法，包括但不限于apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apoE；升高患者血液中apo E水平和促进甘油三酯从患者血液中清除的方法，所述方法包括给此患者使用含有分别带来所述降低、升高或促进有效量的本发明化合物的组合物。
5.4.4.治疗或预防的葡萄糖代谢紊乱
本发明提供了治疗或预防葡萄糖代谢紊乱的方法，包括给患者使用含有本发明的化合物和可药用载体的治疗有效量的组合物。在本文中，术语″葡萄糖代谢紊乱″指导致或表现出异常的葡萄糖储存和/或利用的紊乱。对于葡萄糖代谢(即，血胰岛素、血葡萄糖)指标过高的情况，给患者使用本发明的组合物以恢复正常水平。相反，对于葡萄糖代谢过低的情况，给患者使用本发明的组合物以恢复正常水平。葡萄糖代谢的正常指标报告于本领域技术人员已知的医学专著中。
本发明的组合物用于预防或治疗的葡萄糖代谢紊乱包括但不限于葡萄糖耐受不良；胰岛素抗性；胰岛素抗性相关的乳腺、结肠或前列腺癌；糖尿病，包括但不限于非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和青年成熟期突发型糖尿病(MODY)；胰腺炎；高血压；多囊性卵巢病；和血胰岛素和/或葡萄糖的水平高。
本发明进一步提供了给患者改变葡萄糖代谢的方法，例如，增加患者的胰岛素敏感性和/或耗氧量，所述方法包括给此患者使用含有改变葡萄糖代谢有效量的本发明化合物的组合物。
5.4.5.治疗或预防PPAR有关的紊乱
本发明提供了治疗或预防PPAR-有关紊乱的方法，包括给患者使用其中含有本发明的化合物和可药用载体的治疗有效量的组合物。在本文中，″治疗或预防PPAR有关的紊乱″包括治疗或预防类风湿性关节炎；多发性硬化；牛皮癣；炎性肠疾病；乳腺、结肠或前列腺癌；HDL血液水平低；apo E的血液、淋巴和/或脑脊液水平低；apo A-I的血液、淋巴和/或脑脊液的水平低；血液VLDL的水平高；血液LDL的水平高；血液甘油三酯的水平高；血液apo B的水平高；血液apo C-III的水平高及后肝素肝脂肪酶与脂蛋白磷脂酶活性的比例降低。HDL可以在淋巴和/或脑液中升高。
5.4.6.治疗或预防的肾病
本发明提供了治疗或预防肾病的方法，包括给患者使用其中含有本发明的化合物和可药用载体的治疗有效量的组合物。本发明化合物可以治疗的肾病包括肾小球病(包括但不限于急性和慢性肾小球性肾炎，快速进行性肾小球性肾炎，肾病综合征，灶性增生性肾小球性肾炎，与系统疾病有关的肾小球损伤，如全身性红斑狼疮，Goodpasture综合征，多发性骨髓瘤，糖尿病，瘤形成，镰状细胞性贫血和慢性炎性疾病)，肾小管病(包括但不限于急性肾小管坏死和急性肾衰竭，多囊性肾病、髓质海绵肾、髓质囊性病，肾原性糖尿病和肾小管酸中毒)，肾小管间质病(包括但不限于肾盂肾炎，药物和毒素诱发的肾小管间质肾炎，高血钙肾病和低血钙肾病)、急性和快速进行性肾衰竭，慢性肾衰竭，肾石病或肿瘤(包括但不限于肾细胞癌和肾胚细胞瘤)。在首选的实施方案中，本发明化合物治疗的肾病为血管病，包括但不限于高血压、肾硬化、微血管溶血性贫血、动脉血栓性肾病、弥漫性肾皮质坏死和肾梗塞。
5.4.7.治疗或预防的癌症
本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括给患者使用其中含有本发明的化合物和可药用载体的治疗有效量的组合物。可以通过使用本发明化合物治疗或预防的癌症包括但不限于人体肉瘤和癌，例如，纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肉瘤，软骨肉瘤，成骨肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管成内皮肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，Ewing氏瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，扁平细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞癌，肝细胞瘤，胆管癌，绒膜癌，精原细胞瘤，胚胎癌，Wilms氏瘤，宫颈的癌，睾丸瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶质瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，成血管细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质细胞瘤，脑脊膜瘤，黑瘤，成神经细胞瘤，成视网膜细胞瘤；白血病，例如，急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、前髓细胞，骨髓单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和红细胞增多症，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多发性骨髓瘤，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和重链疾病。在首选的实施方案中，施用本发明化合物治疗或预防的癌症为与胰岛素抗性或X综合征有关的癌症，包括但不限于乳腺、前列腺和结肠癌。
5.4.8.治疗和预防的其它疾病
本发明提供了治疗或预防如下疾病的方法：早老性痴呆、X综合征、败血病、血栓形成疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎，包括给患者使用其中含有本发明的化合物和可药用载体的治疗有效量的组合物。
在本文中，″治疗或预防早老性痴呆″包括治疗或预防与早老性痴呆有关的脂蛋白异常。
在本文中，″治疗或预防X综合征或代谢综合征″包括治疗或预防其症状，包括但不限于葡萄糖耐受不良、高血压和异常脂血症/异常脂蛋白血症。
在本文中，″治疗或预防败血病″包括治疗或预防脓毒性休克。
在本文中，″治疗或预防血栓形成疾病″包括治疗或预防纤蛋白原的高血液水平并促进纤维蛋白溶解。
除了治疗或预防肥胖外，本发明的组合物可以给个体使用以促进该个体体重的降低。
5.5.本发明的化合物外科用途
心血管病如动脉粥样硬化常常需要手术措施如血管成形术。血管成形术常常伴随将加固用金属管形结构(称为“支架”)放置到损伤的冠状动脉中。对于更多的严重病症，可能需要开胸术如冠脉搭桥术。这些手术措施必须使用外来的手术器具和/或植入物，故伴有再狭窄和血栓形成的高度危险性。因此，本发明的化合物可以用作手术器具(例如，插管)和植入物(例如，支架)的涂层以降低与治疗心血管病有关的侵入式方法有关的再狭窄和血栓形成的危险性。
5.6.本发明化合物的兽医和家畜用途
本发明的组合物可以给非人类动物使用，在兽医领域用于治疗或预防本文中公开的疾病或紊乱。
在特定的实施方案中，非人类动物是家庭宠物。在另一个特定的实施方案中，非人类动物是家禽动物。在优选的实施方案中，非人类动物是哺乳动物，优选牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠。在另一个优选的实施方案中，非人类动物是家禽类，首选小鸡、火鸡、鸭、鹅或鹌鹑。
除了兽医用途，本发明的化合物可以用来降低家畜的脂肪含量以生产瘦肉。或者，通过给雌性小鸡、鹌鹑或鸭使用本发明的化合物可以用来降低蛋的胆固醇含量。对于非人类动物用途，本发明的化合物可以通过动物饲料使用或以兽用顿服药物组合物的形式口服。
5.7.治疗性/预防性给药和组合物
由于本发明化合物的活性，这些化合物有利地用于兽药和人药中。如上文部分5.3中描述，本发明的化合物用于治疗或预防心血管病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、早老性痴呆、X综合征、PPAR-有关的紊乱、败血病、血栓形成疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明提供了通过给患者使用含有本发明化合物的治疗有效量的组合物治疗和预防的方法。患者是动物，包括但不限于动物如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，并更优选哺乳动物，并首选人。
本发明的组合物，其中含有一种或多种本发明的化合物，优选口服给药。本发明的化合物也可以通过任何其它方便的途径给药，例如，通过输液或快速浓注，通过上皮或粘膜皮肤内层吸收(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，并可以与其它生物活性试剂一起给药。给药可以是系统的或局部的。多种转运系统是已知的，例如，在质脂体、微粒、微胶囊，胶囊等中包囊，并可以用于本发明化合物的给药。在某些实施方案中，给患者使用一种以上的本发明化合物。给药方法包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部，特别是给耳、鼻、眼或皮肤给药。优选的给药方式由医师决定，并部分依赖于病症的部位。在大多数情况下，给药将导致本发明化合物释放到血流中。
在特定的实施方案中，可能需要给需要治疗的区域局部使用本发明的一种或多种化合物。例如，且非限制性地，这可以通过手术中局部输液、局部施用(例如，手术后与伤口绷带联合)、通过注射、通过插管、通过栓剂或通过植入物达到，所述植入物是多孔的、非多孔的或凝胶物质(包括膜如硅胶弹性(sialastic)膜)或纤维。在一个实施方案中，给药可以通过在动脉粥样硬化斑组织的部位(或模型部位)直接注射来进行。
在某些实施方案中，例如，为了治疗早老性痴呆，可能需要通过任何适宜的途径，包括心室内、鞘内和硬膜外注射，向中枢神经系统中引入一种或多种本发明的化合物。心室内插管有助于心室内注射，例如，与贮库如Ommaya贮库连接的插管。
也可以使用肺部给药，例如，使用吸入器或喷雾器，并与雾化剂一起配制，或者通过在碳氟化合物或合成肺部表面活性剂中灌注。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与传统粘合剂和载体如甘油三酯一起配制为栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以在囊特别是质脂体中转运(见Langer，1990，Science 249：1527-1533；Treat等，《传染病和癌症治疗中的质脂体》，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；总体上见出处同上的文献)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以在控释系统中转运。在一个实施方案中，可以使用泵(见Langer，出处同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等，1980，Surgery 88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(见《控释的医药应用》，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；《控释药物生物利用度、药品设计和性能》，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；另见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于本发明化合物靶向部位的附近，例如，肝脏，于是只需要系统剂量的一部分(见，例如，Goodson，《控释的医药应用》，出处同上，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用Langer，1990，Science 249：1527-1533综述中所讨论的其它控释系统。
本发明的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物(任选含一种以上的本发明的化合物，优选是纯化形式)，以及适量的可药用载体，以便得到给患者适当用药的形式。
在特定的实施方案中，术语″可药用″指由联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或其它普遍认可的药典中列出的可用于动物且特别是人的。术语″载体″指本发明化合物与之一起给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。这些药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、高岭土、硅胶、脲等。此外，可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给患者使用时，本发明的化合物和可药用载体优选是无菌的。当本发明化合物静脉内给药时，水是优选的载体。也可以使用盐水溶液和葡萄糖水溶液及甘油溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适宜的药物载体也可以包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有小量的湿润剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、装有液体的胶囊、散剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬液剂，或适用的任何其它形式。在一个实施方案中，可药用载体是胶囊(例如，见美国专利No.5,698,155)。适宜的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的″Remington’s PharmaceuticalSciences″。
在优选的实施方案中，按照常规方法将本发明的化合物配制为适于给人静脉内给药的药物组合物。一般来说，用于静脉内给药的本发明的化合物为存在于无菌、等渗含水缓冲液中的溶液。需要时，此组合物还可以含有增溶剂。静脉内给药的组合物可任选含有局部麻醉剂如利多卡因以缓解注射部位的疼痛。一般来说，或者分别提供这些组分或者在单位剂型中混合在一起提供，例如，存在于密封容器中的冻干粉末或无水浓缩物，容器如安瓿或小药囊，其标明了活性试剂的量。当本发明的化合物通过输液给药时，其可以用，例如，装有无菌药品级水或盐水的输液瓶中分配。当本发明的化合物通过注射给药时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便这些组分可以在给药前混合。
口服转运组合物可以是，例如，片剂、锭剂、水或油混悬剂、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服给药组合物可以含有一种或多种可有可无的试剂，例如，甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂如薄荷油、冬绿油或樱桃；着色剂；和防腐剂，得到药用可口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式中，可将此组合物包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收，以便在延长的时间内提供缓释作用。选择性渗透膜包被渗透作用驱动的化合物，也适于本发明化合物的口服给药。在这些随后的“装卸平台”中，此胶囊周围环境中的液体被此驱动化合物吸入，该胶囊膨胀，通过孔隙转移此试剂或试剂组合物。与即释制剂的有穗曲线相反，这些转运平台可有提供基本上为零级的转运曲线。也可有使用延迟时间的物质如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以含有标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些载体优选是药品级。
本发明化合物的量在治疗本文中公开的特定紊乱或病症中应是有效的，其依赖于此紊乱或病症的特性并可以通过标准临床技术确定。此外，可以任选使用体外或体内试验以帮助确定最佳的剂量范围。用于这些组合物中的确切剂量也可根据给药途径和此疾病或紊乱的严重性，并应视医师的判断和每个患者的环境而定。但是，口服给药的适宜剂量范围一般为约0.001毫克至200毫克本发明化合物每千克体重。在本发明的特别优选的实施方案中，口服剂量是0.01毫克至70毫克每千克体重，更优选0.1毫克至50毫克每千克体重，更优选0.5毫克至20毫克每千克体重，并再更优选1毫克至10毫克每千克体重。在首选的实施方案中，口服剂量是5毫克本发明的化合物每千克体重。本文中描述的剂量指给药的总量；即，如果使用一种以上的本发明化合物，优选的剂量相应于使用的本发明化合物的总量。口服组合物优选含10％至95％重量的活性组分。
静脉内(i.v.)给药的适宜剂量范围是0.01毫克至100毫克每千克体重，0.1毫克至35毫克每千克体重，及1毫克至10毫克每千克体重。鼻内给药的适宜剂量范围一般是约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂一般含0.01毫克至50毫克的本发明化合物每千克体重并含有0.5％至10％重量的活性组分。真皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮给药或通过吸入给药的推荐剂量为0.001毫克至200毫克每千克体重。局部给药的本发明化合物的适宜剂量是0.001毫克至1毫克，根据此化合物给药的区域而定。可以由体外或动物模型试验系统得出的量效曲线推出有效剂量。此动物模型和系统是本领域熟知的。
本发明还提供了药物包装或试剂盒，其中包括装有一种或多种本发明化合物的一个或多个容器。可以包括与容器(一个或多个)相连或不相连的说明，其中由政府机构规定管理这些药物或生物制品的制造、使用或销售，该说明反映了为了给人使用此机构对制备、使用或销售的许可。在某个实施方案中，该试剂盒含有一种以上的本发明化合物。在另一个实施方案中，此试剂盒包含本发明的化合物和另一种脂类调节化合物，包括但不限于他汀类、噻唑烷二酮类或贝特类。
针对所需的治疗或预防活性，本发明的化合物优选在给人使用前进行体外和体内试验。例如，可以用体外试验确定特定的本发明化合物或本发明化合物的联合形式的给药是否优选用于降低脂肪酸合成。也可用动物模型系统显示本发明的化合物有效性和安全性。
其它方法是本领域技术人员熟知的并在本发明的范围内。
5.8.联合治疗
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以用于至少一种其它治疗剂的联合治疗中。本发明化合物和该治疗剂可以起加和作用，或者更优选具有协同作用。在优选的实施方案中，含本发明化合物的组合物的给药与另一种治疗剂的给药并行，其可以与本发明化合物一样作为相同组合物中的一部分或者可以是不同的组合物。在另一个实施方案中，含有本发明化合物的组合物在另一种治疗剂给药前或后给药。由于本发明化合物用于治疗的很多紊乱是慢性紊乱，在一个实施方案中，联合治疗包括含本发明化合物的组合物和含另一种治疗剂的组合物的交替给药，例如，为了将某种特定药物有关的毒性降至最小。每种药物或治疗剂的给药持续时间可以是，例如，一个月、三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，当本发明的组合物与另一种可能产生副作用(包括但不限于毒性)的治疗剂并行给药时，该治疗剂可以有利地以低于引起该副作用的阈值的剂量给药。
本发明的组合物可以与他汀类一起给药。用于本发明化合物联合形式中的他汀类包括但不限于阿伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立他汀(cerivastatin)。
本发明的组合物还可以与PPAR激动剂一起给药，例如，噻唑烷二酮或贝特类。与本发明化合物联合使用的噻唑烷二酮类包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，曲格列酮，吡格列酮，环格列酮，WAY-120744，恩格列酮，AD5075，达格列酮和罗格列酮(rosiglitazone)。与本发明化合物联合使用的贝特类包括但不限于吉非贝齐，非诺贝特，氯贝特或环丙贝特。如上所述，贝特类或噻唑烷二酮类的治疗有效量常常具有毒副作用。因此，在本发明优选的实施方案中，当本发明的组合物与PPAR激动剂联合给药时，PPAR激动剂的剂量低于其伴发毒副作用的剂量。
本发明的组合物也可以与胆汁酸结合树脂一起给药。与本发明化合物联合使用的胆汁酸结合树脂包括但不限于考来烯胺和盐酸考来替泊。
本发明的组合物也可以与烟酸或尼克酸一起给药。
本发明的组合物也可以与RXR激动剂一起给药。与本发明化合物联合使用的RXR激动剂包括但不限于LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基)-吡啶-5-甲酸或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基)-苯甲酸。
本发明的组合物也可以与减肥药一起给药。与本发明化合物联合使用的减肥药包括但不限于β-肾上腺素能受体激动剂，优选β-3受体激动剂、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。
本发明的组合物也可以与激素一起给药。与本发明化合物联合使用的激素包括但不限于甲状腺素、雌激素和胰岛素。优选的胰岛素包括但不限于注射胰岛素、透皮胰岛素、吸入胰岛素或其任何结合形式。作为胰岛素的代替物，可以使用胰岛素衍生物、促分泌剂、敏化剂或模拟物。与本发明化合物联合使用的胰岛素促分泌剂包括但不限于弗司扣林、双丁酰cAMP或异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明的组合物也可以与tyrophostine或其类似物一起给药。与本发明化合物联合使用的tyrophostine包括但不限于tryophostine 51。
本发明的组合物也可以与磺酰脲类药物一起给药。与本发明化合物联合使用的磺酰脲类药物包括但不限于格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和格列环脲。
本发明的组合物也可以与双胍类(biguanide)一起给药。与本发明化合物联合使用的双胍类包括但不限于甲福明、苯乙福明和丁福明。
本发明的组合物也可以与α-葡糖苷酶抑制剂一起给药。与本发明化合物联合使用的α-葡糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡糖和米格列醇。
本发明的组合物也可以与apo A-I激动剂一起给药。在一个实施方案中，apo A-I激动剂是Milano形式的apo A-I(apo A-IM)。在此实施方案的优选方式中，与本发明化合物联合给药的apo A-IM通过Abrahamsen的美国专利No.5,721,114的方法制备。在更优选的实施方案中，apo A-I激动剂是肽激动剂。在此实施方案的优选方式中，与本发明化合物联合给药的apo A-I肽激动剂是Dasseux的美国专利No.6,004,925或6,037,323的肽。
本发明的组合物也可以与阿朴脂蛋白E(apo E)一起给药。在此实施方案的优选方式中，与本发明化合物联合给药的apo E通过Ageland的美国专利No.5,834,596的方法制备。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以与HDL-升高药物；HDL增强子；或阿朴脂蛋白A-I、阿朴脂蛋白A-IV和/或阿朴脂蛋白基因的调节剂一起给药。
5.8.1.与心血管药物的联合治疗
本发明的组合物可以与已知的心血管药物一起给药。与本发明化合物联合使用以预防或治疗心血管病的心血管药物包括但不限于外周抗肾上腺素能药物、中枢作用的抗高血压药物(例如，甲基多巴，甲基多巴盐酸盐)、抗高血压的直接血管舒张药(例如，二氮嗪、盐酸肼屈嗪)、影响肾素-血管紧张素系统的药物、外周血管舒张药、酚妥拉明、抗心绞痛药物、强心甙、纤维扩张剂(例如，氨力农、米力农、依诺昔酮、甲硫咪唑酮、依马唑旦、硫马唑)、抗心律失常药、钙离子通道阻断剂、雷尼汀(ranitine)、泊生坦和瑞珠林(rezulin)。
5.8.2.与癌症治疗的联合治疗
本发明的组合物也可以与放疗或者一种或多种化疗剂一起使用。对于放疗，辐射可以是γ射线或X射线。对于放疗的一般性综述，见Hellman，《肿瘤学原理和实践》，第12章：癌症放疗的原理，DeVita等编辑，第二版，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。可利用的化疗剂包括甲氨蝶呤、紫杉酚、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖孢苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、甲基苄肼、依托泊苷、喜树碱、博莱霉素、阿霉素、去甲氧柔红霉素、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他奇。在特定的实施方案中，本发明的组合物还含有一种或多种化疗剂和/或与放疗并行给药。在另一个特定的实施方案中，化疗或放疗在本发明组合物给药前或后进行，优选在本发明组合物给药后至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月，更优选几个月(例如，高达3个月)。
6.实施例：合成化合物A
6.1.方法A
在装备有加液漏斗、温度计、带有HCl收集器的冷凝器和机械搅拌器的2升三颈圆底烧瓶中，通过加液漏斗小心加入146.2g(2mol)的四氢呋喃(THF)和102.4g(0.66mol)的三氯氧磷。向充分搅拌的混合物中，小心加入20ml H2SO4，并用油浴将温度升至85℃，然后停止加热。约20分钟后，将温度升至100℃。然后发生强的放热反应，且温度升至140℃。该反应混合物的颜色变为棕色，并猛烈放出HCl气体。加毕(没有气体放出)，将此反应混合物的温度置于70℃，并加入200ml自来水。将此混合物加热回流30分钟，并通过常压下共沸蒸馏除去没有反应的THF和形成的副产物1，4-二氯丁烷。将蒸馏所得残余物在分液漏斗中分配到油层(产物)和水层，用200ml水处理，然后用乙醚(3×150ml)萃取。将合并的有机馏份用5％碳酸氢钠(2×150ml)、饱和氯化铵水溶液(1×150ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。将此粗品减压蒸馏。主要馏份为83.2g，在83℃至87℃(0.4-0.6mm)，纯度90％。双(4-氯丁基)醚的收率为56％。
将4，4-二氯丁基醚(40g，0.2mol)、碘化钠(67g，过量)和500ml丙酮加入到装备有带氯化钙收集器的冷凝器和磁力搅拌器的1升3三颈圆底烧瓶中。将此混合物加热回流7天，同时此反应混合物的颜色变为黄色。然后将此反应混合物过滤，并真空除去丙酮。将此残余物用水(2×100ml)洗涤、干燥(无水氯化钙)，并将此粗品通过干燥剂过滤，得到77g的双(4-碘丁基)醚，纯度约80％。收率约80％。
在氩气氛下，将THF(150ml)和异丁酸乙酯(17.4g，22ml，0.15mol)加入到1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器。然后，将此混合物冷却至-78℃。用注射器滴加LDA的溶液(75ml，2.0Mn THF/庚烷)。加毕，此反应混合物再在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃下滴加双-(4-碘丁基)醚(18g，0.05mmol)和HMPA(10ml)的50ml THF溶液。加毕，将此反应混合物升温至室温，然后搅拌过夜。
将此反应混合物小心地倒入到50g冰冷却的20ml浓盐酸中并用乙醚(2×100ml)萃取。将合并的醚层用干燥的硫酸钠干燥，此溶剂真空蒸发，并将此有机残余物(27g)不经纯化直接使用。
在氩气氛下，将氢化锂铝(4g，0.1mol)和乙醚(250ml)加入到氩气清洗的1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器。剧烈搅拌下，向此溶液中加入存在于乙醚(50ml)中的双(5-乙氧羰基-5-甲基己基)醚(15g，40mmol)。加毕，将此反应混合物搅拌1小时，然后，小心地加入水(50ml)以破坏过量的氢化锂铝，接着用25％ H2SO4(25ml)水解。将此反应混合物在分液漏斗中分离并用乙醚(2×100ml)萃取水层。合并的醚层用5％水溶液碳酸氢钠(1×50ml)、饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涤，并最后用干燥的硫酸铵干燥。将此溶剂真空蒸发得到粗品化合物A。将6g此粗品通过硅胶，得到2.8g化合物A(纯度约90％)。收率85％。
6.2.方法B
步骤A(合成6-溴-2-乙氧基羰基-2-甲基己烷)：在装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器的1升三颈圆底烧瓶中，其中用氮气清洗和维持在氩气氛下，加入并丁酸乙酯(84ml，0.63mol)和THF(120ml)。当用注射器滴加LDA的溶液(300ml，2.0M在THF/庚烷中)时，将此混合物冷却至-78℃。加毕，将此反应混合物在-78℃下搅拌1小时。向此混合物中，在-78℃下加入1，4-二溴丁烷(105ml，0.84mol)，接着加入HMPA(90ml)。在-78℃将此反应混合物搅拌30分钟，然后停止冷却。此反应升温至室温并用饱和氯化铵溶液(1.8L)停止反应。水层用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并的有机萃取物用盐水(100ml)、5％ HCl(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将此有机相干燥(硫酸镁)并真空蒸发此溶剂。此残余物减压蒸馏得到上述标题化合物(105.2g，70％)(bp 65℃/0.15mmHg)。1H NMR CDCl3，δ(ppm)：4.15(q，J＝4Hz，2H)，3,41(t，J＝5.3Hz，2H)，1.85(qv，J＝4Hz，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，1.28(t，J＝4Hz，3H)，1.20(s，6H)；13C NMR CDCl3，δ(ppm)：177.3，60.0，41.8；39.4，33.2，32.9，24.9，23.34，14.02。
步骤B(合成6-溴-2，2-二甲基-1-羟基己烷)：在氩气氛下，在装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器的1升三颈圆底烧瓶中，加入干燥的苯(300ml)和6-溴-2，2-二甲基己酸酯(40g，0.159mol)。向此溶液中，在45分钟内，室温下通过注射器加入DIBAL(400ml，作为在己烷中的1M溶液)。加入期间，将此温度升至约50℃，并当此放热反应停止后，将此混合物加热至50-60℃，再保持4小时。让此反应混合物回到室温并搅拌过夜。将所得混合物用水(约50ml)在剧烈搅拌下处理，同时在冰浴中冷却。加入乙醚(200ml)以利于搅拌。当再没有气体放出时，移除冰浴。将此反应产物，以白色沉淀的形式，通过玻璃漏斗过滤并将此滤液真空蒸发。向所得残余物中加入CHCl3(约300ml)并将所得溶液用饱和氯化铵水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将此溶剂真空蒸发，得到27.30g(82.2％收率)的上述标题化合物：1H NMR CDCl3，δ(ppm)：3.38(t，J＝7.4Hz，2H)，3.50-3.40(brs，1H，OH)，3.22(d，J＝5.6Hz，2H)，1.85(qv，J＝7.4Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H)，1.30-1.20(m，2H)，0.85(s，6H)。13C NMR CDCl3，δ(ppm)：71.4，37.5，34.9；33.9，33.4，23.7，22.4。
步骤C(合成6-溴-2，2-二甲基-1-(四氢吡喃基氧基)己烷)：在装备有冷凝器和磁力搅拌器的500ml三颈烧瓶中，在氩气氛下加入6-溴-2，2-二甲基-1-羟基己烷(25g，0.119mol)、二氯甲烷(300ml)和对甲苯磺酸(0.15g，0.78mmol)的混合物。在0℃下，向此混合物中缓慢加入3，4-二氢-2H-吡喃(12.57g，0.1495mol)。将此反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将此混合物通过氧化铝过滤，其进一步用二氯甲烷(200ml)洗涤。合并的馏份经真空蒸发得到33.73g(97％)的上述标题化合物，为淡黄色残余物，约90％：1H NMR CDCl3，δ(ppm)：4.48-4.52(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，2.95(d，J＝12Hz，1H)，1.90-1.20(m，12H)，0.90(s，6H)；13C NMRCDCl3，δ(ppm)：99.0，76.2，61.8，38.2，34.0，33.8，33.6，30.5，25.5，24.5，24.4，22.5，19.3。
步骤D(合成2，2-二甲基-5-羟基-1-(四氢吡喃基氧基)己烷)：在装备有磁力搅拌器和回流冷凝器的250ml烧瓶中，加入6-溴-1-(四氢吡喃基氧基)-2，2-二甲基己烷(10g，0.034mol)和DMSO(50ml)，然后将此混合物用存在于水(100ml)中的K2CO3(10g，0.068mol)处理。将此反应混合物加热回流两天，然后冷却至室温并用水(150ml)停止反应。将此溶液用1MHCl调节至pH7，并用醚(3×100ml)萃取。合并的有机层再用饱和氯化铵(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂，得到6.63g的上述标题化合物，为无色液体(85％收率)。1H NMR CDCl3，δ(ppm)：4.40-4.50(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.38(t，J＝6.8Hz，1H)，2.97(d，J＝9.3Hz，1H)，2.50(brs，1H，OH)，1.90-1.20(m，12H)，0.84(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR CDCl3，δ(ppm)：99.0，76.2，62.3，61.8，38.8，34.0，33.4，30.5，25.4，24.4，24.3，19.9，19.3。
步骤E和F(化合物A)：将NaH(1.05g的在矿物油中的60％分散液，在氮气氛下用石油醚(3×25ml)洗涤并在氮气流中干燥，26.1mmol)在30ml新蒸馏的THF中的悬浮液冷却至0℃，然后滴加存在于50ml THF中的2，2二甲基-5-羟基-1-(四氢吡喃基氧基)己烷(2g，8.69mmol)。将此混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下加热1小时并最后室温下搅拌过夜。当滴加存在于50ml THF的6-溴-2，2-二甲基-1-(四氢吡喃基氧基)己烷(2.54g，0.00869mol)时，将此悬浮液冷却至0℃。将所得混合物加热回流约36小时，然后用200ml冰水稀释，并真空除去大部分溶剂。将所得残余物用乙醚(3×150ml)萃取，合并的醚萃取物用饱和NH4Cl(200ml)、盐水(200ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。然后真空除去此溶剂得到2g的粗品，为黄色油状物，其中含约60％的双(5，5-二甲基-6-(四氢吡喃-基氧基)己基)醚。将此粗品溶解于丙酮(50ml)中，在5℃下与1M HCl(50ml)搅拌3小时，然后在室温下搅拌3天。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7，并再将此混合物用乙醚(3×100ml)萃取。将此萃取物用饱和NH4Cl(150ml)和盐水(150ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂得到约1.5g的黄色油状物，将其随后分馏，得到化合物A，为黄色残余物(1g)(两步收率42％)。1H NMR CDCl3，δ(ppm)：3.42(t，J＝6.8Hz，4H)，3.20(s，4H)，2.80(brs，2H)，1.48(qv，J＝6.8Hz，4H)，1.10-1.30(m，8H)，0.76(s，12H)；13C NMR CDCl3，δ(ppm)：71.1，70.6，38.1，34.8，30.2，23.8，20.3。HRMS(POS FAB NBA)275.257。理论值C16H35O3 275.258(M+1)。
7.实施例：合成化合物式XL、XLI和XLII
7.1.双(5-磷酰基-5-甲基己基)醚四钠盐
双(5-羟基-5-甲基己基)醚：在装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶中，其中用氩气清洗并维持在氢气氛下，加入30ml碘化甲基镁的3M乙醚溶液(0.09摩尔Grignard试剂)和30ml乙醚。缓慢滴加存在于20ml乙醚中的双((羧基甲基)丁基)醚(3.6g，0.015mole)(由4，4’-二羧基丁基醚和重氮甲烷制备为油状物，K.Alexander等，1948，J.Am.Chem.Soc.70：1839)，产生温和的回流。加毕，此反应回到室温，并再搅拌4小时。将此反应混合物小心地倒入到200ml饱和氯化铵水溶液和200ml冰的混合物中，并搅拌至在醚和水层的界面中观察不到固体。然后在分液漏斗中分离有机层，并将水层萃取4次，每次用75ml乙醚。合并的醚层用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，并将此有机残余物真空干燥2小时。得到3.3g(收率85％)的双(5-羟基-5-甲基己基)醚，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm，3.40(t，J＝7.4Hz，4H)，1.60(brs，OH，2H)，1.58(qv，J＝6.2Hz，4H)，1.50-1.40(m，8H)，1.21(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，70.9，70.7，43.6，30.2，29.3，21.1。
双-(5-二苄基氧基磷酰基-5-甲基己基)醚：将双(5-羟基-5-甲基己基)醚(1.5g，5mmol)的200mL二氯甲烷溶液和1H-四唑(2.38g，34mmol)室温下搅拌，同时加入N，N-二异丙基氨基磷酸二苄基酯(5.45g，16mmol)的50mL CH2Cl2溶液。将此混合物在室温下搅拌1小时并冷却至-40℃，加入存在于50ml二氯甲烷中的m-CPBA(70％，4.5g)。在0℃下将此反应搅拌30分钟，然后室温下30分钟。将此混合物洗涤(10％碳酸氢钠水溶液)，干燥(硫酸钠)，浓缩并通过色谱纯化(SiO2，用50％EtOAc-戊烷)得到2.1g(55％)的双-(5-二苄基氧基磷酰基-5-甲基己基)醚，为粘稠无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.40-7.20(m，20H，苯基)，4.95-5.05(m，8H)，3.36(t，J＝7Hz，4H)，1.80-1.20(m，8H)，1.45(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，128.6-127.5(m)，70.6，68.7(J＝6.8Hz)，67.3(J＝6.0Hz)，42.7(J＝4.0Hz)，29.9，27.5(J＝3.7Hz)，20.9；HRMS(POS FAB)767.347。理论值C42H57O9P2 767.347。
双-(5-磷酰基-5-甲基己基)醚四钠盐：将双(二苄基磷酸酯)(3.4g，4.4mmol)、NaHCO3(1.4g，17.6mmol)和Pd/C(10％，1.8g)的EtOH-H2O(5∶1v/v，300mL)溶液在54psi起始压力下摇动2小时。滤除催化剂并用300ml水洗涤。将此混合溶液通过膜过滤器过滤，并再真空除去溶剂。在100ml水中回收此残余物，用氯仿萃取并通过膜过滤器过滤水层。冻干除去水得到2g的固体双-(5-磷酰基-5-甲基己基)醚四钠盐，收率70％：1H NMR(300MHz，D2O)δppm，3.28(t，J＝5.0Hz，4H)，1.28(qv，J＝5.0Hz，4H)，1.20-1.10(m，8H)，1.10(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，77.7(J＝7.1Hz)，70.8，42.9(J＝4.8Hz)，27.2(J＝3.2Hz)，23.8，20.8；ESI/MS(m/z)494(M)，406(M+4H-4Na)。
7.2.双(5-磷酰基-5-甲基苯基)醚四钠盐
双-(4-羟基-4-甲基戊基)醚：在装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶中，其中用氩气清洗并维持在氩气氛下，加入90ml的碘化甲基镁的3M乙醚(0.27摩尔Grignard试剂)溶液和90ml乙醚。缓慢滴加存在于20ml乙醚中的双((羧基甲基)丙基)醚(9.81g，0.045mol)(由4，4’-二羧基丁基醚(W.Reppe等，Ann.Chem.1955，596，169)和重氮甲烷制备为油状物)，至温和回流。加毕，此反应回到室温并搅拌4小时。将此反应混合物小心地倒入到500ml冰和饱和氯化铵水溶液的500ml混合物中，直到在此醚层和水层的界面观察不到固体。然后在分液漏斗中分离有机层，并将水层萃取4次，每次用75ml乙醚。合并的醚层用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，并将此含有双-(4-羟基-4-甲基戊基)醚的有机残余物真空干燥2小时。得到9.6g的二醇(收率98％)，为淡黄色油状物，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm，3.40(t，J＝6.2Hz，4H)，3.00(brs，OH，2H)，1.60-1.40(m，8H)，1.10(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，71.3，70.0，40.4，29.0，24.4。
双-(4-二苄基氧基磷酰基-4-甲基戊基)醚：将二醇(1.33g，6mmol)的200mL二氯甲烷溶液和1H-四唑(2.38g，34mmol)室温下搅拌，同时加入N，N-二异丙基氨基磷酸二苄基酯(5.45g，16mmol)的50mL CH2Cl2中的溶液。将此混合物在室温下搅拌1小时并冷却至-40℃，加入存在于50ml二氯甲烷中的m-CPBA(70％，4.5g)，在0℃下将此反应搅拌30分钟，然后室温下30分钟。将此混合物洗涤(10％碳酸氢钠水溶液)，干燥(硫酸钠)，浓缩并通过色谱纯化(SiO2，用50％EtOAc-戊烷)得到6g(55％)的双-(4-二苄基氧基磷酰基-4-甲基戊基)醚，为粘稠无色油状物：1H NMR ppm(300MHz，CDCl3)d7.4-7.2(m，20H，苯基)，5.2-4.8(m，8H)，3.4-3.6(m，2H)，1.8-1.6(m，8H)，1.5(s，6H)，1.1(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，135.9-135.2(m)，127-129(m)，85.3(J＝7.5Hz)，(71.3，70.6(Cl，Cl′))，68.9(J＝3.0Hz)，67.3(J＝5.2Hz)，(45.1(J＝4.0Hz)，39.3(J＝4.0Hz)(C4，C4′))，40.7，29.2，27.4(J＝3.0Hz)，24.6，24.3(C3，C3′)，18.1；HRMS(POS FAB)739.317。理论值C40H53O9P2739.316。
双-(4-磷酰基-4-甲基戊基)醚四钠盐：将双(二苄基磷酸酯)(3.1g，4.2mmol)、NaHCO3(1.4g，17.6mmol)和Pd/C(10％，1.8g)的EtOH-H2O(5∶1v/v，300mL)溶液在54psi起始压力下摇动2小时。滤除催化剂并用300ml水洗涤。将此混合溶液通过膜过滤器过滤，并再真空除去溶剂。在100ml水中回收此残余物，用氯仿萃取并通过膜过滤器过滤水层。冻干除去水得到3.7g的固体双-(4-磷酰基-4-甲基戊基)醚四钠盐，收率92％：1H NMR(300MHz，D2O)δppm3.30-3.20(m，4H)；1.80-1.60(m，8H)，1.70(s，12H)；13CNMR(75MHz，D2O)δppm 81.0(m)，29.6，29.0，27.1，23.9；ESI/MS(m/z)467(M+H)，378(M+4H-4Na)。
7.3. 2，12-二甲基十三烷基2，12-二磷酸酯四钠盐
Figure A0080832202271
2，12-二甲基十三烷-2，12-二醇：在装备有冷凝器、加液漏斗、压力平衡器和磁力搅拌器的500ml三颈圆底烧瓶中，其中用氩气清洗并维持在氩气氛下，加入80ml的碘化甲基镁的3M乙醚(0.09摩尔Grignard试剂)溶液和100ml乙醚。缓慢滴加存在于50ml乙醚中的十一烷二酸二甲酯(14g，0.057mol，Fluka)，至温和回流。加毕，此反应回到室温，并搅拌4小时。将此反应混合物小心地倒入到饱和氯化铵水溶液和500ml冰的500ml混合物中，直到在此醚层和水层的界面观察不到固体。然后在分液漏斗中分离有机层，并将水层萃取4次，每次用100ml乙醚。合并的醚层用干燥的硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，并将此有机残余物真空干燥2小时。得到12g的2，12-二甲基十三烷-2，12-二醇(收率95％)，为白色结晶，m.p 58.5-59.5℃，并不经纯化直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm，1.60(brs，OH，2H)，1.50-1.25(m，18H)，1.20(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，70.9，43.9，30.1，29.5，29.4，29.1，24.2。
2，12-二苄基氧基磷酰基-2，12-二甲基十三烷：将二醇(3.4g，13.7mmol)的650mL二氯甲烷溶液和1H-四唑(6.51mg，93mmol)室温下搅拌，同时加入N，N-二异丙基氨基磷酸二苄基酯(15.17g，44mmol)的50mL CH2Cl2溶液。将此混合物在室温下搅拌1小时并冷却至-40℃，加入存在于120ml二氯甲烷中的m-CPBA(70％，12.8g，0.055mol)，在0℃下将此反应搅拌30分钟，然后室温下30分钟。将此混合物洗涤(10％碳酸氢钠水溶液)，干燥(硫酸钠)，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用50％EtOAc-戊烷洗脱得到5.5g(53％)的2，12-二苄基氧基磷酰基-2，12-二甲基十三烷，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm，7.40-7.20(m，20H，苯基)，5.05-4.95(m，4H)，1.70-1.20(m，10H)，1.22(s，12H)，1.20-1.10(m.8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm，136.1(m)，128.4-127.5(m)，85.9(J＝7.0Hz)，68.6(J＝7.0Hz)，67.1(J＝6.0Hz)，42.7(J＝4.0Hz)，29.8，29.5，27.5(J＝3.7Hz)，24.1；LRMS(m/z)(M+)766。
2，12-二甲基十三烷基2，12-二磷酸酯四钠盐：将双(二苄基磷酸酯)(3.4g，4.4mmol)、NaHCO3(1.4g，17.6mmol)和Pd/C(10％，1.8g)的EtOH-H2O(5∶1 v/v，300mL)溶液在54psi起始压力下摇动2小时。滤除催化剂并用300ml水洗涤。将此混合溶液通过膜过滤器过滤，并再真空除去溶剂。在100ml水中回收此残余物，用氯仿萃取并通过膜过滤器过滤水层。冻干除去水得到1.4g的2，12-二甲基十三烷基2，12-二磷酸酯四钠盐，收率98％：1H NMR(300MHz，D2O)δppm，1.30-1.20(m，2H)；1.10-1.00(m，8H)，1.10(s，12H)；31P NMR(258MHz，D2O)δppm，4.20；ESI/MS(m/z)403(M-H-4Na)，471(M-Na)。
8.实施例：本发明的示例性化合物对雄性Sprague-Dawley大鼠中LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平的作用
在7天内，每天早晨，通过口服管饲法在1.5％羧甲基纤维素/0.2％吐温-20(给药载体)中，给食物喂养的雄性Sprague-Dawley大鼠每天施用剂量为100mg/kg的本发明的示例性化合物。动物每天称重。在整个研究中让动物自由接触需咬嚼的食物和水。第7个剂量后，在晚上将动物处死并通过免疫电泳检测血清的脂蛋白胆固醇曲线、血清甘油三酯、总胆固醇VLDL、LDL和HDL胆固醇、及HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇的比例、阿朴脂蛋白A-I、C-II、C-III和E，并测量增加的体重。
表1显示了治疗7天后化合物A、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E对食物喂养的雄性Sprague-Dawley大鼠血清LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯的作用。在两个独立的试验中检测这5种化合物。在每个试验中，用只接受载体给药的对照组来校准试验数据。
化合物 (N) 治疗时间(天) 剂量(mg/kg/天) LDL-胆固醇(％变化) HDL-胆固醇(％变化) 甘油三酯(％变化)
对照组     5     7     0     (0)     (0)     (0)
化合物A     5     7   100     -27.7   +21.1     +7.6
化合物B     5     7   100     +23.2   +40.7     -31.1
化合物C     5     7   100     -4.0   +11.6     +32.6
化合物D     5     7   100     -17.0   +13.3     +28.0
化合物E     5     7   100     -41.0   +49.1     -30.5
用上表数据以及在这些试验中收集的其它数据来给化合物A绘图。图1显示了脂蛋白-胆固醇曲线，其显示了与单独用载体给药治疗的动物比较，用化合物A治疗带来的LDL胆固醇的降低和HDL胆固醇的升高。化合物A治疗还将血清甘油三酯降低了31％，并将总血清胆固醇升高了26％(图2)。总胆固醇的变化由以下几个方面反映：VLDL胆固醇没有变化、LDL胆固醇降低了41％及HDL胆固醇升高了49％。用化合物A治疗后，HDL与非HDL胆固醇(VLDL加LDL)的比例从2.6±0.2改进到6.2±1.0，此比例改进了2.44倍(图2)。与对照组治疗相比，大鼠的化合物A治疗分别将阿朴脂蛋白A-I和E升高了16％和46％，而分别将阿朴脂蛋白C-II和C-III降低了20％和16％(图3)。化合物A还在7天治疗后与对照组相比降低了因生长带来的体重增加的百分率(63.4±1.9％对68.3±1.2％体重增加；图4)。因此，化合物A、B、C、D和E或其可药用盐用于将循环HDL(“好”胆固醇)升至较高的水平，并升高血液HDL∶非HDL胆固醇的比例。
9.实施例：本发明的示例性化合物对肥胖雌性Zucker大鼠的LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平的作用
9.1.实验A
在7天内，早晨给8周龄雌性肥胖Zucker大鼠每天通过口服管饲法使用存在于1.5％羧甲基纤维素/0.2％吐温20中的给药载体、化合物A(86mg/kg体重)或曲格列酮(120mg/kg体重)。曲格列酮是商购的。将细粉碎的片剂悬浮于载体中以便给药。在第一个剂量前经6小时的禁食后并在第7个剂量后采集眼眶血样。
检测血清总胆固醇和甘油三酯(图5)、脂蛋白胆固醇曲线(图6)、VLDL加LDL胆固醇联合(也称为含脂蛋白胆固醇的apo B或非-HDL胆固醇)、HDL胆固醇和HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇的比例(图7)、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸(图8)以及体重增加百分率(图9)。在Zucker大鼠中，在治疗一周后，化合物A将总血清胆固醇增加了3.3倍，而载体和曲格列酮治疗导致此变量的降低(图5A)。用化合物A治疗将血清甘油三酯显著降低了68％(图5B)。脂蛋白胆固醇曲线表明用化合物A治疗导致了脂蛋白中胆固醇分布的明显改变(图6)。具体地讲，化合物A治疗一周后引起了HDL胆固醇的明显升高。用血清总胆固醇值(图5A)和脂蛋白胆固醇分布(图6)，确定与非-HDL(即，VLDL加LDL)和HDL有关的胆固醇的量(图7)。化合物A稍微增加了非HDL胆固醇(+10.3％)，但是将HDL胆固醇显著增加了3.9倍。相反，曲格列酮分别将非HDL和HDL胆固醇降低了67％和4％。当这些数据表示为HDL/非HDL胆固醇之比时，其可以清楚地表明化合物A显著改善了此比例，从4.2(治疗前)改善到14.9(治疗一周)，增加了3.6倍。
一般来说，葡萄糖耐受不良是8至12周龄肥胖雌性Zucker大鼠的代谢症状。在升高胰岛素水平下，这些动物能维持正常至稍高的葡萄糖水平。如图8A所示，对于所有的治疗，治疗前和治疗后血清葡萄糖水平相似，都在正常范围内。化合物A治疗没有引起低血糖状态。一般来说，这些动物在此糖尿病前状态中还具有高水平的非酯化脂肪酸。化合物A和曲格列酮治疗分别将这些水平降低了52％和65％(图8B)。
曲格列酮治疗的一个副作用是体重增加，这很大程度上是由于脂肪量增加。如图9所示，在雌性Zucker大鼠中曲格列酮治疗引起了体重的最大增加(+11.6％)。只用载体治疗的Zucker大鼠在治疗7天后显示了6.6％的体重增加，而用化合物A治疗的Zucker大鼠体重显示了5.4％的增加。
因此，化合物A或其可药用盐，用于降低血清甘油三酯，升高循环HDL，改进血液中HDL∶LDL的比例，而在使用该化合物的患者中没有引起体重增加的不良副作用。
9.2.实验B，C，D，& E
在一些不同的实验中，在14天内，早晨通过口服管饲法给10周龄的食物喂养的肥胖雌性Zucker大鼠每天以不同剂量使用存在于1.5％羧基甲基纤维素/0.2％吐温20(给药载体)中的本发明的示例性化合物和曲格列酮。给动物每天称重。
在整个研究中让动物自由接触需咬嚼的食物和水。在下午在6小时禁食后在非麻醉状态下由尾静脉检测血糖。随后还从在一周治疗前或后得自眼眶静脉血管丛(用氧气/二氧化碳麻醉)的血样中制备血清并用于脂类和胰岛素的测定。在两周时，在禁食6小时后在非麻醉状态下由尾静脉再次检测血糖。稍后，在晚上通过吸入二氧化碳处死动物，并采集心脏血清，并评价多种脂类和胰岛素。在给药前和安乐死时每天检测体重。表2显示了在禁食(6小时)的食物喂养的肥胖雌性Zucher大鼠中与曲格列酮相比化合物A和化合物B对血清非HDL胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯和体重(相对于治疗前值)的变化百分率。
                                       表2
实验   化合物   (N)   治疗时间(天)   剂量(mg/kg/天)   非HDL胆固醇(治疗前的％)  HDL胆固醇(治疗前的％) 甘油三酯(治疗前的％) 体重增加(治疗前的％)
  B   对照组   3     14   0     +217.5   -43.1   -31.9   +10.7
  B   化合物B   3     14   100     +257.1   -23.3   +24.6   +12.0
  B   曲格列酮   2     14   120     -44.0   +44.2   -76.6   +21.7
  C     对照   4     14   0     -25.6   -29.8   -11.2   +16.7
  C   化合物A   3     14   1     -25.6   -24.1   -8.8   +16.7
  C   化合物A   2     14   3     -29.6   -3.7   -24.6   +17.5
  C   化合物A   3     14   10     -14.2   +154.4   -50.9   +10.7
  C   化合物A   3     14   30     +38.4   +369.7   -42.0   +11.3
  C   化合物A   3     14   100     +45.1   +801.8   -57.0   +9.2
  C   曲格列酮   3     14   12     -10.6   +1.9   +10.7   +20.2
  C   曲格列酮   3     14   40     -50.5   +36.1   -59.6   +21.2
  C   曲格列酮   3     14   120     -67.5   +122.4   -79.2   +25.5
  D     对照   3     14   0     +15.2   -12.2   +1.6   +10.6
  D   化合物A   3     14   10     +49.3   +133.9   -11.1   +2.2
  D   化合物A   2     14   100     +7.5   +187.9   -62.9   +4.5
  D   曲格列酮   3     14   120     -51.0   +41.3   -65.9   +13.8
  E     对照   3     14   0     -13.1   +10.2   +12.0   +21.9
  E   化合物A   1     14   100     +7.2   +232.1   -43.2   +19.1
  E   曲格列酮   3     14   120     -67.4   +47.9   -69.4   +14.4
总之，与对照动物和曲格列酮治疗动物相比，化合物A改进了非HDL胆固醇与HDL胆固醇含量的比例。此外，化合物A一般降低血清甘油三酯含量并不引起在曲格列酮治疗动物中所见的体重增加。
有关化合物A的实验C的数据用图的形式描述于图10-16。以所有剂量进行的化合物A治疗降低了血清甘油三酯水平。血清甘油三酯的降低是剂量依赖性的，其中最小有效剂量约3mg/kg(图10)。曲格列酮引起的甘油三酯的降低只在剂量为40和120mg/kg时才观察到(图10)。
化合物A治疗以依赖于剂量和治疗时间的方式升高了血清总胆固醇，这起始于剂量约10mg/kg/天(图11)。随着治疗时间的延长(即两周对一周)，对于大于或等于10mg/kg的所有的化合物A的剂量来说，血清总胆固醇升高得更大(图11)。对于曲格列酮，总胆固醇只是在最高剂量(120mg/kg)并只在治疗两周后才略有升高(图11)。所观察到的化合物A引起的血清胆固醇的升高很大程度上反映了HDL-胆固醇的显著升高。化合物A引起的HDL-胆固醇的升高是剂量和治疗时间依赖性的。在所用的化合物A的最高剂量(即100mg/kg)，治疗两周后HDL-胆固醇升高了9倍(增加802％)(图11)。在120mg/kg的剂量，曲格列酮引起的HDL的升高明显较低(升高122％)。
恰在治疗前和治疗一和两周治疗后检测禁食大鼠的血糖(图12)和血清胰岛素水平(图13)。在用所有剂量的化合物A和曲格列酮治疗期间，10-12周龄肥胖Zucker大鼠的血糖维持稍微升高的水平，例外的分别是100mg/kg和40mg/kg的剂量，此时两种化合物都显示出降低血糖的倾向。对于曲格列酮，此葡萄糖降低作用不是剂量依赖性的，因为其在120mg/kg时没有发生。相对于治疗前的数值，对照动物中的血清胰岛素(图13)随着动物的老化急剧升高。在化合物A的1和3mg/kg剂量，观察到了胰岛素水平类似的急剧升高。但是，在化合物A的较高剂量，血清胰岛素的这种急剧升高被大大缩小或者最小化。对于曲格列酮，在所有被测剂量水平治疗两周后血清胰岛素水平都降低(图13)。改进的胰岛素敏感性的一个指标(即当动物老化时葡萄糖耐受不良进一步发展)，是维持或改善禁食血清葡萄糖与胰岛素的比例。在这些动物中葡萄糖与胰岛素的比例示于图14。在对照组和1和3mg/kg的化合物A组中，当动物长大两周时，葡萄糖与胰岛素的比例降低了约1/3至1/2。相反，在10和30mg/kg化合物A治疗组，葡萄糖与胰岛素的比例维持在治疗前的水平。在100mg/kg化合物A治疗组中，葡萄糖与胰岛素的比例降低，这表明此剂量代表了维持对此化合物的胰岛素敏感性的最佳剂量。所有剂量的曲格列酮在治疗一周后都维持血糖与胰岛素的比例而在治疗两周后增加了此比例(图14)。
图15显示了治疗期间Zucker大鼠每周体重增加的百分率。在治疗一周和两周后对照组大鼠分别增加了其原体重的9.1％和16％。对于化合物A治疗，所有治疗组体重都增加。在较低的剂量(1和3mg/kg)体重增加类似于对照组。但是，在10、30和100mg/kg的化合物A治疗一周和两周后，体重增加明显降低，这表明化合物A可能具有产热性质。相反，曲格列酮治疗在用120mg/kg治疗一周后及所有治疗剂量(12、40和120mg/kg)治疗两周后都引起体重增加。
治疗两周后，在处死时确定肝脏占体重的百分数(图16)。化合物A治疗后，肝脏与体重之比以剂量依赖的形式增加。对于曲格列酮，所有剂量时肝脏与体重之比都降低。大鼠中肝脏与体重之比的增加暗示本发明人，在并非要对本发明化合物的作用机理进行任何限制的前提下，化合物A可能是过氧化物酶体增殖剂激动剂受体配体。
因此，化合物A或其可药用盐用于改进血液中HDL∶非HDL胆固醇的比例，降低血清甘油三酯，升高HDL-胆固醇，降低血葡萄糖和/或改进胰岛素敏感性，而在使用该化合物的患者中没有促进体重增加的不良副作用。
10.实施例：化合物A对LDL受体缺陷小鼠中脂蛋白胆固醇曲线的作用
纯合家族高胆固醇血症是罕见的人类疾病(约1/1,000,000)，其特征在于LDL受体缺乏或有缺陷、血清LDL胆固醇水平显著升高和动脉粥样硬化的过早和严重发作。此疾病在人群中较常见的形式，杂合家族高胆固醇血症，每500人中约有1例。患有此疾病的杂合形式的病人也存在升高的LDL水平和动脉粥样硬化的过早发作。
研究了化合物A对纯合家族高胆固醇血症小鼠LDL水平的作用(Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92：883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.93：1885-1893)。相对于野生型小鼠来说，当给其喂食时，LDL受体缺陷小鼠具有升高的LDL胆固醇水平。当喂食胆固醇富集食物时，这些小鼠发生动脉粥样硬化。
图17显示了在用300mg/kg/天化合物A治疗前和后4只喂养雌性LDL受体缺陷小鼠的脂蛋白胆固醇曲线(Bisgaier等，J.Lipid Res.38：2502-2515)。在治疗一周后所有小鼠显示出LDL胆固醇的快速而显著的降低。此外，图17显示了在所有的接受治疗的小鼠中化合物A引起HDL升高。
因此，异常脂血症，包括纯合家族高胆固醇血症患者中，化合物A或其可药用盐用于降低循环LDL水平和/或增加循环HDL。
11.实施例：本发明的示例性化合物对从雄性Sprague-Dawley大鼠中分离的肝细胞中非皂化和皂化脂类合成的作用
通过以50mg/kg腹膜内注射戊巴比妥钠将雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。对肝脏的就地灌注进行如下。打开动物的腹部，给门静脉进行插管，并用WOSH溶液(149mM NaCl，9.2mM Na HEPES，1.7mM果糖，0.5mM EGTA，0.029mM酚红，10U/ml肝素，pH7.5)以流速30ml/分钟进行6分钟的肝灌注。为了消化肝脏，在37℃下将DSC溶液(6.7mM KCl，143mM NaCl，9.2mM Na HEPES，5mM CaCl2·2H2O，1.7mM果糖，0.029mM酚红，0.2％BSA，100U/ml I型胶原酶，93U/ml透明质酸酶，160 BAEE/ml胰蛋白酶抑制剂，pH7.5)以流速30ml/分钟通过肝脏灌注6分钟。消化后，细胞分散于DMEM溶液中(DMEM含2mM GlutMax-1，0.2％BSA，5％FBS，12nM胰岛素，1.2μM氢化可的松)以停止消化过程。将此粗细胞悬浮液通过孔径分别为250、106和75μm的三层不锈钢筛过滤。过滤后的细胞以50xg离心2分钟并倾析上清液。将所得细胞沉淀再悬浮于DMEM并再次离心。将此最后的细胞沉淀再悬浮于DMEM+HS溶液中(DMEM含2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙酰丙酸，17.4mM MEM非必需氨基酸，20％FBS，12nM胰岛素，1.2μM氢化可的松)，并在包被了胶原的培养皿上以100×103细胞/平方厘米的密度涂覆形成单层培养物。开始涂覆后4小时，将培养基变为DMEM+(DMEM含2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙酰丙酸，17.4mM MEM非必需氨基酸，10％FBS，12nM胰岛素，1.2μM氢化可的松)，并保持细胞过夜。
为了检测本发明的示例性化合物对非皂化的和皂化脂类合成速度的作用，将此单层培养物暴露于存在于含1μCi/ml 14C-乙酸的DMRM+中的1μM的洛伐他汀或100μM化合物A、B、D、E或F。对照细胞暴露于没有洛伐他汀或被测化合物的相同培养基中。所有细胞暴露于0.1％ DMSO。用14C-乙酸的代谢标记在37℃继续2小时。标记后，用1ml的PBS洗涤细胞两次，接着用1ml的去离子水溶解。将细胞从培养皿上剥下，转移到玻璃试管中并超声处理。加入2.5ml的2∶1氯仿/甲醇混合物，接着加入1.5ml的磷酸缓冲盐水(PBS)。为了校准将来萃取过程中的萃取率，向每个试管中加入3000dpm的3H-胆固醇。将试管摇动30分钟，以将脂类萃取到此有机相中，接着以1000xg离心10分钟以分离有机相和水相。移出含总脂类的较低的有机相并置于新试管中。将此有机溶液在氮气氛下蒸发。将干燥的脂类萃取物再悬浮于1ml含1M KOH的93％乙醇中，并在70℃下放置2.5小时。反应并冷却后，向每个试管中加入2ml己烷和2.5ml水，接着剧烈摇动10分钟。将试管以1000xg离心10分钟，将含非皂化脂类的有机层(顶层)转移至新试管中，接着在氮气氛下将有机溶剂蒸发。将含皂化脂类的水相也转移至新试管中。将此非皂化脂类萃取物在干燥后再悬浮于甲苯中并将1等份的悬浮液加入到闪烁合剂(scintillation cocktail)中进行放射计数。基于萃取回收的3H计数，代表了14C-乙酸向非皂化脂类中的掺入的14C计数的数值进行萃取效率校正。为了分离皂化的脂类，将1.5ml水相溶液与400μl 1MHCl混合，然后通过加入2.5ml的2∶1氯仿∶甲醇、1.5ml PBS和1ml水，之后剧烈摇动并分离有机相，来萃取脂类。将此萃取过程得到的有机相在氮气氛下蒸发并再悬浮于甲苯中。用闪烁技术计数放射性以提供14C-乙酸掺入皂化脂类中的速度。
图18显示了用洛伐他汀和本发明的示例性化合物治疗后，皂化和非皂化脂类合成的速度。数据以占无化合物治疗(对照组)的百分数表示。数据表示为三次检测的平均值+/-一个标准偏差。此数值指明了本发明示例性化合物可用于抑制皂化和/或非皂化脂类合成。具体地讲，化合物A将大鼠肝细胞中皂化和非皂化脂类合成速度至少降低了85％。化合物E和F也降低了皂化脂肪酸合成的速度。因此，化合物A或其可药用盐可用于抑制皂化和/或非皂化脂肪酸的合成。化合物E和F或其可药用盐也可以用于抑制皂化脂肪酸的合成。
12.实施例：本发明示例性化合物的细胞毒性的检测
为了评价本发明的示例性化合物对细胞毒性的作用，将单层肝细胞培养物与存在于DMEM+中的浓度逐渐升高到250μM的化合物A、B、C或D接触24小时。对照细胞接触没有被测化合物的相同培养基。所有细胞接触0.1％ DMSO。细胞毒性的指标，乳酸脱氢酶(LDH)从肝细胞单层培养物的胞质体中的释放，反映了对质膜的破坏。此试验(基于Wroblewski和LaDue，1955，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90：210-213的方法；也可参见Ulrich等，1995，Toxicol.Lett.82/83：107-115，描述了肝细胞作为肝脏毒性模型的用途)，检测组织培养基和细胞匀浆的LDH活性。简言之，从培养皿中移出所有介质，并转移至独立的培养皿中。除去培养基后，将附属的细胞用低渗Tris/甘油/EDTA缓冲液(0.1M Tris，20％甘油，1mM EDTA pH7.3)溶解。通过监控丙酮酸还原为乳酸，伴随氧化NADH的速度用分光光度法检测培养基和细胞中LDH的活性；在340nm检测吸光度变化的速度。用以下方程式将细胞毒性表示为一个比率：(培养基中的LDH/(培养基中的LDH+溶解的肝细胞中的LDH))＝R。
图19显示了这些试验的结果。在所有的被测浓度，化合物A、B、C或D都不会导致超过约25-30％的总LDH分泌于此培养基中。对于化合物A，在此化合物治疗有效浓度的2.5倍值，检测毒性。这些实验表明本发明化合物的毒性低。因此，化合物A、B、C和D及其可药用盐可能适用于人用，而没有毒副作用。
13.实施例：化合物A的胰岛素敏化作用
在存在或不存在胰岛素的情况下，检测化合物A对“定型前脂肪细胞”至“脂肪细胞”表型的3T3-L1细胞分化速度的作用。3T3-L1细胞向脂肪细胞样表型的分化高度依赖于胰岛素。在细胞形态和代谢方面的此胰岛素依赖性变化包括：脂肪细胞特异性基因的表达、葡萄糖摄入和代谢的水平极大升高，诱导GLUT4(并增加GLUT1的表达)葡萄糖转运蛋白、极大增加脂类合成及细胞内脂滴的沉积。在此实验中，分化的程度反映了脂类合成的速度，正如通过在2小时内掺入14C-乙酸所检测的。因此，化合物刺激次最大胰岛素反应的能力将表明胰岛素-敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41：393-398)。
用地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和胰岛素诱导3T3-L1干细胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell 5：19-27)。将细胞平涂于其中含有10％牛血清的Dulbecco′s改良Eagle培养基中并生长融合。然后，用10％胎牛血清将细胞复苏，并用0.5mM异丁基甲基黄嘌呤和250nM地塞米松处理48小时，但不另外加入胰岛素。此处理诱导3T3-L1细胞分化为前脂肪细胞。前脂肪细胞向脂肪细胞表型的转变需要除去地塞米松和胰岛素的存在，其以浓度和时间依赖的方式刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。最大的胰岛素作用发生在约100nM胰岛素，并在4天内导致几乎完全转变为脂肪细胞(95-100％)。
然后，用在5％胎牛血清中不同浓度的化合物A在Dulbecco′s改良的Eagles培养基中将前脂肪细胞处理4天，其中存在或不存在次最大浓度的胰岛素(30nM)。此4天处理后，每孔用0.1μCi 14C-乙酸将此前脂肪细胞脉冲2小时。然后，用磷酸缓冲盐水洗涤细胞，用0.1N NaOH溶解，并用相分离和液体闪烁计数来确定14C-乙酸在脂类中的掺入。
图20显示了这些实验的结果。数据表示为三次检测的平均值+/-一个标准偏差。没有化合物A，在存在胰岛素的情况下14C-乙酸在脂类中的掺入为4201 DPM，而不存在胰岛素时为545 DPM。存在化合物A，14C-乙酸的掺入增加了约40％，这表明化合物A加强了乙酸掺入的胰岛素-依赖性增加。因此，化合物A或其可药用盐适于用作胰岛素敏化剂。
本发明不限于实施例中公开的特定实施方案的范围内，这些实施例用来作为本发明若干方面的举例说明，而功能上等同的任何实施方案在本发明的范围内。确实，除本文中所示和描述的以外，本发明的多种改进形式对本领域技术人员来说将是显而易见的并预包括在所附权利要求书的范围内。
本文引用了很多参考文献，将它们全部公开的内容引入本文作为参考。

Claims (80)

1.式I化合物或其可药用盐：其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200022
Figure A0080832200031
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)链炔基；且
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
Figure A0080832200041
2.权利要求1的化合物，其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
3.权利要求1的化合物，其中K1选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
Figure A0080832200061
4.权利要求1的化合物，其中K1和K2独立地选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
Figure A0080832200062
5.权利要求1的化合物，其中K1和K2独立地是-CH2OH或-OC(O)R5。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚-1-醇；
7-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
磷酸单-(5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己酸；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基辛基)酯；
磷酸单-(5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基壬基)酯；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己酸；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
2-甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-2-磺酰胺；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
1-乙基-3-(5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基)-咪唑烷-2，4-二酮；
6-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基己酸；
7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(7-环戊基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(9-环戊基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己-1-醇；
7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚-1-醇；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(6，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-壬基)酯；
磷酸单-(5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
3-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基)己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基)庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-3，3-二乙基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-4，4-二乙基辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-2，2-二乙基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-3，3-二乙基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；和
3-(9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-5，5-二乙基壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-(6-羟基-5，5-二甲基己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇。
8.选自如下的化合物或其可药用盐：
6-(6-羟基-5，5-二甲基己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯5-(5-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯；
磷酸单-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊基氧基)-丁基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯4-(4-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊基氧基)-1，1-二甲基-丁基酯；和
6-(5-羟基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇。
9.式IV的化合物：
其中：
n是1至4的整数；
K1选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200241
R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH 2 ) 0-4C≡CH；
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；且
W选自H和羟基保护基。
10.式V的化合物：
其中：
m是1至4的整数；
K2选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200271
Figure A0080832200281
R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；且
Hal选自氯、溴和碘。
11.合成式II化合物的方法：
该方法包含(a)在碱的存在下，使式XXIV的化合物：
与式XXVIII的化合物接触：
得到式XXIX的化合物：
及(b)将式XXIX的化合物脱保护得到式II的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1，R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；而
PG是羟基保护基。
12.权利要求11的方法，其中式XXIV的化合物与式XXVIII的化合物的接触是在有机溶剂的进一步存在下进行的。
13.权利要求11的方法，其中PG选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基，苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
14.权利要求11的方法，其中PG是四氢吡喃基。
15.权利要求11的方法，其中所述碱选自甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠、苯基钾、氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶化锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠、六甲基二硅叠氮化锂、氢化钠和氢化钾。
16.合成式III化合物的方法：
Figure A0080832200301
该方法包含使式VI的化合物：
与还原剂接触，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
R10独立地选自-H、-OH、(C1-C6)烷氧基、-(C6)芳氧基，-O-(C2-C6)链烯基、-O-(C2-C6)链炔基、卤素；而
n和m独立地是0至4的整数。
17.权利要求16的方法，其中所述还原剂选自氢、甲硼烷、脲丙烷、氢化锂铝、二异丁基氢化铝和硼氢化钠。
18.权利要求16的方法，其进一步包含加入含水质子源的步骤。
19.一种组合物，其中包含式I的化合物：
Figure A0080832200311
或其可药用盐；和药用载体，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；或R1、R2和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，且R3、R4和它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其条件是R1、R2、R3或R4都不是-(CH2)0-4C≡CH；
n和m独立地是0至4的整数；
K1和K2独立地选自-CH2OH，-C(O)OH，-CHO，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-SO3H，
Figure A0080832200331
R5选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基和苄基；
每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)链炔基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)链炔基；且
其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
20.权利要求19的组合物，其条件是当n和m都是1或都是0时，则K1和K2不都是X，其中X选自-COOH，-C(O)OR5，
Figure A0080832200351
21.权利要求19的组合物，其中K1选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
22.权利要求19的组合物，其中K1和K2独立地选自-CH2OH，-OC(O)R5，-CHO，-SO3H，
23.权利要求19的组合物，其中K1和K2独立地是-CH2OH或-OC(O)R5。
24.权利要求19的组合物，其中所述化合物选自：
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚-1-醇；
7-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
磷酸单-(5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己酸；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)酯；
磷酸单-(3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚基)酯；
磷酸单-(4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二甲基辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二甲基辛基)酯；
磷酸单-(5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-6-膦酰基氧基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二甲基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二甲基壬基)酯；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2-甲基-己烷-2-磺酰胺；
6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己酸；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
2-甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-2-磺酰胺；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
6-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-2，2-二甲基-己烷-1-磺酰胺；
3，3-二甲基-7-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚烷-1-磺酰胺；
4，4-二甲基-8-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛烷-1-磺酰胺；
5，5-二甲基-9-(5-甲基-5-氨磺酰基-己基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-6-氨磺酰基-己基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二甲基-9-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬烷-1-磺酰胺；
1-乙基-3-(5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(8-(9-羟基-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(5-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(6-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(7-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(8-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-乙基-3-(9-(10-羟基-5，5-二甲基-癸基氧基)-5，5-二甲基-壬基)-咪唑烷-2，4-二酮；
6-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基己酸；
7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基-庚酸；
8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛酸；
9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基-壬酸；
10-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-6，6-二甲基-癸酸；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(7-环戊基-5，5-二甲基-庚基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-2，2二甲基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-庚基氧基)-3，3-二甲基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-2，2-二甲基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-3，3-二甲基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-辛基氧基)-4，4-二甲基辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(9-环戊基-5，5-二甲基-壬基氧基)-1，1-二甲基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-2，2-二甲基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-3，3-二甲基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-4，4-二甲基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-壬基氧基)-5，5-二甲基壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己-1-醇；
7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚-1-醇；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基)酯；
磷酸单-(6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯：
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-戊基)酯；
磷酸单-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-己基)酯；
磷酸单-(3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-庚基)酯；
磷酸单-(7-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基)酯；
磷酸单-(4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(8-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛基)酯；
磷酸单-(5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基-庚基氧基)-壬基)酯；
磷酸单-(5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-膦酰基氧基甲基-庚基氧基)-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-7-膦酰基氧基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-8-膦酰基氧基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
磷酸单-(9-(5，5-二乙基-9-膦酰基氧基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬基)酯；
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
6-(6-羟基-5，5-二乙基-己基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-3-乙基-庚烷-2-磺酰胺；
6-(7-羟基-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3-乙基-庚烷-3-磺酰胺；
6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
3-乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-3-磺酰胺；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-己烷-1-磺酰胺；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-庚烷-1-磺酰胺；
7-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚烷-1-磺酰胺；
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
4，4-二乙基-8-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
8-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛烷-1-磺酰胺；
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
5，5-二乙基-9-(5-乙基-5-氨磺酰基甲基-庚基氧基)-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-7-氨磺酰基-庚基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-8-氨磺酰基-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
9-(5，5-二乙基-9-氨磺酰基-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬烷-1-磺酰胺；
3-(1，1-二乙基-5-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-羟基甲基-庚基氧基)-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-7-羟基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-8-羟基-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(5，5-二乙基-9-羟基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(9-(5，5-二乙基-10-羟基-癸基氧基)-5，5-二乙基-壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-庚酸；
2，2-二乙基-6-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基)己酸；
3，3-二乙基-7-(5-乙基-5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-庚基氧基)庚酸；
6-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-庚基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
6-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-辛基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
6-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-2，2-二乙基-己酸；
7-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-3，3-二乙基-庚酸；
8-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛酸；
9-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-5，5-二乙基-壬酸；
10-(5，5-二乙基-9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-壬基氧基)-6，6-二乙基-癸酸；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基-戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-甲基-5-乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(7-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-庚基氧基)-3，3-二乙基-庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-2，2-二乙基-己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-3，3-二乙基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(8-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-辛基氧基)-4，4-二乙基辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(5-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-1，1-二乙基戊基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(6-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-2，2-二乙基己基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(7-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-3，3-二乙基庚基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(8-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-4，4-二乙基-辛基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；和
3-(9-(9-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二乙基-壬基氧基)-5，5-二乙基壬基)-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮。
25.权利要求19的组合物，其中所述化合物是6-(6-羟基-5，5-二甲基己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇。
26.一种组合物，其中包含选自如下的化合物或其药用盐以及药用载体：
6-(6-羟基-5，5-二甲基己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
磷酸单-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己基氧基)-戊基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯5-(5-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯；
磷酸单-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊基氧基)-丁基)酯钠盐；
磷酸二苄基酯4-(4-(双-苄基氧基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊基氧基)-1，1-二甲基-丁基酯；和
6-(5-羟基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇。
27.治疗或预防患者心血管病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
28.治疗或预防患者心血管病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
29.治疗或预防患者心血管病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
30.治疗或预防患者异常脂血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
31.治疗或预防患者异常脂血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
32.治疗或预防患者异常脂血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
33.治疗或预防患者异常脂蛋白血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
34.治疗或预防患者异常脂蛋白血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
35.治疗或预防患者异常脂蛋白血症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
36.治疗或预防患者葡萄糖代谢紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
37.治疗或预防患者葡萄糖代谢紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
38.治疗或预防患者葡萄糖代谢紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
39.治疗或预防患者早老性痴呆的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
40.治疗或预防患者早老性痴呆的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
41.治疗或预防患者早老性痴呆的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
42.治疗或预防患者X综合征或代谢综合征的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
43.治疗或预防患者X综合征或代谢综合征的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
44.治疗或预防患者X综合征或代谢综合征的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
45.治疗或预防患者败血病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
46.治疗或预防患者败血病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
47.治疗或预防患者败血病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
48.治疗或预防患者血栓形成疾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
49.治疗或预防患者血栓形成疾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
50.治疗或预防患者血栓形成疾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
51.治疗或预防患者的过氧化物酶体增殖剂激活的受体有关的紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
52.治疗或预防患者的过氧化物酶体增殖剂激活的受体有关的紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
53.治疗或预防患者的过氧化物酶体增殖剂激活的受体有关的紊乱的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
54.治疗或预防患者肥胖的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
55.治疗或预防患者肥胖的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
56.治疗或预防患者肥胖的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
57.治疗或预防患者胰腺炎的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
58.治疗或预防患者胰腺炎的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
59.治疗或预防患者胰腺炎的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
60.治疗或预防患者高血压的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
61.治疗或预防患者高血压的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
62.治疗或预防患者高血压的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
63.治疗或预防患者肾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
64.治疗或预防患者肾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
65.治疗或预防患者肾病的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
66.治疗或预防患者癌症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
67.治疗或预防患者癌症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
68.治疗或预防患者癌症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
69.治疗或预防患者炎症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
70.治疗或预防患者炎症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
71.治疗或预防患者炎症的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
72.治疗或预防患者阳痿的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
73.治疗或预防患者阳痿的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
74.治疗或预防患者阳痿的方法，其中包含给需要此治疗或预防的患者使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
75.降低家畜肉的脂肪含量的方法，其中包含给需要此降低的家畜使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
76.降低家畜肉的脂肪含量的方法，其中包含给需要此降低的家畜使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
77.降低家畜肉的脂肪含量的方法其中包含给需要此降低的家畜使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
78.降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，其中包含给家禽使用治疗有效量的权利要求19的组合物。
79.降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，其中包含给家禽使用治疗有效量的权利要求24的组合物。
80.降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，其中包含给家禽使用治疗有效量的权利要求25的组合物。
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