CN1365294A - 雾化药物制剂的系统和方法 - Google Patents

Abstract

提供了雾化药物制剂的系统和方法。根据一个方法,在努力吸气时阻止呼吸气体进入肺部。然后突然允许呼吸气体进入肺部。然后可以利用呼吸气流从容器中吸取药物制剂并使药物制剂处于呼吸气流中,形成气雾剂。

Description

雾化药物制剂的系统和方法 与相关申请的对照

本申请是1999年6月30日提交的美国临时专利申请No.60/141,793和2000年4月18日提交的No.60/198,060的部分后续申请，并要求这两个临时申请的优先权益，在此引入上述专利申请的全部公开内容作为参考。本发明的背景

本发明在总体上涉及药物输送领域，特别涉及向肺脏输送药物的领域。更具体地说，本发明涉及利用患者吸入所产生的能量雾化药物制剂。

向患者有效地输送药物是任何成功的药物治疗的关键方面，并且已提出多种药物输送技术。例如，一种方便的方法是口服丸剂、胶囊、酏剂等。但是，在有些情况下口服给药可能是不合需要的，因为很多药物在吸收前在消化道内被降解。另一种技术是皮下注射。这种方法的一个缺点是患者不愿接受。其他已提出的可选择的给药途径包含经皮肤、鼻内、直肠内、阴道内和肺部给药。

与本发明特别相关的是肺部给药技术，该给药技术依赖患者吸入药物制剂，从而使分散物内的活性药物到达肺部的末端(肺泡)区。已提出多种雾化系统用于分散药物制剂。例如，美国专利No.5,785,049和5,740,794描述了利用压缩的气体雾化粉末的典型的粉末分散装置，在此引入上述专利的公开内容作为参考。其他类型的雾化系统包含MDI’s(其中通常将药剂储存在推进剂中)和喷雾器(其中使用压缩的气体，通常是空气雾化液体)等等。

另一种与本发明相关的技术是使用吸入的气体分散药物制剂。使用这种方法，患者能够通过其自己的吸入提供雾化制剂所需要的能量。这保证了气雾剂的产生和吸入是同步进行的。利用患者吸入的气体会在几个方面面临挑战。例如，对于某些药物制剂，例如胰岛素，可能需要将吸入气流的速率限制在特定范围。例如，1999年3月11日提交的PCT/US99/04654规定以每分钟低于17升的速率向肺部给予胰岛素。另一个例子是同时为审理中的美国专利申请No.09/414,384描述的一种肺部给药技术，其中在开始阶段气流阻力高，然后是较低的气流阻力期。在此引入上文引述的专利的全部公开内容作为参考。

利用患者吸入的气体的另一个挑战是不同个体之间吸气的气流速率可能有很大的差别。例如，如图1所示，每周测量两次随机选择的17个受测个体的吸气速率，连续测量四周，所得到的结果从每分钟大约5升至大约35升。此种差别可能会影响制剂分散在气流中的能力、解聚粉末制剂的能力和/或被雾化的制剂足以到达肺深部的能力。

因此，本发明涉及调节吸入的气体流的技术，在分散药物制剂时，可以利用该吸入的气体流。本发明的一个方面涉及提高制剂分散在患者吸入所产生的气流中的能力、提高解聚粉末制剂的能力以及提高雾化制剂足以到达肺深部的能力的技术。

本发明概述

本发明提供了典型的系统和方法，以提供由呼吸启动的、流量调节的雾化药物输送。在一个方面，本发明利用患者产生的呼吸气流雾化药物制剂。在本发明的另一个特殊方面，本发明能够利用宽范围的患者吸气流速从容器中吸取粉末状的药物制剂，解聚该制剂并将其输送至肺部。根据本发明的另一个方面，提供了向肺的深部有效输送药物气雾剂的装置和方法。

根据本发明，可以首先阻止使用者的呼吸气流进入肺部，直至产生预定的真空度，此时突然启动呼吸气流。在一个特定的实施方案中，利用呼吸气流的突然启动雾化药物制剂。根据该实施方案，当试图通过装置一端打开的接口管吸气时，首先阻止呼吸气体进入肺部。在由使用者产生预定的真空度后，突然允许呼吸气流进入肺部。该呼吸气流被用来从容器中吸取药物制剂并使药物制剂进入呼吸气流中以形成气雾剂。

通过在试图吸气时首先阻止呼吸气体流入肺部，本发明的装置和方法提供了一种方法，确保所得到的气流具有足以从容器中吸取药物制剂的能量。在一个方面，可以通过在通向肺部的气体通路上安装一个阀门而首先阻止呼吸气流进入肺部，然后打开该阀门以允许呼吸气体的流入。根据本发明，当超过由试图吸气所形成的启动真空度阈值时该阀门被打开。用这种方法，当阀门打开时，所得到的气流具有足以吸取并雾化药物制剂的能量。

在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种雾化装置，该装置包含一个限定气体通路的壳体和一个将装有药物制剂的容器与气体通路连接起来的耦合器。该装置还包含一个阀门，阻止呼吸气流通过气体通路，直至超过启动真空度阈值。此时，阀门开启，使呼吸气体流过气体通路并从容器中吸取药物制剂形成气雾剂。

可以使用多种阈值阀门阻止气体通过气体通路，这将在下文详细讨论。例如，该阀门可以包含一个带有开口的阻塞部件以及一个拉过部件(pull through member)，当达到启动真空度阈值时拉入部件被拉过开口。作为一个特定的实施例，阻塞部件可以包含一个弹性顺应式膜，该拉入部件可以包含一个小球，当达到真空度阈值时，该小球被拉过膜。在另一个方面，阀门的启动真空度阈值在大约20cm水柱至大约60cm水柱的范围内。在一个特殊的方面，阀门被构造安装在容器内。这样，阀门连同容器一起可以被方便地制造。

根据另一个方面，本发明提供了用于调节呼吸气流的装置和方法，以提供不依赖使用者呼吸速率的连续气流。另一方面，本系统包含一个调节系统，在打开阀门后，调节通过气体通路的呼吸气流。根据本发明气流调节与阈值阀门的结合获得了用于气雾剂给药的装置和方法，该给药装置和方法对于向肺深部给药雾化的制剂是有效的。

仍然在另一个方面，本发明的装置和方法可以在特定时间将呼吸气流的流速限制在低于特定的速率。例如，可以在大约0.5秒至大约5秒的时间范围内将流速限定在低于每分钟大约15升的速率，这相当于大约125mL至大约1.25L的体积范围。调节流速的优越性在于它可以通过在肺深部的吸收提高特定药物制剂活性成分的系统的生物药效率，如上文作为参考引入的1999年3月3日提交的PCT申请No.PCT/US99/04654和同处于审理中的美国申请No.09/414,384中的总体描述。

可以使用多种方法限制或调节呼吸气流。例如，当流动速率过高时，可以向使用者提供反馈以允许使用者调整他们的吸气速率。可以提供的反馈的例子包含声频反馈，包括哨声，视觉反馈，例如指示灯或液位计，触觉反馈，例如震动等等。作为另一种选择，可以通过调节通向肺部的气体通路的尺寸控制呼吸气体的流速。例如，可以使用一种弹性顺应式阀门，根据通过装置的流速提供气流阻力并将流速限定在特定的速率。

在一个方面，本装置还包含一个将呼吸气体通过气体通路的流速调节在特定速率的调节系统。例如，可以设定该调节系统，从而在特定的时间内将流速限定在低于大约15升每分钟的速率或特定的吸入体积。可以使用多种气流调节器将气流调节在特定的速率，这将在下文详细描述。例如，气流调节器可以包含一种由弹性元件，例如一种柔软的弹性材料制成的阀门，该气流调节器将流速限定在特定速率的同时还防止反向流动。此种阀门可以带有一个对所应用的真空度做出响应并允许空气流通过该阀门的小孔以及一个或多个围绕该孔的可伸缩的壁。这样，提高的真空度压力水平使各个壁互相接近，因此降低或关闭了孔的面积并提供更高的阻力或完全阻止流动。例如，可以将此种阀门置于一个并流通路上。当流速过高时，阀门关闭，这样所有通过该装置的气体必须通过其他流路。通过提供特定尺寸的该流路，可以将通过该装置的气流保持在阈值流速以下。

在另一个特殊的方面，调节系统可以包含一个反馈装置，以提供关于呼吸气体流速的信息。例如，该反馈装置可以包含一个与气体通路相通的哨子，当超过最高流速时，哨子发出哨声。在另一种可选择的方法中，调节系统可以包含一种限制气体通路尺寸的限制装置。方便地，该限制装置可以是可调的，以改变呼吸气流通过气体通路的流速。该限制装置可以是手动或自动调节的，例如通过使用一种弹性顺应材料自动调节。

作为选择，可以提供一种电控的闭路控制系统调节该限制装置。在一个方面，设定该控制系统，使在特定的时间内将流速限定在特定的速率或特定的吸入体积，然后感知和调节限制装置以允许流速提高的呼吸气体通过气体通路。以这种方式，可以调节呼吸气体的流速，在特定时间内将流速限定在特定的速率，以促进药物制剂向肺部适当的输送。然后可以使用控制系统调节限制装置，从而使用者能够舒适地使他们的肺部充满呼吸气体，向肺深部输送药物制剂。使用根据本发明的调节系统和控制系统的优越性在于该装置可以由多个具有不同的吸入流速的使用者使用，使用该装置调节呼吸气体的流速，从而使药物制剂被适当地输送至肺部。

根据本发明的另一个方面，当在所需要的时间范围内限制流速或限制吸入的气体体积后，可以增大气体通路的尺寸，提供一个更高的流速。这可以例如通过打开另一个经由该装置的气体通路实现。这样，为了使使用者的肺部充满呼吸气体并使药物制剂进入肺深部，使用者可以不受任何阻力地舒适地吸气。

在一个可选择的方面，本发明可以选择性地利用不同的流量积分器，以允许在特定的时间段后提高通过该吸气装置的流速，允许使用者在使用过程的最后使他们的肺部舒适地充满。此种流量积分器可以带有一个或多个根据通过装置的气流体积而移动的移动部件。这样，当吸入初始(调节的)体积后，部件的移动足以打开另一个气体通路，以允许提高气体流量。可以使用的流量积分器的例子将在下文详细讨论，包含可移动的活塞、离合器、带有排气孔的充气风箱等。

与本发明的系统和方法一起使用的药物制剂可以是液体或粉末制剂。在本方法的一个方面，药物制剂包含一种粉末状的药剂。一旦从容器中吸取了粉末，则呼吸气流被用于解聚粉末。作为选择，可以在气体通路中设置不同的构造辅助解聚过程。

仍然在另一个实施方案中，本发明提供了一种容器，该容器包含一个限定一个空腔的容器壳体，该空腔由一个可被穿透的通路盖板包围。该容器还包含一个与容器壳体耦合的阈阀门。在一个方面，阈值阀门的构造是使其在受到至少为大约40cm水柱真空度时打开。

根据另一个方面，本发明也可以利用各种技术以确保使用者在使用雾化装置时将他们的嘴放置在接口管上方的适当位置。例如，接口管上可以包含一种嘴唇防护装置，令使用者将其嘴唇置于嘴唇防护装置的附近。另一个例子是，接口管可以包含咬合或其他标志。作为选择，在接口管的侧面可以设置一个或多个孔。为了形成操作本装置足够的真空度，必须用嘴唇盖住这些孔。还有一个例子是，接口管可以具有一个圆形至椭圆形的轮廓。为形成足以启动本发明装置的真空度，椭圆形部分必须被患者的嘴盖住。

参考附图和下文的详细描述，本发明的这些和其他方面对本领域的普通技术人员将是明显的。

对附图的简单描述

图1是每周测量两次，测量四周的17位个体的平均吸气流速图。

图2是根据本发明随时间调节患者吸气流速的曲线。

图3是根据本发明随时间调节另一位患者吸气流速的曲线。

图4是一个系统的示意图，该系统可以被利用从容器中吸取药物制剂，解聚制剂并将制剂分散在呼吸气流中形成根据本发明的气雾剂。

图5是根据本发明的一种雾化装置的透视图。

图6是图5的雾化装置处于打开或装载位置时的部分剖面图。

图7表示图6的根据本发明的雾化装置处于关闭或工作位置。

图8表示在插入一个根据本发明的容器时图6的雾化装置。

图9表示当插入容器时，雾化装置被移至关闭或工作位置以及当呼吸气体流过雾化装置时图8的雾化装置。

图10是一个根据本发明的容器和一个收敛型喷嘴的部分剖面透视图，通过该喷嘴可以吸取药物制剂。

图11表示图10的容器和喷嘴，根据本发明，其中的喷嘴进一步远离容器的底部，以提高通过喷嘴的呼吸气体的流速。

图12是根据本发明的一个雾化系统的示意性的截面侧视图，该系统带有一个调节呼吸气体通过本发明系统的流速的弹簧。

图13是根据本发明的一个雾化系统的示意性的截面图，该系统带有气流调节系统，用以调节呼吸气体通过本发明系统的流速。

图14表示根据本发明的可以被用于解聚药物制剂的喷嘴的一个实施方案。

图15是根据本发明的雾化装置的一个实施方案的透视图。

图16是根据本发明的雾化装置的另一个实施方案的透视图。

图16A表示图16的雾化装置的一个盖。

图17是根据本发明的雾化装置的又一个实施方案的透视图，示出了流速反馈装置的使用。

图18表示根据本发明的雾化装置的又一个实施方案。

图19表示根据本发明的雾化装置的一个特殊的实施方案。

图19A表示一个带有多个可插入图19的雾化装置中的容器的圆盘。

图19B表示图19的雾化装置的前端。

图20表示根据本发明的雾化装置的另一个实施方案。

图20A表示图20中的雾化装置，示出了移至开启位置的盖板。

图21是根据本发明的雾化装置的又一个实施方案的透视图。

图22表示根据本发明的雾化装置的一个特殊的实施方案，该装置能够容纳多个药包。

图22A表示与图22的雾化装置一同使用的卡具(clip)。

图23表示根据本发明的雾化装置的另一个可以选择的实施方案。

图23A表示图23的雾化装置的接口管罩。

图24表示可以用于图23的雾化装置中的容器带。

图25表示根据本发明的雾化装置的又一个可以选择的实施方案。

图26表示根据本发明的雾化装置的一个实施方案。

图27是根据本发明的一个阈值阀门的示意图。

图28是根据本发明的一种球和膜阈值阀门。

图29是根据本发明的一种伞形阈值阀门。

图30示意性地表示根据本发明的阈值阀门的一个实施方案。

图31A和31B表示根据本发明的一种活瓣式阈值阀门。

图32表示根据本发明的一种心轴式阈值阀门。

图33表示根据本发明的另一种心轴式阈值阀门。

图34A和34B表示根据本发明的一种伞形阈值阀门。

图35表示根据本发明的一种球和磁体型阈值阀门。

图36A和36B表示根据本发明的一种双稳态的穹形阈值阀门。

图37A和37B表示根据本发明的一种机械压力开关型阈值阀门。

图38表示根据本发明的一种易碎膜型阈值阀门。

图39表示根据本发明的另一种机械压力开关型阈值阀门。

图40表示根据本发明的一种拉过式阈值阀门。

图41是根据本发明的气流调节器的示意图。

图42A和42B表示根据本发明的一种滑闸型气流调节器。

图43表示根据本发明的一种球形气流调节器。

图44A和44B表示根据本发明的一种风箱式气流调节器。

图45表示根据本发明的一种圆锥形气流调节器。

图46表示根据本发明的气流调节器的另一种实施方案。

图47表示根据本发明的一种泡沫型气流调节器。

图48表示根据本发明的一种伞型气流调节器。

图49表示根据本发明的一种贮液器气流调节器。

图50表示根据本发明的气流调节器的另一种实施方案。

图51表示根据本发明的一种心轴式气流调节器。

图52表示根据本发明的一种可膨胀的锥形气流调节器。

图53A和53B表示根据本发明的一种膜片式气流调节器。

图54表示根据本发明的一种桨轮式气流调节器。

图55A和55B表示根据本发明的一种瓣阀式气流调节器。

图56A和56B表示根据本发明的一种弹性鸭嘴式气流调节器。

图57-59表示根据本发明的可选择的弹性鸭嘴式气流调节器。

图60示意性地表示根据本发明的流通式流量积分器。

图61示意性地表示根据本发明的流过式流量积分器。

图62A和62B表示根据本发明的流通滑闸型流量积分器。

图63表示根据本发明的一种桨轮型流量积分器。

图64是图63的流量积分器的一个凸轮的端视图。

图65表示可用于图63的流量积分器中的浆轮。

图66A和66B表示根据本发明的一种滑闸型流量积分器。

图67表示根据本发明的一种制动定时器式流量积分器。

图68表示图67的流量积分器的制动器和轮。

图69示意性地表示根据本发明的一种雾化系统，该系统具有串联排列的各种部件。

图70示意性地表示根据本发明的一种带有一个并联式流过型流量积分器的雾化系统。

图71示意性地表示根据本发明的一种带有一个并联式流通型流量积分器的雾化系统。

图72是根据本发明的雾化装置的正面透视图。

图73是处于装载位置的图72的装置。

图74是图72装置的后面透视图。

图75是图73装置的截面图。

图76是图72装置的截面图。

图77是图72装置的截面侧视图。

图78表示处于装载位置的图72的装置。

图79是根据本发明的雾化装置的另一个实施方案的正面透视图。

图80表示处于装载位置的图79的装置。

图81是图79装置的截面图。

图82表示当另一个流路被打开以允许增加通过装置的空气流时图82的装置。

图83是图81的装置的侧视图。

图84是根据本发明的雾化装置的另一个实施方案的正面透视图。

图85表示处于装载位置的图84的装置。

图86是图84的装置的截面图。

图87是图86的装置的侧视图。

图88是根据本发明的接口管的一个实施方案的正面透视图。

图89是根据本发明的一种可选择的接口管的侧视图。

定义

本文描述的“活性剂”，包含提供某些药理学效果，通常是积极效果的试剂、药物、化合物、物质的组合物或其混合物。其包含食品、食品添加剂、营养剂、药物、疫苗、维生素和其他有益的试剂。按照在本文的使用，该术语还包含能够在患者体内产生局部或全身效果的任何生理或药理活性物质。可以输送的活性剂包含抗生素、抗病毒剂、抗癫痫剂(anepileptics)、止痛剂、抗炎剂和支气管扩张剂以及病毒，并且活性剂可以是无机或有机化合物，包含但不限于作用于末梢神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器结合位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。适合的药剂可以选自例如多糖、类固醇、安眠药和镇静剂、精神兴奋剂、镇静剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗帕金森病药剂、止痛剂、抗炎剂、肌肉收缩剂、抗菌剂、抗疟剂、包含避孕药、类交感神经剂、多肽和能够诱导生理效应的蛋白质的激素类药物、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素类药物、抗寄生物药剂、肿瘤药物、抗肿瘤药物、降血糖药物、营养剂和补充剂、生长补充剂、脂肪、抗肠炎药剂、电解质、疫苗和诊断试剂。

可用于本发明的活性剂包含但不限于胰岛素、降血钙素、促红细胞生长素(EPO)、凝血因子VIII、凝血因子IX、ceredase、cerezyme、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、α-1蛋白酶抑制因子、依降钙素、粒性巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人类生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-2、黄体素释放激素(LHRH)、促生长素抑制素、包含奥曲肽的促生长素抑制素类似物、加压素类似物、促卵胞激素(FSH)、胰岛素样生长因子、促胰岛素激素、白介素-1受体拮抗物、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、α-1胸腺素、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、杀菌/渗透性渐增蛋白(BPI)、抗巨细胞病毒(CMV)抗体、白介素-1受体、13-顺式视黄酸、异硫代羟酸戊脒、硫酸沙丁胺醇、硫酸奥西那林、二丙酸氯地米松、曲安奈德(triamcinolone acetamide)、布地奈德(budesonide acetonide)、异丙托溴铵、氟尼缩松、氟替卡松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺及类似物、上述药剂的激动剂和拮抗剂。活性剂还可以包含以下列形式存在的核酸：裸核酸分子、病毒载体、伴随病毒粒子、与脂类或含脂类的物质伴生或结合的核酸、质粒DNA或RNA或其他类型适于细胞，特别是肺泡区细胞转染或转化的核酸结构。活性剂可以是不同的形式，例如可溶或不可溶的带电荷或不带电荷分子、分子配合物成分或药理学上可接受的盐。活性剂可以是天然分子或重组制备的活性剂或者是天然分子或重组制备的活性剂增加或删除一个或多个氨基酸的类似物。另外，活性剂可以包含适于用做疫苗的减活或杀死的病毒。

“物质平均直径”或“MMD”是平均粒子尺寸的量度，因为本发明的粉末通常是多分散的(即由一定范围的粒子尺寸构成)。在此所称的MMD值是通过离心沉降测定的，但任何通常使用的多种技术都可被用于测量平均粒子尺寸。

“物质平均气动直径”或“MMAD”是分散的粒子的空气动力学尺寸的量度。空气动力学直径被用于描述雾化粉末的沉降性能，是通常在空气中与粒子具有同样沉降速率的单位密度球体的直径。空气动力学直径包含粒子形状、密度和粒子的物理尺寸。如本文中所使用的，MMAD是指通过多级碰撞测定的雾化粉末的空气动力学粒子尺寸分布的中间值或平均值。

  对特定实施方案的描述

本发明提供利用患者产生的呼吸气流给用雾化药物制剂的系统和方法。可以雾化的药物制剂包含粉末药物、溶液或悬浮液等，并可以包含一种活性剂。本发明的装置可用于单次或多次给药。

在有些实施方案中，利用患者产生的呼吸气流从容器中吸取药物制剂，解聚药物制剂并向患者的肺部输送药物制剂。本发明的一个特别的优点是能够不依赖患者的自然吸气流速而实现上述功能。因此，在本发明的一个方面，控制吸入的气体，从而使其保持足以向肺部输送药物制剂的可接受的流速范围。

另一方面，本发明的构造能够调节吸入气体的流速，从而使吸入气体具有足够的能量从容器中吸取药物制剂，解聚制剂并向患者的肺部输送制剂。在有些情况下，本发明的构造还能够在开始给药时，至少在特定时间内或吸入体积内将吸入气流速率维持在低于最高水平。这样，雾化制剂将以可接受的流速流动，提高其通过患者的气道并进入肺部的能力。在向肺部首次给药后，本发明的有些实施方案的构造可以允许患者以正常的吸气速率呼吸，以使呼吸气体充满患者的肺部并进一步向肺深部输送药物制剂。

为雾化药物制剂，优选呼吸气流具有足以从容器中吸取药物制剂的能量。为确保呼吸气体具有足够的能量，本发明的构造在患者试图吸气时阻止呼吸气流进入患者的肺部。在达到一个真空度阈值后，突然允许呼吸气体流向患者的肺部。通过仅当使用者施加了足够的真空度时突然允许呼吸气体流动，实现了较高的流速，为气流提供充足的能量。实现这一过程的一种方式是通过在患者的气道中放置一种限制装置、阀门或其他阻碍装置，以在患者试图吸气时阻止呼吸气体进入患者的肺部。然后可以迅速移开或打开限制装置或阀门，允许呼吸气体流向肺部。因此，可以指导患者吸气直至超过启动真空度阈值。设定启动真空度阈值从而在允许气体流向患者的肺部时，阈值将在所获得的气流中产生足够的能量。优选真空度阈值在大约20cm水柱至大约60cm水柱，从而使所获得的气流具有足够吸取和解聚药物制剂的能量。最优选真空度阈值至少为40cm水柱。

也可以使用多种阈值阀门在达到吸气真空度阈值之前阻止呼吸气体进入患者的肺部。例如，阈值阀门可以包含一种弹性顺应性阀门，例如一种横过气道放置的可伸缩膜并设置为当达到或超过真空度阈值时弯曲。作为选择，阈值阀门可以包含一种有划痕的膜并设置为在达到或超过真空度阈值时撕裂或胀裂。另一个例子是，阈值阀门可以包含一个带有开口的弹性材料膜。一旦达到或超过阈值压力，球体被拉过开口。其他类型的阈值阀门包含双稳态装置、隔膜等。

在本发明的一个特殊的方面，可以将阈值阀门整合到容纳药物制剂的容器中。这样，每次将新的容器插入雾化装置时，即为该装置提供一个新的阈值阀门。当阈值阀门包含一个被设置为达到或超过阈值真空度后撕裂或胀裂的膜时，这特别有利。

一旦呼吸气体被允许流向肺部，可能需要控制或调节呼吸气体的流速(在有些情况中)，从而使在向肺部输送药物制剂的过程中气体不会超过最大流速。通常，可以将呼吸气体在大约0.5秒至大约5秒的时间范围内的流速调节到至少低于大约15升每分钟，相当于大约125mL至大约1.25L范围的吸气体积，以允许雾化制剂通过患者的气道并进入肺部。例如，如前文关于图1的说明，有些患者的自然吸气速率超过所需要的最大流速。

对于自然呼吸速率超过所需要的最大流速的呼吸者，在向肺部输送雾化制剂的过程中，本发明可以降低流速。这示意性地表示在图2中。在时间T₁，患者吸气，使呼吸气体流向患者的肺部。在时间T₁，流速远远高于起始流速Q_START，该流速对于如上文的描述最初从容器中吸取药物制剂是理想的。因此，对于此类呼吸者不需要使用阈值阀门或其他流速限制装置。在时间T₁后不久是时间T₂，此时已将流速调节至低于Q_DELIVERY流速。从时间T₂至时间T₃，维持流速低于Q_DELIVERY，此时向患者的肺部输送雾化制剂。在时间T₃后，停止调节气体流速，允许患者按照他们正常的流速吸气，以使呼吸气体充满他们的肺部，该呼吸气体进一步将药物制剂向深肺部输送。

图3的曲线说明患者的自然吸气速率低于Q_DELIVERY的例子。如图3所示，通过在患者吸气期间阻止呼吸气体的流动，然后突然允许呼吸气体流动，在时间T₁的起始流速为Q_START。这样，提供了足够从容器中吸取制剂的能量。在患者继续吸气后，由于患者的自然吸气速率低于Q_DELIVERY流速，因此流速迅速降低至Q_DELIVERY流速以下。因此，在时间T₁之后，不需要调节患者的吸气速率，从而允许患者在舒适的水平吸气。

可以提供多种方案和技术从时间T₂至时间T₃调节吸气速率至低于Q_DELIVERY流速。例如，可以向患者提供不同类型的反馈以允许患者自调节他们的吸气速率。例如，雾化装置可以配置一个哨子，当患者的流速超过Q_DELIVERY流速时，哨子发出哨声。可以使用的其他类型的反馈包含视觉反馈、触觉反馈、听觉反馈等。作为选择，可以在控制器上配置定时装置，当时间T₃过后提示使用者，从而使用者可以舒适地吸气。

另一个例子是，可以通过限制或阻止吸入的呼吸气体调节患者的吸气流速。例如，可以通过改变气体通路的尺寸控制吸入气体的流速。调节方式可以是手动的、半自动的或自动的。例如，使用者可以手动调节气体通路的尺寸或在气体通路中设置限制装置来控制流速。作为选择，可以基于患者自己的吸气调节气体通路的尺寸，这将在下文详细描述。在另一个实施例中，可以通过带有一个或多个流速传感器的自动系统调节气体通路的尺寸，以调节呼吸气体的流速。

通过限制呼吸气体流速而控制吸入气体流速的一个特别的优点是可以形成一个较高的压降。因为能量通常与压降和流速二者成比例，因此可以在保持低流速时仍然能够提供充足的能量雾化制剂并向患者的肺部输送制剂。

作为另一种选择，可以通过在患者的气道中放置一种为特定患者的使用而制造的孔口或其他限制装置调节呼吸气体的流速。这样，仅通过利用一种根据患者自然吸气速率而确定尺寸的孔口即可使雾化装置适于特定的患者。

根据本发明的装置可以包含串联或并联的流路。在每种情况中，都需要在一个大的患者群体中维持一个恒定的、预定的流速。对于串联结构，如图4所示，优选流动阻力/真空度的关系实质上为线性。对于并联结构，例如如图70所示，优选流动阻力/真空度的关系是高度非线性的。

现在参照图4，将描述一个采用串联结构利用患者吸入的呼吸气体从容器12中吸取粉末状药物的系统10。系统10包含一个阈值阀门14，其被设置为当阈值阀门14下游的管路16内的真空度达到20-60cm水柱，优选高于40cm水柱时打开。与管路16连接的还有一个调节系统18，其用于调节通过系统10的呼吸气流。例如，调节系统18可以包含一个限制装置，可以利用该限制装置控制管路16的内部尺寸，并因而调节呼吸气体通过管路16的流速。方便地，调节系统18可以包含一个调整限制装置的控制系统。控制系统既可以是手动操作的也可以使用一个控制器自动操作。例如，可以在系统10中配置气体流速传感器并将传感器与控制器耦合以确定呼吸气体通过系统的流速。利用这种信息，可以使用控制器控制对管路16的限制程度。虽然调节系统18示于容器12的上游，但可以理解调节系统安装在其他位置，包含容器22的下游和阈值阀门14的上游。

调节系统18通过管路20与容器12耦合。容器12的出口是与解聚装置24相通的管路22。这样，可以将从容器12中吸取的粉末在离开系统10并进入患者的肺部之前解聚。解聚装置24的出口是管路26，管路26可以与患者吸取气体的接口管(未示出)耦合。因此，利用系统10，患者可以通过从接口管吸气并直至患者所产生的真空度足以打开阈值阀门14而接受一个剂量的雾化药剂。当阀门14打开时，粉末状的药物被从容器12中吸取出来并通过解聚装置24。同时，调节系统18将呼吸气体的流速控制在可接受的速率范围，从而使雾化的药物可以适当地进入患者的肺部。在一段时间后，可以将调节系统18设置为停止运转，从而患者可以以舒适的速率吸气，以吸入的气体充满肺部，并使已输入的药物进入肺深部。

现在参照图5，将描述一个雾化装置28示例性的实施方案。装置28包含一个在一个末端带有接口管32的大体为圆柱形的壳体30。壳体30还包含限定呼吸气体流路的开口34、36和38，这将在下文详细描述。方便地，在开口36和38之间有一个隔板40，以允许呼吸气流暂时从壳体30的外部通过。类似地，提供一个隔板42以便于将呼吸气体通过开口34引入壳体30内(见图6)。

与壳体30枢轴式耦合的是一个容器载体44。方便地，使用销46使载体44与壳体30枢轴式耦合。这样，如图6所示，可以将载体44移动至打开位置以允许向装置28中装载容器。然后如图7所示，可以将载体44移至关闭或工作位置。如图6和7的明确显示，载体44包含一个开口48，当载体44被移动至关闭状态时，开口48与开口34排成直线。载体44还包含另一个开口50，开口50位于壳体30上的两个贯通翼片(penetrating tab)52的下方。

如图8的明确显示，当载体44移至打开位置时，容器54可被插入装置28中。容器54包含一个带有容纳粉末状药物的小室58(虚线表示)的容器底盘56。容器底盘56的构造应使翼片52能够贯通小室58以上的部分，这将在下文更详细地描述。置于容器底盘56中的是一个阈值阀门60，该阀门包含一个被设置成在特定的真空度阈值下破裂或撕裂的膜。

将容器54插入装置28中，从而使阈值阀门60与开口36排成直线。同样，小室58置于开口50内。一旦容器54插入载体44，如图9所示，载体44移至关闭或工作位置。当处于关闭位置时，阈值阀门60与开口34排成直线。另外，翼片52刺穿小室58上方的底盘56并剥离盖子以提供一对开口，该开口提供使用装在小室58中的粉末的途径。当载体44移至关闭位置时，使用者可以将嘴放在接口管32上并努力吸气。在使用者产生足以打开阈值阀门60的真空度之前呼吸气流通过装置28被阻止。此时，如箭头所示，突然允许呼吸气体通过开口34、通过开口36、通过小室58、通过开口38并从接口管32流出。

现在参考图10和11，将描述一个可以用于调节通过雾化装置，例如装置28的呼吸气流的一项技术的实施例。示于图10的是一个带有小室64的容器62，通常小室64中装满药物制剂(未示出)。在图10中，贯通管66已经穿透了小室64上方的盖子并且管66的远端68已经置于小室64内。在图10中，管66的远端68处于接近小室64底部的位置。这样，减小了远端68和小室64底部之间的气体通路的尺寸，以限制呼吸气体流入小室64及从贯通管66中流出。如图11所示，远端68垂直向上移动，从而使它与小室64的底部拉开距离。这样，可以增加呼吸气体的流速。

可以使用多种技术调整远端68与小室64底部之间的距离。例如，一项技术是利用患者吸气所产生的抽吸力。更具体地说，在患者开始吸气时，通过吸气在管68内所产生的真空源将倾向于使小室64的底部向远端68移动。然后可以利用各种机构控制远端68与小室64底部之间的距离。例如，为控制容器62和贯通管66之间的相对移动，可以包含多种偏置机构。也可以使用自动机构，例如螺线管、活塞等。另外，也可以使用各种手动技术，包含利用使用者的双手或手指。

贯通管66的一个特征是其形成用作小室64内包含的粉末的解聚器的收敛喷嘴。更具体地说，当患者吸气从小室64中吸取粉末时，由贯通管66形成的收敛形流路倾向于解聚粉末以便于其雾化及在肺内沉积。

现在参考图12，将描述雾化装置70的一个实施方案以说明一项用于调节呼吸气体流过该装置的技术。为便于说明，只示出了装置70的一部分，应当理解的是，可以利用其他部件完成该装置。雾化装置70包含一个壳体72和一个容器载体74。容器载体74可被构造为可相对于壳体72移动，以便于装载和卸载容器76。容器76包含一个小室78和一个阈值阀门80，阈值阀门的构造可与本说明书中所描述的其他实施方案类似。容器载体74包含一个与阀门80排成直线的开口82，一旦阀门80打开，允许呼吸气体通过阀门80。与壳体72耦合的是一个贯通管84，贯通管以类似于前述实施方案所描述的方式刺穿容器76以提供一个进入小室78的通路。以这种方式，当患者从装置70吸气时，超过阈值真空度时阈值阀门80打开。然后如箭头所示，呼吸气体流过小室78并从贯通管84流出。

装置70还包含一个置于壳体72和容器载体74之间的弹簧86。一旦阀门80打开，贯通管84内的真空度将小室78的底部拉向贯通管84。可以选择弹簧86的弹簧常数以控制小室78的底部与贯通管84之间的距离，从而调节通过装置的气流。在有些情况下，根据患者产生的平均吸气速率选择弹簧86的弹簧常数可能是理想的。这样，装置70可以适合于特殊的患者。装置70还包含将小室78的底部与贯通管84之间的间距维持在特定距离的销88。这样，小室78将不会被完全拉向而靠着贯通管84。

现在参考图13，将描述一种雾化装置90。可以使用类似于上文所描述的与雾化装置70相关的部件构造装置90。因此，为方便讨论，雾化装置90中所使用的类似部件将以与用于描述装置70所使用的相同的参考数字引用并不再进一步描述。雾化装置90与雾化装置70的区别在于它使用一种电动控制器92控制贯通管84和小室78底部之间的距离。控制器92与螺线管94电子式耦合，螺线管94可以伸出或缩回以控制贯通管84与小室78之间的距离。作为选择，可以将一个气流控制传感器96置于装置90的气体通路内的任何位置，检测通过该装置的流速。当控制器92收到来自传感器96的信号时，它可以向螺线管94发出调整间距的信号并因此调整流速。使用控制器92的一个优点是它还可以包含一个定时电路，从而可以在特定时间后使螺线管94完全伸出。这样，一旦雾化制剂达到患者肺部，螺线管94可以完全伸出以允许使用者不受实质性阻力地舒适地吸气，以呼吸气体充满他们的肺部。

现在参考图14，将描述可以置于容器下游的喷嘴98的另一个实施方案。喷嘴98包含带有一个弯曲段102和一个收缩段104的筒状结构100。当从容器中吸取药物制剂时，药物按照箭头所示方向通过筒状结构100。弯曲段102所引起的方向变化使聚集的粉末与结构100的壁相接触以帮助解聚。在粉末到达收缩段时，进一步搅动粉末并且提高流速以进一步解聚粉末。虽然仅示出了一个弯曲段后面跟着一个收缩段，但应当理解的是可以使用各种筒状结构并且可以具有不同的方向变化和/或收缩排列以便于粉末的解聚。

现在参考图15-26，将描述雾化装置的各种实施方案。虽然没有示出，但与上文所描述的实施方案类似，雾化装置15-26通常包含一个带有一个或多个刺穿结构的贯通管，以刺穿容器的盖子。这些装置还可以包含阈值阀门和调节系统，以与上文所描述的实施方案类似的方式调节进入患者肺部的呼吸气流。另外，应当理解的是，图15-26的不同装置的部件相互间可以共用、替代和/或互换。

首先参考图15，将描述雾化装置106的一个实施方案。装置106包含一个带有盖板110的壳体108。盖板110可移动至打开位置接收容器114的板112。盖板110包含多个按钮116，吸气前可以压下按钮刺穿相关的容器114。方便地，盖板110包含一个窗口118，用于指示板112已被装载，并可以显示打印在板112上的日期和药物类型。壳体118还包含一个接口管120和一个可滑动的罩122，在不使用时，罩122可以罩在接口管120上。

当患者准备接受治疗时，患者滑动罩122露出接口管120。然后压下一个按钮116，使用者将嘴放在接口管120上吸气。一旦压下按钮116，可以用一个新的容器板替换板112。

图16表示一个包含一个罩子126(也见图16A)和一个抽屉128的雾化装置124，如箭头所示，抽屉128可在罩子126内滑动。抽屉128的构造可以容纳容器130。如图16A所示，当抽屉128关上时，容器130处于罩子126内。方便地，容器130的小室可以设置成当抽屉128关上时被刺穿。可以提供多种按压按钮132以允许抽屉128在使用后缩回。罩子126还包含一个接口管134和一个指示已装载容器130的窗口，同时窗口还显示日期和药物的类型。作为选择，可以提供一个显示该装置的累计使用次数的计数器138。

图17表示一个包含一个壳体142的雾化装置140，壳体142带有一个接口管144和一个盖板146。如图虚线所示，盖板146可在打开位置和关闭位置之间移动。当打开盖板146时，可在壳体内放置容器148。当关闭盖板146时，容器148被刺穿，装置140准备工作。方便地，盖板146可以包含一个带有一个球体152的突起的窗口150。窗口后面的区域可以与气体流路相通，因此使球体根据呼吸气流通过装置的速率在该区域内移动。方便地，可以使用加和减信号向患者提供通过装置的流速的视觉反馈。这样，患者可以根据视觉反馈调整他们的吸气速率。作为选择，装置140可以包含一个用于容纳额外容器148的储藏室154。

图18表示包含一个壳体158的装置156，壳体158上带有一个接口管160和一个盖板162。使用了一个铰链164将盖板162与壳体158枢轴式耦合。盖板162可以在打开位置和关闭位置之间移动。当处于打开位置时，可以将容器166载入壳体158中。然后关闭盖板162，通过窗口168可以看到容器166。盖板162包含一个按钮170，使用前按压按钮刺穿容器166。

图19表示一个包含一个壳体174和一个门176的雾化装置172，门176通过铰链178与壳体174耦合。如图19A所示，可插入装置172中的是一个带有多个容器182的盘180。方便地，如图19A所示，可以将每个容器编号。门176包含一个可旋转的刻度盘186，用于旋转装置172内的盘180。门176还包含一个窗口186，用于观察已由旋转刻度盘184刺穿的容器。当准备接受治疗时，使用者将嘴放在装置172的凸缘187上并开始吸气。患者吸气打开盖188，以允许雾化的制剂进入患者的肺部。为接受另一次治疗，使用者只需将刻度盘184拨至下一个被刺穿的容器，使装置172准备工作。

现在参考图20和20A，将描述一种可选的雾化装置190。装置190包含一个壳体192和一个通过铰链196与壳体192耦合的盖板194。装置190还包含一个接口管198，患者通过接口管吸气。如图20A所示，当容器200处于装载位置时，装置190处于打开位置。然后可以关闭盖板194至图20所示的位置。盖板194包含一个按钮202，按压按钮可以刺穿容器200，从而吸取药物制剂。盖板194还包含一个定时器204，在操作前，让使用者朝按钮202的方向推动定时器204手动定时。然后使用者开始从接口管198吸气，雾化药物制剂。优选使用者吸气直至定时器204期满。如图20A所示，盖板194可以包含多个储存位置，用于储存额外的容器200。

图21表示一个包含壳体208的雾化装置206，壳体208带有一个用于接收容器212的沟槽210。装置206还包含一个击发装置214，击发该装置可以使容器212被刺穿。装置206还包含一个活板门216和一个可伸出的接口管218(虚线所示)。当击发装置214被击发以刺穿容器212时，活板门216也打开并伸出接口管218。

现在参考图22，将描述另一种雾化装置220。装置220包含一个壳体222和一个可以与壳体222耦合的卡具224。如图22A的明确显示，卡具224包含一个储存区226和一个废物区228。储存区226包含多个容器230，如下文的详细描述，容器可以装入壳体222中。使用后的容器被排入废物区228中。方便地，一种可除去的封条232可以置于储存区226上面。使用卡具224的优点在于重新装入了容器的卡具可以方便地与壳体222耦合，使装置220可多次使用。

如图22的明确显示，壳体装置220还包含一个可旋转的刻度盘234，旋转刻度盘将一个容器230从储存区226推入壳体222中。当容器230进入壳体222中时，容器230被刺穿。另外，壳体222包含一个计数器236，用于显示未被刺穿的容器数量。一个系链的接口管罩238耦合在壳体222上并在吸气前被移开。

因此，要使用装置220，使用者只需旋转刻度盘234，推进并刺穿下一个容器。移开罩238，患者吸气以雾化药物制剂并使制剂在患者的肺部沉积。当准备好下一个剂量时，再一次旋转刻度盘234，将使用过的容器排入废物区228中并推送另一个容器。当用完所有的容器时，卸掉卡具224并放置更换的卡具。

图23表示一个包含一个壳体242和一个盖板244的雾化装置240，盖板与壳体242枢轴式耦合。也提供了一个可拆卸的接口管罩246(也见图23A)。吸气前，由患者取下罩246。装置240被构造成能够容纳容器250的带248(也示于图24)。一旦带248处于壳体242内，可以移动滑块252指示所需要的将被刺穿的容器。然后可以按下滑块以刺穿选定的容器。作为选择，滑块252可以与装置240内的管路(plumbing)耦合，从而使管路与滑块252一起移至适当的容器。装置240还可以包含一个哨子254，当使用者的吸气速率超过最大吸气速率时，哨子发出可听到的信号。使用者只需以更低的速率吸气直至哨子254停止发出哨声。

图25表示一个包含一个壳体258和一个系在壳体258上的接口管罩260的雾化装置256。使用前除去罩260。壳体258还包含一个贯穿壳体258的沟槽262。这样，可以通过沟槽262送入容器266的连续带264。作为选择，可以将带264分割成单独的部分，从而可以将单个容器送入沟槽262。壳体258包含一个可以被按下刺穿载入的容器的按钮268。

当患者开始吸气时，通过一个气体压力表270检测他们的流速。这样，为使用者提供了视觉反馈，以协助他们以适当的流速吸气。作为选择，壳体258可以包含一个夹子272，使装置258能够象钢笔一样放在口袋上携带。

图26表示一种包含一个带有接口管278的壳体276和一个可相对壳体276旋转的可旋转本体280的雾化装置274。装置274被构造成在装置274的后端接收容器包装282。容器袋282包含多个容器284，在做好使用准备时，容器可以被刺穿。虽然容器包装282的几何形状被表示为圆柱状，但应当理解的是可以使用其他几何形状，包含正方形的管子。

一旦容器包装282插入装置274，旋转可旋转本体280，将一个容器推送至容器被刺穿的啮合位置。方便地，壳体276包含一个显示剩余容器数量的计数器286。如果患者以过高的流速吸气，壳体276的构造将产生震动，为使用者提供反馈，从而他们可以调整自己的吸气速率。

可以使用多种阈值阀门阻止气流进入患者的肺部直至患者产生从容器中吸取粉末所需要的足够的真空度。此类阀门可以构造成阻止任何气体流入，直至患者所产生的真空度达到或超过阀门启动压力阈值。在打开阀门后，阀门提供最低的流速阻力。一旦气流停止，阀门的构造可以恢复到先前的起始位置。

示于图27中的是一个阀门系统300的示意图，该阀门系统带有一个阈值阀门302，可将该阀门构造为在大约20cm水柱至大约60cm水柱，并优选至少在大约50cm水柱的压力下裂开，以允许气流按照箭头所示的方向通过雾化装置。这样，在开始吸气的短时间内可以获得较高的流速，以允许粉末从容器中分散开。

作为选择，系统300可以包含一个止回阀304，防止使用者吹透装置。此种止回阀可以安装在雾化装置的任何位置，出于方便，可以与阈值阀门整合在一起。可以将系统300构造为当阀门302打开时具有很小的气流阻力。在有些情况下，如果需要，可以将系统300设置为具有复位的功能，用于复位阀门302。在有些情况中，可以将系统300设置为具有调整机构，允许调整启动压力阈值，降低任何复位真空度值和/或提高逆流阻力。

可以使用的一种类型的阈值阀门是硅橡胶阀门，将该阀门制成在处于需要的压力阈值时突然允许流通并能够阻止逆流。此种阀门也是自复位的，不要求任何机械阻力。此类阀门的例子描述在例如美国专利4,991,745，5,033,655，5,213,236，5,339,995，5,377,877，5,409,144和5,439,143中，在此引入上述专利的全部公开内容作为参考。

可以合入雾化装置中的各种类型的阈值阀门的例子示于图28-40。示于图28的是一个拉过式阈值阀门306，其构造包含一个带有一个入口310和一个出口312的壳体308。横跨壳体308的内部放置一个膜314，例如一种弹性膜，并且膜的中央有一个开口316。一个小球318被密封在壳体308内并设置成如图虚线所示，当使用者产生足够的真空度时，小球被拉过开口316。一旦小球318穿过膜314，允许气流经由通路320通过壳体308。方便地，为使阀门复位以再次使用，可以使用复位杆322将小球318推回到膜314的另一侧。

图29表示一个伞形拉过阀门324。阀门324包含一个壳体326，壳体带有一个用于支持伞形部件330的支持部件328。壳体326还包含在使用者产生足够的真空度前阻止伞形部件330轴向移动的翼片332。当产生足够的真空度时，如虚线所示，伞形部件330弯曲通过翼片332。然后允许气体流过支持物328上的开口324。在再次使用前，可以使用复位杆336将伞形部件330经过翼片332推回。

图30表示一个包含一个筒状壳体340的阈值阀门338，跨过壳体枢轴式安装一个阀门部件342。偏置部件344偏压阀门部件342靠着翼片346。这样，一旦形成克服偏压力的足够的真空度并因此使阀门部件342如图虚线所示打开，将允许气流通过壳体340。

图31A表示一个可用于筒状壳体中的瓣阀348。阀门348包含两个与轴352通过枢轴耦合的阀门部件350。一根弹簧(未示出)在图31A所示的位置偏压部件350。当提供足够的真空力时，弹簧力被克服，部件350移动至图31B所示的打开位置，允许气体流过。

图32表示一个包含一个筒状壳体356的心轴式阀门354，壳体356上带有一个保持在翼片360和361之间的心轴358。贯通通道362以下述方式排列，当使用者所产生的真空度使心轴向翼片361移动时，允许气体流过通道362并绕过心轴358。心轴358与壳体356之间的摩擦力可以根据要求打开阀门所需要的临界力而变化。

图33表示另一个包含一个带有阻块368的筒状壳体366的心轴式阀门364。心轴370置于壳体366内以与阻块368邻近，从而阻止气流通过壳体366。当使用者产生足够的真空度时，心轴370在壳体366内滑动并与阻块366脱离。这样，允许气流流过壳体366。

图34A表示一个包含一个筒状壳体374的阈值阀门372，壳体374上带有一个支持一个可翻转的伞形部件378的支持体376，部件378上带有一个小球380。当使用者施加足够的真空度时，小球380的作用是将部件378固定在支持体376上。如图34B所示，部件378被设置成当使用者产生足够的真空度时发生翻转。当处于翻转的位置时，如图所示，气体通过支持体376上的开口382。在再次使用前，可以将部件378复原至图34A所示的位置。

阈值阀门可以设计成根据预定的磁场强度在打开和关闭状态之间转换的阀门。例如，图35表示一个包含装有一个钢球388的壳体386的阈值阀门384。置于壳体386内的还有一个磁铁390和一个弹性垫圈392，垫圈392有一个直径小于钢球388的直径的中央开口394。这样，磁铁将钢球吸在开口394上，以阻止气流通过壳体386。当使用者提供足够的真空度时，如图虚线所示，钢球388移动靠在阻块396上。然后气体即可自由通过开口394并绕过钢球。设计磁场的强度足够强，从而能够在使用者停止吸气时使钢球复位以阻止气流通过。

图36A表示一个包含一个筒状壳体400的阈值阀门398，壳体400上有一个带有一个中心孔404的限制部件402。一种双稳态的圆顶406耦合到支持体407上并在处于图36A所示的位置时跨越壳体400的内部覆盖孔404。当使用者提供足够的真空度时，圆顶406发挥双稳态功能，移动至图36B所示的位置。这样，气流可以如箭头所示流过孔404，然后流过支持体407上的开口408。

图37A表示一个包含一个筒状壳体412的阈值阀门410，壳体412带有一个焊接在其上的柔性囊414。当压力低于阈值压力时，囊414保持图37A所示的形状。这样，阻止了小球416通过囊414，从而阻止气流通过壳体412。通道418与囊414的内部相通，以致当患者产生的真空度在量值上高于阈值压力时，囊414向图37B所示的位置移动，以允许气体流过壳体412。

图38表示一个包含一个筒状壳体422的阈值阀门420，筒状壳体422带有一个易碎隔膜424。阈值424的构造是当使用者施加阈值真空时，如虚线所示发生破裂。

图39表示一个包含一个筒状壳体428和一个与壳体428通过枢轴耦合的阀门部件430的阈值阀门426。当处于如图39所示的关闭位置时，阀门部件430阻止气流通过壳体428。阻块432阻止在使用者产生阈值真空度前打开阀门部件430。阻块432与固定在小室436内的膜434耦合。小室436通过通道438与壳体428内部相通。这样，当产生足够的真空度时，阻块432被提起以允许打开阀门部件430。方便地，可以提供出口440，当膜434向上移动时允许空气流入小室436。也可以提供弹簧442，当阻块432抬高时将阀门部件430移动至打开位置。

图40表示一个拉过式阈值阀门444，该阀门包含一个壳体446和一个置于壳体446内部的阀门部件448。一个阻块450保持阀门部件448处于适当的位置，直至患者产生阈值压力。此时，如图虚线所示，阀门部件折叠，允许阀门部件448越过阻块450。

在粉末已被从容器中吸取并雾化以后，可以使用多种气流控制器限制通过雾化装置并进入患者肺部的气流。提供此类气流控制器用于在特定时间内限制通过装置的气体流速，以确保流速足够低，使气雾剂通过气体通路和越过解剖学上的死体积。

图41示意性地表示气流调节器460的一个实施方案。可以将调节器构造为限制气体流速低于大约15L/min，优选低于大约10L/min。可以将调节器460设置成在低真空度下对气流的阻力较小，随着使用者所产生的真空度的增加，阻力增大。方便地，调节器460可以放置在与装有粉末的容器平行的气体通路中。在这种情况下，气流调节器可以提供对气流的系统阻力R，该阻力从大约0.1(cm H₂O)^1/2/标准升每分钟(SLM)至最高时阻止容器的气体通路之间变化。作为选择，气流调节器可以与容器串联放置。在这种情况下，系统阻力R可以从容器气体通路的阻力至高于1.0(cm H₂O)^1/2/SLM的阻力之间变化。

示于图42-59的是可以用于雾化装置中，在容器打开后调节气流的各种类型的气流调节器。例如，图42A表示包含带有气流通道466的一个L型壳体464的一个气流调节器462。带有边缘密封(skirt seal)470的滑闸468可以在壳体464内滑动。一种复位弹簧472在图42A所示的位置偏压滑闸468。随着通过壳体464流速的增加，滑闸468在壳体464内移动压缩弹簧472并封锁气流通道466。这样，流速就被限定在特定的速率。如果流速过高，如图42B所示，在滑闸468与阻块474接触时，通道466关闭。当停止流动时，弹簧472将滑闸468推回到起始位置。

图43表示也包含一个阈值阀门的一个气流调节器476，阀门的结构与上文关于图28的描述类似。调节器476包含一个带有一个锥形气流通道480和一个膜482的壳体478，膜以与上文描述类似的方式发挥阈值阀门的作用。在图43中，小球484已经穿过膜482并被使用者所产生的真空度压到弹簧上。在真空度提高时，如图中的虚线所示，随着小球484进一步向通道内移动，弹簧被压缩。结果，气体通路受到限制，从而限制了气流。可以调整弹簧486的弹簧常数以提供所需要的气流控制特征。

图44A和44B表示一个包含一个筒状壳体490的气流调节器488，在壳体490内设置了一个风箱492。风箱可由弹性材料制成，并被设置成当通过壳体490的气流增加时被压缩，如图44A所示。当风箱492被压缩时，通过风箱的气体通路494缩小并限制流速。

图45表示包含一个筒状壳体498的气流调节器496，在壳体498内滑动地放置一个带有孔501的锥形部件500。一个带有气流通道504的限制部件502也固定在壳体498内。弹簧506置于锥形部件500和限制部件502之间。当通过小孔和气流通道504的流速增加时，弹簧506被压缩，锥形部件500进一步向通道504中移动，从而限制了通过壳体498的气流。

图46表示一个包含一个筒状壳体510的气流调节器508，壳体510带有一个封闭端512和气流通道514，气流通道514允许气体从另一个带有气流通道518的壳体516流入壳体510中。如图46所示，弹簧520向左侧偏压壳体510。当流速提高时，弹簧520伸展并向图46的右侧移动壳体510。这样，壳体516限制了气流通道514并限制了流速。

图47表示一个包含一个筒状壳体522的气流调节器520，壳体522带有一个隔室524，隔室524中充满开口泡沫塑料526。利用所施加的真空压缩泡沫并收缩多孔气流通道，开口泡沫塑料限制和调节通过壳体522的气流。

图48表示一个包含一个筒状壳体530的气流调节器528，壳体530带有一个有多个孔534的支持体532。一个伞形部件536由支持体532固定并限制通过壳体530的气流。方便地，伞形部件536可以是可翻转的并发挥阈值阀门的功能，其翻转方式类似于对图43A和43B所描述的方式。

图49表示一个包含一个壳体540的气流调节器538，壳体540带有一个进口管542和一个出口管544。置于壳体540内的是液体546。当气体流过壳体540时，气体冒泡通过液体546，液体546调节通过壳体540的气流。

图50表示一个包含一个筒状壳体550的气流调节器548，壳体550带有一个颈缩区552。滑闸554固定在壳体550内并随真空力增加被推入颈缩区552中。移动滑闸554所需要的力由弹簧556控制。这样，当真空力增加时，气体通路被限制并限制了通过壳体550的流速。

图51表示一个包含一个筒状壳体558的气流调节器556，壳体558带有一个可在壳体558内滑动的心轴560。如图51所示，弹簧562向右侧偏压心轴560，从而使心轴560的气体通路564与壳体558的气体通路566排成直线。因此，在图51所示的位置，气体可以通过穿过气体通路564和在心轴560中的气体通路568而通过壳体558。但是，当真空力提高时，心轴560向左侧移动以限制气体通路566，从而限制通过壳体558的气流。

图52表示一个包含一个筒状壳体572的气流调节器570，壳体572带有一个可膨胀的圆锥体574。圆锥体574包含一个孔576，且其构造可以使气流在流速较低时通过孔576以及绕过圆锥体574，如图52所示。当流速增加时，圆锥体574膨胀靠向并密封壳体572，因此仅允许气流通过孔576。

图53A和53B表示一个包含在膜片式阀门582中的气流调节器580。一个末端584可以固定，另一个末端586可以旋转，使膜片阀门582移动至图53B所示的位置。这样，可以调节通过阀门582的流速。

图54表示一个包含一个壳体590的气流调节器588，壳体590带有一个仅可以箭头所示的方向旋转的桨轮592。桨轮592通过摩擦连接与壳体590枢轴式连接，可以调整桨轮以调节通过壳体590的气流量。通过仅能在一个方向旋转，桨轮592也可发挥止回阀的作用。

图55A和55B表示一个包含一个筒状壳体596的气流调节器594，壳体596带有枢轴阀瓣598。阀瓣598被构造成当经过的流速高时关闭，如图55B所示，以降低通过壳体596的流速。

气流调节器的另一种类型包含由柔性材料，例如一种柔软的弹性材料，如硅橡胶制成的阀门，该阀门将气流限制在特定的流速，同时也阻止气流向相反的方向流动。此种阀门也是自复位的，不要求任何机械协助。此种阀门带有一个允许空气流通过阀门的孔，作为对所施加的真空度的响应，及一个或多个围绕孔的可伸缩的壁，这样，提高的真空压力导致孔面积的减小并对气流产生更大的阻力。此种阀门的一个特征是它们具有较低的制造成本。此种阀门的一个特定的实施例描述于美国专利No.5,655,520中，在此引入该专利的全部公开内容作为参考。

图56A和56B表示此种气流调节器600的一个实施方案。气流调节器包含一个带有一个鸭嘴形阀门604的弹性体602，阀门604包含一个孔606。在图56A中，流速低，孔606完全打开。当流速增加时，阀门604如图56B所示开始关闭以限制气流。

此种气流调节器的其他例子示于图57-59。在图57中，气流调节器608带有一个具有顶部开口612的鸭嘴形阀门610。图58表示带有一个鸭嘴形阀门616的气流调节器614，其中阀门616带有一个从顶部向下延伸至侧面的开口618。图59表示一个带有鸭嘴形阀门622的气流调节器620，阀门622带有一个独立的顶部开口624和一个侧开口626。

在调节特定期间内通过雾化装置的流速后，可以将该装置设置为允许提高的流速。这样，使用者可以用将气雾剂携带至肺深部所需要的足够的气体体积充满他或她的肺部。例如，在流速调节之后，可以设置该装置，允许使用者在继续通过装置吸气时舒适地充满他或她的肺。通常，一旦以被调节的速率吸入大约500mL初始体积后，可以允许使用者以舒适的速率将他们的肺充满。这假定在吸入大约500mL空气后，药物已经越过了解剖学上的死体积。

为提供此种特征，可以选择性地在本发明的雾化装置中加入各种的计时器和流量积分器。此种流量积分器带有一个或多个根据通过装置的气流体积移动的运动构件。这样，当吸入初始(调节的)体积后，该构件移动并足以打开另一个气体通道，允许增加的气体流动。例如，流量积分器可以是一种翼形活瓣，其由一种膜，例如厚度大约在0.005至0.020英寸之间并优选具有粘弹性和其他时间依赖性能的聚合物膜制成。在翼形活瓣上的气流产生气动升力。可以将翼形活瓣设置成在预定体积的空气流经过活瓣之后，允许气体进入并行流路。

图60示意性地表示一种假定低压降的、设置成根据流速移动的流通型流量积分器630。积分器630基于周围和入口之间的压力差移动，当使用上述气流调节器时，即使流速保持恒定，该压力差也可能明显变化。积分器630的一个优点是它提供准确的体积量度。

图61示意性地表示一种与主流路并联的流过型积分器632。作为选择，积分器632可以在运行的最后触发一个开关以打开一个具有低流动阻力的并联气体通路。

图62A和62B表示一个流通滑闸型流量积分器634，该积分器包含一个筒状壳体636和一个可在壳体636内滑动的滑闸638。方便地，边缘密封640提供壳体636与滑闸638之间的密封，同时仍然允许滑闸638滑动。还提供阻块642和644限制滑闸638的移动。在图62A中，滑闸638处于关闭的位置，此时通过雾化装置的主气流通过滑闸638上的开口646，通过通道648的并行气流被滑闸638所阻止。作为对流过壳体636的气流速率的响应，滑闸638移动通过壳体636。牵引力以及由此产生的滑闸638的移动速率与气流速度成比例。如图62B所示，在特定的时间后，滑闸638移动越过通道648，允许增加的气流通过壳体636。

图63表示一个包含一个筒状壳体652的流量积分器650，通过雾化装置的主气流通过该壳体。置于壳体652内的是一个与齿轮减速器656耦合的桨轮654。而齿轮减速器与一个带有一个孔660的凸轮658耦合，这也示于图64。凸轮658可借助筒状壳体662旋转，壳体662提供一个通过雾化装置的并行的气体通路。在操作中，使用者吸气，提供通过壳体652的气流，该气流又转动桨轮654。而凸轮658借助齿轮减速器656转动。当凸轮658达到特定的角度时，孔660与壳体662排成直线，为尾随的空气打开一个并行的气体通路。

作为桨轮654的一种替代物，如图65所示，可以使用一种浆轮664。在此种实施方案中，浆轮664可以与上述方式类似的方式与齿轮减速器656耦合。

图66A和66B表示一个包含一个筒状壳体668的流量积分器666，壳体668带有一个并行的气体通路670。与壳体668耦合的是一个主流路672。开口674使壳体668与流路672相通。置于壳体668内的是一个滑闸676，滑闸带有边缘密封678，使滑闸676和壳体678之间密封。在壳体668和滑闸676之间放置一根弹簧680，且带有一个排气孔684的伞形阀682贯穿壳体668。

如图66B所示，当使用者开始吸气时，滑闸676阻止并行的气流通过流路670。滑闸676基于弹簧680的弹力移动，由排气孔684阻尼(或者由滑闸676周围的受控泄露阻尼)。当使用者所产生的真空度使入口侧(带有排气孔684)和出口侧(带有开口674)之间的压差增大时，滑闸676的移动加快。当滑闸676到达其移动的终点时，为尾随的空气打开并行气体通路670。然后可以使用复位杆686使滑闸676复原至图66B所示的位置。

图67表示一个包含一个作为主流路的筒状壳体692的流量积分器690。一个带有枢轴制动臂696的制动系统694延伸进入壳体692内。与制动臂696耦合的是一个制动衬片698，这也示于图68中。积分器690还包含一个移动通过筒状壳体702的轮700，壳体702也作为尾随气体的并行气体通路。轮700带有一个孔703，当轮处于特定的角度时，孔703与壳体702排成直线。制动臂696使用弹簧701与轮700弹簧式连接。同时耦合到轮700上的是一个安装在制动臂696的沟槽706内的触发器704。

要操作积分器690，使用者旋紧一根在释放时以恒定速率转动轮700的弹簧(未示出)。当使用者产生通过壳体692的主气流时，制动臂696在枢轴上转动，释放触发器704和制动衬片698。然后，轮700以恒定的速率旋转，直到孔703与壳体702排成直线，从而为尾随气体打开一个并行的气体通路。

可以以不同的方式在雾化装置内排列本发明的阈值阀门、气流调节器以及选择性的流量积分器。例如，图69表示一种各种部件的串联排列的雾化系统710。系统710依次包含一个入口711、一个阈值阀门712、一个气流调节器714、一个流通型流量积分器716、盛放粉末状药物的容器718和一个出口720。可以将容器718的总阻力设置为在打开积分器716之前低于或等于系统其他部分的阻力。方便地，阈值阀门712、气流调节器714和流量积分器716(如果是流通型积分器)的顺序可以互换。作为选择，流量积分器716可以是一个与容器718并行的流过型积分器。容器718在顺序上可以放在最后，以防止药物在其他部件中沉降。方便地，可以将阈值阀门712、气流调节器714和流量积分器716整合到同一个装置中。

图70表示一个包含一个入口724、一个阈值阀门726、一个气流调节器728、一个容器730、一个流过型流量积分器732以及一个出口734的雾化系统722。积分器732与阈值阀门726和调节器728并行排列。对于系统722，最大系统阻力可以低于或等于容器730的阻力。这样，有些使用者可能获得高于10L/min的流速。积分器732借助周围环境和出口734之间的压力差运转。方便地，阈值阀门726和气流调节器728可以整合在一起。

图71表示一个包含一个入口738、一个阈值阀门740、一个流通型流量积分器742、一个气流调节器744、一个容器746和一个出口748的雾化系统736。对于系统736，阈值阀门740与流量积分器的顺序可以互换。另外，最大系统阻力可以低于或等于容器746的阻力。使用流通型积分器提供更准确的体积量度，因为它基于通过它的流速而运转。系统736还允许阈值阀门740与气流调节器744的集成，或流量积分器742与气流调节器744的集成。一方面，可以将系统736设置成不对阈值阀门740打开后所产生的流量峰值形成限制，从而使高流速完全通过容器746以分散粉末。

图72-78表示一种雾化装置750的一个特定的实施方案，该装置结合了一个阈值阀门、一个气流调节器和一个流量积分器。装置750包含一个壳体752，一个通过轴756与壳体752枢轴式耦合的门754以及一个可在枢轴上转动的接口管758。如图73的明确显示，可以打开门754允许向装置750中插入容器760(显示为已经打开)。装置750还包含一个与接口管758相通的吸取管762，允许从容器760中吸取的药物通进接口管758。在接口管中提供了一个解聚器764，用于解聚从容器760中吸取的任何聚集的粉末。方便地，解聚器764也作为接口管在枢轴上转动的轴。与吸取管762耦合的是一个切割器766，当门754关闭时，切割器刺穿容器760，从而可以吸取药物。

合入门754中的是一个阈值阀门768，该阀门包含一个带有一个开口772的膜770。一旦达到或超过使用者所产生的真空度阈值，带有球体776的阀门构件774可移动通过开口772。在操作中，使用者从接口管758吸气，在管762和与膜770的右侧相通的通路778中产生真空。一旦达到或超过真空度阈值，球体776被拉过开口772，允许外部气体通过一个开口(未示出)进入门754的区780。这样，空气流过容器760，吸取粉末状药物，药物被输送至接口管758。方便地，装置750还包含一个凸轮782，当门754打开和关闭时，凸轮将球体780推回通过开口772，复位阀门。

装置750还包含一个将通过管762的气流限制在特定速率的气流调节器784。调节器784包含一个锥形开口786，当使用者所产生的真空度增加时，球体780被推入开口786中。弹簧785控制用球体关闭开口786所需要的真空度的值。因此，如果流速过高，由球体780关闭向后通向管762的并行气体通路788。这样，通过管762唯一的气流必须如上文所述通过容器760。这一气流路具有足够的阻力将气流限定在需要的流速。如果使用者没有产生足以关闭流路788的真空度，允许气流通过两个并行的气体通路。

装置750还包含一个流量积分器790，一旦经过特定的时间以后，允许流速增加，从而使用者可以在特定的气流调整时间后，将他们的肺舒适地充满。流量积分器790包含一个离合器隔膜792，一个卷轴794置于离合器隔膜上。卷轴794由一个扭转弹簧796偏压旋转。这样，当隔膜792从卷轴794放开时，卷轴794旋转直至卷轴794上的一个开口(未示出)与管762上的开口798排成直线(见图76)。此时，周围的空气能够流过并行的流路进入管762中，允许使用者用空气舒适地充满他们的肺。

隔膜792的构造是，当使用者如上所述从接口管758吸气时，由于在流路788中产生的真空度使隔膜降低，释放卷轴794。卷轴旋转的速度(以及因此打开并行流路所需要的时间)由装有阻尼油脂的阻尼容器800确定。安装在容器800中的固定部件802调节卷轴旋转的速度，因为部件802与阻尼油脂摩擦啮合。虽然没有示出，装置750可以包含一个复位杠杆，在使用后复位卷轴794。

图79-83表示一个雾化装置850的另一个实施方案，雾化装置850包含一个下部壳体852、一个上部壳体854和一个可旋转的接口管856。如图80的明确显示，下部壳体852可以与上部壳体854分开以允许装有药物的容器858插入装置850中。提供了一个下部壳体握器855以限制壳体852相对于上部壳体854的移动。与接口管856耦合的是一个带有切割部件862的管860，当插入容器858，以及下部壳体852置于上部壳体854的邻近位置时，切割部件打开容器858。

横过下部壳体852放置的是一个带有开口864的膜862。贯穿开口864的是一个带有一个小球868的插销866。位于插销866下方的是一个在下部壳体852中的孔890。此种构造为装置850提供了一个阈值阀门。这样，当使用者从接口管856吸气时，在管860中和膜862上方的空间内形成真空。当使用者产生足够的真空度时，小球868被拉过膜862上的开口864，允许外部空气流过孔890、流过开口864、流过容器858和向上通过管860，雾化的药物从管860排出通过接口管856。

一旦药物被雾化，通过使用一种弹性鸭嘴型阀门892，通过装置850的气流被部分地调节至低于特定的速率。更具体地说，只要流速低于特定值，允许空气通过两个流路，即通过阀门892和通过容器858。当气流速率增加时，阀门892开始关闭，阻止气流通过该流路。然后唯一可用的流路就是通过容器858的通路，该通路具有将流速限定在特定速率的足够的阻力。

与插销866的凸轮893耦合的是一个与阻块896啮合的旁路扩展器(bypass spreader)894。扩展器894与弹簧897耦合并也可以在旁路鸭嘴型阀门898内滑动。当使用者继续通过接口管856吸气时，插销866的凸轮893使扩展器894与阻块896脱离。这使得弹簧897如图82所示扩张，压缩风箱900并扩展通常关闭的阀门898。这样，在特定的时间后，阀门898被打开以提供另一个流路，从而使更多的周围气体通过孔890流过装置850。通过这种方式，在初次给药后，允许使用者将他们的肺舒适地充满。通过使风箱充满已知体积的空气以及通过在风箱900上提供一个小孔控制风箱900的压缩速率。这样，一旦扩展器894从阻块896释放，压缩速率由使空气从小孔中排出所要求的时间控制。

图84-87表示一个雾化装置910的另一个实施方案，该雾化装置包含一个下部壳体912、一个中间壳体914、一个上部壳体916和一个接口管918。下部壳体912可以相对于中间壳体914移动，以允许如图85所示插入装有药物的容器920。与接口管918耦合的是一根管子922，该管子的构造是能够刺穿容器920以提供通向药物的通道。

中间壳体914包含一个带有开口926的膜924。带有小球930的阈值阀门928置于下部壳体912内并起到阈值阀门的作用，确保在最初吸入药物时使用者产生足够的真空度。在操作中，使用者从接口管918吸气，在管922和膜924上方的空间内产生真空。当产生足够的真空度时，小球930被拉过开口926，允许周围的空气流入下部壳体912、通过孔932、通过开口926、通过容器920、通过管922并从接口管918流出。这样，便从容器920中吸取了药物并提供给使用者。

装置910还被构造成在小球930被拉过膜924后调节通过装置910的空气流速。这部分地通过在上部壳体916中使用一种弹性鸭嘴型阀门实现。当使用者继续吸气时，进入孔932的周围空气也通过开口926，然后通过阀门934。然后空气通过开口936、开口938并从接口管918流出。但是，如果流速过高，阀门934关闭以阻止气流通过该流路。结果，空气仅可以通过容器920和管922，因为容器和管的尺寸的限制，气流被管922调节至特定的速率，以允许雾化的药物到达使用者的肺部。

在特定的时间后，装置910被设置成允许增加的空气流通过装置910，从而使用者可以使他们的肺舒适地充满空气。这通过使用活塞940实现，活塞通过一对滚动密封942和944与上部壳体耦合。活塞940还包含一个在特定的时间期间后，在密封942和944之间移动的孔946。当达到这一位置时，流过开口932的周围空气也通过孔946、通过孔936并从接口管918流出。这样，提供了一个额外的流路，在初次给药后，允许使用者舒适地充满他们的肺。

活塞940借助活塞940上部的区域950与活塞940下部的区域952之间的压力差移动。当使用者通过与区域950相通的排气孔954吸气时，在区域950中形成的真空产生了此种压力差。排气孔954的尺寸被设置成控制在区域950内所得到的真空度，并因此控制活塞940向上移动的速率。

可以使用多种技术确保使用者在使用本发明的雾化装置的过程中将他们的嘴适当地放置在接口管上。例如，接口管上可以包含一个嘴唇防护罩，允许使用者将他们的嘴唇放在嘴唇防护罩附近。另一个例子是，接口管可以包含咬合或其他标记。作为选择，可以在接口管的一侧提供一个或多个孔。为形成操作本装置的足够的真空度，必须用嘴唇覆盖这些孔。作为进一步的实施例，接口管可以具有一个从圆形至椭圆形的轮廓。为形成足够的真空度，椭圆形部分必须被患者的嘴盖住。作为选择，也可以使用一种压舌板，当使用者从接口管吸气时，压住使用者的舌头。

现在参照图88，将描述接口管1000的一个实施方案。接口管1000包含一个具有一个远端1004和一个打开的近端1006的筒状部件1002，远端被构造成与雾化装置耦合。远端1004具有圆形截面轮廓，而近端1006具有一个弧形或椭圆形截面轮廓。这样，为形成操作雾化装置所需要的真空度，使用者必须将嘴置于接口管1000上，直至他们的嘴唇接触到圆形部分。在接口管1000上的另一个嘴唇定位装置是一对孔1008，为产生所要求的真空度，使用者的嘴唇必须盖住这对孔。作为另一种选择，接口管1000可以包含使用者上牙的咬合标记1010。可以为使用者的下牙提供类似的咬合标记。

图89表示包含一个筒状部件1014的接口管1012的另一个实施方案，筒状部件1014具有一个可在筒状延伸部分1018上面滑动的远端1016，而筒状延伸部分与雾化装置耦合。这样，使用者可以调整筒状部件1014的近端1020与雾化装置的相对距离。根据一个实施方案，当筒状延伸部分1018在患者的口腔中并且患者对延伸部分1018施加了一个力，将延伸部分1018推向装置时，从而使该装置启动。筒状部件1014也包含在吸气的过程中压住使用者的舌头的一个压舌板1022，促进雾化的粉末通过使用者的舌头并进入肺部。

本发明的装置和方法可以使用液态或粉末状的药物制剂。制剂中活性剂的量是需要输送治疗有效量的活性剂以获得所需要的结果的量。在实践中，这将根据特定的试剂、疾病的严重性以及所需要的治疗效果而在大范围内变化。根据给予粉末状制剂的一个优选的实施方案，肺部给药对于必须给用0.001毫克/天至100毫克/天，优选0.01毫克/天至50毫克/天的剂量通常是可行的。

适用于本发明的粉末状制剂包括干粉和悬浮或溶解在推进剂中的颗粒。粉末状制剂具有选定的允许进入肺泡的颗粒尺寸，即，优选物质平均直径(MMD)小于10μm，优选小于7.5μm，最优选小于5μm并且直径通常在0.1μm至5μm的范围。这些粉末的放出剂量(ED)＞30％，通常＞40％，优选＞50％并且通常＞60％，气雾剂颗粒尺寸分布是大约1.0-5.0μm物质平均气动直径(MMAD)，通常是1.5-4.5μm MMAD，优选1.5-4.0μm MMAD。这些干粉的湿含量低于大约10重量％，通常低于大约5重量％，优选低于大约3重量％。此种粉末在WO95/24183、WO96/32149和WO99/16419中描述，在此引入上述文献作为参考。

本发明的容器可以方便地配置一个可穿透进入的盖子，当操作雾化装置时，由一个或多个尖锐的结构刺穿该盖子。此种容器的例子描述于美国专利No.5,740,754和5,785,049，在此引入上述专利的全部公开内容作为参考。

本发明可以利用不同的解聚机构，一旦从容器中吸取了药物制剂，用于药物的解聚。例如，气体流路可以有一个或多个方向变化，使药物制剂与流路的壁相撞，解聚制剂。流路可以包含各种收缩或限制装置，使药物制剂与流路壁碰撞，解聚制剂。另一个例子是，流路可以包含一个或多个障碍物或干扰物，在药物制剂通过流路时发挥与其相撞的作用。根据一个优选的实施方案，解聚机构的直径大于流路的直径。

为清楚理解本发明，现在已经详细描述了本发明。但是，应当理解的是可以在所附权利要求的范围内对本发明进行一定的变化和修改。

Claims (52)

1.一种用于雾化药物制剂的方法，该方法包括：

在试图吸气时，阻止呼吸气体进入肺部，然后突然允许呼吸气体进入肺部；以及

利用呼吸气流从容器中吸取药物制剂并使药物制剂处于呼吸气流中，形成气雾剂。

2.权利要求1所述的方法，其还包括在特定的时间范围内将呼吸气流限制在特定的速率。

3.权利要求2所述的方法，其中的速率低于大约15L/min，其中的时间范围在大约0.5秒至大约5秒。

4.权利要求2所述的方法，其中的速率低于大约8L/min，其中的时间范围在大约0.5秒至大约5秒。

5.权利要求2所述的方法，其中特定的速率允许吸入的体积在大约125mL至大约1.25L的范围。

6.权利要求1所述的方法，其中的气流阻止步骤还包括在通向肺部的气体通路中设置一个通向肺部的阀门并打开阀门以允许呼吸气体进入肺部。

7.权利要求6所述的方法，其还包括当努力吸气超过启动真空度阈值时，打开阀门。

8.权利要求7所述的方法，其中的启动真空度阈值在大约20cm水柱至大约60cm水柱的范围。

9.权利要求6所述的方法，其中的阀门包含一个带有开口的闭塞部件以及一个拉过部件，当达到启动真空度阈值时，拉过部件被拉过开口。

10.权利要求9所述的方法，其中的闭塞部件包含一个弹性膜，其中的拉过部件包含一个小球。

11.权利要求2所述的方法，其中的气流限制步骤包括在流速过高时提供反馈，以允许使用者调整他们的吸气速率。

12.权利要求2所述的方法，其中的气流限制步骤包括调节通向肺部的气体通路的尺寸。

13.权利要求12所述的方法，其还包括使用一种弹性鸭嘴型阀门调节气体通路的尺寸。

14.权利要求12所述的方法，其还包括使用弹簧偏压的小球调节气体通路的尺寸，该小球置于一个锥形开口内，以致当流速提高时小球被拉入开口。

15.权利要求12所述的方法，其还包括调节气体通路的尺寸，以允许在经过一定的时间后流速提高。

16.权利要求2所述的方法，其还包括提供另一条气体通路，允许在经过特定的时间后增加的气流进入肺部。

17.权利要求1所述的方法，其中药物制剂包括粉末状药物，还包括使用呼吸气流解聚吸取的粉末。

18.一种药物制剂的给药方法，该方法包括：

提供一种包括一个壳体的吸气装置，该壳体带有与周围空气相通的第一和第二开口以及在一个所述开口上的接口管；

在通过所述接口管努力吸气时，阻止呼吸气体进入肺部；

允许第一预定体积的呼吸气体进入肺部，所述第一体积足以将吸气装置中含有的实质上全部一个单位剂量的药物制剂从装置中转移出并进入患者的呼吸道；以及

允许第二体积的呼吸气体进入肺部。

19.权利要求18所述的方法，其中通过在所述开口之间为装置提供阀门阻止呼吸气流。

20.权利要求19所述的方法，其中当努力吸气超过启动真空度阈值时，通过打开所述阀门允许呼吸气流通过。

21.权利要求20所述的方法，其中所述的真空度在20-60cm水柱范围之内。

22.权利要求18所述的方法，其中所述的呼吸气体的第一预定体积在125ml至1.25L的范围。

23.权利要求18所述的方法，其还包括以第一流速调节呼吸气流，直至所述呼吸气体的第一预定体积流过所述装置。

24.权利要求23所述的方法，其中的第一流速低于15L/min。

25.权利要求23所述的方法，其还包括以第二流速调节呼吸气体的所述第二体积的流动。

26.一种雾化装置，其包括：

限定一个气体通路的壳体；

用于耦合含有药物制剂的容器与气体通路的耦合装置；和

在超过启动真空度阈值前，阻止呼吸气体流过气体通路的阀门，在超过启动真空度阈值时，阀门打开，允许呼吸气体流过气体通路，从容器中吸取药物制剂形成气雾剂。

27.权利要求26所述的装置，其还包含将通过气体通路的呼吸气流调节至特定速率的调节系统。

28.权利要求27所述的装置，其中的调节系统被设置对特定的时间或特定的吸入体积，将流速限定在低于大约15L/min。

29.权利要求27所述的装置，其中的调节系统包含一个提供呼吸气体流速信息的反馈机构。

30.权利要求29所述的装置，其中的反馈机构包括一个与气体通路相通的哨子。

31.权利要求27所述的装置，其中的调节系统包含一个置于气体通路中的限制部件，该限制部件限定一个孔，孔的尺寸限制通过气体通路的呼吸气流。

32.权利要求27所述的装置，其中的调节系统包含一个限制气体通路尺寸的限制机构。

33.权利要求32所述的装置，其中的限制机构包含一种弹性鸭嘴型阀门，当呼吸气体流速增加时，该阀门关闭。

34.权利要求32所述的装置，其中的限制机构包含一个偏压小球的弹簧，当呼吸气体流速增加时该小球被推入一个锥形的开口中。

35.权利要求32所述的装置，其中可以调节限制机构以改变通过气体通路的呼吸气体的流速。

36.权利要求35所述的装置，其中的调节系统还包含一个调节限制机构的控制系统。

37.权利要求36所述的装置，其中的控制系统被设置成在特定的时间或特定的吸入体积将气流限定在特定的速率，然后调节限制机构，以允许增加的呼吸气流通过气体通路。

38.权利要求28所述的装置，其还包含一个气流调节器，该气流调节器被设置成在特定的时间或吸入体积后打开壳体内的另一个气体通路。

39.权利要求26所述的装置，其中的阀门包含一个带有开口的闭塞部件和一个拉过部件，当达到启动真空度阈值时，该拉过部件被拉过开口。

40.权利要求39所述的装置，其中的闭塞部件包含一个弹性膜，并且其中的拉过部件包含一个小球。

41.权利要求26所述的装置，其中阀门的启动真空度阈值在大约20cm水柱至大约60cm水柱的范围。

42.权利要求26所述的装置，其还包含置于容器下游的气体通路中的一个解聚机构，用于解聚吸取的药物制剂。

43.权利要求26所述的装置，其中的阀门适合置于容器内。

44.一种雾化系统，其包括：

一个包含一个小室和一个阈值阀门的容器，小室中装有药物制剂；

一个限定一个气体通路的壳体；和

一个将阀门跨过气体通路放置和使药物制剂与气体通路流通的耦合机构；

其中阈值阀门被设置成当超过启动真空度阈值时打开，允许呼吸气体流过气体通路并从小室中吸取药物制剂形成气雾剂。

45.权利要求44所述的系统，其中的药物制剂包括粉末状药物。

46.权利要求44所述的系统，其中的药物制剂包括液态药物。

47.权利要求44所述的系统，其还包含一个调节通过气体通路的呼吸气流的调节系统。

48.一种容器，其包括：

一个限定了一个空腔的容器主体，该空腔由一种可穿透进入的盖子包围；和

一个与容器主体耦合的阈值阀门。

49.权利要求48所述的容器，其中的阈值阀门被设置成当真空度至少为大约40cm水柱时打开。

50.一种雾化装置，其包括

一个带有一个接口管的壳体；

置于壳体内的一个雾化机构，其中的雾化机构适合在使用者从接口管吸气时雾化粉末状药物；和

适合在吸气前方便使用者的嘴在接口管上适当定位的定位系统。

51.权利要求50所述的装置，其中的定位系统包含至少一个在接口管一侧的孔，使用者必须将他们的嘴放在这些孔上以产生足以使粉末状药物雾化的真空度。

52.权利要求50所述的装置，其中的定位系统包含一个置于接口管上的定位标记，该标记与使用者的生理特征相吻合。

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