CN1390135A - 链球菌感染的局部治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过使用与适合皮肤组织局部应用的载体相混合的溶素酶局部治疗链球菌感染的方法和组合物。治疗皮肤链球菌感染的方法包含给予一种包含有效量治疗剂的组合物,该治疗剂包含由C1噬菌体感染的C组链球菌所产生的溶素酶。治疗剂可以处于一种可药用载体内。

Description

链球菌感染的局部治疗
发明背景
1.发明领域
本发明公开了一种通过使用与适合真皮组织局部应用的载体相混合的溶素酶局部治疗链球菌感染的方法和组合物。
2.现有技术的描述
链球菌属包括广泛的致病的及共生的革兰氏阳性菌，后者被发现栖生于广泛的宿主，包括人类，马，猪以及牛。在宿主内，链球菌通常被发现在口腔黏膜表面，鼻孔以及咽部集群。然而，在一定的环境中，它们也能居住于皮肤，心脏或肌肉组织。
人类的致病链球菌包括酿脓链球菌，肺炎链球菌以及粪链球菌。尽管A组链球菌可以存在于咽喉中或皮肤上而不引起疾病症状，它们也可以引起轻到重度，甚至威胁到生命的感染。在致病溶血性链球菌中，酿脓链球菌，或A组链球菌已被暗示为急性咽炎(“链球菌咽喉”)，脓庖病，风湿热，猩红热，肾小球肾炎，以及侵袭筋膜炎的致病剂。坏死性筋膜炎(有时被传媒描述为“食肉细菌”)是一种肌肉和脂肪组织破坏性的感染。当细菌通过被感染个体的屏障时发生侵袭性A组链球菌感染。每年在美国大约有10,000到15,000例的侵袭性GAS疾病发生，导致超过2,000人死亡。CDC估计在美国每年有500到1,500例坏死性筋膜炎以及2,000到3,000例链球菌中毒性休克综合征发生。大约20％的坏死性筋膜炎患者死亡，60％的链球菌中毒性休克综合征患者死亡。大约10到15％的其他形式的侵袭性A组链球菌疾病的患者死亡。
此外，C组链球菌能在皮肤破溃处引起蜂窝织炎，虽然蜂窝织炎通常情况下与金黄色葡萄球菌相关。蜂窝织炎能导致死亡，特别是在老年人或身体已经很虚弱的个体。
第一个证实链球菌血清学和免疫学分组的人是RebeccaLancefield博士，(Lancefield，R.C.，“人类和其他组的溶血性链球菌的血清学区别”，J.EXP.Med.，Vol.57，pp571-5951933)，其后分组体系被命名。A组链球菌的鉴定是以被发现作为生物体细胞壁结构一部分的重复鼠李糖主链上的B-1，4 N-乙酰氨基葡萄糖末端糖部分为基础的。抗A组链球菌以及其后经吸附除去交叉反应的抗血清显示特异性地与这些生物的细胞壁成分反应，成为A组链球菌的分组抗血清。已经设计大量方法用于分割A组链球菌细胞壁的碳水化合物。这些方法包括在pH2.0下煮沸，高压灭菌，三氯乙酸提取，热甲酰胺消化，亚硝酸提取以及由源于土壤链霉菌种微生物的酶以及噬菌体相关的溶素酶进行消化。这些方法每种均有不同的优点及缺点。
通过将要求最少24到72小时来鉴定A组链球菌存在的消耗时间的培养方法取代为一种快速的能够在不足1小时内实施和计读的抗原-抗体检测方法，A组链球菌咽炎的快速诊断对内科医生和临床实验室都已经成为更易获得的。培养方法在检测敏感度方面不同。在一种情况，可以用一个5％绵羊血琼脂板与杆菌肽圆盘连接，37℃有氧培养24小时，来鉴定A组链球菌。另一方面，选择的培养基和有氧的条件可用于抑制其他生物过度生长，在35℃孵育至少48小时。此外，依赖于转运媒介，检测延迟，以及病人已采用的某些抗菌剂，结果可能是虽然A组链球菌确实在病人体内集群，但培养产生了不能在培养基上生长的非存活生物。在后一种情况，一种敏感的A组链球菌抗原的免疫测定能够检测这些非存活生物。
过去，抗生素被用于治疗链球菌感染。美国专利5,260,292(Robinson等)公开了以氨基青霉素局部治疗痤疮。局部治疗痤疮和痤疮样皮肤疾病的方法和组合物包括应用一定量的选自氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，其他的氨基青霉素，以及头孢菌素及其衍生物和类似物，能够有效治疗痤疮和痤疮样皮肤疾病的抗生素。
美国专利5,409,917(Robinson等)公开了以头孢菌素局部治疗痤疮。
这些申请既没有特别地针对链球菌感染的治疗，也没有解决链球菌蜂窝织炎或坏死性筋膜炎的问题。此外，这些抗生素的使用产生新的问题。具体地说，越来越多的人对用于治疗链球菌感染的最主要的抗生素之一青霉素过敏。甚至当可以使用青霉素时，可能存在于生物体中的金黄色葡萄球菌耐青霉素菌株能产生青霉素酶，它在青霉素对链球菌起效前破坏青霉素。红霉素能用于治疗链球菌感染；然而，20-30％的链球菌对红霉素耐药。而且，有人推断一些链球菌能处于休眠期超过10天；不繁殖的细胞不会被传统的抗生素杀死。
因此，已经寻求其他的努力，以便首先鉴定，然后杀死链球菌。
Maxted，(Maxted，W.R.，“在链球菌的初期噬菌体溶解中的活性试剂“，J.Gen Micro，vo116，pp585-595 1957)，Krause，(Krause，R.M.“溶血性链球菌的噬菌体研究”，J.Exp Med，vol106，pp803-821，1958)，和Fischetti，(Fischetti，V.A.等，“C组链球菌的噬菌体相关溶素的纯化和物理特性”，J.Exp Med，Vol 133，pp1105-11171971)，已报道一种由C组链球菌微生物在被一种特殊的鉴定为C1噬菌体感染后产生的酶的特性。这种酶被命名为溶素，发现可特异性地切割A组，C组以及E组链球菌的细胞壁。这些研究者提供了有关这种酶溶解A组链球菌和释放细胞壁碳水化合物的特点和活性的信息。他们从来没有报道关于这种酶在检测来源于病人咽拭子的A组链球菌的免疫学诊断实验上的实用性。使用这种酶进行临床诊断实验的失败是由于与酶相关的大量问题，例如：在C组链球菌中生长大量噬菌体的困难，当试图获得噬菌体原种时灭活残存酶的时间延迟，酶自身对氧化状态和加热的不稳定性，以及样品中存在其他微生物和生物成分导致所进行的免疫测定中的非特异性反应。
美国专利5,604,109(Fischetti等)教导了通过一个诊断检测试剂盒快速和敏感的检验A组链球菌抗原，该试剂盒利用一种由合成或天然纤维如达克龙或人造丝，以及某种支撑纤维的柄制造的咽拭子组成的取样设备，该柄的长度足够将纤维将放置在扁桃体区并且能够用于擦拭该区以除去足够数量的集群或感染生物。拭子能被放置在酶提取试剂内，然后用于免疫分析。发明能包含一个检测试剂盒来检测A组链球菌，包括释放A组链球菌成分的溶素酶，以及一个能够结合A组链球菌的某个成分的配体。
美国专利(申请号08/962,523)(Fischetti等)以及美国专利(申请号09/257,026)(Fischetti等)公开了包括一种被C1噬菌体感染的C组链球菌产生的溶素酶的口服运送方式如糖果，口香糖，锭剂，含片，片剂，药粉，气溶胶，液体或液体喷雾剂，在预防和治疗性处理通常被称为链球菌咽喉的A组链球菌感染中的用途。
现有技术没有提议使用溶素酶来治疗局部或皮肤感染。
发明概述
本发明(在此引入美国专利5,604,109和美国专利申请09/257,026(Fischetti等)以及美国专利申请08/926,523(Fischetti)的完整内容作为参考)是一种组合物，包括一种治疗剂的使用，该治疗剂包括由C组链球菌微生物被一种特殊的噬菌体(被证实为C1)感染后产生的溶素酶，应用于链球菌感染的机体的皮肤病的部分，作为一种方法来抵抗链球菌感染，特别是导致侵袭性筋膜炎，坏死性筋膜炎，以及链球菌形式的蜂窝织炎的脓疱病等感染。噬菌体溶素能够有效并高效地破坏A组链球菌细胞壁，产生的抗原片段可与A组链球菌碳水化合物的特异性抗体反应，建立在这个发现的基础上，组合物作为一种治疗链球菌皮肤感染的方法是特别有用的。半纯化酶缺少蛋白水解酶活性，因此在细菌细胞壁消化过程中的存在对特异性抗体没有破坏性。以稀释的溶素样品治疗A组链球菌导致微生物的保护性细胞壁被酶除去，因此杀死链球菌微生物。体内生物学流体中链球菌的治疗有同样的效果。
在本发明的一种实施方案中，溶素酶以局部软膏或乳膏的形式给药。在本发明的另一种实施方案中，溶素酶以含水形式给药。
在本发明的另一种实施方案中，溶葡萄球菌素，即一种溶解金黄色葡萄球菌的酶，能够包括在治疗剂中。在发明的另外一种实施方案中，常规抗生素可以和溶素酶一起被包含在治疗剂中，有或没有溶葡萄球菌素的存在。其他的细菌裂解酶也可以包括在治疗剂内。发明详述
以稀释的溶素样品治疗A组链球菌导致微生物的保护性细胞壁被酶除去，因此杀死链球菌微生物。当链球菌存在时在皮肤病组织上细胞溶素的存在导致链球菌被杀死，因此缩减了侵袭进行和进一步的皮肤和组织破坏。溶素酶的这种对链球菌的快速和特异的(致命的)活性通过甚至杀死“休眠的”细胞将会有极深的有益的效果，该细胞不被依靠细胞繁殖来杀死细菌的常规抗生素杀死。
按照美国专利申请5,604,109中的描述分离和收获由C组链球菌微生物被一种特殊的噬菌体(鉴别为C1)感染后产生的酰胺酶胞壁溶解(溶素)酶。这种C组链球菌酶，(也称作溶素酶)，对A组，C组，以及E组链球菌细胞壁有独特的特异性，可以选择通过一些其他已知的方法分离和收获。
可以用于治疗链球菌皮肤感染的组合物包括溶素酶和，优选地，一种对皮肤或组织应用的方式(比如一个载体)，由此酶被放置在载体系统内，使其保持酶在皮肤上。
在酶被放置在载体系统前或同时，优选使其存在于稳定缓冲环境中，从而使pH保持为大约4.0到大约8.0，更优选为大约5.5到大约7.5，最优选为大约6.1。
稳定缓冲液应考虑溶素酶的最优活性。缓冲液可以是还原剂，如二硫苏糖醇。稳定缓冲液也可以是或包括金属螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠盐，或者也可以包含磷酸盐或柠檬酸-磷酸缓冲液。
为阻止酸败，稳定缓冲液可以另外包括杀菌或抑菌剂作为防腐剂，如小量的苯甲酸盐。
溶素酶的应用方式包括大量的不同类型和载体的组合，载体包括，但不仅限于水成液，醇基液体，水溶的凝胶，洗剂，软膏，非水成液基质，矿物油基质，矿物油和矿脂混合物，羊毛脂，脂质体，蛋白载体如血浆白蛋白或球蛋白，粉末状的纤维素carmel，以及其组合。含有治疗剂的载体的运送方式包括但不限于涂剂，喷雾，控释贴剂，吸收液体的擦布，以及其组合。
更具体地，本发明的组合物的载体包括半固体和凝胶样媒介物，包括聚合物增稠剂，水，防腐剂，活性的表面活性剂或乳化剂，抗氧化剂，防晒剂，和溶剂或混合溶剂体系。美国专利5,863,560(Osborne)讨论了大量不同的载体组合，它有助于皮肤暴露于药剂。可以使用的聚合物增稠剂包括那些本领域的技术人员熟知的，如化妆品和制药工业常用的亲水的和水醇胶凝剂。优选地，亲水的或水醇胶凝剂包括“CARBOPOL.RTM.”(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)，“HYPAN.RTM.”(Kingston Technologies，Dayton，N.J.)，“NATROSOL.RTM.“(Aqualon，Wilmington，DeL.)，“KLUCEL.RTM”，(Aqualon，Wilmington，DeL.)，或“STABILEZE.RTM.”(ISPTechnologies，Wayne，N.J.)。优选地，胶凝剂占组合物重量的大约0.2％到大约4％。更具体地，“CARBOPOL.RTM.”的优选组合物重量百分比是大约0.5％到大约2％，而优选的“NATROSOL.RTM.”和“KLUCEL.RTM”的优选组合物重量百分比是大约0.5％到大约4％。“HYPAN.RTM.”和“STABILEZE.RTM.”的优选组合物重量百分比都是大约0.5％到大约4％。“CARBOPOL.RTM.”是众多的交联丙烯酸聚合物之一，该聚合物的通用名为卡波姆。这些聚合物在水中溶解，与一种腐蚀性物质如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙醇胺，或其他胺碱中和反应形成一种澄清的或略浑浊的凝胶。“KLUCEL.RTM”是一种纤维素聚合物，它在水中扩散，完全水合反应形成一种均一的凝胶。其他优选的凝胶聚合物包括羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，MVE/MA癸二烯交联聚合物，PVM/MA共聚物，或者其组合。此发明中也可以使用防腐剂，优选占总组合物重量的大约0.05％到0.5％。防腐剂的使用确保如果产品被微生物污染，此配方将阻止或减少微生物生长。在本发明中一些有用的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，氯二甲苯酚，苯甲酸钠，DMDM乙内酰脲，氨基甲酸3-碘-2-丙基丁酯，山梨酸钾，二葡糖洗必泰(chlorhexidine digluconate)，或其组合。二氧化钛可以作为一种防晒剂用来防止光敏作用。可选择的防晒剂包括肉桂酸甲酯。而且，BHA可以用作一种抗氧化剂，以及保护乙氧基二甘醇和/或氨苯砜避免由于氧化而变色。另一种抗氧化剂是BHT。在本发明的所有实施方案中使用的药物包括抗微生物剂，抗炎剂，抗病毒剂，局部麻醉剂，皮质类固醇，破坏性治疗剂，抗真菌剂，以及抗雄激素剂。痤疮的治疗中，可以使用的活性药物包括抗微生物剂，特别是那些有抗炎特性的抗微生物剂，如氨苯砜，红霉素，二甲胺四环素，四环素，克林霉素，以及其他的抗菌剂。优选的抗菌剂重量百分比是0.5％到10％。局部麻醉药包括丁卡因，盐酸丁卡因，利多卡因，盐酸利多卡因，达克罗宁，盐酸达克罗宁，盐酸二甲异喹，待布卡因，盐酸待布卡因，布坦本，以及盐酸普拉莫星。局部麻醉药的优选浓度为总组合物的约0.025-5wt％。也可以使用麻醉药如苯佐卡因，优选浓度为2-25wt％。可以使用的皮质类固醇包括二丙酸倍他米松，肤轻松，戊酸倍他米松，去炎松，丙酸氯倍他索，去氧米松，双乙酸二氟松，醋酸环戊酮缩去炎松，丙酮缩氟氢羟龙，戊酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，以及丙酮缩羟强的松龙，他们的推荐浓度为约0.01％-1.0wt％。皮质类固醇如氢化可的松或醋酸甲基强的松龙优选的浓度是约0.2％-5.0wt％。破坏性治疗剂如水杨酸或乳酸也可以使用。优选的浓度是约2％-40wt％。斑螯素优选以约5％-30wt％的浓度使用。可以用于本发明的典型抗真菌药及它们的优选重量比例包括：硝酸奥昔康唑(0.1％到5.0％)，环吡酮胺(0.1％到5.0％)，酮康唑(0.1％到5.0％)，硝酸咪康唑(0.1％到5.0％)，以及硝酸布托康唑(0.1％到5.0％)。用于脂溢性皮炎，多毛症、痤疮，以及脱发的局部治疗的活性的药物可以包括抗雄激素剂如氟利胺或非那甾胺，其优选的重量百分比为约0.5％到10％。一般说来，用几种药物的结合包括抗生素与局部麻醉剂结合，如硫酸多链丝霉素B和硫酸新霉素与丁卡因结合为局部抗生素凝胶，以便提供抗感染的预防和减轻疼痛。另一个例子是使用长压定联合皮质类固醇如二丙酸倍他米松治疗脱发。抗炎药如可的松和抗真菌药如酮康唑联合治疗癣感染也是一个例子。在一种实施方案中，本发明包含一种皮肤病学组合物，它具有大约0.5％到10％的卡波姆和大约0.5％到10％的以溶解状态和微粒状态存在的药物。溶解的药物有能力通过角质层，然而微粒状药物不能。添加胺碱，钾，氢氧化物溶液，或氢氧化钠溶液完成凝胶的形成。更具体而言，药物可以包括有抗炎特性的抗菌剂氨苯砜。微粒状与溶解的氨苯砜的优选比例是5或更低。
在另一种实施方案中，本发明包括大约1％的卡波姆，大约80-90％的水，大约10％的乙氧基二甘醇，大约0.2％的对羟基苯甲酸甲酯，大约0.3％到3.0％的氨苯砜，包括微粒和溶解氨苯砜，以及大约2％的腐蚀性物质。更具体而言，卡波姆可以包括“CARBOPOL.RTM.980”，腐蚀性物质可以包括氢氧化钠溶液。在一种优选的实施方案中，组合物包括氨苯砜和乙氧基二甘醇，它考虑到微粒药物和溶解药物的最佳的比率。此比率决定了与保留在角质层内或在角质层上方从而在角质层上区域起作用的药物的剂量相比，所运送药物的剂量。氨苯砜和乙氧基二甘醇体系包括纯净水，联合“CARBOPOL.RTM.”凝胶聚合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、BHA和中和″CARBOPOL.RTM.″的腐蚀性物质
任何溶素酶载体可以通过常规方法制造。然而，如果在载体中使用了醇，酶应处于微团，脂质体，或一种“反向”脂质体内以便阻止酶的变性。类似地，当溶素酶放置于载体中时，且载体正在或已经被加热，这种放置应在载体冷却一定程度后进行，从而避免酶的热变性。在发明优选的实施方案中，载体是无菌的。
酶可以以液体形式或冻干状态加入到这些物质中，当它遇到液体时将被溶解。
溶素酶治疗感染的有效剂量比率或数量以及治疗持续时间部分依赖于感染的严重性，接受者对链球菌暴露的持续时间，被感染的皮肤或组织的平方厘米数，感染的深度，感染的严重性，以及多样的大量其他变量。组合物可以应用在任何地方，一天一次到多次，可以短期或长期应用。使用可以持续数天或数周。使用的任何剂量形式应提供最少时间内的最小单位数。被认为提供有效酶数量或剂量的酶活性单位浓度可以为大约100单位/ml到大约500,000单位/ml，优选为大约1000单位/ml到大约100,000单位/ml，最优选为大约10,000到100,000单位/ml。每毫升的活性单位量以及暴露的持续时间取决于感染的性质，载体允许溶素酶接触的量。应该记住酶在液体环境中最好地起效。因此，酶的效力与载体所捕集的水分量部分相关。在另一种优选的实施方案中，一种温和的表面活性物质的量可有效的增强溶素酶的治疗效果。适当的温和表面活性物质包括，但不限于，聚氧乙烯山梨糖醇和脂肪酸(Tween系列)的酯，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(Triton-X系列)，n-辛基-β-D-吡喃葡糖苷，n-辛基-B-β-硫吡喃葡糖苷，n-癸基-β-D-吡喃葡糖苷，n-十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷，以及生物学上存在的表面活性物质，如，脂肪酸，甘油酯，单甘油酯，脱氧胆酸盐以及脱氧胆酸盐酯。为了加强感染的治疗，以及治疗任何非链球菌细菌，治疗剂可进一步包括至少一种补充剂，该试剂能增强溶素酶的杀菌活性。补充剂可以是以有效协同增强溶素酶治疗效果的量存在的青霉素，合成青霉素杆菌肽，甲氧苯青酶素，头孢菌素，多粘菌素，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢孟多酯钠，头孢唑啉，头孢克肟，头孢美唑，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢氨噻，头孢替坦，头孢西丁，头孢泊肟丙酯，头孢他啶，头孢去甲噻肟，头孢曲松，cefriaxone moxalactam，头孢氨呋肟，头孢氨苄，头孢菌素C，头孢菌素C钠盐，头孢噻酚，头孢噻酚钠盐，头孢匹林，头孢拉定，头孢呋肟酯，二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef.mafate，螯合剂以及其组合物。
另外，治疗剂可以进一步包含用于治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。粘液溶解肽，如溶葡萄球菌素被认为在治疗人金黄色葡萄球菌感染(Schaffner et al.，Yale J.Biol.& Med.，39：230(1967))和由金黄色葡萄球菌导致的牛乳腺炎(Sears et al.，J.Dairy Science，71(Suppi.1)：244(1988))中有效。一种溶血性葡萄球菌的基因产物溶葡萄球菌素，通过酶促降解细胞壁的聚甘氨酸交联对金黄色葡萄球菌发挥抑菌和杀菌作用(Browder et al.，Res.Comm.，19：393400(1965))。美国专利3,278,378描述了从葡萄球菌溶解性葡萄球菌(S.Staphylolyticus)，后来命名为溶血性葡萄球菌的培养基中产生溶葡萄球菌素的发酵方法。其它产生溶葡萄球菌素的方法进一步描述于美国专利3,398,056和3,594,284。后来对溶葡萄球菌素的基因进行了克隆和测序(Recseiet al.，Proc.Natl.Acad.Sc.USA，84：1127-1131(1987))。重组粘液溶解杀菌蛋白，如r溶葡萄球菌素可以潜在解决与当前抗生素治疗相关的问题，这是由于它的靶特异性、低毒性和可能的生物活性基团还原。另外，溶葡萄球菌素对非分裂细胞也是有活性的，而大多数抗生素要求活跃分裂的细胞介导它们的作用(Dixon et al.，Yale J.Biology and Medicine，41：62-68(1968))。溶葡萄球菌素和溶素酶的结合可以在列出的抗生素存在或不存在时使用。在同一治疗剂中同时使用溶葡萄球菌素和溶素酶有一定程度增加的重要性。通常，当机体有细菌感染时，一种细菌导致的感染使机体变弱或改变机体的菌群，允许其它潜在病原菌感染机体。有时共同感染机体的细菌之一是金黄色葡萄球菌。许多金黄色葡萄球菌株产生青霉素酶，使得葡萄球菌、链球菌和其它革兰氏阳性细菌不被常规抗生素杀灭。因此，溶素和溶葡萄球菌素的使用，可能与抗生素结合，可以作为细菌感染的最迅速和有效的处理。在另一种优选实施方案中，本发明可以包括变溶菌素和溶菌酶。
尽管这种疗法可用于任何哺乳动物，该产品优选用于人类。
根据上述教导对本发明进行许多修饰和改变是可能的。因此，应该理解，可以在所附权利要求的范围内保护本发明，而不需要具体描述。

Claims (49)

1.一种治疗皮肤链球菌感染的方法，包含：给予机体的感染区一种包含有效量治疗剂的组合物，所述治疗剂包括由被C1噬菌体感染的C组链球菌产生的溶素酶。
2.权利要求1的方法，进一步包含在可药用载体中运送所述治疗剂。
3.权利要求2的方法，其中该载体选自水成液，醇基质，水溶性凝胶，洗剂，软膏，非水成液基质，矿物油基质，矿物油和矿脂混合物，羊毛脂，脂质体，亲水胶凝剂，交联的丙烯酸聚合物(卡波姆)，纤维素聚合物，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，MVE/MA癸二烯交联聚合物，PVM/MA共聚物，以及其任意组合。
4.权利要求1的方法，其中组合物的运送形式选自喷雾，涂剂，控释贴剂，吸收液体的擦布，以及其任意组合。
5.权利要求1的方法，其中溶素酶处于具有允许该溶素酶活性的pH值的环境内。
6.权利要求5的方法，其中该组合物进一步包含一种使组合物的pH值保持在大约4.0到大约9.0的缓冲液。
7.权利要求6的方法，其中该缓冲液使组合物的pH值保持在大约5.5到大约7.5。
8.权利要求6的方法，其中该缓冲液包含一种还原剂。
9.权利要求8的方法，其中该还原剂是二硫苏糖醇。
10.权利要求6的方法，其中该缓冲液包含一种金属螯合剂。
11.权利要求10的方法，其中该金属螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐。
12.权利要求6的方法，其中该缓冲液是柠檬酸-磷酸缓冲液。
13.权利要求6的方法，另外包含一种杀菌或抑菌剂作为防腐剂。
14.权利要求1的方法，其中治疗剂另外包含一种以有效增强溶素酶治疗效果的剂量存在的温和表面活性剂。
15.权利要求1的方法，其中治疗剂另外包含至少一种加强溶素酶杀菌活性的补充剂，该补充剂选自以有效协同增强溶素酶治疗效果的量存在的青霉素，合成青霉素杆菌肽，甲氧苯青酶素，头孢菌素，多粘菌素，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢孟多酯钠，头孢唑啉，头孢克肟，头孢美唑，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢氨噻，头孢替坦，头孢西丁，头孢泊肟丙酯，头孢他啶，头孢去甲噻肟，头孢曲松，cefriaxone moxalactam，头孢氨呋肟，头孢氨苄，头孢菌素C，头孢菌素C钠盐，头孢噻酚，头孢噻酚钠盐，头孢匹林，头孢拉定，头孢呋肟酯，二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef.mafate及螯合剂。
16.权利要求1的方法，其中治疗剂另外包含治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。
17.权利要求1的方法，其中治疗剂另外包含变溶菌素。
18.权利要求1的方法，其中治疗剂另外包含溶菌酶。
19.权利要求1的方法，其中该溶素酶以大约100到大约500,000单位/毫升的量存在。
20.权利要求19的方法，其中该溶素酶以大约1,000到大约100,000单位/毫升的量存在。
21.权利要求20的方法，其中该溶素酶以大约10,000到大约100,000单位/毫升的量存在。
22.一种治疗皮肤链球菌感染的组合物，包含：有效量的治疗剂，该治疗剂包含一种由被C1噬菌体感染的C组链球菌产生的溶素酶以及一种可药用的用于溶素酶局部应用的载体。
23.权利要求22的组合物，其中该载体选自水成液，醇基质，水溶性凝胶，洗剂，软膏，非水成液基质，矿物油基质，矿物油和矿脂混合物，羊毛脂，脂质体，亲水胶凝剂，交联的丙烯酸聚合物(卡波姆)，纤维素聚合物，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，MVE/MA癸二烯交联聚合物，PVM/MA共聚物，以及其任意组合。
24.权利要求22的组合物，其中组合物的形式选自喷雾，涂剂，控释贴剂，吸收液体的擦布，以及其任意组合。
25.权利要求22的组合物，其中溶素酶处于具有允许该溶素酶活性的pH值的环境内。
26.权利要求20的组合物，其中该组合物进一步包含一种使组合物的pH值保持在大约4.0到大约9.0的缓冲液。
27.权利要求26的组合物，其中该缓冲液使组合物的pH值保持在大约5.5到大约7.5。
28.权利要求26的组合物，其中该缓冲液包含一种还原剂。
29.权利要求28的组合物，其中该还原剂是二硫苏糖醇。
30.权利要求26的组合物，其中该缓冲液包含一种金属螯合剂。
31.权利要求30的组合物，其中该金属络合剂是乙二胺四乙酸二钠盐。
32.权利要求26的组合物，其中该缓冲液是柠檬酸-磷酸缓冲液。
33.权利要求22的组合物，另外包含一种杀菌或抑菌剂作为防腐剂。
34.权利要求22的组合物，其中治疗剂另外包含一种以有效增强溶素酶的治疗效果的剂量存在的温和表面活性剂。
35.权利要求22的组合物，其中治疗剂另外包含至少一种加强溶素酶杀菌活性的补充剂，该补充剂选自以有效协同增强溶素酶治疗效果的量存在的青霉素，合成青霉素杆菌肽，甲氧苯青酶素，头孢菌素，多粘菌素，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢孟多酯钠，头孢唑啉，头孢克肟，头孢美唑，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢氨噻，头孢替坦，头孢西丁，头孢泊肟丙酯，头孢他啶，头孢去甲噻肟，头孢曲松，cefriaxone moxalactam，头孢氨呋肟，头孢氨苄，头孢菌素C，头孢菌素C钠盐，头孢噻酚，头孢噻酚钠盐，头孢匹林，头孢拉定，头孢呋肟酯，二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef.mafate及螯合剂。
36.权利要求22的组合物，其中治疗剂另外包含治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。
37.权利要求22的组合物，其中治疗剂另外包含变溶菌素。
38.权利要求22的组合物，其中治疗剂另外包含溶菌酶。
39.权利要求22的组合物，其中该溶素酶以大约100到大约500,000单位/毫升的量存在。
40.权利要求22的组合物，其中该溶素酶以大约1,000到大约100,000单位/毫升的量存在。
41.权利要求22的组合物，其中该溶素酶以大约10,000到大约100,000单位/毫升的量存在。
42.权利要求22的组合物，另外包含至少一种乳化剂。
43.权利要求22的组合物，另外包含至少一种抗氧化剂。
44.权利要求22的组合物，另外包含至少一种防晒剂。
45.权利要求22的组合物，另外包含至少一种防腐剂。
46.权利要求22的组合物，另外包含至少一种抗炎剂。
47.权利要求22的组合物，另外包含至少一种局部麻醉剂。
48.权利要求22的组合物，另外包含至少一种皮质类固醇。
49.权利要求22的组合物，另外包含至少一种破坏性治疗剂。
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